ГЕННЫЕ МУТАЦИИ И ИХ

ПОСЛЕДСТВИЯ
Вопросы для обсуждения:
1. Определение.
2. Классификация генных мутаций.
3. Номенклатура генных мутаций.
4. Значение генных мутаций.
5. Биологические антимутационные
механизмы.
6. Молекулярные механизмы генных мутаций.
7. Фенотипические последствия генных
мутаций.
 «Не ошибается только тот, кто
ничего не делает» Народная мудрость

• В ходе репликации и рекомбинации

постоянно возникают различные
нарушения в структуре ДНК, которые
распознаются и исправляются
системами репарации. Нарушения в
ходе этих «трех р» могут приводить к
мутациям.
 Генные мутации – любые
изменения последовательности
нуклеотидов гена
 Классификация мутаций
• Спонтанные – причина не ясна
• Индуцированные – вызваны
мутагенами
• Мутагены – факторы, вызывающие
мутации:

физические – например, температура, радиация

химические – например, НNO2, иприт
биологические - например, вирусы
 Спонтанные мутации

• экзогенные причины : естественный

уровень радиации, космические излучения

• эндогенные причины:
- ошибки репликации и репарации в
результате сбоя ферментов,
- транспозоны,
- некоторые метаболиты,
- тепловая депуринизация и
депиримидинизация и др.
 Классификация мутаций
• Генные –изменения в пределах одного
гена
• Хромосомные – изменения строения
хромосом
• Геномные – изменения количества
хромосом
 По локализации в гене. Если
мутация происходит
• в кодирующей части – синтез белка
может измениться качественно
• в регуляторной части – например, в
промоторе – измениться количественно
• в интронах – ничего не будет –
нейтральная (сайлент) мутация
По локализации в хромосоме
• Аутосомные – в аутосомах
(неполовых хромосомах)
• Х-сцепленные (в Х хромосоме)
• У-сцепленные (в Y)
 По локализации в клетке
• Ядерные
• Цитоплазматические (немногочисленные,
но тяжелые митохондриальные болезни)

Митохондрии имеют
свою кольцевую
ДНК
 По локализации в организме
• Соматические (в клетках тела, чаще всего
– рак), не передаются детям
• Генеративные (в половых клетках и
проявятся только у потомков)

По последствиям

Вредные
Полезные
Нейтральные
 По проявлению в фенотипе
• Доминантные (проявляются в фенотипе
сразу как в гомо-, так и в гетерозиготном
состоянии)
• Рецессивные (проявляются только в
гомозиготном состоянии)
Классификация
по механизмам
• Основные типы генных мутаций:

• замена нуклеотидов
• вставка или выпадение
нуклеотидов
• динамические мутации
 Последствия замен или вставок/
выпадений одной пары нуклеотидов (на
примере простого текста)
 Молекулярные механизмы
генных мутации
• Замены нуклеотидов
• Инсерции/делеции
• Динамические мутации
 Замены нуклеотидов
• Транзиции: А→G, G→А, T→C, C→T;
• Трансверсии: A→T, T→F, A→C, C→A, G→T, T→G,
G→C, C→G;
• Замены в экзонах приводят к образованию
мутантного белка.
• Замены в интронах обычно не проявляются
фенотипическиза исключением мутации в крайних
нуклеотидах (GT и AG).
• Замены в регуляторных последовательностях
приводят к блокированию транскрипции, изменению
скорости транскрипции.
 Замены нуклеотидов не обязательно
ведут к изменению смысла
генетической информации!

• Миссенс (missense)-изменяется
аминокислота в белке
• Самсенс (samesens)- аминокислота не
меняется
• Нонсенс (nonsense)- вместо кодона для
аминокислоты появляется стоп-кодон
 Substitution
CAU UAG
Transition (His) (Stop)
Missens Nonsens
GAU UAA
(Asp) (Stop)
Missens Nonsens

AAU UAC
(Asn) UAU (Tyr)
Transversion Missens (Tyr) Samesens

UUU UGU
(Phe) (Cys)
Missens Missens
UCU
(Ser)
Missens

18
19
 Замены в экзонах

Смысловой кодон Стоп-кодон

Кодон синоним Стоп-кодон

(без фенотипического (без фенотипического
проявления) проявления)

Другой смысловой
кодон (→мутантный Кодон синоним
белок) (→ удлиненный белок)

Стоп-кодон
(→ укороченный белок)
•Миссенс мутация. Пример – серповидно-
клеточная анемия.
•Замена пары нуклеотидов привела к замене аминокислоты в белке,
т.е.изменилась первичная структура, что повлекло изменение
вторичной, третичной и четвертичной и формы эритроцитов.

ЦТТ в ДНК
ГАА в РНК

ЦАТ в ДНК
ГУА в РНК
Серповидно-клеточная анемия
A→T 17
 FGFR2

Sy.Crouzon Sy.Pfeiffer Sy.Jackson-Weiss

1333 C/T 2710 Poziţia: Cis 342 Ser
TA/TATA Cis 342 Arg

Sy.Cutis gyrata Sy.Apert

Ser 372 Cis Ser 252 Trp
Tyr 373 Cis Pro 253 Arg
Синдром Crouzon
• АД тип
• Мутация missens
• (трансверсия
1333TA/TATA ).
 Синдром Pfeiffer
• АД
• Мутация missens.
(трансверсия C 2710 T).

• Аномалии мозга
• Дети рожаются раньше
срока и умирают при
рождении
 Мутации Х-сцепленного синдрома Альпорта;
Трансверсии: COL1A5
Локализация Ошибка Результат Эффект
Missense 3 экзон;NC G - T Цистеин - CA без
мутации домен Сирин осложнений

4 экзон G(TGG) - Триптофан- Легкая форма

C(TCG) Сирин синдрома СА
De novo 15 ------------- Глицин - Острая форма
экзон(G289V) Валин СА с ранней
и манифестацие
46 экзон
Цистеин- й, тяжелая
(R1531C) Аргинин гематурия
23 экзон G - T Глицин-521- Легкая форма
Цистин СА

Nonsense 35 экзон G(GGA) - Глутамин- Тяжелая

 Генные делеции и инсерции
• Это изменения, связанные с выпадением или
вставкой нуклеотидов
• Приводят к сдвигу рамки считывания и,
следовательно, к синтезу измененного полипептида
• Выпадения и вставки большого числа
нуклеотидов часто являются нарушением
рекомбинации (неравный кроссинговер).
 Муковисцидоз (cystic fibrosis), наследуется аутосомно-
рецессивно. Наиболее часто встречается мутация –
выпадение 3 нуклеотидов (триплет 508)

Нарушается выделение секретов железами

Органы, страдающие при
муковисцидозе (СF)

«Барабанные палочки» и
«часовые стекла» – проявления
хронической легочной инфекции Мекониальный илеус – проявление CF
 Мутации в WRN гене (8p12-p11.2)
(
• На сегодняшний день зарегистрировано по крайней мере 35
различных мутаций;
• Виды мутаций: stop кодон мутации, инсерции или делеции,
приводящие к сдвигу рамки считывания, а также сплайсинг,
однако missense мутации обнаружены не были.
• Мутации гена дальтонизма (Xq28) :
- T648 -> C Cis203 -> Arg (exon4)
- C1414 -> T Pro307 -> Leu (exon5)
- C1233 -> T Arg247 -> STOP (exon4)
- G644 -> A Gly79 -> Arg (exon1)
- C1049 -> T Ser214 -> Pro (exon3)
- T1199 -> C Pro 264 -> Ser (exon4)
 Мутации генов Long-QT- syndrome
Мутации
Мутацииввгенах,
генах,ответственных
ответственныхза
заразвитие
развитиесиндрома
синдромаудлиненного
удлиненного
интервала
интервалаQT,
QT,приводят
приводятккнарушению
нарушениюфункционирования
функционированияионных
ионных
каналов
каналов(калиевого
(калиевогоили
илинатриевого)
натриевого)ииувеличению
увеличениюпродолжительности
продолжительности
потенциала
потенциаладействия
действияввкардиомиоците.
кардиомиоците.

Всего одна
мутация (типа
missense) в гене
SCN5A вызывает
синдром
удлиненного QT
периода.
Фенилкетонурия (фенилпировиноградная
олигофрения, ФКУ) — наследственное
заболевание, связанное с нарушением
метаболизма фенилаланина; сопровождается
накоплением фенилаланина и его токсических
продуктов, что приводит к тяжёлому поражению
ЦНС

Феникетонурия – результат мутации гена РАН

 Последствия мутации гена
• На молекулярном уровне: мутация
происходит в промоторе гена (11q14-q21)
вследствии образуется малое кол-во
тирозиназы
• На клеточном уровне: нарушение
образования меланина - пигмента кожи
• На организменном: депигментация
кожи и отсутствие цвета глаз (при одной из
форм альбинизма глаза обладают цветом
просвечивающихся сосудов, т.е красные)
 Динамические мутации
• в основе лежит амплификация тринуклеотидных
повторов в гене, которая происходит в мейозе
(обычно в овогенезе);
• увеличение повторов вызывает нестабильное
состояние гена – премутацию, которое свойственно
здоровым людям;
• при превышении критического значения повторов
проявляется болезнь
 Болезни, обусловленные амплификацией
тринуклеотидных повторов
Патология Локализа Повтор Норма Болезнь
ция гена

Синдром Xq27.3 CGG/CCG 5-50 200

фрагильной
хромосомы Х
Спинобульбарная Xq11-12 CAG/CTG 17-26 40-52
мышечная атрофия
Миотоническая 19q13.3 CTG/CAG 5-27 50-1600
дистрофия
Хорея Гентингтона 4p16.3 CAG/CTG 11-34 42

Атаксия Фрейдриха 9p13 CAG/CTG 13-36 291-900

Атаксия Фрейдриха
 Хорея Гентингтона:
• Мутация HD:
– Увеличение количества
повторов CAG в экзоне 1

• Результаты ПЦР гена HD:

– супруга = 20, 24 повтора
– супруг = 18 и 44 повторов

• Норма 9-35 CAG повторов

• HD >40 повторов
• Премутация 29-35 повторов
Морфологические изменения головного
мозга больного ХГ

Уменьшение вещества мозга на 15-

20%, увеличение желудочков.
Синдром фрагильной Х-хромосомы
 Функции гена FMR1
• На молекулярном уровне- кодирует синтез белка
FMR1.

• На клеточном и тканевом уровне – обеспечивает

связь между нейронами

• На организменном уровне – обеспечивает

передачу нервного импульса и адекватную реакцию
на внешние стимулы
 Последствия мутации
гена FMR1
• На молекулярном уровне- синтез мутантного
белка FMR1.

• На клеточном и тканевом уровне – нарушается

связь между нейронами

• На организменном уровне – нарушения ЦНС,

умственное отставание
Синдром ломкой Х хромосомы (синдром
Мартина-Белл). Степень снижения
интеллекта тем выше, чем больше повторов.

FMR-1 gene

норма премутация полная мутация

Локализация и тип Фенотипическое
мутации проявление
Мутация стоп-кодона Изменение функции (удлинение
полипептида)
Делеция интрона Без эффекта

Мутации конечных Потеря или изменение функции

динуклеотидов в интронах (удлинение экзонов)

Мутации в интронах Без эффекта

Мутации в промоторе Блокирование транскрипции

Мутации в Нарушения в транскрипции и

полиаденилированном конце экспрессии гена

Мутации в модулирующих Изменение скорости экспрессии

последовательностях гена и синтеза полипептида
 Гены имеют названия и места на
хромосомах («прописку»), например:
• 15q21.1 – ген фибриллина (мутация вызывает
синдром Марфана)

• 7q31.2 – ген трансмембранного регулятора

(мутация приводит к муковисцидозу)

• Xp21.2 – ген дистрофина (мутации - миопатия

Дюшенна или Беккера)
 Генетическая номенклатура основана на описании
изменений в ДНК или белке
В ДНК
• 435 А>С - замена аденина в положении 435 на цитозин
• 3821delT - выпадения тимина в позиции № 3821. Аланин A Ала
• 2112ins13 kb – после нуклеотида № 2112 вставилось 13 Аргинин R Арг
000 нуклеотидов (13 килобаз) Аспарагиновая кис
лота
• (ССG)46 – динамическая мутация D Асп
Аспарагин N Асн
• IVS4+1G>T – замена гуанина на тимин в положении Валин V Вал
+1 интрона 4 Гистидин H Гис
Глицин G Гли
Глутаминовая кисл
ота
В БЕЛКЕ – выпадение фенилаланина в позиции E Глу
• delF508 Изолейцин
Глутамин QI Глн
Иле
508 Лейцин L Лей
Лизин K Лиз
• N44G – замена аспарагина на глицин в Метионин M Мет
позиции 44 Пролин P Про
Серин S Сер
• W128X – замена триптофана на стоп триплет Тирозин Y Тир
Треонин T Тре
Триптофан W Три
Фенилаланин F Фен
Цистеин C Цис
Стоп-триплет Х
 Огромная роль в собирании и описании
генных мутаций у человека принадлежит
Виктору МакКьюсику. Он начал работу по
составлению регистра мутаций.

(October 21, 1921 – July 22, 2008),

(OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man)

Каждая мутация получает Номера генных мутаций

6-значный номер
(ОMIM)
1 100000– Аутосомно-доминантные
199999
2 200000– Аутосомно-рецессивные
299999
3 300000– Х-сцепленные
399999
4 400000– Y-сцепленные
499999
5 500000– Митохондриальные
599999
6 600000– Аутосомные, описанные после 15
мая 1994 года
 Названия генных болезней не
систематизированы
• Это может быть просто название, основанное на
проявлении болезни – ахондроплазия –
«недоразвитие хряща»

• Может быть синдром, названный по имени ученого

(чаще) – синдром Марфана; или больного (реже
• )
• Может быть броское и необычное название – синдром
грима Кабуки, синдром счастливой куклы
Ахондроплазия (хондродистрофическая
карликовость)

OMIM 100800
Мутация в белке-
рецепторе к
фактору роста
фибробластов
Синдром Марфана
OMIM 154700

Мутация в
важном белке
соединительн
ой ткани –
фибриллине.
Проявления –
высокий рост,
длинные
конечности,
растяжимая
соед. ткань. *
Как
следстивие –
сколиоз,
подвывих
хрусталика*,
аневризма
аорты**.
***
**
Синдром «грима Кабуки»
OMIM 147920, в чем состоит
генетический дефект, пока не известно
 Итак, различают мутации:
• Ведущие к полной потере функции (loss-of-function)

• Сопровождающиеся количественными изменениями

мРНК и первичных белковых продуктов

• Изменяющие свойства белков таким образом, что

они оказывают повреждающее действие на
жизнеспособность или функционирование клеток
(gain-of-function)
 Значение мутаций
• Для биологии: возникают новые аллели
генов, что дает материал для естественного
отбора и, следовательно, эволюции.

• Для медицины: существуют генные

(менделирующие) болезни, которых описано
несколько тысяч.
Поскольку большинство мутаций вредны,
природа выработала
антимутационные механизмы
• Две цепи ДНК (запасная цепь)
• Вырожденность генетического кода
(запасные триплеты)
• Наличие повторяющихся генов (запасные
гены)
• Диплоидность (запасной набор хромосом)
• Системы репарации (следит на уровне ДНК)
• Иммунная система (следит на уровне
организма)
Но совсем без мутаций нельзя!

вред для
особи

польза для
эволюции