Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
Лекция № 11 Иммунология – 2.
1
Лекция обсуждена на
кафедральном совещании
« »____________ 2009 г
Ставрополь, 2009 г
1
Антигены
3 Антигенами (от лат. anti – против, genos – род) называют генетически
чужеродные вещества, которые при введении во внутреннюю среду
организма способны вызывать иммунный ответ в виде образования антител
или иммунных Т-лимфоцитов и взаимодействовать с ними. Антиген
считается инициатором всех реакций приобретенного иммунитета.
Антигенами могут быть белки, полисахариды и нуклеиновые кислоты в
комбинации между собой или липидами. Антигенами являются структурные
и химические элементы клеток и продукты их метаболизма.
Классифицируют антигены следующим образом.
4
I. По происхождению:
естественные (природные белки, углеводы, нуклеиновые кислоты,
бактериальные экзо- и эндотоксины, антигены клеток тканей и крови);
искусственные (динитрофенилированные белки и углеводы);
синтетические (синтезированные полиаминокислоты, полипептиды).
2
Примером таких антигенов у людей являются антигены групп крови (системы
АВО и др.) и многие другие]);
ксеноантигены (происходят от донора другого вида [Ксеногенные антигены
(или гетерологичные) – общие для организмов, стоящих на разных ступенях
эволюционного развития, например, относящиеся к разным родам и видам]).
5
рассматривать как иммунологический конфликт, спровоцированный шовным
материалом.
Вторая группа факторов связана с динамикой поступления антигена в
организм и его выведения. Так, хорошо известна зависимость
иммуногенности антигена от способа его введения. Это свойство
обусловлено анатомо-топографическими особенностями строения и развития
иммунной системы в местах аппликации антигена, а также биологической
природой иммуногена и в обязательном порядке учитывается при
вакцинации или иммунизации. Например, учитывая тропизм антигена,
вакцину против полиомиелита вводят перорально, против сибирской язвы –
накожно, БЦЖ – внутрикожно, АКДС – подкожно, против столбняка –
внутримышечно.
На иммунный ответ влияет количество поступающего антигена: чем
его больше, тем более выражен иммунный ответ. Однако передозировка
антигена вызывает обратную реакцию – иммунологическую толерантность.
6
свойство антигена. Такой эффект широко используется при создании вакцин,
в иммунотерапии, иммунопрофилактике и научно-исследовательской работе.
7
известны общие антигенные детерминанты эритроцитов человека и
палочки чумы, вирусов оспы и гриппа;
еще пример – белок А стрептококка и ткани миокарда (клапанный
аппарат).
Подобная антигенная мимикрия обманывает иммунную систему,
защищает от ее воздействия микроорганизмы. Наличие перекрестных
антигенов способно блокировать системы, распознающие чужеродные
структуры.
4. Патологическая. При различных патологических изменениях
тканей происходят изменения химических соединений, что может изменять
нормальную антигенную специфичность. Появляются «ожоговые»,
«лучевые», «раковые» антигены с измененной видовой специфичностью.
Аутоантигены – собственные (тканевые) антигены, к которым могут
возникать аутоиммунные реакции, направленные против определенных
тканей организма Чаще всего это относится к органам и тканям, в норме не
подвергающихся воздействию иммунной системы в связи с наличием
барьеров (мозг, хрусталик, паращитовидные железы и др.).
4. Стадиоспецифичность. Имеются антигены, характерные для
определенных стадий развития, связанные с морфогенезом. Альфа-
фетопротеин характерен для эмбрионального развития, синтез во взрослом
состоянии резко увеличивается при раковых заболеваниях печени.
Название Аг Характеристика Аг
Полные Аг
Целые клетки и крупные частицы, микроорганизмы,
корпускулярные
эритроциты, измененные клетки организма
Белки, полисахариды, ЛПС, эндо- и экзотоксины и
растворимые
др.
Гаптены (не являются
иммуногенами, но Простые органические соединения с малой М.м. –
обладают пептиды, дисахара, НК, липиды и др.
специфичностью)
8
липополисахариды, липопротеины, нуклеопротеины и корпускулярные
формы (микроорганизмы, чужеродные клетки и др.).
9
последних зависят неоднородность вида и существование внутри вида
отдельных антигенных вариантов.
Антигены микробов используют для получения вакцин и сывороток,
необходимых для диагностики, профилактики и лечения инфекционных или
аллергических заболеваний, а также в диагностических реакциях.
Обладая сложным химическим строением, бактериальная клетка
18
представляет целый комплекс антигенов. Антигенными свойствами обладают
жгутики, капсула, клеточная стенка, цитоплазматическая мембрана,
рибосомы и другие компоненты цитоплазмы, токсины, ферменты.
12
Антигенный состав вириона зависит от строения самой вирусной
частицы. Антигенная специфичность простоорганизованных вирусов связана
с рибо- и дезоксирибонуклеопротеинами. Эти вещества хорошо
растворяются в воде и поэтому обозначаются как S-антигены (от лат. solutio
– раствор). У сложноорганизованных вирусов часть антигена связана с
нуклеокапсидом (нуклеокапсидные Аг), а другая – локализуется во внешней
оболочке – суперкапсиде (поверхностные Аг).
Поверхностные антигены обладают большей иммуногенностью и
вариабельностью (например, гемагглютинин и нейраминидаза вируса гриппа
типа А).
Поскольку в состав суперкапсидов часто включаются мембранные
белки клеток-мишеней, в результате формируется антигенная или
молекулярная мимикрия паразита к хозяину. Это снижает или извращает
иммунный ответ, так как возможно образование гетероспецифических
антител, реагирующих с поверхностными структурами клеток
макроорганизма.
25 Антигенные детерминанты вирусов расположены поверхностно, где
наиболее доступны взаимодействию с антителами. Они определяют родовую,
видовую, вариантную и штаммовую специфичность.
Антигены многих вирусов отличаются высокой степенью
26 изменчивости. Это связано с постоянным мутационным процессом, который
претерпевает генетический аппарат вирусной частицы. Примером могут
служить вирус гриппа, вирусы иммунодефицитов человека.
Процессинг антигенов
13
Экзогенные антигены подвергаются эндоцитозу и расщеплению в
антиген-представляющих (презентирующих) клетках. Фрагмент антигена,
содержащий антигенную детерминанту, в комплексе с молекулой класса 2
МНС транспортируется к плазматической мембране антигенпредставляющей
клетки, встраивается в нее и представляется CD4 Т-лимфоцитам.
Эндогенные антигены – продукты собственных клеток организма. Это
могут быть вирусные белки или аномальные белки опухолевых клеток. Их
антигенные детерминанты представляются CD8 Т-лимфоцитам в комплексе
с молекулой класса 1 МНС.
Важно напомнить, что антиген – это инициатор и движущая сила
всех реакций приобретенного иммунитета. Иммунная система возникла
для распознавания и разрушения чужеродных антигенов, а также устранения
источника их образования – бактерий, инфицированных вирусом клеток и
т.п. Когда антиген элиминирован, иммунный ответ прекращается.
Антигены гистосовместимости
При пересадках органов возникает проблема совместимости тканей,
связанная со степенью их генетического родства, реакциями отторжения
чужеродных аллогенных и ксеногенных трансплантатов, т.е. проблемами
трансплантационного иммунитета. Трансплантационные антигены во многом
определяют индивидуальную антигенную специфичность организма.
Совокупность генов, определяющих синтез трансплантационных антигенов,
получила название главной системы гистосовместимости. У людей она
часто называется системой HLA (Human leucocyte antigens), в связи с четким
представительством на лейкоцитах трансплантационных антигенов. Гены
этой системы расположены на коротком плече хромосомы № 6 у человека.
28 Система HLA - это система сильных антигенов. Спектр молекул МНС
уникален для организма, что определяет его биологическую
индивидуальность и позволяет различать «чужое -несовместимое».
По химической структуре и функциональному назначению антигены
МНС подразделяют на два класса:
антигены (молекулы) I класса МНС представлены в разных количествах
на поверхности всех ядросодержащих клеток. Больше всего их на
лимфоцитах и лейкоцитах. Они являются тканевыми антигенами и играют
важную роль в процессах отторжения пересаженных аллогенных тканей.
Кроме того, они представляют чужеродный антиген (обычно вирусный)
для избирательного уничтожения киллерными клетками;
14
антигены (молекулы) II класса МНС находятся на мембране
иммунокомпетентных клеток – макрофагов, моноцитов, В-лимфоцитов,
активированных Т-клеток, дендритных клеток и др. Эти клеточные
молекулы участвуют в представлении Т-лимфоцитам чужеродного
антигена в иммуногенной форме для распознавания.
29 По химической природе Аг I класса МНС – это гликопротеины
клеточных мембран, которые состоят из двух полипептидных цепей –
тяжелой α-цепи с большой молекулярной массой и легкой (β-цепи с меньшей
молекулярной массой. Тяжелая цепь проникает через мембрану клетки. Она
нековалентно связана с легкой цепью, которая не является трансмембранной.
Аг II класса МНС – состоят из двух трансмембранных микроглобулинов
почти равной молекулярной массы.
Гены МНС. Генетический контроль развития и функционирования
29
иммунной системы осуществляется комплексом генов МНС, который
состоит из 4–106 пар нуклеотидов ДНК (около 50 генов), локализованных в
хромосоме 6. Именно они формируют антигенную индивидуальность каждой
особи определенного вида. Семь генетических локусов системы разделены на
3 класса:
гены I класса контролируют экспрессию (выход на поверхность клеток)
антигенов I класса МНС;
гены II класса контролируют антигены II класса МНС;
гены III класса контролируют синтез иммунорегуляторных цитокинов
(факторы некроза опухолей) и некоторых компонентов комплемента.
CD-номенклатура и CD-антигены
30
На поверхности лимфоцитов (как и других клеток ИС) присутствует
множество разнообразных молекул, которые могут служить метками
(маркерами) различных субпопуляций.
Разработана систематизированная номенклатура маркерных молекул; в
ней определенные маркеры (антигены) совпадающей специфичности
связывания моноклональными антителами объединяют в одну группу,
присваивая ей номер в системе CD. (Cluster Designation – групповая метка).
По структуре CD представляют собой гликопротеиды, многие из которых
относятся к суперсемейству иммуноглобулинов. В создании номенклатуры и
классификации CD участвуют многие специализированные лаборатории
разных стран.
32
иммунокомпетентных клеток. Например, CD3 экспрессируется на популяции
Т-лимфоцитов, CD4 характерен для субпопуляции Т-хелперов, a CD8 –
цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров). CD11а обнаруживается на
цитоплазматических мембранах моно- и гранулоцитов, а CD11b – на
естественных киллерах. Список CD-маркеров довольно обширный, он
насчитывает около 200 вариантов. Информация о структуре маркеров
закодирована в различных участках генома, а экспрессия зависит от
популяции клеток, стадии дифференцировки клетки и ее функционального
состояния.
Важнейшими дифференцировочными антигенами Т-лимфоцитов
человека являются следующие:
1. СD2 (gp 50) - антиген, характерный для Т-лимфоцитов,
тимоцитов, NK клеток. Он идентичен рецептору эритроцитов барана и
обеспечивает образование розеток с ними (методика определения Т-клеток).
1. CD3 (комплекс белковых молекул) – необходимы для
функционирования любых Т-клеточных рецепторов (ТкР). Молекулы CD3
имеют все субклассы Т-лимфоцитов. Взаимодействие ТкР-CD3 с
представляющей антиген молекулой МНС класса 1 или 2 определяет
характер и реализацию иммунного ответа. Маркер CD3 характеризует общий
уровень Т-лимфоцитов периферической крови.
3. CD4 (gp 55) – относится к стабильным маркерам выявления Т-
лимфоцитов с функцией хелперов и индукторов (Т4+ лимфоциты). Около 2/3
Т-лимфоцитов периферической крови в норме имеют CD4.. Являются
корецептором (местом связывания) детерминант белковых молекул МНС
класса 2. Является специфическим рецептором для оболочечных белков
вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (gp l20) и ВИЧ-2. Именно молекула
CD4 связывает оболочечный белок ВИЧ, что и приводит к проникновению
вируса внутрь Т-хелпера.
3. CD8 (gp 32-33) экспрессируются на 1/3 периферических Т-
лимфоцитов, Т8+ лимфоциты относятся к цитотоксической и супрессорной
субпопуляции Т-клеток. Клетки с данным маркером обладают
преимущественно цитотоксической активностью (Тц). При контакте с
клеткой-мишенью CD8 выступает в роли корецептора для белков HLA класса
1.
33 Соотношение CD4+/ CD8+ клеток – один из параметров оценки
иммунного статуса. В нормальных условиях это отношение >1 и отражает
доминирующее влияние стимулирующих факторов на иммунный ответ. При
некоторых иммунодепрессивных состояниях отношение может быть
16
обратным (<1), указывая на преимущественное влияние супрессорных
эффектов, лежащих в основе иммунодепрессии (СПИД).
Основные CD-дифференцировочные рецепторы В-лимфоцитов – это
CD19-22.
ИММУННАЯ СИСТЕМА
Органы и клетки иммунной системы
34
Иммунная система – совокупность органов, тканей и клеток,
обеспечивающих клеточно-генетическое постоянство организма. Иммунная
система человека обеспечивает специфическую защиту организма от
генетически чужеродных молекул и клеток, в том числе инфекционных
агентов – бактерий, вирусов, грибов, простейших.
Иммунная система определяет характер и силу иммунного ответа на
экзогенные антигены и собственные генетически измененные клетки и
представляет собой сложную многокомпонентную систему лимфоидных
органов, тканей и клеток, которые неравномерно расположены по всему
организму.
35 К клеткам иммунной системы относят
лимфоциты (Т- и В), макрофаги, другие АПК (А-клетки, от англ. acces-
sory – вспомогательный), а также так называемую третью (О-) популяцию
клеток (т.е. клеток, не имеющих основных поверхностных маркеров Т- и В-
лимфоцитов, А-клеток).
Все клетки гемопоэтического происхождения образуются из плюри-
потентных стволовых клеток, дающих начало клеткам двух основных
направлений кроветворения: лимфоидного и миелоидного.
В зависимости от микроокружения клетка-предшественник
лимфоидного ряда может дифференцироваться либо в Т-, либо в В-клетку. У
млекопитающих Т-клетки созревают в тимусе, тогда как В-клетки
развиваются сначала в печени плода, а после рождения - в костном мозге.
Точное происхождение отдельных видов антигенпрезентирующих клеток
(АПК) остается пока неизвестным, хотя в общем все они образуются из
гемопоэтических стволовых клеток.
Лимфоциты третьей популяции, не экспрессирующие
антигенсвязывающих рецепторов (нулевые, 0-клетки), названы нормальными
(естественными) клетками-киллерами (НК). Они происходят из
предшественников лимфоидных клеток в костном мозге и функционально
отличаются от Т- и В-клеток. Морфологически это большие зернистые
17
(гранулярные) лимфоциты (БГЛ). НК происходят, вероятно, из общих
предшественников лимфоидных клеток, созревающих в печени плода, а
после рождения в костном мозге.
Предшественники клеток миелоидного ряда дифференцируются в
зрелые (коммитированные) клетки, изображенные слева. Эозинофилы,
нейтрофилы и базофилы объединены под групповым названием
гранулоциты.
Подобно лимфоцитам, фагоциты также представлены двумя
популяциями: моноцитами/макрофагами и полиморфноядерными
гранулоцитами (нейтрофилами). Наиболее многочисленны нейтрофилы,
называемые также полиморфноядерными нейтрофилами (ПМН) и
составляющие большинство лейкоцитов (белых кровяных телец) в
циркулирующей крови (примерно 60—70% у взрослого человека).
Вспомогательные клетки (А-клетки). Кроме лимфоцитов и
фагоцитов, к компонентам иммунной системы относится ряд
вспомогательных клеток. Антигенпрезентирующие клетки (АПК) –
представляют антигены Т- и В-клеткам. Тромбоциты – участвуют в
свертывании крови и в воспалительных реакциях. Тучные клетки, структурно
и функционально сходные с базофильными полиморфноядерными
гранулоцитами, – принимают участие в определенных типах воспаления.
Эндотелиальные клетки – экспрессируют молекулы, способные узнавать
циркулирующие с кровотоком лейкоциты, обеспечивая таким образом их
адгезию – прилипание, а также распределение в сосудистом ложе.
Основные клетки иммунной системы – Т- и В-лимфоциты. По
функциональным свойствам все иммунокомпетентные клетки разделяют на
эффекторные и регуляторные. Взаимодействие клеток в иммунном ответе
осуществляется с помощью гуморальных медиаторов – цитокинов.
Презентация Аг. Антигенпрезентирующие клетки (АПК) –
36
представляют антигены Т- и В-клеткам. Презентация – представление
антигена Т-лимфоцитам осуществляется в результате следующих процессов:
поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой (АПК); расщепления
его внутри клетки ферментами; связывания образующихся антигенных
пептидов с молекулами МНС («загрузка» антигенных пептидов в желобки
собственных молекул МНС I, II класса); выхода их на поверхность клетки
для контакта с Т-лимфоцитами. Антиген распознают рецепторы В- и Т-
лимфоцитов.
18
Т-лимфоциты распознают процессированный и представленный на
поверхности антиген-представляющих (АПК) клеток антиген. Они отвечают
за клеточный иммунитет, иммунные реакции клеточного типа. Отдельные
субпопуляции помогают В-лимфоцитам реагировать на Т-зависимые
антигены выработкой антител (регулируют активность В-клеток). Участвуют
в гиперчувствительности замедленного (IV) типа.
37 Распознавание антигена Т-клеткой:
22
митохондрии и вызывают деградацию ДНК и ядра с последующим распадом. Остатки
клетки фагоцитируются. При этом клетка погибает без вреда для окружающих тканей.
После апоптоза в костном мозге остаются активными те В-клетки,
которые способны реагировать только на чужеродные антигены. Они
являются незрелыми, наивными (от англ. naive – наивный), функционально не
подготовленными, так как еще не контактировали с чужеродными
антигенами. Эти В-клетки мигрируют по кровеносным сосудам в
периферические лимфоидные органы.
В тимусе из клеток-предшественников происходят созревание и
дифференцировка Т-лимфоцитов (Т-клеток). В дальнейшем они
обеспечивают клеточную форму иммунного ответа.
Здесь у Т-лимфоцитов формируется антигенраспознающий Т-
клеточный рецептор (ТКР) и дополнительные белковые молекулы
(корецепторы). Они делят Т-клетки на субпопуляции:
Т-киллеры/супрессоры, на поверхности которых экспрессируется корецептор
CD8, и Т-хелперы/индукторы с корецептором CD4.
Корецепторы – это особые белки клеточной мембраны, которые
усиливают взаимодействие ТКР с антигеном и участвуют в передаче сигнала
внутрь клетки. Формируется множество клонов Т-клеток (тимоциты), и среди
них отбираются только те, которые могут взаимодействовать с молекулами
главного комплекса гистосовместимости (МНС). Происходит апоптоз
тимоцитов, способных реагировать на собственные антигены (аутоантигены)
или несущих на своей поверхности агрессивную информацию. В результате
вилочковую железу каждые сутки покидает 8,5 млн зрелых Т-лимфоцитов,
что составляет только 3–5% от всех образовавшихся тимоцитов. Выжившие
Т-клетки мигрируют на периферию, и до встречи с антигеном их называют
наивными, неиммунными.
Среди лимфоцитов периферической крови человека Т-лимфоциты
составляют 55–60%, В-лимфоциты – 25–30 % и 10–20% –это нулевые
лимфоциты, которые не прошли дифференцировку и являются, вероятно,
клетками-предшественниками.
На поверхности лимфоцитов, покидающих центральные органы
иммунной системы, имеется целый набор адгезивных молекул: селектины,
интегрины, адгезины суперсемейства иммуноглобулинов, homing-рецепторы
(от англ. home –дом, т. е. место дальнейшего расположения). Аналогичные
рецепторы находятся на поверхности клеток периферических лимфоидных
органов и тканей, которые заселяются такими лимфоцитами. Это
23
обеспечивает дифференцированное, строго определенное размещение
наивных лимфоцитов в периферических органах иммунной системы.
Периферическая лимфоидная ткань представлена:
селезенкой;
лимфатическими узлами;
лимфоидной тканью, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT
– mucosal-associated lymphoid tissue) желудочно-кишечного тракта (GALT
– gut-associated lymphoid tissue) – миндалин, аденоидов, пейеровых
бляшек, аппендикса; бронхов и бронхиол (BALT – bronchial-associated
lymphoid tissue);
лимфоидной тканью, ассоциированной с кожей (SALT – skin-associated
lymphoid tissue);
субпопуляциями лимфоцитов в печени – нормальных киллеров (NK), Т-
лимфоцитов, макрофагов;
периферической кровью, которая является транспортно-
коммуникационной системой.
В периферических лимфоидных органах мигрирующие сюда наивные
лимфоциты либо вступают во взаимодействие с чужеродными антигенами,
либо включаются в процесс рециркуляции. Лимфоциты, которые
активируются после контакта с антигеном и цитокинами, называют
премированными (активированными).
Процесс дифференцировки лимфоцитов в периферических органах
иммунной системы после встречи с антигеном называют иммуногенезом.
Таким образом, центральные органы иммунной системы
осуществляют образование и созревание иммунокомпетентных клеток,
периферические органы обеспечивают адекватный иммунный ответ на
антигенную стимуляцию – «обработку» антигена, его распознавание и
клональную пролиферацию лимфоцитов – антиген-зависимую
дифференцировку.
Рециркуляция наивных лимфоцитов заключается в их миграции из
крови в ткани и из тканей в кровь сквозь стенку сосудов под контролем
адгезивных рецепторов. Если наивные лимфоциты не вступили в контакт с
антигеном, они по эфферентным лимфатическим сосудам попадают в
грудной проток, а из него возвращаются в кровоток через левую
подключичную вену. Подавляющее большинство рециркулирующих
лимфоцитов представлено долгоживущими Т-лимфоцитами. Полный цикл
рециркуляции Т-клеток занимает 24 ч; В-клетки живут от нескольких дней до
24
нескольких недель. Исключением являются Т- и В-клетки памяти,
продолжительность жизни которых достигает 20 лет и более.
Кооперация клеток в иммунном ответе
40 В формировании иммунного ответа включаются все основные звенья
иммунной системы - системы макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, комплемента,
интерферонов и главная система гистосовместимости.
В кратком виде можно выделить следующие этапы иммунного ответа:
1. Поглощение и процессинг антигена макрофагом.
1. Представление процессированного антигена макрофагом с
помощью белка главной системы гистосовместимости класса 2 Т - хелперам
2.
2. Узнавание антигена Т-хелперами и их активация.
3. Узнавание антигена и активация В-лимфоцитов.
4. Дифференциация В-лимфоцитов в плазматические клетки, синтез
антител.
5. Взаимодействие антител с антигеном, активация систем
комплемента и макрофагов, интерферонов.
6. Представление при участии белков МНС класса 1 чужеродных
антигенов Т-киллерам, разрушение инфицированных чужеродными
антигенами клеток Т-киллерами.
8. Индукция Т- и В-клеток иммунной памяти, способных специфически
распознавать антиген и участвовать во вторичном иммунном ответе
(антигенстимулированные лимфоциты).
Факультатив
К особенностям формирования иммунитета при вирусных
инфекциях относятся:
Формирование персистенции и аутоиммунных реакций за счет
антигенной мимикрии. В состав суперкапсида сложных вирусов после
выхода «почкованием» часто включаются мембранные белки (антигены)
клеток-мишеней, в результате формируется антигенная мимикрия паразита к
хозяину. Это снижает или извращает иммунный ответ, так как возможно
образование гетероспецифических антител, реагирующих с поверхностными
структурами клеток макроорганизма, поражая последние, – аутоиммунные
реакции. Антигенная мимикрия также позволяет вирусу «прятаться» от
25
иммунной системы хозяина и способствует персистенции вируса в
макроорганизме.
Незавершенный фагоцитоз. Доиммунный фагоцитоз при вирусных
инфекциях носит, как правило, незавершенный характер. Это объясняется
способностью вирусов оставаться резистентными к разрушающему действию
ферментных систем макрофагов и репродуцироваться внутри них. Фагоциты
в этих случаях защищают вирусы от действия ингибиторов, интерферона
(ИФН), антител. С другой стороны, фагоциты разносят вирусы по организму,
способствуя генерализации инфекции и переходу ее в хроническую форму.
В иммунном организме мононуклеарные фагоциты фиксируют через
Fc-рецептор и поглощают иммунные комплексы (IgG + вирус). Эти
комплексы (ИК) в мононуклеарах под действием ферментов и кислого рН
фагосом расщепляются. Вирус выходит в цитоплазму макрофага и там
реплицируется. Данный феномен получил название парадоксального
усиления репродукции вируса. Он приводит к гибели макрофагов. Такой
способностью обладают вирусы герпеса, Эпштейна–Барр, гриппа, ВИЧ и др.
ИФН. Механизм неспецифического противовирусного действия ИФН
(α и β) на является опосредованным. ИФН активируют гены, которые
контролируют выработку белков с антивирусной активностью (например,
протеинкиназы). Это способствует распознаванию и уничтожению
вирусинфицированных клеток ЦТЛ, индукции противовирусных белков,
которые подавляют синтез вирусных белков и репликацию вирусов.
Вирусные ингибиторы α, β и γ – факторы неспецифической
противовирусной резистентности. Механизм действия вирусных
ингибиторов и антител сходен. При взаимодействии с вирусами ингибиторы
оседают на поверхности вириона, блокируя его, в результате чего вирус
теряет способность адсорбироваться на поверхности чувствительной клетки,
не может в нее проникнуть и репродуцироваться.
27
Перечисленные механизмы способствуют длительной персистенции
вирусов в организме с формированием латентных, хронических и медленных
вирусных инфекций.
Формирующиеся феномены иммунологического реагирования
направлены против возбудителей, но нередко именно они приводят к
повреждению органов и тканей макроорганизма. К таким явлениям относят:
• развитие болезней иммунных комплексов. Вирусы,
взаимодействуя с антителами класса IgG, способны образовывать иммунные
комплексы (ИК). Если они образуются в крови, то ИК циркулируют по всему
организму и могут образовывать депо в различных тканях и органах. Они
активируют систему комплемента и Тh1-клетки воспаления (CD4 – Т-
лимфоциты), в местах их скопления развиваются местные воспалительные
процессы. Например, при цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) ИК
депонируются в почках, при гепатите В – в суставах, почках, капиллярах
кожи. Это приводит к развитию артритов, нефритов, васкулитов;
• формирование аутоиммунных реакций в результате деструкции
(разрушения) клеток макроорганизма в процессе вирусной инфекции.
Появляются антигенно измененные клеточные структуры, которые
воспринимаются иммунной системой организма как чужеродные. В итоге
индуцируется иммунный ответ в виде образования антител и примированных
Т-лимфоцитов, которые способны реагировать с антигенами нормальных
клеток. При этом возможно образование антител против собственных
иммуноглобулинов. Возникают аутоиммунные реакции, которые являются
частыми осложнениями вирусных инфекций, например развитие орхита при
вирусном паротите, миокардита при некоторых энтеровирусных инфекциях.
Таким образом, приобретенный иммунитет, который формируется при
вирусных инфекциях, может:
• защищать от повторных заболеваний многие годы или всю
жизнь;
• утрачиваться через несколько месяцев, поэтому возможны
повторные случаи заболевания (например, вирус гриппа типа В);
• вызывать феномен парадоксального усиления репродукции
вирусов;
• обусловливать персистенцию вирусов и появление рецидивов
(вирусы герпеса, аденовирусы);
• способствовать развитию аутоиммунных реакций;
• формировать болезни иммунных комплексов.
28
«Цитокины»
В иммунном ответе регуляторами межклеточных взаимодействий являются
цитокины. Они вырабатываются различными клетками иммунной системы, имеют
белковую природу, растворимы в жидкостях организма, действуют через специальные
рецепторы на поверхности клеточных мембран, неспецифичны к антигенам.
Их активность взаимосвязана и проявляется по типу цитокинового каскада
(каждый цитокин активирует последующий). Так, если один цитокин действует на клетку,
он стимулирует выработку этой клеткой других цитокинов.
По характеру биологического действия и структурной организации выделяют
несколько групп цитокинов.
1. Гемопоэтины – факторы роста клеток. К ним относят интерлейкины (ИЛ),
которые продуцируются активированными Т- и В-лимфоцитами, макрофагами, клетками
стромы тимуса. Функциональная активность этих медиаторов имеет разнонаправленный
характер. Интерлейкины (ИЛ-2–ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-11, ИЛ-13, ИЛ-15) обеспечивают
стимуляцию рос- та, дифференцировку и активацию Т-, В-лимфоцитов, NK- клеток,
макрофагов, гранулоцитов и моноцитов, усиление активности тучных клеток и др.
К этой же группе гемопоэтинов относят колониестимулирующие факторы (КСФ),
которые контролируют созревание, пролиферацию и активацию клеток иммунной
системы (гранулоцитов, моноцитов, макрофагов).
2. Интерфероны (ИФН) принимают разностороннее участие в регуляции
иммунного ответа, обладают противовирусной активностью.
2. Факторы некроза опухоли (ФНО-α и ФНО-β) получили такое название
потому, что способны лизировать некоторые опухоли. Стимулируют процессы адгезии,
антителообразования и активность мононуклеарных клеток. Секретируются
активированными макрофагами.
4. Хемокины привлекают в очаг воспаления лейкоциты, моноциты и лимфоциты из
крови. К хемокинам относят ИЛ-8, макрофагингибирующий фактор (МИФ) и др.
29
Цитокины секретируются различными клетками (лимфоцитами, макрофагами и
др.) в процессе межклеточного взаимодействия в ответ на антигенное раздражение
(инфекционный агент) и в норме направляют иммунный ответ по наиболее эффективному
пути. По профилю действия цитокины можно разделить на провоспалительные и
противовоспалительные, по преимущественной направленности иммунного ответа-Тh1
(T-helper l - направленные на формирование клеточно-опосредованного иммунного
ответа) и Тh2 (преимущественно гуморального). Баланс Thl/Th2 цитокинов на ранних
этапах воспалительной реакции в значительной степени определяет преимущественно
клеточный или гуморальный характер иммунного ответа.
Провоспалительные цитокины - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. ИЛ-12, фактор некроза
опухолей (ФНО) альфа, интерфероны (ИФ) альфа и гамма синтезируются и действуют на
иммунокомпетентные клетки на ранних стадиях воспаления. Взаимодействие
микроорганизмов с рецепторами макрофагов приводит к индукции синтеза и секреции
провоспалительных цитокинов, обеспечивающих развитие раннего воспалительного
ответа.
Основной медиатор воспаления - ИЛ-1. Клетки отвечают продукцией ИЛ-1 на
действие токсинов и других компонентов микроорганизмов, активированных
компонентов системы комплемента, других медиаторов воспаления. С повышением
уровня ИЛ-1 сопряжены лихорадка, нейтрофилия, активация комплемента, синтез белков
острой фазы воспаления, ИЛ-2, клональная пролиферация специфичных к антигену Т-
клеток. Провоспалительные эффекты ИЛ-1 осуществляются в синергизме с другими
цитокинами, в первую очередь с ФНО альфа и ИЛ-6.
Основными продуцентами ФНО альфа являются моноциты и тканевые макрофаги.
В ранний период воспаления ФНО альфа активирует эндотелий, способствует адгезии
лейкоцитов к эпителию, миграции их в очаг воспаления, индуцирует продукцию других
провоспалительных цитокинов.
Противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ФНО бета) составляют
альтернативную провоспалительным цитокинам группу, ограничивающую развитие
воспаления. Существенное значение имеет ИЛ-4, уровень которого является одним из
критериев оценки Th2-ответа. ИЛ-4 - фактор активации В-лимфоцитов, является ростовым
фактором для тучных клеток, Т-клеток. ИЛ-4 синтезируется и секретируется Th2
клетками.
Thl-цитокины – ИФ гамма, ИЛ-2 усиливают клеточно-опосредованный иммунный
ответ, при котором CD8+ лимфоциты имеют значение в уничтожении клеток,
инфицированных вирусами и другими внутриклеточными микроорганизмами, или
имеющими другие (например, онко-) маркеры генетической чужеродности.
Тh2-цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13) усиливают антительный
иммунный ответ и обеспечивают гуморальный иммунитет преимущественно против
токсинов и внеклеточных микроорганизмов.
Иммунитет
Образование и созревание иммунокомпетентных клеток осуществляется в
центральных органах иммунитета (для Т-лимфоцитов – в тимусе). Клетки-
30
предшественники Т-лимфоцитов попадают в тимус, где пре-Т-клетки (тимоциты)
созревают, пролиферируют и проходят дифференцировку на отдельные субклассы в
результате взаимодействия с эпителиальными и дендритными клетками стромы и
воздействия гормоноподобных полипептидных факторов, секретируемых
эпителиальными клетками тимуса (альфа1-тимозин, тимопоэтин, тимулин и др.).
При дифференцировке Т-лимфоциты приобретают определенный набор
мембранных CD-маркеров. Т-клетки разделяют на субпопуляции в соответствии с их
функцией и профилем CD-маркеров.
Т-лимфоциты распознают антигены с помощью двух типов мембранных
гликопротеинов – Т-клеточных рецепторов (семейство Ig-подобных молекул) и CD3,
нековалентно связанных между собой. Их рецепторы, в отличие от антител и рецепторов
В-лимфоцитов, не распознают свободно циркулирующие антигены. Они распознают
пептидные фрагменты, представляемые им А-клетками через комплекс антигенного
эпитопа с соответствующим белком главной системы гистосовместимости 1 и 2 класса.
В лимфоциты
CD-номенклатура и CD-антигены
30
На поверхности лимфоцитов (как и других клеток ИС) присутствует множество
разнообразных молекул, которые могут служить метками (маркерами) различных
субпопуляций.
Разработана систематизированная номенклатура маркерных молекул; в ней группы
моноклональных антител, каждая из которых специфически связывается с определенной
маркерной молекулой, обозначены символом CD (Cluster Designation – групповая метка).
За основу CD-номенклатуры принята специфичность, прежде всего, мышиных
моноклональных антител к лейкоцитарным антигенам человека. Эти маркерные
молекулы еще имеют название антигенов кластеров дифференцировки клетки, или CD-
антигенов (аббр. от англ. Cell Differentiation Antigens, или Claster Definition). По структуре
CD представляют собой гликопротеиды, многие из которых относятся к суперсемейству
иммуноглобулинов.
В создании номенклатуры и классификации CD участвуют многие
специализированные лаборатории разных стран. Моноклональные антитела совпадающей
специфичности связывания объединяют в одну группу, присваивая ей номер в системе
CD. Однако в последнее время принято таким образом обозначать не группы антител, а
маркерные молекулы, распознаваемые данными антителами.
В настоящее время молекулярные маркеры стали классифицировать в соответствии
с информацией, которую они несут об экспрессирующих их клетках, например:
популяционные маркеры, которые служат характерным признаком данного
цитопоэтического ряда, или линии; пример – маркер CD3. выявляемый только на Т-
клетках;
32
дифференцировочные маркеры, экспрессируемые временно, в процессе созревания;
пример – маркер CD1, который присутствует на развивающихся тимоцитах, но не на
зрелых Т-клетках;
маркеры активации, такие как CD25 – низкоаффинный Т-клеточный рецептор для
фактора роста (ИЛ-2), экспрессируемый только на Т-клетках, активированных
антигеном.
Иногда такой подход к классификации маркеров весьма полезен, однако не всегда
он возможен. У некоторых популяций клеток маркер активации и маркер
дифференцировки – это одна и та же молекула. Например, CD10, присутствующий на
незрелых В-клетках, исчезает при созревании, но появляется вновь при активации.
Кроме того, маркеры активации могут постоянно присутствовать на клетках в
низкой концентрации, но в более высокой – после активации. Так, под действием ИФγ
возрастает экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II
на моноцитах.
Клеточные маркеры образуют несколько семейств
35