Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

Ставропольская Государственная Медицинская Академия

Кафедра микробиологии иммунологии и вирусологии

Лекция для студентов специальностей: лечебное дело, педиатрия, стоматология

Раздел: общая микробиология, иммунология, вирусология

Лекция № 13 Иммунология – 4.
1

Формы иммунного ответа

Аллергия
Гиперчувствительность замедленного и немедленного типа
Классификация по типу повреждений
Характеристика аллергенов
Аллергия при инфекционных болезнях. Клинические проявления.
Патогенез.
Диагностика, информативность кожных тестов и серологических реакций
при диагностике.
Профилактика и лечение

Лекция обсуждена на
кафедральном совещании

« »____________ 2009 г

д.м.н. Таран Т.В.

1
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

Ставрополь, 2009 г

Если организм уже премирован антигеном, то повторный контакт с

ним приводит к усилению иммунного ответа. Если же антиген введен в
организм в относительно большом количестве или же иммунореактивность
слишком высока, то стимуляция иммунного ответа может оказаться избы-
точной и привести к серьезным повреждениям тканей
(гиперчувствительность). Следует подчеркнуть, что механизмы, лежащие в
основе таких неадекватных реакций, аналогичны тем, которые обычно
используются организмом для защиты от инфекций.

2 В ряде случаев введение антигена в организм может индуцировать

аномальную гиперергическую реакцию, которая носит черты
патологического процесса и является прямой противоположностью
иммунологической толерантности. Эта необычная форма реагирования,
основу которой составляют естественные физиологические механизмы,
получила название аллергия (от греч. alios – иной и ergon – действие).
Изучает аллергию самостоятельная наука – аллергология. Соответственно
антигены, вызывающие аллергические реакции, получили название
аллергены.
Современное определение понимает аллергию как повышенную
извращенную специфическую реакцию макроорганизма на повторный
контакт организма с антигеном (аллергеном).

3 Гиперчувствительностью называют чрезмерное или неадекватное

проявление реакций приобретенного иммунитета. В основе
гиперчувствительности лежит полезный в норме для организма иммунный
ответ, но в данном случае действующий неадекватно, часто с развитием
воспаления и повреждением тканей. Реакции гиперчувствительности могут
провоцироваться многими антигенами, и причины их у разных людей
различны. Гиперчувствительность проявляется не при первом, а, как
правило, лишь при последующих контактах с антигеном.
Общее, что объединяет иммунитет и аллергию, – это принципиальная
однотипность механизмов, участвующих в том и другом виде реакций, и их
защитный, полезный для организма характер. Отличие заключается в том,
что клинические признаки аллергической реакции, являются выражением
повреждения, вызываемого иммунным механизмом. Нет повреждения – и мы

2
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

называем реакцию на антиген иммунной. Есть повреждение – и ту же самую

реакцию мы называем аллергической.
Итак, аллергия – иммунная реакция организма, сопровождающаяся
повреждением собственных тканей.
В этом определении заложены патогенез аллергической реакции и
отличие от нормальной иммунной реакции. Это же определение исключает
из специфических аллергических все псевдоаллергические
(неиммунологические) реакции, в основе развития которых нет
иммунологического механизма.
Наличие повреждения еще не означает наличия болезни. Последняя
развивается в том случае, если повреждение вызывает такие изменения в
организме, которые попадают под критерии болезни.
4
Аллергические болезни – группа заболеваний, в основе развития
которых лежит повреждение, вызываемое иммунной реакцией на экзогенные
аллергены.
Аутоаллергические болезни (или аутоиммунные) – группа
заболеваний, в основе развития которых лежит повреждение, вызываемое
иммунной реакцией на антигены собственных тканей (эндоантигены).
Термин «аллергия», означающий измененную реактивность организма-
хозяина при его повторных встречах с «агентом», впервые был предложен в
1906 г. фон Пирке (Piruet) (без разделения развивающихся при этом
иммунологических реакций по типам). Синонимом для обозначения
гиперчувствительности 1 типа термин аллергия стал лишь в последние годы.
5
Период между первичным попаданием аллергена в организм и
вторичным (после которого и происходит аллергическая реакция) называют
периодом сенсибилизации. Период сенсибилизации может продолжаться от
нескольких суток до нескольких недель, и даже несколько десятилетий.
Сенсибилизацию можно вызвать очень малой, субиммунизирующей
дозой антигена (например, введением морской свинке 0,000001 мл
лошадиной сыворотки), которая получила название сенсибилизирующей.
Повторное введение того же антигена через определенный промежуток
времени вызывает аллергическую реакцию. Дозу антигена, вызывающую
собственно аллергическую реакцию, называют разрешающей.
В организме в период сенсибилизации начинают образовываться
антитела, появляются и особые группы клеток-лимфоцитов, обладающих
(как и антитела) уникальным свойством: «узнавать свой» аллерген при
3
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

повторном его попадании в организм, т.е. аллергическая реакция – это

высокоспецифичный процесс.
После соединения антител с аллергеном или с чувствительной клеткой-
лимфоцитом развивается аллергическая реакция с выраженными
клиническими проявлениями. Формирование различных аллергических
реакций на определенные аллергены может представлять собой
самостоятельное аллергическое заболевание (например, поллиноз) или же
эти проявления сопутствуют основному заболеванию (туберкулез,
бруцеллез и др.).
Возникает вопрос: почему в одних случаях реакция на один и тот же
антиген протекает как иммунная, а в других – как аллергическая? Это
связано, во-первых, с характером аллергена, его свойствами и количеством и,
во-вторых, с особенностями реактивности организма.
Что же собой представляют аллергены?
Теоретически любое вещество может быть аллергеном. Это могут быть
разнообразные объекты, с которыми сталкивается человек в живой и
неживой природе.
6 Различают следующие аллергены:
Ингаляционные –
а) растительного происхождения, например, пыльца растений
o вызывает поллиноз (сенную лихорадку) в виде ринита, конъюнктивита
и бронхоспазма;
o б) животного происхождения (перхоть, фрагменты клещей);
o в) бытовые аллергены (пыль и др.).
Пищевые – яйца, молоко, рыба, мясо, шоколад, ракообразные,
моллюски, бобовые, орехи, ягоды, пищевые добавки и смеси.
Лекарственные – антибиотики, сульфаниламиды, гормоны (инсулин,
АКТГ, ТСГ), сыворотки, витамины (тиамин и др.).
Инфекционные – антигены бактерий, грибов, простейших.
Промышленные – полимеры, пестициды, металлы и др.

Многообразие аллергенов в окружающей среде, разнообразие способов

воздействия на человека, возможность трансформации внутри организма и
возникновения эндоаллергенов, затрудняет создание их совершенной
всеобъемлющей классификации.
Вместе с тем, представление об аллергенах может в известной мере
дать условная их систематизация по определенным признакам. В связи с
этим, прежде всего, различают экзоаллергены и эндоаллергены.
4
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

Экзоаллергены делятся по происхождению на растительные, бытовые,

пищевые, инфекционные, лекарственные, химические, эпидермальные,
аллергены насекомых и гельминтов. Экзоаллергены встречаются постоянно в
любом месте, где находится человек. К ним относятся пыль, перья подушки,
шерсть домашних животных, тараканы, корм рыб, пищевые продукты,
насекомые, растительные, бытовые, пищевые, инфекционные,
лекарственные, химические, эпидермальные, аллергены насекомых и
гельминтов. К растительным аллергенам, главным образом, относят
пыльцевые аллергены, среди которых ведущая роль в аллергизации
принадлежит пыльце ветроопыляемых растений, таких как амброзия,
полынь, лебеда (группа сорных растений), растений злаковой группы
(тимофеевка, овсяница и др.) и, наконец, пыльце деревьев и кустарников.
Химические и лекарственные экзоаллергены. Близость их
происхождения определяется наличием среди лекарственных аллергенов
химически синтезированных. Однако к лекарственным препаратам относятся
и препараты (и, следовательно, содержащиеся в них аллергены), извлеченные
из материала растительного и животного происхождения.
Химическими аллергенами, как правило, являются низкомолекулярные
продукты, приобретающие свойства аллергенов после соединения в
организме с белковыми его продуктами. Такой комплекс, а не само
химическое вещество, которое является гаптеном, способно индуцировать
синтез аллергических антител с последующей их сенсибилизацией клеток
мишеней, богатых медиаторами аллергии. К химическим аллергенам,
способным вызвать преимущественно контактную сенсибилизацию могут
быть отнесены как отдельные ионы (хром, никель, ртуть и др.) так и более
сложные химические соединения (новокаин, и др.).
Существенное место среди лечебных препаратов по активности
вызываемых ими аллергических заболеваний занимают а/б (пенициллин).
Сильными аллергенными свойствами обладают и антитоксические
лошадиные сыворотки, используемые для профилактики и специфического
лечения ряда инфекционных заболеваний. Клинически химическая и
лекарственная аллергии проявляются дерматитами, бронхиальной астмой,
расстройством ЖКТ и др. заболеваниями. В последние годы к числу
химических аллергенов стали причислять новый аллерген – латексный,
содержащийся, в частности, в перчатках медицинского назначения.
Среди аллергенов насекомых наибольшую опасность в аллергенном
отношении представляют продукты, проникающие в организм человека во
5

7
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

время укуса этими насекомыми. Реакция на укус может характеризоваться

местными воспалительными и некротическими явлениями, а общая – может
быть слабой, средней и тяжелой до смертельного исхода. Помимо различных
пчел к насекомым, содержащим соответствующие аллергены, относят
москитов, шершней, пауков и др. насекомых.
Все перечисленные выше аллергены относят к большой группе
неинфекционных аллергенов. Этой группе противостоят инфекционные
аллергены. К ним относят протозойные, грибковые, бактериальные и
вирусные аллергены, Принципиальное отличие их от неинфекционных
аллергенов заключается в том, что неинфекционные аллергены вызывают
аллергические заболевания, а инфекционные, главным образом,
аллергические проявления основного инфекционного заболевания. Причем
аллергический механизм может принимать различную степень участия в
патогенезе такого заболевания (рожа, скарлатина, корь и др.) или совершенно
не участвовать в нем (ботулизм, холера). Аллергические проявления при
инфекционной аллергии могут быть естественно приобретенные в процессе
формирования инфекции и искусственно приобретенные как результат
соответствующей вакцинации.
В экологическом плане все перечисленные выше экзоаллергены
подразделяют на природные и антропогенные. Однако строгой границы
между природными и антропогенными аллергенами установить не удается,
т.к. известно, что ряд антропогенных факторов имеет природное
происхождение. Это касается, в частности, посевов в черте города (на
газонах) – опасных в аллергенном отношении растений, распространения
клещей, тараканов в местах проживания людей и др.
По химической структуре экзоаллергены делят на
низкомолекулярные и высокомолекулярные, т.е. на антигены и гаптены. В
том и в другом случае аллергены способны специфически взаимодействовать
с гомологичными АТ. К низкомолекулярным аллергенам относят
большинство химических и лекарственных аллергенов.
Аллергены различаются в зависимости от путей проникновения их в
организм и локализации патологического процесса, вызываемого ими. Это
вдыхаемые аллергены (пыльца, бытовые аллергены); пищевые аллергены;
контактные аллергены, действующие на кожу и слизистые оболочки
(химические низкомолекулярные вещества, антибиотики); проникающие в
организм различными путями: парентерально, ингаляционно, контактно,
энтерально). Не всегда можно провести строгую границу между этими
6
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

аллергенами. В частности некоторые из них могут попадать в организм

несколькими путями (химические аллергены). Для пищевых аллергенов
основной путь энтеральный. Для пыльцевых, бытовых – ингаляционный, для
жалящих насекомых, некоторых лекарственных препаратов –
парентеральный.
Значительно разнообразней пути проникновения аллергенов,
носителями которых являются возбудители инфекционных болезней. Они
находятся в прямой зависимости от характера инфекции, вызываемой тем
или иным возбудителем: кишечной, инфекции верхних дыхательных путей,
наружных покровов или трансмиссивных инфекций.
8 Основными условиями формирования повышенной чувствительности
при различных инфекционных заболеваниях являются:
физико-химические свойства антигена (аллергена);
его доза;
способ существования возбудителя (внутриклеточный или
внеклеточный);
состояние иммунной системы макроорганизма.
В известной степени эти условия (за исключением способа
существования микроорганизма) могут быть приняты и для неинфекционной
аллергии.
И, тем не менее, если говорить о предпочтительной роли отдельных
видов аллергенов в формировании 4-х типов аллергической альтерации
(атопического – IgE-зависимого, цитотоксического, иммунокомплексного и
туберкулинового), то для пыльцевых, бытовых аллергенов, некоторых
лекарственных препаратов характерна реакция организма по 1-му типу.
Цитотоксический и иммунокомплексный механизм развития аллергических
реакций характерен для действия аутоаллергенов, хотя может наблюдаться и
при действии на организм других аллергенов. Аллергия, протекающая по
замедленному типу, часто встречается при инфекционных заболеваниях, в
ответ на внедрение облигатных внутриклеточных паразитов.
9
В развитии аллергической реакции выделяют три стадии:
В течение иммунологической стадии в ответ на аллерген образуются
антиген-чувствительные клетки, специфические антитела и иммунные
комплексы.
Патохимическая стадия характеризуется образованием медиаторов
воспаления и биологически активных аминов, которые играют основную
роль в механизме аллергических реакций. Стимулом к их образованию

7
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

является соединение аллергена с антителами или сенсибилизированными

лимфоцитами в конце иммунологической стадии
В течение патофизиологической стадии проявляется клиническая
картина аллергической реакции. Как правило, клинические проявления
аллергии полиморфны.

10
Первая классификация аллергий была предложена Р. Куком в 1947 г.
В ее основу было положено время развития аллергической реакции. Были
выделены гиперчувствительность немедленного (ГНТ) и замедленного (ГЗТ)
типа. Сравнение свойств ГНТ и ГЗТ представлено в таблице: Свойства ГНТ и
ГЗТ (по Куку, 1947)
К ГНТ были отнесены аллергические реакции, проявляющиеся уже
через 20–30 мин после повторной встречи с аллергеном, тогда как реакции
ГЗТ возникают через 6–8 ч и позже. Механизмы и клинические проявления
ГНТ и ГЗТ различны. ГНТ связана с выработкой специфических АТ
(опосредована В-звеном иммунитета). При помощи специфических антител
или клона антиген-реактивных В-лимфоцитов аллергизацию можно
перенести от больного здоровому. Возможна специфическая
десенсибилизация пациента, которая в ряде случаев дает стойкий эффект.
ГЗТ опосредована клеточным звеном иммунитета. Перенос
аллергизации от больного здоровому возможен только с клеточным пулом.
Специфическая терапия, как правило, оказывается неэффективной.
ГНТ была описана в 1902–1905 гг. французскими учеными Рише и
Портье и русским ученым Сахаровым. Они показали, что ГНТ имеет
стереотипное течение, которое может заканчиваться смертью. Она может
проявляться в виде анафилаксии, атопических болезней, сывороточной
болезни, феномена Артюса.
11 Явление ГЗТ было установлено Р. Кохом (1890). Этот тип аллергии
может протекать в виде контактной аллергии, реакции на кожно-
аллергическую пробу, замедленной аллергии к белкам.
Изучение молекулярных механизмов аллергии привело к созданию
Джеллом и Кумбсом (Coombs, Gell) в 1968 г. новой классификации. В
соответствии с ней различают четыре основных типа аллергии:
анафилактический (I тип), цитотоксический (II тип), иммунокомплексный (III
тип) и опосредованный клетками (IV тип). Первые три типа относятся к ГНТ,
четвертый – к ГЗТ. Реакции первых трех типов опосредуются антителами;

8
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

реакции четвертого – преимущественно Т-клетками и макрофагами. На

практике они необязательно встречаются порознь, могут сочетаться.
Ведущую роль в запуске ГНТ играют антитела (IgE, G и М), а ГЗТ –
лимфоидно-макрофагальная реакция.
12
I тип гиперчувствительности – анафилактический. Однократная
инъекция 1 мг антигена, например яичного альбумина, морской свинке не
приводит к какому-либо заметному эффекту. Однако если инъекцию
повторить через две-три недели, то животное реагирует на нее очень бурно и
у него появляются симптомы анафилактического шока. Почти сразу после
введения антигена у морской свинки начинаются хрипы, и через несколько
минут она погибает от асфиксии. На вскрытии обнаруживается сужение
просвета бронхиол и бронхов, сокращение гладкой мускулатуры и
расширение капилляров. Сходные реакции могут наблюдаться и у людей,
например в ответ на укусы ос и пчел или введение пенициллина, если
человек обладает повышенной чувствительностью к соответствующим
агентам. Во многих случаях лишь своевременное внутривенное введение
адреналина, подавляющего сокращение гладкой мускулатуры и расширение
капилляров, может предотвратить смертельный исход. Обнаружено, что
системные изменения при анафилаксии могут имитироваться введением
гистамина.
При I типе первичное поступление аллергена вызывает продукцию
плазмацитами IgE (реагинов), IgG. Выработку IgE-антител стимулируют IL-4
и IL-10, выделяемые Th2, а угнетают – γ-интерферон и IL-2, выделяемые Тh
I.
Синтезированные IgE прикрепляются Fc-фрагментом к Fc-peцепторам
(FcεRl) базофилов в крови и тучных клеток в слизистых оболочках,
соединительной ткани. При повторном поступлении аллергена на тучных
клетках и базофилах образуются комплексы IgE с аллергеном, вызывающие
дегрануляцию этих клеток (слайд):
Из гранул в ткани выбрасываются биологически активные медиаторы:
13
вазоактивные амины (гистамин), протеогликаны (гепарин), продукты
липидного обмена (лейкотриены, простагландины и фактор,
активирующий тромбоциты), ферменты (триптаза, химаза,
карбоксипептидаза, катепсин G) и цитокины (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13,
GM-CSF, TNF-α).

9
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

Хемотаксические факторы привлекают нейтрофилы, эозинофилы и

макрофаги. Так, эозинофильные хемотаксические факторы (ECF)
привлекают эозинофилы, которые выделяют ферменты, катионные белки,
лейкотриены и основный белок, повреждающий эпителий. Тромбоциты
тоже выделяют медиаторы аллергии.
Результат реакции – залповый выброс биологически активных
соединений (гистамин, гепарин и др.), содержащихся в гранулах, в
межклеточное пространство. Их действие практически мгновенно, но
кратковременно, включает ряд органо-тканевых патофизиологических
реакций, связанных с сокращением гладкой мускулатуры кишечника,
бронхов, мочевого пузыря и активацией секреторных, эндотелиальных и
некоторых других клеток. В результате развиваются бронхоспазм
(сокращение гладких мышц), вазодилатация, повышение сосудистой
проницаемости, ослабление сердечной деятельности, коллапс, отек, зуд и
14 прочие симптомы, характерные для анафилаксии.
Клинические проявления гиперчувствительности I типа.
Атопия – наследственная предрасположенность к развитию ГНТ,
обусловленная повышенной выработкой IgE-антител к аллергену,
повышенным количеством Fc-рецепторов для этих антител на тучных
клетках, особенностями распределения тучных клеток и повышенной
проницаемостью тканевых барьеров.
Анафилактический шок – протекает остро с развитием коллапса,
отеков, спазма гладкой мускулатуры; часто заканчивается смертью.
Крапивница – увеличивается проницаемость сосудов, кожа краснеет,
появляются пузыри, зуд.
Ангиоэдема – отек подкожных и субмукозных тканей; часто сочетается
с крапивницей.
15 Аллергический ринит или рино-конъюнктивит – развивается отек,
раздражается слизистая оболочка.
Поллиноз (сенная лихорадка) – аллергия к пыльце растений,
проявляющаяся в вазомоторных проявлениях слизистых оболочек (ринитах,
конъюнктивитах) и бронхоспазме.
Бронхиальная астма – развиваются воспаление, бронхоспазм,
усиливается секреция слизи в бронхах.
Пищевая аллергия – развиваются тошнота, диарея, зуд, сыпь,
анафилаксия.
16

10
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

I тип гиперчувствительности можно пассивно перенести с помощью

антител. Впервые пассивный перенос иммунореагента аллергии с
сывороткой крови больного продемонстрировал немецкий бактериолог
Прауснитц. Он вводил в собственную кожу сыворотку крови Кюстнера
(немецкий гинеколог), страдавшего аллергией к рыбе. Введение в тот же
участок кожи аналогичного аллергена приводило к развитию волдырей.
Данная проба получила название реакция Прауснитца-Кюстнера: IgE к
аллергену, введенные от больного здоровому человеку, фиксируются на
тучных клетках и при последующем введении аллергена происходит его
связывание с данными тучными клетками с освобождением гистамина и
других активных субстанций.
17 Аллергенами гиперчувствительности I типа могут быть продукты
растительного и животного происхождения, в том числе пища и компоненты
микроорганизмов. Часто аллергенами бывают пыльца цветущих растений,
элементы домашней пыли, гетерогенные сыворотки.

18 II тип гиперчувствительности – цитотоксический. Эндогенные

антигены или экзогенные химические вещества, лекарственные препараты
(гаптены), прикрепленные к мембранам клеток, могут привести ко II типу
гиперчувствительности. Она обусловлена антителами классов IgM или IgG и
комплементом (комплементзависимый цитолиз). Фагоциты и К-клетки
также могут принимать участие в виде антителозависимой клеточной
цитотоксичности (АЗКЦ). Время развития реакции – минуты или часы.
Ко II типу гиперчувствительности близки антирецепторные реакции
(так называемый Vтип гиперчувствительности), основой которых являются
антирецепторные антитела, например АТ против рецепторов к гормонам.
19 Повреждающее действие нейтрофилов на собственные ткани - это
отражение нормальной антибактериальной функции этих клеток. 1.
Нейтрофилы взаимодействуют с микробами через свои Fc- и СЗ-рецепторы.
2. Затем микробную клетку поглощает фагоцит, внутри которого она
разрушается по мере слияния лизосом и фагосомы с образованием
12 фаголизосомы.
0 При реакциях гиперчувствительности II типа отдельные нагруженные
антителами клетки хозяина также могут подвергаться фагоцитозу, но при
крупных размерах мишени, если это, например, базальная мембрана (I),
нейтрофилы неспособны фагоцитировать ее (II) и выделяют содержимое
лизосом наружу, повреждая близлежащие клетки (III).

11
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

21 Разновидностями цитотоксического типа являются: цитолиз, фагоцитоз

и антителозависимая клеточная цитотоксичность.
– Цитолиз, опосредованный комплементом. Антитела
прикрепляются к антигенам поверхности клеток. Затем к Fc-фрагменту
антител присоединяется комплемент (С), который активируется по
классическому пути с образованием анафилатоксинов (СЗа, С5а) и
мембраноатакующего комплекса (МАК), состоящего из компонентов С5-9.
Происходит комплементзависимый цитолиз.
– Фагоцитоз. Фагоциты могут поглощать и (или) разрушать
опсонизированные антителами и комплементом (СЗb) клетки-мишени,
содержащие антиген.
22
– Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ) – лизис
NK-клетками клеток-мишеней, опсонизированных антителами. NK-клетки
присоединяются к Fc-фрагментам иммуноглобулинов, которые связались с
антигенами клеток-мишеней.
Клинические проявления. По II типу гиперчувствительности
развиваются некоторые аутоиммунные болезни, обусловленные появлением
аутоантител к антигенам собственных тканей: злокачественная миастения
(рис. 7.33), аутоиммунная гемолитическая анемия, вульгарная пузырчатка,
синдром Гудпасчера, аутоиммунный гипертиреоидизм, инсулинозависимый
диабет II типа.
Аутоиммунную гемолитическую анемию вызывают антитела против
Rh-антигена эритроцитов; эритроциты разрушаются в результате активации
комплемента и фагоцитоза.
Лекарственно-индуцируемые гемолитическая анемия,
гранулоцитопения и тромбоцитопения сопровождаются появлением антител
против лекарства – гаптена и цитолизом клеток, содержащих этот антиген.
Вульгарную пузырчатку (в виде пузырей на коже и слизистой
оболочке) вызывают аутоантитела против молекулы межклеточной адгезии.
Инсулинозависимый диабет (II типа) обусловлен аутоантителами,
блокирующими рецепторы для инсулина, что сопровождается
гипергликемией и кетоацидозом.
Синдром Гудпасчера в виде нефрита в сочетании с кровоизлияниями в
легких вызывают аутоантитела против базальной мембраны клубочковых
капилляров.
23
При злокачественной миастении, сопровождающейся выраженной
слабостью, образуются антитела (аутоантитела) против рецепторов
12
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

ацетилхолина на клетках мышц. Антитела блокируют связывание

ацетилхолина рецепторами, что ведет к мышечной слабости.
Другие аутоантитела, наоборот, вместо блокады оказывают
стимулирующий эффект. Например, при аутоиммунном гипертиреоидизме
(болезни Грейвса) антитела к рецепторам для ТТГ (тиреотропного гормона),
имитируя действие ТТГ, стимулируют функцию щитовидной железы.

24 III тип гиперчувствительности – иммунокомплексный. Реакции

развиваются при образовании большого количества иммунных комплексов
Аг-АТ или при нарушении их элиминации ретикулоэндотелиальной
системой; обе эти причины вызывают реакции наподобие сывороточной
болезни.
Синтезированные в организме АТ вступают во взаимодействие с
находящимся в жидкостях или тканях организма антигеном, формируя
качественно новую структуру – комплекс Аг-АТ или циркулирующий
иммунный комплекс (ЦИК). ЦИК имеет свойство активировать комплемент,
присоединяться к любым клеткам, преимущественно фагоцитам,
обладающими рецепторами к Fc-фрагменту антител и к комплементу. ИК
нейтрализует действие патогенных субстратов (например, токсинов или
вирусов), способствует разрушению и фагоцитозу антигенных субстратов,
вошедших в состав комплекса.
Однако в определенных случаях ИК способствуют повреждению
клеток и тканей организма, вызывая болезненные состояния. Фиксируясь на
эндотелии сосудов, в клубочках почек и других тканях, иммунные
комплексы инициируют антителозависимую клеточно-опосредованную
цитотоксичность, сопровождающуюся воспалительной реакцией. В
результате могут возникать повреждения кожи, суставов, артерий, почек,
мышц и др.
Слайд: Механизм повреждения. Иммунные комплексы влияют на
комплемент, стимулируя образование фрагментов СЗа и С5а, которые в свою
очередь усиливают выделение базофилами вазоактивных аминов.
Вазоактивные амины, выделяемые тромбоцитами, базофилами и тучными
клетками, вызывают ретракцию клеток эндотелия, увеличивая тем самым
проницаемость сосудов, и создают возможность отложения иммунных
комплексов на их стенках. Откладывающиеся комплексы продолжают
25 стимулировать образование СЗа и С5а.

13
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

Повышенная проницаемость сосуда создает возможность отложения

иммунных комплексов в его стенке. ИК индуцируют агрегацию тромбоцитов
и активацию комплемента. Агрегированные тромбоциты формируют
микротромбы на обнаженном коллагене базальной мембраны эндотелия. К
месту образования продуктов активации комплемента стягиваются
нейтрофилы. Они пытаются поглотить иммунные комплексы, но не
способны это сделать, поскольку комплексы прикреплены к стенке сосуда.
Поэтому полиморфноядерные клетки выделяют свои лизосомные ферменты
путем экзоцитоза непосредственно в место отложения комплексов (рис. 25.6).
При выделении лизосомных ферментов в кровь или тканевую жидкость они
не вызывают сильного воспаления, поскольку быстро нейтрализуются
сывороточными ингибиторами, но в том случае, когда фагоцит приходит в
близкое соприкосновение с фиксированным в ткани комплексом, связываясь
с его Fc-фрагментом, действие сывороточных ингибиторов исключается, и
лизосомные ферменты могут повреждать ткань.
В связи с кумулятивным эффектом клиническая симптоматика
аллергической реакции III типа имеет отсроченную манифестацию, иногда на
срок более 7 суток. Тем не менее, этот тип реакции относят к ГНТ.

26 Болезни, обусловленные образованием иммунных комплексов, можно

разделить на три большие группы: связанные с персистенцией инфекции,
связанные с аутоиммунными заболеваниями и связанные с вдыханием
антигенного материала.
Персистенция инфекции. Сочетание хронической инфекции со
слабым гуморальным ответом приводит к постоянному образованию
иммунных комплексов и, в конце концов, к их отложению в тканях. К
болезням с такой этиологией относятся проказа, малярия, геморрагическая
лихорадка денге, вирусный гепатит и стафилококковый эндокардит.
Аутоиммунные заболевания. Болезнь иммунных комплексов часто
является осложнением аутоиммунных заболеваний, при которых
хроническое образование комплексов обусловлено непрерывной продукцией
антител к аутоантигенам. По мере увеличения количества иммунных
комплексов в крови ответственная за их удаление система (мононуклеарные
фагоциты, эритроциты и комплемент) перестает справляться со своей
задачей, и комплексы начинают откладываться в тканях. Болезни с такой
этиологией включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку
(СКВ) и полимиозит.
27
14
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

Вдыхание антигенного материала. При действии наружных

антигенов ИК могут образовываться на поверхности полостей. Такие
реакции наблюдаются в легких после повторного вдыхания антигенных
компонентов актиномицетов, а также антигенов растительного или
животного происхождения. К подобным болезням относятся, например,
«легкое фермера» и «легкое голубевода», при которых в крови присутствуют
антитела к антигенам актиномицетов (из заплесневевшего сена) или к белку
из экскрементов голубей. Оба эти заболевания представляют собой формы
экзогенного аллергического альвеолита и развиваются лишь при повторном
воздействии антигена. (Антитела к таким антигенам относятся
преимущественно к классу IgG, а не IgE, который характерен для реакций
гиперчувствительности I типа.) Когда антиген вновь поступает в организм
аэрогенным путем, в альвеолах образуются локальные иммунные комплексы,
что приводит к воспалению и фиброзу. Преципитируюшие АТ к антигенам
актиномицетов обнаруживаются в сыворотке крови в 90 % случаев
заболевания «легкое фермера».
Иммунокомплексная реакция (III типа) может быть общей
(сывороточная болезнь) или вовлекать отдельные органы, ткани, включая
кожу (системная эритематозная волчанка, реакция Артюса), почки
(волчаночный нефрит), легкие аспергиллез) или другие органы. Эта реакция
может быть обусловлена многими микроорганизмами. Она развивается через
3-10 часов после экспозиции антигена, как в реакции Артюса. Антиген может
быть экзогенный (хронические бактериальные, вирусные, грибковые или
протозойные инфекции) или эндогенный, как при системной эритематозной
28 волчанке.
Сывороточная болезнь происходит при введении высоких доз
антигена, например лошадиной противостолбнячной сыворотки. Через 6-7
дней в крови появляются антитела против лошадиного белка, которые,
взаимодействуя с данным антигеном, образуют иммунные комплексы,
откладывающиеся в стенках кровеносных сосудов и тканях. Развиваются
системные васкулиты, артриты (отложение комплексов в суставах), нефрит
(отложение комплексов в почках).
Реакция Артюса развивается при повторном внутрикожном введении
антигена, который локально образует иммунные комплексы с ранее
накопившимися антителами. Проявляется отеком, геморрагическим
воспалением и некрозом.

29
15
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

IV тип гиперчувствительности – замедленный клеточный наиболее

резко проявляется в тех случаях, когда макрофаги поглощают чужеродный
материал (например, возбудителей туберкулеза), но не способны его
элиминировать. При этом происходит стимуляция синтеза Т-клетками
цитокинов, вызывающих различные воспалительные реакции. Другими
проявлениями реакций ГЗТ являются отторжение трансплантата и
аллергический контактный дерматит.
Лекарства, косметические препараты, низкомолекулярные вещества
(гаптены) могут соединяться с белками тканей, образуя комплексный антиген
с развитием контактной ГЗТ. Инфекционные болезни (бруцеллез, туляремия,
туберкулез, лепра, токсоплазмоз, многие микозы и др.) сопровождаются
развитием ГЗТ, поэтому при диагностике используют кожно-аллергические
пробы с аллергенами возбудителей: туберкулинами, лепромином,
бруцеллином, тулярином, антраксином, токсоплазмином и др.
Сенсибилизацию клеточного типа могут вызвать живые вакцины, например
вакцина БЦЖ. Сенсибилизация при этом связана с преимущественной
пролиферацией Т-лимфоцитов, несущих специфические для данного
антигена (аллергена) распознающие рецепторы. После этого в организме
надолго сохраняется размножившийся клон сенсибилизированных Т-
30 лимфоцитов, который вступает в реакцию с причинным антигеном при
повторном его попадании в организм.
Известны три реакции гиперчувствительности IV типа: контактная,
туберкулиновая и гранулематозная.
Контактная и туберкулиновая формы гиперчувствительности имеют
сходную временную динамику и достигают максимума через 48-72 ч. В
некоторых случаях (например, при воздействии нерастворимого антигена)
через 21-28 сут развивается и гранулематозная реакция (например, при
кожной пробе на проказу). Гранулемы образуются в результате накопления и
пролиферации макрофагов и могут сохраняться неделями. Эта форма
гиперчувствительности IV типа вызывает наиболее серьезные клинические
последствия. Необходимо отметить, что один и тот же антиген способен
вызывать реакции разных видов, которые могут перекрывать друг друга.
Названные три вида реакций замедленного типа исходно были
выделены по характеру проявлений, возникающих при накожном нанесении
или внутрикожном введении антигена. Степень реакции обычно оценивают у
животных по толщине пораженного участка кожи. Вслед за местной
реакцией могут развиваться и различные системные иммунные реакции.
31
16
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

КОНТАКТНАЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
Контактная гиперчувствительность характеризуется экзематозной
реакцией в месте воздействия антигена. Она часто возникает в результате
контакта с такими веществами, как никель, хром, применяемые в резиновой
промышленности катализаторы. Нанесённый на кожу гаптен поглощают и
процессируют клетки Лангерганса, локализованные в эпидермисе; эти же
клетки презентируют гаптен антигенспецифичным Т-клеткам.
Цитокины, продуцируемые иммунокомпетентными клетками кожи
(например, кератиноцитами, клетками Лангерганса или Т-клетками),
обусловливают участие в реакции антиген-неспецифичных Т-клеток и
макрофагов.
32 ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ТУБЕРКУЛИНОВОГО ТИПА
Эта форма гиперчувствительности впервые была описана Кохом. При
подкожной инъекции фильтрата из культуры вызывающих туберкулез
микобактерий (он содержит так называемый туберкулин – комплекс
антигенов этих бактерий) у больных туберкулезом повышается температура
и развивается общее болезненное состояние. В участке инъекции возникают
уплотнение и отек. Аналогичные реакции вызывают у сенсибилизированных
лиц растворимые антигены многих микроорганизмов, включая
Mycobacterium tuberculosis, М. leprae и Leishmania tropica. Кожную реакцию
часто используют для проверки сенсибилизации теми или иными
микроорганизмами. Эту форму гиперчувствительности могут индуцировать и
немикробные антигены, например бериллий и цирконий.
Кожная туберкулиновая проба позволяет выявить реакцию на
растворимый антиген у ранее инфицированных лиц. После внутрикожной
инъекции туберкулина сенсибилизированным лицам антигенспецифичные Т-
клетки активируются и начинают секретировать цитокины, опосредующие
реакцию гиперчувствительности. Выделяемые Т-клетками ФНОα и
лимфотоксин (ФНОβ) действуют на эндотелий кожных сосудов, индуцируя
последовательную экспрессию молекул адгезии. Эти молекулы связываются
рецепторами на поверхности лейкоцитов и привлекают их к месту реакции.
На протяжении первых 4 ч здесь скапливаются нейтрофилы, но через 12 ч их
замещают моноциты и Т-клетки.
Инфильтрат, распространяясь и разрушая пучки коллагена дермы,
увеличивается до максимальных размеров через 48 ч. Количество Т-клеток
CD4+ в инфильтрате примерно вдвое превышает число клеток CD8+. Через
24 и 48 ч в инфильтрате дермы присутствуют и клетки CD1+ (сходные с
клетками Лангерганса).
17
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

Примерно 80-90 % всех клеток инфильтрата приходится на долю

моноцитов. В реакциях гиперчувствительности туберкулинового типа
основными АПК служат макрофаги. Однако в дермальном инфильтрате
присутствуют и клетки CD1+, что указывает на возможное участие в реакции
клеток Лангерганса или каких-то иных дендритных клеток.
33
Нарушения, вызванные туберкулином, обычно исчезают через 5–7 сут,
но при персистенции антигена в тканях они могут прогрессировать в
гранулематозную реакцию. Субэпидермальная инфильтрация базофилами
для такой реакции не характерна, но может иметь место при некоторых
реакциях контактной гиперчувствительности.
ГРАНУЛЕМАТОЗНАЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
Гранулёматозные реакции представляют наиболее важную для клиники
категорию гиперчувствительности IV типа; именно ими обусловлены многие
проявления заболеваний, связанных с Т-клеточными иммунными реакциями.
Обычно гранулематозные реакции развиваются при внутриклеточной
персистенции в макрофагах микро- организмов или других частиц, которые
клетка не способна разрушить. Иногда (например, при аллергическом
альвеолите) причиной таких реакций является персистенция иммунных
комплексов. В результате реакции формируется эпителиоидно-клеточная
гранулема.
Гистологически гранулематозная реакция резко отличается от реакции
туберкулинового типа. Однако обе они часто развиваются при
сенсибилизации одними и теми же микробными антигенами, например М.
tuberculosis и М. leprae. Формирование иммунологической гранулемы
наблюдается также при гиперчувствительности к цирконию и бериллию, а
также при саркоидозе, хотя в последнем случае антиген остается
неизвестным. При попадании в организм талька, кремния и многих других
частиц гранулемы содержат эти неорганические вещества. Такие
неиммунологические гранулемы можно отличить по отсутствию в них
лимфоцитов.
Для реакции гранулематозной гиперчувствительности типично
присутствие эпителиоидных и гигантских клеток
Эпителиоидные клетки. Эти крупные уплощенные клетки содержат
развитый эндоплазматический ретикулум. Они образуются из
активированных макрофагов при хронической стимуляции цитокинами.
Продолжая секретировать ФНО, они тем самым усиливают воспаление. ФНО
необходим для образования зпителиоидно-клеточных гранулем. Если
18
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

получившим БЦЖ мышам ввести антитела анти-ФНО, гранулемы у них не

образуются.
Гигантские клетки. При слиянии эпителиоидных клеток образуются
многоядерные гигантские клетки, называемые иногда гигантскими клетками
Ланганса (не путать с описанными выше клетками Лангерганса). Гигантские
клетки содержат несколько эксцентрично расположенных ядер. Таким
образом, гигантские клетки могут представлять собой конечную стадию
дифференцировки клеток моноцитарно-макрофагального ряда.
Т.о., гранулема содержит эпителиоидные клетки, макрофаги и
лимфоциты.

Лабораторная диагностика аллергии

При аллергических реакциях I типа лабораторная диагностика
основана на выявлении суммарных и специфических реагинов (IgE, IgG4) в
сыворотке крови пациента.
Определение в крови больного: общего IgE, IgE- и IgG-антител к предполагаемым
аллергенам; уровня гистамина, триптазы, интерлейкинов (ИЛ-5, ИЛ-4). У больных
поллинозом при обострении в мазках из носа возрастает количество эозинофилов от 10 %
до 100 % (норма – не более 2 %). Возможна эозинофилия в крови. Кожные тесты с
атопическими аллергенами: пыльцевыми, бытовыми, пищевыми, эпидермальными и др.
Провокационные назальные, ингаляционные и другие тесты.

При аллергических реакциях II типа в сыворотке крови определяют

циркулирующие противотканевые цитотоксические антитела
(антиэритроцитарные, антилейкоцитарные, антитромбоцитарные и др.).
Также (с помощью РИФ) определяют наличие антител и комплемента в
поврежденных участках (биопсия).

При аллергических реакциях III типа в сыворотке крови выявляют

иммунные комплексы. Исследуют биоптаты тканей для выявления
отложений иммуноглобулинов и комплемента с помощью РИФ. В иммунных
комплексах, осажденных полиэтиленгликолем из крови, определяют IgG.

Для обнаружения аллергических реакций IV типа применяют кожно-

аллергические пробы, которые широко используют в диагностике некоторых
инфекционных и паразитарных заболеваний и микозов (туберкулез, лепра,
бруцеллез, туляремия и др.) (аппликационные или patch-тесты); клеточные

19
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

тесты (реакция торможения миграции лейкоцитов, реакция

бласттрансформации); гистологическое изучение кожи.

Лечение аллергий основано на десенсибилизации макроорганизма

малыми субиммунизирующими дозами аллергена, который вводится в
макроорганизм в течение продолжительного периода времени для индукции
низкодозовой иммунологической толерантности. В тяжелых случаях
применяют глюкокортикоидную терапию.

Реакции гиперчувствительности имеют также большое значение и в

норме. Их механизмы лежат в основе воспаления, которое способствует
локализации инфекционного агента или иного антигена в пределах
определенных тканей и формированию полноценной иммунной реакции
защитного характера. Реакции гиперчувствительности следует отличать от
гиперергического типа иммунного реагирования организма, который может
быть обусловлен как вариациями нейрогуморальной регуляции, так и
некоторыми врожденными особенностями. Например, новозеландскую
черную линию мышей от рождения отличает гипериммуноглобулинемия, а
среди рыжеволосых людей часто наблюдается эозинофилия.

Заболевания с гранулематозными реакциями

гиперчувствительности IV типа

У человека существует множество хронических заболеваний, при

которых проявляется гиперчувствительность IV типа. Причиной
большинства из них являются инфекционные агенты, например,
микобактерии, простейшие и грибы, однако при отдельных гранулематозных
заболеваниях, таких как саркоидоз и болезнь Крона, присутствие
инфекционного агента не установлено.
К важнейшим заболеваниям этого типа относятся следующие: проказа,
туберкулез, шистосомоз, саркоидоз, болезнь Крона.

Общая особенность этих инфекций и инвазий состоит в том, что

патогенный агент персистирует и служит хроническим антигенным
стимулом. Активация макрофагов лимфоцитами может способствовать
ограничению инфекции, но постоянная стимуляция способна приводить к
20
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

повреждению тканей в результате выделения макрофагами ряда продуктов,

включая высокоактивные метаболиты кислорода и ферменты гидролазы.
Хотя гиперчувствительность замедленного типа, указывает на активацию Т-
клеток, инфекция при этом не всегда ликвидируется, т. е. защитный
иммунитет и гиперчувствительность замедленного типа не обязательно
совпадают. Поэтому некоторые лица с гиперчувствительностью
замедленного типа могут оставаться незащищенными от возможной
инфекции.

Туберкулез. При туберкулезе существует определенный баланс между

эффектами активированных макрофагов; с одной стороны, они
противодействуют инфекции, с другой же, вызывают повреждение тканей
инфицированных органов. Гранулематозные реакции в легких приводят к
образованию полостей и распространению инфекции. Такие реакции часто
сопровождаются обширным фиброзом, что можно видеть на
рентгенограммах грудной клетки больных.
Гистологическая картина туберкулезного поражения – это типично
гранулематозная реакция с центральным казеозным (творожистым)
некрозом, вокруг которого расположены эпителиоидные клетки и небольшое
число гигантских клеток. По краю участок поражения инфильтрирован
мононуклеарными клетками.

34 Проказа (лепра) Клинически проказа делится на три основных типа:

туберкулоидный, пограничный и лепроматозный. При туберкулоидной
проказе на коже могут появляться отдельные, слабопигментированные пятна
с четкими краями, обнаруживающие интенсивную лимфоцитарную и
эпителиоидную инфильтрацию, но не содержащие микроорганизмов. В
отличие от этого при лепроматозной проказе образуются множественные,
сливающиеся друг с другом участки поражения кожи, в которых содержится
огромное количество палочковидных бактерий, «пенистые» макрофаги и
лишь незначительное число лимфоцитов. Пограничная проказа
характеризуется признаками обеих предыдущих форм. Защитный иммунитет
при проказе обычно связан с клеточными реакциями, но в диапазоне форм от
туберкулоидной до лепроматозной эти реакции ослабляются, и возрастает
титр непротективных антител к М. leprae.
Пограничная форма проказы – это типичный пример
гиперчувствительности замедленного типа. Пограничные реакции
развиваются как спонтанно, так и после медикаментозного лечения. В ходе
21
 Иммунология – 4 «Аллергия» № 13

таких реакций слабопигментированные повреждения кожи, в которых

присутствуют клетки М. leprae, набухают и воспаляются, что
свидетельствует о возникновении реакции гиперчувствительности
замедленного типа.
Гистологически реакция весьма сходна с туберкулоидной: наблюдается
инфильтрация лимфоцитами, секретирующими ИФγ. Процесс может
поражать периферические нервы, в шванновских клетках которых
присутствуют при этом клетки М. leprae; это наиболее важная причина
разрушения нервов при данном заболевании. Повреждения при пограничной
проказе представляют собой типичную гранулематозную форму
гиперчувствительности. У больных с реакцией туберкулоидного типа
сенсибилизацию Т-клеток можно оценить in vitro с помощью теста
стимуляции лимфоцитов, используя в качестве антигена препараты
интактных или обработанных ультразвуком клеток М. leprae.
35 Клинические проявления проказы варьируют от туберкулоидных (с
небольшими повреждениями и незначительным присутствием бактерий) до
лепроматозных, характеризующихся множественными поражениями и
неконтролируемым размножением бактерий. Этот диапазон отражает
иммунный статус организма, оцениваемый по специфическому ответу клеток
и антител на инфекцию М. leprae, а также по тканевой экспрессии цитокинов.

22