Инновационные

технологии в
диагностике и лечении
ГУС у детей (разбор
клинического случая)
 ГУС
Критерии диагностики:
1.МАГА–микроангиопатическая
гемолитическая анемия
2.Тромбоцитопения
3.Острая почечная недостаточность
 ГУС
• 2013 Revista Nefrologia. Official Publication of the
Spanish Nephrology Society
• An update for atypical haemolytic uraemic syndrome:
diagnosis and treatment. A consensus document
(Nefrologia 2013; 33(1): 27­45)
• KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney
Injury (2012; 2: 1­138)
 ГУС
• В США ежегодный уровень заболеваемости 1­2
случая на млн. нас.
• В Европе заболеваемость 0,11 случаев на млн.
жителей в возрасте от 0 до 18 лет.
• Распространенность EMA оценивает 3,3
пациента/млн.нас.год. у лиц моложе 18 лет
• Ежегодная частота у детей до 5­летнего возраста
составляет 2­3, до 18­летнего–0,97 на 100000
детского населения.
• Заболеваемость ГУС имеет тенденцию к сезонному
колебанию с максимумом в теплое время года (июнь­
сентябрь)
(2013 Revista Nefrologia. Official Publication of the Spanish
Nephrology Society)
 КЛАССИФИКАЦИЯ
1.Stx­HUS Типичный (Д+) (Escherichia coli,
продуцирующая шига­подобный токсин Shigella
dysenteriae, тип 1)
2.Non­Stx­HUS Атипичный (Д­) (спорадический)
Бактерии (Streptococcus pneumoniae)
Вирусы (ВИЧ)
Лекарственные препараты (противоопухолевые,
антитромбоцитарные, иммунодепрессанты), на
фоне беременности, послеродовый, системные
заболевания: СКВ, склеродермия,
антифосфолипидный синдром; идиопатический
3. Non­Stx­HUS Атипичный (семейный)
Генетический: фактор Н, I, В, МСР
 Aetiological classification of thrombotic
microangiopathies
• Table 1. Aetiological classification of thrombotic
• microangiopathies
• TTP associated with genetic or immune abnormalities of
• ADAMTS13 (activity < 5%)
• - Genetic
• - Antibodies (associated with ticlopidine and
• clopidogrel)
• HUS associated with infections (STEC and STEC-like)
• - HUS from STEC infection (VTEC) strain O157:H7 and
• other non-O157:H7 strains, Shigella disenteriae type I
• - HUS associated with Streptococcus pneumoniae
• infection (neuraminidase)
• Atypical HUS associated with genetic abnormalities or
• immune system alterations of the complement system
• - Mutations in CFH, MCP, CFI, THBD, CFB and C3
• - Anti-CFH antibodies
 Aetiological classification of thrombotic
microangiopathies
• Secondary TMA
• - Pregnancy
• HELLP syndrome
• Postpartum
• - Diseases
• - Systemic
• SLE
• Anti-phospholipid syndrome
• Scleroderma
• - Other
• HIV infection
• Glomerulopathies
• Malignant arterial hypertension
• H1N1 infection (influenza A)
• Cancer
 Aetiological classification of thrombotic
microangiopathies
• Methylmalonic aciduria with homocysteinuria
• - Treatments
• - Quinine
• - Mitomycin
• - Gemcitabine
• - Cisplatin
• - Ionising radiation
• - Interferon
• - VEGF and tyrosine kinase (sunitinib, imtinib,
• and dasatinib)
• - Ticlopidine and clopidogrel
• - Calcineurin inhibitors (cyclosporine, tacrolimus)
• - Sirolimus
• - Valaciclovir
• - Oral contraceptives
• - Solid organ and bone marrow transplants
 Прогноз ГУС
Ген Риск смерти Риск Риск смерти Риск
или ТХПН рецидива или ТХПН рецидива
при первом через 3­5 после
эпизоде или лет трансплант
после ации почки
первого
года
CFH 50­70% 50% 75% 75­90%

CFI 50% 10­30% 50­60% 45­80%

MCP 0­6% 70­90% 6­38% <20%

C3 60% 50% 75% 40­70%

CFB 50% 3/3 не с 75% 100%

ТХПН

THBD 50% 30% 54% 1 пациент

Anti­ 30­40% 40­60% 35­60% Больше с

повышенным
FH уровнем
антител
 Диагностика ГУС
Тромбоцитопения<150 тыс.±
>25% плохих
Микроангиопатический гемолиз
↑ЛДГ и/или снижение гаптоглобина,
и/или шизоциты, и/или снижение
гемоглобина

Ренальные изменения:
Гастроинтестинальные
↑уровня креатинина и/или
нарушения:
снижение СКФ и/или
Неврологическая Диарея и/или рвота,
Изменения в анализах
симптоматика абдоминальная боль,
мочи
гастроэнтерит

Уровень активности
ADAMTS 13 и shiga toxin/STEC
test
 Диагностика ГУС

Уровень активности
ADAMTS 13 и shiga toxin/STEC
test

shiga toxin/STEC
<5% активность >5%активность
test
ADAMTS 13 ADAMTS 13
Позитивный
↓ ↓ ↓

аГУС или вторичная STEC ГУС

ТТП
ТМА
 Tests recommended for the diagnosis of atypical
haemolytic uraemic syndrome

• Table 4. Tests recommended for the diagnosis of atypical haemolytic uraemic

syndrome.
• STEC infection Faecal sample (diarrhoea) or rectal swab: STEC cultures
(MacConkey for E. coli O157:H7); PCR for
• Stx genes O157:H7 and other serotypes, and other virulent characteristics; ELISA
and/or Vero
• cell tissue culture assay for Stx serum: anti-LPS antibodies for prevalent serotypes
• Pneumococcus infection Bacterial culture (generally) of sterile body fluids: DAT
(Coombs test), viral test (respiratory),
• chest x-ray (pleural effusion as a characteristic of most cases), cytochemistry, and
LCR culture
• in cases secondary to meningitis caused by a pneumococcus.
• Altered regulation of the C3, C4 (plasma/serum), AH50
• complement system FH, FI, FB (plasma/serum)
• Anti-FH auto-antibodies
• Expression of superficial MCP on leukocytes (poly- or mononuclear leukocytes using
FACS test)
• Mutation analysis for FH, FI, MCP, C3, FB ± THBD
(2013 Revista Nefrologia. Official Publication of the Spanish Nephrology Society)
 Tests recommended for the diagnosis of atypical
haemolytic uraemic syndrome

• ADAMTS13 deficiency Plasma activity of ADAMTS13 or dose

(ELISA) ± inhibitor
• (acquired or hereditary)
• Cobalamine metabolism: Amino acid chromatography in
plasma/urine samples (hyperhomocysteinemia, hypomethioninemia,
• methylmalonic aciduria homocysteinuria); organic acid
chromatography in urine samples (methylmalonic aciduria)
• Mutation analysis for the gene MMACHC
• HIV Serology, viral load (PCR)
• H1N1 virus Culture and PCR
• Pregnancy, HELLP syndrome Pregnancy test, liver enzyme levels.
Analysis same as lines 3 and 4
• Other Anti-nuclear antibodies, lupus anticoagulants, and anti-
phospholipid antibodies
(2013 Revista Nefrologia. Official Publication of the Spanish Nephrology Society)
 ГУС
(лечение)
• Специфической терапии ГУС не существует
• Лечение пациентов с ГУС заключается в
проведении ЗПТ в тех случаях, когда она
показана с целью поддержания гомеостаза и
обеспечения жизненно важных функций
• Параллельно проводится посиндромная
терапия(регуляция водного баланса,
трансфузии СЗП, плазмаферез,
антикоагулянты, коррекция анемии­
трансфузии эритроцитов)
• Применение СЗП не является доказанно
необходимым!
 ГУС
(лечение)
• Применение тромбоцитарной массы
считается неоправданным(высокая
склонность к образованию микротромбов и
усиление ишемии тканей)
• Микротромбообразование ухудшает
состояние ЦНС, усиливая неврологическую
симптоматику
• Трансфузии целесообразны только в случае
сочетания выраженной тромбоцитопении с
профузным кровотечением
 ГУС(лечение)

• Антибактериальная терапия (определенная

дискуссия)
• Представляется рациональным внутривенное
введение антибиотиков для профилактики
бактериальной инфекции при катетеризации
центральных вен, имплантации
перитонеального катетера и других
оперативных вмешательствах, а также при
наличии явного очага инфекции
 ГУС
(лечение)
• Неэффективным признано
внутривенное введение
фибринолитиков, кортикостероидов,
антиоксидантов и антитромбоцитарных
препаратов в острой фазе заболевания
 ГУС
(перспективные направления терапии)

• Создание препаратов,
предупреждающих воздействие шига­
токсина на организм–использование
рекомбинантных бактерий, на
поверхности которых расположен
рецептор к шига–токсину, связывающий
токсин в кишечнике
 ГУС
(перспективные направления терапии)

• Путь воздействия на систему

комплемента – моноклональные
антитела против фактора С5.
Пекселизумаб и Экулизумаб блокируют
активацию компонентов комплемента.
 Экулизумаб
• экулизумаб (eculizumab) — препарат гуманизированных
моноклональных антител, ингибирующих конечную активацию
комплемента с помощью протеина C5.
• Блокада комплемента используется для уменьшения
внутрисосудистого гемолиза у больных
пароксизмальной ночной гемоглобинурией — опасной
разновидностью гемолитической анемии. Другим
заболеванием, при котором применяется препарат, является
атипичный гемолитико-уремический синдром.
• Экулизумаб назначается в виде внутривенных инфузий
в течение 25–45 минут в дозе 600 мГ каждую неделю
из первых 4-х недель курса лечения, затем еще через
неделю — 900 мГ, и далее — по 900 мГ каждые 2 недели.
Препарат растворяется перед применением в физрастворе,
5% р-ре глюкозы или р-ре Рингера.
 Экулизумаб
• Экулизумаб, является самым дорогим лекарством в
мире (по крайней мере, был таковым в конце 2011 г.)
Стоимость лечения экулизумабом в течение 1 года равна
примерно $500 000.
• Использование экулизумаба увеличивает восприимчивость
к менингококковой инфекции, поэтому невакцинированные
больные пароксизмальной ночной гемоглобинурией не менее,
чем за 2 недели перед первым введением экулизумаба должны
быть привиты согласно действующим инструкциям (booster
vaccination). В течение периода лечения пациенты должны
осматриваться на предмет появления признаков
менингококковой инфекции и при необходимости получать
соответствующее лечение. Восприимчивость к другим
инфекциям может тоже увеличиваться и поэтому использовать
экулизумаб для лечения больных с наличием системных
инфекций надо очень осторожно.
 ГУС
(перспективные направления терапии)

• Для вариантов с дефицитом HFI

разрабатывается рекомбинантный HFI,
а также возможность использования
донорской плазмы, богатой HFI
 ГУС

• На протяжении 2 лет прием ИАПФ+

сартаны→пожизненное применение ИАПФ,
если экскреция белка >0,3 г , то
ИАПФ+сартаны
• Определение уровня ренина и альдостерона
сыворотки крови (норма до 30 нг/мл) каждые
6 месяцев
• ↑уровень ренина→расилез+сартан
• ↑уровень ренина+ ↑уровень альдостерона→
расилез+сартан+верошпирон(еплеренон)
 ГУС

• Дети, перенесшие ГУС, нуждаются в

контроле АД, креатинина сыворотки
крови, анализа мочи (протеинурия),
определении уровня ренина и
альдостерона сыворотки крови.
 Клинический случай

• Бортняк Алексей Валерьевич, 2.10.2011 г.р. Ребенок родился на 37

неделе гестации, масса тела 2990 г. Преэклампсия во время
беременности; результаты УЗИ во время беременности
соответствуют норме.
• Заболел 7.08.2012.–разжиженный стул с прожилками крови, с 8.08. –
до 15 раз в сутки, рвота, с 10.08. снижение диуреза, отеки.
• 12.08.2012 ОАР Житомирской ОДБ→13.08.2012 переведен в
Украинский центр детской токсикологии, интенсивной и
эфферентной терапии. С 12.08. – анурия.
• 13.08.2012 в связи с документированным ОПП, начата
заместительная терапия ПД, антибактериальная терапия,
глюкокортикоиды, трентал, СЗП, альбумин, эр. масса, этамзилат
натрия.
• По настоянию родителей последующее лечение проводилось в
Израиле (23.09.–30.10.2012)
 Клинический случай

• Диагноз: ГУС(28311), ОПН (5849), тромбоз венозных синусов,

состояние после перитонита (5679), псевдомонады,
коагулазонегативные стафилококки, носитель карбапенем–
резистентных ентеробактерий, первый эпилептический
припадок (78039), ожог на правой ноге, перитонеальный диализ,
гемодиализ(тунельный катетер), атрофия мозга.
• Комплекс обследования: МРТ головного мозга, ЭЭГ, проба
Кумбса, показатели обмена железа, фолиевая кислота, витамин
В12, показатель уровня клексан фактора, протеин S, протеин С,
антитромбин ІІІ,показатели полиморфизма гена
метилентетрагидрофолатредуктазы, гомоцистеин, волчаночный
антикоагулянт, антикардиолипин, анализ на гепарин–
индуцированную тромбоцитопению, допплерография сосудов
 Клинический случай

• Лечение: ПД, ГД, антибактериальная терапия, парентеральное

питание(СМОФлипид 20%), рекормон 6000–10000 ЕД, венофер, екулизумаб
(7.09, 15.09, 29.09., 21.10 –300 мг), клексан 12 мг в день, каптоприл 15 мг,
дералин (пропроналол)30 мг, препарат железа (типтипот феррипель), витамина
Д, кейексалат 10 г
• Результаты при выписке (СКФ20­30 мл/мин), Нв 102 г/л,тромбоциты 570 тыс., рН
7,42, ВЕ 0,2, альбумин 31 г/л .
• Рекомендации: амоксициллин 250 мг в день 1 месяц; клексан 6 мг 2 раза в день
1 месяц, с возможным продолжением; еженедельно определять анти­ХІ уровень
(0,77­1,0); нифедипин 5 мг 4 раза в день, пропроналол 5 мг 4 раза в день,
фуросемид 20 мг 2 раза в день, кейексалат 10 г в день, феррипель, рекормон
5000 2 раза в неделю, кальция карбонат 300 мг 3 раза в день(как фосфат
биндер), альфа Д3 0,25 мкг через день, диета с ограничением калия, натрия
хлорида, при уровне калия <4 ммоль/л каптоприл 2,5 мг 3 раза в день; контроль
АД, диуреза, биохимия, электролиты, КОС, ОАК еженедельно;
вакцинация(пневмококк) по графику; в случае гиперкалиемии и/или
злокачественной гипертензии начало диализа.
 Клинический случай

• С 24.12.2012 по 15.01.2013 ребенок находился в отделении

нефрологии и ОАР ДКБ№1 г. Киева с диагнозом: ХБП IV­V ст, ХПН III­IV.
АГ. Вторичный гиперпаратиреоз. Интерстициальная пневмония. ДН І­ІІ
ст. Полисерозит. Анемия. Дилятационная КМП. СН ІІ ст. ГУС
анамнестически. ОРВИ. Антибиотикассоциированная диарея.
Гипогаммаглобулинемия, вторичный иммунодефицит. Паховая грыжа.
Хронический тромбоз поперечного и сигмовидного синуса слева.
Афозный стоматит. ООО.
 Клинический случай

• Рост 81 см(+3 см), масса тела 10,5 кг (+3 кг), АД 80/45 мм.рт.ст.,
СКФ 20,46 мл/мин, креатини 140 ммоль/л, мочевина 21,5
ммоль/л, Нв 118 г/л, Р 1,84 ммоль/л,Са++1,25 ммоль/л,ПТГ 1060
пг/мл, коагулограмма(норма)

• На сегодняшний день ребенок получает: лозартан 12,5 мг,

фозиноприл 1,25 мг, клексан 0,3 мл 1 раз в день,
альфакальцидол 0,8 мкг, стимол 1 пакет в сутки, кейексалат 10
г, рекормон 2000 ЕД в неделю, препарат железа, сорбенты.
• Желательно в комплекс лечения добавить кетостерил (2 таб. в
день), определить уровень ренина и альдостерона