СЕМЕЙНЫЙ ГЕМОФАГОЦИТАРНЫЙ

ЛИМФОГИСТИОЦИТОЗ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ, КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ)
 Цель и задачи работы

 Цель: на основании литературных данных проанализировать особенности клинического

течения, диагностики и лечения СГЛ у детей.

 Задачи:
1. Обобщить литературные данные по изучению этиопатогенеза, клиники, диагностики и лечения СГЛ
у детей.
2. Проанализировать ряд клинических случаев СГЛ у детей: изучить данные анамнеза, клинические и
лабораторные проявления заболевания.
3. Сравнить особенности течения заболевания у сибсов.
4. Сравнить исходы заболевания в зависимости от своевременности диагностики и проведенного
лечения.
Материалы и методы
 Изучена научная литература за период 2018 – 2022 годов, содержащая клинические случаи СГЛ, на
ресурсах PubMed, CyberLeninka. Проанализировано 5 клинических случаев СГЛ у детей.

1. A clinical case of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis

Tatiana A. Bykova, Varvara N. Ovechkina, Anna A. Osipova, Andrey V. Kozlov, Alexander L. Alyan-skiy,
Elena V. Semenova, Ludmila S. Zubarovskaya, Boris V. Afanasyev

2. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in a neonate: Case report and literature review (Yue Yang
1, Zebin Luo 2, Tianming Yuan 1)
PMID: 34964741 PMCID: PMC8615344 DOI: 10.1097/MD.0000000000027786

3. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in a girl with a novel homozygous mutation of STX11: A

case report (Xia Guo 1, Mingyan Jiang, Xue Tang, Qiang Li)
PMID: 31770233 PMCID: PMC6890335 DOI: 10.1097/MD.0000000000018107
 Результаты и их обсуждение

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – редкое и тяжёлое гематологическое заболевание, для

которого характерно нарушение регуляции иммунного ответа, которое приводит к пролиферации и
активации гистиоцитов, фагоцитозу клеток периферической крови.
Различают первичный (наследственный, семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (СГЛ)) и
вторичный (ассоциированный с инфекционными заболеваниями, онкологией, аутоиммунной
патологией или иммунодефицитами) лимфогистиоцитоз.
Заболевание включено в список орфанных (частота встречаемости 1 случай на 50000
новорожденных). Из-за отсутствия специфических клинических или лабораторных проявлений
диагностика СГЛ у детей является очень сложной задачей.
Патогенез
Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз является наследственным заболеванием,
обусловленным мутациями в ряде генов, продукты которых участвуют в регуляции иммунного ответа.
Большинство идентифицированных генов задействованы в процессе образования и функционирования
цитотоксических гранул, содержащихся в НК клетках и цитотоксических Т лимфоцитах. К генам ГЛГ
принято относить гены PRF1, UNC13D, STX11.
Следствием дефекта механизмов клеточной цитотоксичности является патологическая персистенция
антиген-презентирующих клеток и, как следствие, продленная активация Т лимфоцитов. В результате
продленной активации Т лимфоциты продуцируют избыток гамма-интерферона, который, в свою
очередь, является основным сигналом активации моноцитов/макрофагов. Активированные
моноциты/макрофаги инфильтрируют ткани и продуцируют избыток провоспалительных цитокинов,
таких как интерлейкин-1, -6, -18, фактор некроза опухоли-альфа и другие. Избыток провоспалительных
цитокинов и прямое повреждающее действие цитотоксических лимфоцитов и макрофагов на ткани
ведет к формированию симптомокомплекса мультиорганного воспалительного заболевания, с
преимущественным вовлечением костного мозга, селезенки, печени и центральной нервной системы.
Согласно критериям HLH-2004 диагноз ГЛГ может быть установлен, если выполняется
1 или 2 из нижеприведенных условий:
 Проводилось молекулярное исследование, соответствующе СГЛ.
 5 и более диагностических критериев:
1. Лихорадка 5. Гемофагоцитоз в костном мозге, селезенке
2. Спленомегалия или лимфатических узлах

3. Цитопении (поражающие 2 - 3 линии 6. Низкая или отсутствующая активность NK-

клеток
в периферической крови):
7. Ферритин >500 мг/л
 Гемоглобин <90 г/л
8. Растворимый рецептор IL-2 (т.е.
 Тромбоциты <100*109/Л растворимый CD25) >2400 Ед/мл
 Нейтрофилы <1,0*109/Л
4. Гипертриглицеридемия и/или
гипофибриногенемия:
 Триглицериды натощак >3,0 ммоль/л
 Фибриноген <1,5 г/л
 Результаты и их обсуждение

Пациент 1 :
девочка от 2 беременности, 2 срочных родов. Развитие по возрасту.
В возрасте 2,4 года остро появились лихорадка(40,5°С) и лимфаденопатия (шейные и паховые ЛУ,
<2см). Несмотря на проводимую антибактериальную терапию лихорадка продолжалась 14 дней,
также отмечалась гепатоспленомегалия.
В ОАК: анемия средн. степ. тяжести, нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения.
ПЦР-вирусологическое исследование - вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) и цитомегаловирус (ЦМВ)
(кровь) положительны.
Первичный диагноз: тяжелый острый инфекционный мононуклеоз с поражением печени
 На фоне проводимой противовирусной терапии состояние пациента ухудшилось.
Лихорадка сохранилась, прогрессировали гепатоспленомегалия, панцитопения, появились
геморрагический синдром и отеки.
В БАК: гипоальбуминемия, повышение общего билирубина за счет всех фракций, повышение АЛТ,
АСТ, ГГТП, гипертриглицеридемия, повышение ферритина.

 На основании данных, приведеных выше (5 из 8 критериев), заподозрили СГЛ.

Морфологическое исследование аспирата костного мозга выявило специфические формы
фагоцитирующих моноцитов с поглощенными зрелыми эритроцитами в их цитоплазме.
Цитогенетическое исследование клеток костного мозга не выявило аномалий.
 В связи с подозрением на СГЛ и быстрым прогрессированием заболевания была начата терапия
по протоколу HLH-2004 дексаметазоном, циклоспорином А и интратекальной цитостатической
терапией до получения результатов генетического теста.

 Секвенирование ДНК выбранных ампликонов известных HLH-ассоциированных генов не

выявили гомозиготных мутаций. В гене STXBP2 (экзон 18) анализ показал замену ATA→GTA в
с.1609an (Ile537Val) в гетерозиготном состоянии, что косвенно подтверждало диагноз СГЛ.

 Частичный клинический ответ (апирексия, уменьшение размеров ЛУ, нормализация функции

печени) был достигнут в течение 4 недель после начала терапии, но реактивированная ЦМВ-
инфекция прогрессировала с последующим летальным исходом в возрасте 2 лет 7 месяцев.
 Результаты и их обсуждение

Пациент 2 :
мальчик от 4 беременности, 3 срочных родов. Развитие по возрасту.
В 1,3 года наблюдалась лихорадка, длившаяся 8 дней.
Первичный диагноз: вирусная инфекция.
Была начата симптоматическая терапия с положительной динамикой, но сохранялся субфебрилитет.
При рутинном ОАК выявлена цитопения (WBC– 7,0×109/л, NEUT – 0,42×109/л, PLT – 60×109/л.
В БАК Уровень АЛТ и АСТ повышен в пять раз от нормы.
Был проведен дифференциальный диагноз между инфекционным мононуклеозом, вирусным
гепатитом и иерсиниозной инфекцией.
Лабораторные исследования:
панцитопения, атипичные мононуклеары (кровь); гипофибриногенемия; гипертриглицеридемия;
маркеры вирусных гепатитов (HAV, HBV, HCV) отрицательные. ПЦР-тесты на ВПГ 6-го типа
(кровь) положительные, ДНК ВЭБ была обнаружена в слюне.
Гепатомегалия была до +2,0 см, а спленомегалия - до +3,0 см.
Симптоматическая терапия была проведена без результата.
Секвенирование ДНК показало мутацию, аналогигчую 1 случаю.

Была начата терапия по протоколу HLH-2004 с достижением полного ответа к концу начального
курса лечения. Длительная терапия продолжалась 9 недель (пульс терапия дексаметазоном по 10
мг/м2 и инфузии VP-16 по 150 мг/м2), клиническая ремиссия сохранялась.
Успешно проведена пересадка ГСК от неродственного донора.
 Результаты и их обсуждение

Пациент 3 :
девочка от 1 беременности, 1 родов.
На момент обследования девочке было 12 лет. Физическое развитие соответствовало возрасту.

Мутация в гетерозиготном состоянии была также обнаружена в гене UNC13D методом

секвенирования по Сэнгеру.
До сих пор не было выявлено никаких признаков ГЛГ, что свидетельствует о достаточной
фенотипической гетерогенности среди наблюдаемых братьев и сестер.
 Результаты и их обсуждение
Пациент 4:
Мальчик, 6 дней жизни, от 1 беременности, первых срочных родов (кесарево сечение).
Родители указывали на стоны, одышку у ребенка, также появление розовой мелкоточечной сыпи
при нажатии на кожу лица. Лихорадка не отмечалась.
В 1 день жизни ОАК: WBC (7.2 × 109/л), NEUT (4.12 × 109/л) и Hb (140г/л); тяжелая
тромбоцитопения (27 × 109/L). Рентген ОГК: воспалительные изменения в нижних полях обоих
легких.
Первичный диагноз: неонатальная пневмония и тромбоцитопения.
Лечение пенициллином, цефалоспорином, витамином К1, дексаметазоном, переливанием
тромбоцитов и ингаляцией кислорода. На фоне лечения ушли проявления респираторного
синдрома, но количество тромбоцитов оставалось в диапазоне от 10 до 47 × 109/Л.
На 6 день жизни пациент переведен в инфекционное отделение.
При физикальном осмотре температура тела 37,5°C; печень +2 см ниже реберного края, селезенка не
пальпировалась; нажатие на лицо приводило к появлению петехиальной сыпи.
В ОАК снижение WBC (5,53 ×109/л) и NEUT (0,78 × 109/Л), снижение Hb (110 г/л) и
тромбоцитопения (36 × 109/Л).
ОАМ и копрограмма в норме.
Тесты на вирус Эпштейна-Барра, ЦМВ, энтеровирус и TORCH-инфекции отрицательные.
Культура мокроты и культура крови также отрицательны.
Биопсия костного мозга: активно пролиферирующие клетки с ядрами и не было аномальных клеток.
Предварительный диагноз: неонатальная тромбоцитопения, анемия и неонатальная септицемия
На 14 день жизни появилась:
 лихорадка (37,8–39°C),
 прогрессирующа гепатоспленомегалия (при УЗИ печень +4 см ниже реберного края, а селезенка -
на 3,8 см ниже реберного края),
 цитопения (WBC: 3,57 ×109/л, NEUT: 0,17 × 109/Л, Hb: 69 г/л, PLT: 8 × 109/л),
 повышение ферритина (>1500 мг/л),
 снижение фибриногена (0,95 г/л),
 высокий уровень триглицеридов (4.81 ммоль/л).
Учитывая клиническую картину, которая соответствовала 6 из 8 критериев HLH-2004, диагноз HLH
был подтвержден, было начато лечение по протоколу HLH-2004.
Последующий тест на стимуляцию естественных киллеров (NK) показал тяжелую дисрегуляцию
иммунного ответа. Анализ последовательности геномной ДНК из его образца крови выявил сложные
гетерозиготные мутации UNC13D.
Лабораторное обследование после 8 недель стандартной химиотерапии показало:
• нормальное количество WBC (8,15 ×109/л), NEUT (1,85 ×109/л), PLT (67 × 109/л),
• низкий фибриноген (1,55 г/л),
• высокие триглицериды (5,06 ммоль/л),
• нормальные уровни цитокинов (IFN-γ: 3,3 пг/мл, IL-10: 43,3 пг/мл, IL-6: 12,2 пг/мл).
Сохранилась спленомегалия.
Полная ремиссия не была достигнута. Терапия была откорректирована. Количество тромбоцитов
колебалось в пределах нормы в течение некоторого времени.
 Однако в конце 4 месяца жизни у пациента снова появилась лихорадка (37,9°C) и
гиперцитокинемия (IFN-γ: 58,6 пг/мл; IL-10: 260,3 пг/мл; IL-6: 17,5 пг/мл).
 Пациент не реагировал на лечение и в конечном итоге умер от дыхательной недостаточности.
 Результаты и их обсуждение
Пациент 5:
Девочка, 8 лет 3 месяцев. Ребенок от кровного брака (бабушки были родными сестрами), 3 срочных
родов. Два старших брата пациентки умерли в возрасте 5-6 лет со схожими симптомами (описаны
ниже).
В возрасте 4,5 лет пациентке был выставлен диагноз ВЭБ, СГЛ (на основании лихорадки,
гепатоспленомегалии, панцитопении, повышением ферритина, гипофибриногенемии (5 из 8
критериев СГЛ) и положительной ВЭБ-ДНК). Была проведена терапия в течение 8 недель согласно
HLH-2004.
Была достигнута ремиссия, которая длилась 22 месяца. Затем случился рецидив, проведен
повторных курс 8-недельной терапии. Достигнута ремиссия длительностью 19 месяцев.
В возрасте 8 лет 3 месяцев пациентка госпитализирована в тяжелом состоянии с лихорадкой (39-40
°С), рассеянным экхимозом, периферические ЛУ без изменений. Живот вздут, печень +4,0 см ниже
реберного края.
В ОАК панцитопения с NEUT 0,29 ×109/л, Hb 52 г/л, PLT 6 × 109/л. Фибриноген снижен (44мг/дл),
ферритин повышен (995,3 нг/мл), триглицериды в норме. При исследовании костного мозга был
обнаружен гемофагоцитарный феномен.
Выставлен клинический диагноз СГЛ.
При молекулярно-генетическом исследовании было обнаружено, что активность NK-клеток
незначительно снижена, дегрануляционная функция CD107a в цитотоксических Т-лимфоцитах и
NK-клетках также явно снижена, имеется гомозиготная мутация в STX11.
Проведено повторное лечение согласно протоколу HLH-2004.
Пациентка ожидает пересадки гемопоэтических стволовых клеток
 Выводы
1. Диагноз СГЛ (генетически детерминированный) устанавливается при выявлении мутации в одном из
причинных генов или наличии указаний на аналогичные заболевания у сибсов.
2. СГЛ не имеет патогномоничных клинических или лабораторных проявлений. Диагноз
устанавливается на основании характерного сочетания симптомов и лабораторных признаков и
требует междисциплинарного подхода.
3. Важным является изучение данных анамнеза, таких как: начало заболевания на первом году жизни,
наличие рецидива заболевания, близкородственного брака, младенческой смерти в семье,
указывающих на наследственную природу заболевания.
4. Выраженность клинической симптоматики у сибсов различна как по течению заболевания, так и по
прогнозу.
5. Своевременная диагностика, специфическая комбинированная иммуносупрессивная химиотерапия с
последующим проведением аллогенной трансплантации ГСК значительно повышают шансы на
благоприятный исход.
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!