Министерство здравоохранения Украины

Харьковский национальный медицинский

университет

Генетика и
Кафедра педиатрии №2

нефрология

проф. кафедры
педиатрии №2
Ю.В.Одинец
• В общей патологии в формировании ОМС участвует более 200 генов.
• BESPN Handback A.Oner и R.Salamom (2002) выделили часть
генов ,которые более известны как причины дисэмбриогенеза у
человека и причины мутации у крыс.
Ген Локус Тип протеина Дисэмбриогенез у
человека
1) PAX 2 10q13 Фактор Почечно-
транскрипции колобомный
синдром
2) WT 1 11p13 -//-//-//- Дениса-Драша и
Фрайзера
3) EYA1 8q13 Данных нет BOR- синдром

4) KAL Xp22 Адгезии??? Синдром Кальмана

5) HNF 18 17q21 Фактор Гипоплазия

транскрипции почек,диабет
6) SALL 1 16q12 -//-//-//- Townes-Brokes-
синдром
10) GDNF 5p13 Фактор роста Данных нет
 Кистозы кортикомуцилярной зоны

• нефронофтиз 1-го типа (ювенильный) ген NPHP1Л локализован на

длинном плече хромосомы 2 (2q12qB) продукт гена нефроноцистин
• нефронофтиз 2-го типа (инфантильный)-ген INV на длинном плече
хромосомы 9 (9 q22-q31), продукт гена инверсин
• нефронофтиз 3-го типа (ювенильный)-мутации гена NPHP3,который
кодирован на длинном плече хромосомы 3 (3q21-q22) ,продукт гена-
нефроцистин-3. ХПН в 19 лет (11-28 лет) экстраренального
проявления обычно нет.
• нефронофтиз 4 типа (взрослый)- мутация гена
NPHP4,расположенного на коротком плече хромосомы 1 ( 1 р36),
приводит к развитию ХПН в среднем в 22 года ( от 11 до 34 лет).
Продукт гена- нефроцистин-4, экстраренальных проявлений обычно
нет.
 Нефронофтиз ,как одно из проявлений
генетической патологии встречается при:

 синдроме Когана ( нефронофтиз+ окулярная моторная апраксия);

 Синдром Жуберта (нефронофтиз + колобома( дегенерация сетчатки и
аплазия мозжечка);
 Синдром Майнца-Салдино ( нефронофтиз+ фиброз печени и мозжечковая
атаксия);
 Синдром Сенлора-Локена (нефронофтиз+ в сочетании с тапето-
ретинальной дегенерацией (симптомы со дня рождения). При этом
синдроме мутирующий ген расположен на длинном плече хромосомы 2
(2q12-2q13),что обьясняет наличие при синдроме Сенлора-Локена
типичной картины нефронофтиза 1-го типа. Развитие нефронофтиза
обусловлено генетически детерминированного не полноценного
коллагена базальной мембраны.
 Синдром Альпорта и болезнь тонких базальных
мембран- является неиммунными генетически
детерминированными гломерулопатиями,
обусловленными мутацией генов ,кодирующий коллаген 4
типа базальных мембран. Причина заболевания лежит в
мутации одного из генов: COL 4 A5, COL4A4, COL4A3.
При классическом варианте СА мутация происходит в
При синдроме гене COL 4 A5, расположенном на длинном плече Х-
Альпорта
хромосомы при одновременной мутации COL 4 A5 и COL 4
A6 развивается СА с лейомиозом пищевода, поэтому такие
больные концентрируются в отделении гастроэнтерологии.
Аутосомно-доминантный тип СА , как и аутосомно-
рецессивный вариант СА связаны с геном COL 4 A4 и COL 4
A 3,расположенных на 2 хромосоме.
При мутации гена COL 4 A 1 и COL 4 A
2 ,расположенных на хромосоме 13, развиваются
Болезнь тонких несовместимые с жизнью заболевания , что приводит к
базальных мембран гибели плода
• В результате деления или точковой мутации этих генов , ответсвенных за
структуру коллагена 4 типа, отмечаются изменения в БМ, прежде всего
клубочковых капилляров.
• БМ состоит из геометрически правильно расположенных молекул коллагена
4 типа и полисахаридных комплексов ( рисунок)
• На первых порах развития СА происходит истончение средней пластинки БМ
lamina densa, одновременно наблюдается расширение БМ и появление ее
слоистости. Все это следствие изменения состава молекул коллагена.
• Одновременно с тонкими БМ выявляются утолщения БМ с участками
просветления, напоминающие «пчелиные соты».
• БМ теряют свою структуру , внутри них появляются скопления
тонкогранулярного вещества.
• По мере дальнейшего прогрессирования болезни происходит тяжелая
деструкция БМ с ее дальнейшим утолщением и дистрофией.
• Изменения касаются не только БМ клубочковых капилляров, но и БМ
канальцев , а также мембранных структур внутреннего уха, глаз и кожи.
Именно потому, что аномальное строение БМ кожи характерно для СА, в
ряде клиник первое динамическое исследование-гистохимическое
определение состояния кожи больного ( M.C.Gubler,2007) ,поскольку это
менее травматическая процедура.
 Для диагностики синдрома Альпорта (СА) необходимо
присутствие 3 из 5 основных признаков (Flinter F.A et
al.,1999):
1. гематурия или летальный исход от ХПН в семье;
2. гематурия и/или протеинурия в семье;
3. специфические изменения БМ клубочков у
больного при ЭМ биоптата;
4. снижение слуха по данным аудиометрического
исследования;
5. врожденная патология зрения.
В последующем были добавлены дополнительные
признаки СА (J.Pirson,1999)
• наличие лейомиоза пищевода;
• изменение 4 типа коллагена в эпидермальных
базальных мембранах.

Считается возможным диагностировать синдром

Альпорта на основании иммунофлюоресцентного
исследования БМ кожи
( Patey-Muriaud de Serre N.et al.,2007)
 Нефротический синдром, наследственный при генетических
и хромосомных заболеваниях
Генетически детерминированный НС был самостоятельным
заболеванием, но и является синдромом при генетических
заболеваниях.
Генетический скрининг указывает на роль в появлении НС у
ребенка мутаций 4 генов:
 NPH S1 (22,5%)-кодирует нефрин БМ,
 NPH S2 (37,5%)-кодирует протеин БМ,
 WT 1 (3,8%)-кодирует ядерный белок,
 LAM B2 (2,5%)-кодирует ламинин БМ
(Niaudet P.,2007)
 Нефротический синдром, обусловленный
мутацией в гене NPHS1
Врожденный нефротический синдром финского типа-яркий представитель этого
варианта болезни. Синдром впервые описан в 1956 г. N.Hallman.
Ген врожденного нефротического синдрома был впервые картирован в 1994 г.
M.Kestila на длинном плече хромосомы в участке 19g13-NPH S1-содержит 29 эпизодов
(29 кв).
Продукт гена-белок, названный нефрином ,состоит из 1241 аминокислот и является
трансмембранным белком суперсемейства иммуноглобулинов (M.Kestila et al.,1998;
U.Lenkkeri et.al.,1999).Молекула нефрина-основная молекула щелевой диафрагмы
(J.Wartioraara et al.,2004). Нефрин не найден в каких-либо других тканях,кроме
подоцитов почек.
Выделены основные 4 мутации, определяющие развитие НС финского типа.
В настоящее время мутация гена NPH S1 выявляют у 98% случаев у лиц финской
национальности и в 65-75% случаев у лиц других национальностей.
В настоящее время мутация гена
NPH S1 выявляют у 98% случаев у лиц
финской национальности и в 65-75%
случаев у лиц других национальностей.
• Большинство детей с НС финского типа рождаются преждевременно (на 35-
38 неделе беременности),с низкой массой тела, выраженной
морфофункциональной незрелостью. Отмечается признаки расхождения
швов черепа ,увеличение размеров родничков, маленький нос с седловидной
переносицей, пупочные грыжи ,костные аномалии.
• Заболевание проявляется полной клинико-лабораторной симптоматикой НС.
У четверти детей НС дебютируют с рождения . При этом у 100% детей
полный симптомокомплекс развивается до 5 недель жизни. Функции почек,
как правило, сохранена до 6-го месяца жизни.

Залог успеха при ведении больных с НС финского

типа –ранняя верификация диагноза, адекватная
инфузионная и симптоматическая терапия,
своевременная билатеральная нефрэктомия и
трансплантация почек(в среднем в 39 месяцев).
Примерно в 20% случаев отмечается после
трансплантации рецидив нефротического синдрома.
Причина рецидива-появление аутоантител к нефрону
донорской почки. Тогда результативна
иммуносупрессивная терапия-микофенолат мофетил
или замена его на ЦФ в сочетании с циклоспорином,
презпизолоном и даклизумабом в течение 12 недель.
 Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене
NPH S2
Заболевание носит аутосомно-рецессивный характер и
дебютирует в детском возрасте. Синонимом является и семейный
идиопатический стероизорезистентный нефротический синдром
(SRN 1), получившего свое название в 70-х гг. 20 века.
R.Shwarz et al.в 1976 г описали семью, в которой 3 ребенка
имели стероизорезистентный нефротический синдром и
фокально-сегментарный гломерулосклероз при нефробиопсии.
Причина мутации в гене NPH S2 ,который кодирует
трансмембранный белок подоцин
В 2000 году N.Boute et al.идентифицировали ген
NPHS2,кодирующий белок, который в дальнейшем был назван
подоцином.
Подоцин-трансмембранный белок,состоит из 383 аминокислот
массой около 42 кДа. Он образует комплекс с нефрином, СD 2 АР
и другими белками щелевой диафрагмы подоцитов, а также
связывает их с основным белком цитоскелета-актином.
Подоцин выявляется только в ткани почек.
Вследствии мутации NPH S2 становится невозможной связь
подонина с липидными мостиками цитоплазматической мембраны
(R 138X) или не происходит соединение подоцина и нефрина
через липидные мостики (R 138Q),что в конечном итоге ведет к
появлению протеинурии.
Рис.4-схема строения ножки подоцита, основных подоцитарных белков и TRPC6,
участвующих в формировании нефротического синдрома
(Michelle P.Wilm et al.,2006)
 Морфологически при СРНС в 75% случаев выявляется фокально
сегментарный гломерулосклероз (ФСГС). У части детей (21%)
обнаруживаются минимальные изменения или умеренная мезангиальная
пролиферация с дальнейшей трансформацией в ФСГС.
 В ряде случаев при иммуногистохимическом анализе отмечают снижени
содержания подоцина в малых ножках отростков подоцитов.
 Отмечено, что у детей с гомозиготными мутациями NPH S2 СРНС
развивается в более раннем возрасте. При этом их родители, имеющие
гетерозиготные мутации, являются фенотипически здоровыми. Больные с
гетерозиготными мутациями NPH S2 формируют СРНС в более старшем
возрасте либо могут иметь изолированную протеинурию различной степен
выраженности.
 S.M.Karle et al.( 2002) указали на возможность мутации в гене NPH S2 в
спорадических случаях болезни. Течение НС у таких пациентов несколько
отмечается от классического описания семей с идиопатической СРНС, эти
пациенты имеют более поздний дебют заболевания (от 1 года до 24 лет).
 Лечение- основным методом лечения детей со СРНС, кодированным
мутацией гена NPH S2 является ренопротекторная терапия ингибиторами
АПФ ,симптоматическая и своевременная терапия. Имеет наблюдение с
достигнутым эффектом от применения стероидной терапии или ЦСА при
лечении НС с гетерогенными мутациями NPH S2 . Однако эти случаи
единичны и скорее являются исключением.
 У отдельных больных после трансплантации почек наступает рецидив
НС, в развитии которого, возможно, играет роль выявлений у больных так
называемого циркулирующий фактор проницаемости.
 Эффективность терапии при рецидиве протеинурии или НС с
формированием ФСГС в трансплантате считается ЦФ.
 R.Bartelli et al.(2003) указывают на положительный эффект лечения
рецидива НС у больного после терапии сочетанной терапии-плазмафереза и
 Нефротический синдром , обусловленный мутацией
гена WT 1

 Наличие раннего дебюта у ребенка сочетания ФСГС или диффузного мезангиального

склероза (ДМС), проявлениями СРНС с Гонад. С развитием опухоли Вильмса (синдром
Дениса-Драша) или без опухоли Вильмса ( с.Фрайзера).
 Впервые объединение в синдром таких признаков как:
- Псевдогермафродитизм,
- опухоль Вильмса,
- НС было предложено в 1967 группой французских ученых во главе с Р. Denys.
 Выделенный в отдельную нозологию с.Фразера подразумевает тот же синдром, но без
опухоли Вильмса. Впервые описан S.D. Frasier в 1964 году.
 Развитие синдрома Дениса-Драша и Фразера детерминировано в разных участках гена
WT 1, расположенного на хромосоме 11 в участке 13 длинного плеча.
 Ген WT 1 кодирует белок-регулятор транскрипции и супрессор опухоли Вильмса; ген
ответственен за развитие полового бугорка человека,млекопитающих, птиц и рептилий в
период антенатального развития. Интрон гена WT 1 функционирует как активатор,
необходимый для обеспечения мюллеровых канальцев на 6-8 неделе эмбриогенеза
развития и нормального формирования клеток Лейдига.
 • Синдромы Дениса-Драша и Фразера имеет четкие генетические
обоснования , т.к. более 96% диагнозов синдрома Дениса-Драша и все
случаи с.Фрайзера подтверждаются на молекулярном уровне и
обусловлены гетерозиготными мутациями гена WT 1 (A.Koziell et al.,1999).
• Согласно данным мировой литературы, морфологические варианты
поражения почек могут быть представлены ФСГС при синдроме Дениса-
Драша и диффузным мезангиальным склерозом (ДМС)- при синдроме
Фразера. Основное различие между синдромами состоит в том, что они
обусловлены разными мутациями гена WT 1 ,а также уровня синтеза
белка +RTS изоформы

Фенотип ребенка с
синдромом Фразера
(правосторонний
криптофтальм)

Морфологические изменения в
почках при синдроме Дениса-Драша
 Дифференциальная диагностика
синдромов Дениса-Драша и Фрайзера

Синдром Дениса-Драша Синдром Фрайзера

Нефротический синдром Нефротический синдром

Пссвдогермафродитизм Псевдогермафродитизм

Кариопш 46 ХУ Кариотип 46 ХУ

Опухоль Вильмса > 50% Нет опухоли

Диффузный ФСТС
мезангиальный склероз
Генетический дефект WТ 1 Генетический дефект WТ 1

11р13 11р13

(КТS роsitive/negative 2:1) (КТS роsitive/negative 1:2)

Прогноз больных с синдромами Дениса-Драша и
Фрайзера благоприятен в случае правильного
подбора трансплантата, так как возобновления в
нем патологического процесса обычно не
наблюдается [ V. Schumcha, 1998; Когiе11 А., 1999].

При подборе донора трансплантата необходимо

учитывать возможность существования мутации
в 11-й хромосоме у родственников с кариотипом
46, ХХ.
• Трансплантацию почек, по возможности,
целесообразно проводить без
предшествующего проведения
перитонеального диализа и/или
гемодиализа.
 Нефротический синдром, обусловленный
мутацией в гене LАМВ2
• Мутации в гене LAМВ2, расположенном на
хромосоме Зр21, определяют развитие
врожденного нефротического синдрома в
составе синдрома Пирсона.
• Синдром Пирсона — аутосомно-рецессивное
заболевание, характеризующееся
врожденным НС и различными глазными
аномалиями, самой частой из которых
является микрокория [E. Wehe et аe., 2007].
• В основе патогенеза заболевания лежит
дефицит белка ламинина -β2.
• Ламинин относится к
семейству гетеротримерных
внеклеточных
гликопротеидов, состоящих
из трех цепей (α, β и у),
которые представляют
главные компоненты
базальных мембран и играют
существенную роль в
процессах клеточной
адгезии, пролиферации,
дифференцировке и
миграции (P. Tunggae etal.
2000; Yurchenko Р.В. еt аl,
• Ламинин - β2 был первоначально выявлен с
помощью антисыворотки в капсуле хрусталика
глаза затем на базальной мембране нервных
клеток и нервно-мышечных синапсах, а также
периневральной, гломерулярной и
артериальной базальных мембранах .
• Клиника – врожденный НС + поражения глаз
- кроме микрокории, выявляются миопия,
нистагм, косоглазие, катаракта, аномалии
радужной оболочки глаза.
• Могут наблюдаться случаи синдрома Пирсона
с «минимальными» глазными аномалиями
или вообще без аномалий (при так
называемой «мягкой» форме заболевания
точковой миссенс-мутацией LАМВ2).
• Неврологические нарушения выраженная
мышечная гипотония, задержка
психомоторного развития.
• Поражения скелетной мускулатуры
соответствовали таковым при процессах
хронической денервации.
• Поражение почек клинически проявляется
врожденным нефротическим синдромом или
выраженной протеинурией, морфологические
изменения типичны для диффузного
мезангиального синдрома (ДМС) [H.M. Jeffrey
etal., 2006].
• Лечение. Терапия преднизолоном
бесперспективна. Есть данные об
эффективности и АПФ в плане
снижения протеинурии [Каган М.Ю.
и др., 2007]. ХПН развивается на
первом году жизни, в некоторых
случаях в течение первого месяца
жизни.

• С учетом прогрессирующих
нервно-мышечных нарушений и
задержки психомоторного развития
заместительная почечная терапия
не всегда целесообразна.
 Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене
АСТN4
• Нефротический синдром или протеинурия с прогрессирующим
снижением функций почек с морфологическими признаками
ФСГС.
• Генетический характер заболевания подтверждается
идентичной клинической и морфологической картиной у
нескольких членов одной семьи как с аутосомно-
доминантным, так и с аутосомно-рецессивным типом
наследования.
• Ген АСТХ4 кодирует основной белок
подоцитарного цитоскелета α-актинин-4 с
массой приблизительно 100 кДа.
• Мутации в гене АСТК4 приводят к нарушению
основной функции α-актинин-4 и изменяют его
внутриклеточную локализацию.
• Это влечет за собой нарушение взаимодействия
с основными подоцитарными белками и
приводит к развитию протеинурии.
• Ген картирован Joshua М. Карlаn и соавт. в
2000 г. на хромосоме 19gB при обследовании
семьи из Оклахомы, в которой 42 человека
имели НС или протеинурию. При
нефробиопсии выявлен ФСГС.
• ФСГС, формирующийся при мутациях в гене
АСТN4, приводит к развитию протеинурии и НС
чаще в подростковом или более старшем
возрасте.
• Для этого заболевания характерно медленное
прогрессирование в ХПН и аутосомно -
доминантный характер наследования.
• Прогноз заболевания неблагоприятный, так
как у большого процента пациентов с
гетерозиготной мутацией развивается ХПН,
• Считается, что мутации АСТN4 составляют
приблизительно 4% всех семейных случаев
ФСГС [Коs С.Н. еt a1., 2003].
 Нефротический синдром, обусловленный
мутацией в гене LМХ1В
• Синдром nail-раtеllа, или наследственная
остеоониходисплазия, — редкое аутосомно-
доминантное заболевание, встречающееся с
частотой 1:50 000 живорожденных детей.
• Синдром характеризуется сочетанием
симметричной дисплазии ногтей, патологии
костной системы и почек.
• Первое описание больных с характерными
изменениями ногтей и коленей относится к
1820 г., но только в 1950 г. появились работы,
рассматривающие поражение почек как одно
из возможных проявлений c. nail-раtеllа.
• В ряде случаев развивается нефротический
синдром.
• Ген nail-раtеllа синдрома — LМХ1В —
расположен на хромосоме 9, в локусе 9g34,
и кодирует один из факторов
транскрипции протеинов семейства LIМ,
контролирующий эмбриогенез.
• Особенно активно ген экспрессируется в
дорсальной мезенхиме —
предшественнице мышц, связок, суставов и
надколенника, чем обусловлено
преимущественное поражение костно-
суставной системы при наследственной
остеоониходисплазии.
• Поражение ногтей выявляется у 95%
больных в виде гипоплазии или дисплазии
ногтевых пластин, гемианонихии или
анонихии. Приблизительно в 92% случаев
при наследственной остеоониходистрофии
выявляется аплазия или гипоплазия
надколенной чашечки.
• У многих больных отмечается дисплазия
костей предплечья, возможно, в сочетании
с гипоплазией головок плечевой и лучевой
костей, приводящей к рецидивирующим
подвывихам в локтевых суставах и
формированию контрактур.
• В 30% случаев при c. nail-раtеllа отмечается
патология глаз в виде изменений роговицы
(микрокорнеа, склерокорнеа), краевой
пигментации радужки (симптом Лестера),
врожденных катаракты и глаукомы.
• витальный прогноз пациентов при с. nail-
раtеllа определяет развитие и
прогрессирование патологии почек,
которая очень разнообразна: аномалии
развития органов мочевой системы,
протеонурия, СРНС с исходом в почечную
недостаточность.
• NB!

дисплазия ногтевых пластин у детей

Врожденные аномалии нижних конечностей

аплазия надколенника
• Лечение зависит от особенностей проявления патологии почек
и МВП.
• При невротическом синдроме больные получают
симптоматическую терапию, для замедления
прогрессирования патологии почек используют иАПФ,
гиполипидемические препараты
• ХПН развивается у 7-15% пациентов с синдромом
nail-раtеllа.
• Больные с этим синдромом имеют благоприятный
прогноз при трансплантации почек: нефропатия не
рецидивирует в трансплантате.
• Нефротический синдром при мутации в гене
ТRРС6.
• Один из вариантов генетически
детерминированного НС, морфологически
характеризующегося ФСГС и имеющего
аутосомно-доминантный тип наследования,
обусловлен мутацией гена ТRРС6,
локализованного на хромосоме 11с 21-22.
• Ген ТRРС6 был идентифицирован М.Р. Winn et
all. (1999) при изучении семьи, в которой в
нескольких поколениях отмечалось развитие
НС или протеинурии с ФСГС с исходом в тХПН
у части членов этого семейства.
• Ген ТRРС6 (transient
receptor potential cation
channel) кодирует белок,
являющийся
функциональной единицей
суперсемейства катионно-
избирательных ионных
каналов (ТRР-каналов).
• Семейство этих ионных
каналов регулирует
гомеостаз клетки за счет
контроля над уровнем
внутри- и внеклеточного
содержания ионов кальция.
• Гены экспрессируются в ряде тканей и
органов (сердце, кровеносные сосуды,
желудочно-кишечный тракт, селезенка,
почки) и при моделировании мутаций в
генах этих каналов вызывают
жизнеугрожающие состояния у
лабораторных животных [М.Р. Winn et all.,
2006].
• При мутации в гене ТRРС6 изменяется поступление
ионов кальция в подоцит: повышается их
внутриклеточное содержание за счет более
длительного по времени и увеличенного по
количеству транспорта Са2+ в клетку.
• Как следствие мутации — развитие патологии почек
возможно по двум направлениям: во-первых,
нарушение взаимосвязи с другими подоцитарными
белками (в основном нефрином и подоцином) и, как
следствие, нарушение гломерулярного
фильтрующего барьера; и, во-вторых, — изменение
содержания внутриклеточного кальция активизирует
кальциневрин, который, в свою очередь, индуцирует
апоптоз поврежденной клетки.
• Обе гипотезы требуют дальнейшего изучения.
• Клиника: Протеинурия или НС разной
степени тяжести – от изолированой
протеинурии до тяжелой НС с
формированием тХПН.
• Заболевание манифестировало у пациентов
старше 15 лет с возрастным диапазоном от
15 до 57 лет.
• Терапия – рекомендуются ренопротективные
средства — и АПФ.

• Прогноз при почечной трансплантации

благоприятный - считается маловероятным
развитие у них рецидивов ФСГС в
трансплантированной почке.
• При родственной трансплантации обязательно
исключение мутаций в гене ТRРС6 у донора
любого возраста.