Вы находитесь на странице: 1из 976

Titul_ctr_1.qxd 21.11.

2006 13:38 Page 1

РАЦИОНАЛЬНАЯ
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ

Редакционный совет серии


Ю.Б. Белоусов, председатель
А.А. Баранов
Г.М. Барер
Ю.Н. Беленков
Б.С. Брискин
А.А. Бунятян
А.Л. Верткин
Н.Н. Володин
А.И. Вялков
Б.Р. Гельфанд
Е.И. Гусев
И.И. Дедов
И.Н. Денисов
Е.А. Егоров
В.Т. Ивашкин
Ю.А. Крестинский
А.А. Кубанова
В.И. Кулаков
М.В. Леонова
М.Р. Личиницер
Н.А. Лопаткин
В.А. Мефодовский
С.Н. Мосолов
Н.А. Мухин
Е.Л. Насонов
В.А. Насонова
В.И. Покровский
В.С. Савельев
Г.А. Самсыгина
В.Н. Серов
Г.И. Сторожаков
Е.И. Чазов
А.Г. Чучалин
Ю.Л. Шевченко
В.П. Яковлев
С.В. Яковлев
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 2

RATIONALE FOR DRUG THERAPY


SERIES OF GUIDEBOOKS FOR MEDICAL PRACTITIONERS

Vol. VI

RATIONALE
FOR DRUG THERAPY
OF CARDIOVASCULAR
DISEASES

A GUIDEBOOK FOR MEDICAL PRACTITIONERS

Editors: E.I. Chazov, Yu.N. Belenkov

This publication is supported by


Russian Scientific Society of Cardiologists

Moscow
Litterra Publishers
2005
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 3

РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ
СЕРИЯ РУКОВОДСТВ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ

Том VI

РАЦИОНАЛЬНАЯ
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ

РУКОВОДСТВО ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ

Под общей редакцией


Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова

Издано при поддержке


Всероссийского научного общества кардиологов

Москва
Издательство «Литтерра»
2005
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 4

Федеральная целевая программа «Культура России»


(подпрограмма «Поддержка полиграфии и книгоиздания России»)

УДК 615.22+616.1-085.22
ББК 54.10
Р27

Серия основана в 2002 году

Авторы
Е.И. Чазов, Ю.Н. Беленков, Е.О. Борисова, Е.Е. Гогин, С.П. Голицын, К.Г. Гуревич,
А.М. Дашевская, И.А. Золотухин, А.И. Кириенко, В.В. Кухарчук, М.В. Леонова,
С.В. Лукьянов, В.Ю. Мареев, Т.В. Мартынюк, С.Ю. Марцевич, В.Б. Мычка,
Е.Л. Насонов, Е.П. Панченко, Е.А. Праскурничий, Б.А. Сидоренко, А.В. Сусеков,
В.П. Тюрин, И.Е. Чазова, И.С. Явелов

Рецензенты
Директор Государственного научно-исследовательского
Центра профилактической медицины Минздрава России,
академик РАМН Р.Г. Оганов
Советник ректора Московского государственного
медико-стоматологического университета,
академик РАМН Е.И. Соколов

Рекомендуется Учебнометодическим объединением по медицинскому и фар


мацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для
системы послевузовского профессионального образования врачей.

Р27 Рациональная фармакотерапия cердечнососудистых заболеваний: Рук. для


практикующих врачей/Е.И. Чазов, Ю.Н. Беленков, Е.О. Борисова, Е.Е. Гогин и др.;
Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. — М.: Литтерра, 2005. — 972 с. —
(Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. для практикующих врачей; Т. 6).
ISBN 5-98216-006-7
ISBN 5-98216-009-1
ISSN 1729-4320
В руководстве приведена классификация и клиническая фармакология лекарственных средств,
применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях. Описаны типичные клинические проявле-
ния, критерии диагностики, основные принципы и схемы лечения сердечно-сосудистых заболева-
ний с уровнями доказательности. Освещены особенности ведения разных групп пациентов, даны
алгоритмы лечения отдельных нозологических форм. Широко представлена справочная информа-
ция, облегчающая рациональный индивидуализированный выбор лекарственного средства и
схемы лечения.

Для практикующих врачей, студентов высших медицинских учебных заведений и слушателей


курсов повышения квалификации.

ISBN 5982160067 УДК 615.22+616.1.085.22


ISBN 5982160091 ББК 54.10
ISSN 17294320

© ЗАО «Издательство «Литтерра», 2005


Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 5

Оглавление

Обращение к читателям . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12


Авторский коллектив . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13
Издательская группа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17
Как пользоваться руководством . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19
Список условных обозначений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24

Раздел I. Клиническая фармакология средств


для лечения сердечнососудистых заболеваний . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31
Глава 1. Бетаадреноблокаторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32
Глава 2. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов) . . . . . . . . . .41
Глава 3. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента . . . . . . . . . . . . . .52
Глава 4. Блокаторы рецепторов ангиотензина II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65
Глава 5. Антигипертензивные средства центрального действия . . . . . . . . . . . .75
Агонисты центральных a2-рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77
Агонисты имидазолиновых I1-рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81
Глава 6. Вазодилататоры прямого действия (миотропные) . . . . . . . . . . . . . . . . .83
Глава 7. Альфаадреноблокаторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88
Глава 8. Ганглиоблокаторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96
Глава 9. Диуретики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .98
Петлевые (мощные) диуретики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103
Ингибиторы карбоангидразы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107
Калийсберегающие диуретики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109
Антагонисты альдостероновых рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111
Глава 10. Нитраты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114
Глава 11. Сердечные гликозиды . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126
Глава 12. Адреномиметики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .135
Глава 13. Антиаритмические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .139
Глава 14. Средства, влияющие
на свертывание крови и функцию тромбоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .150
Антикоагулянты прямого действия
Нефракционированный (стандартный) гепарин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .154
Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины . . . . . . . . . . . . . . . .162
Фондапаринукс натрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167
Ингибиторы тромбина прямого действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .168
Антикоагулянты непрямого действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .170
Антиагреганты
Ацетилсалициловая кислота . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .176
Производные тиенопиридина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .180
Блокаторы гликопротеиновых IIb/ IIIa рецепторов тромбоцитов . . . . . . .183
Фибринолитики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .187
Глава 15. Гиполипидемические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .191
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192
Производные фиброевой кислоты (фибраты) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .201
Никотиновая кислота и ее производные . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205
Секвестранты желчных кислот . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .209

5
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 6

Глава 16. Нестероидные противовоспалительные средства . . . . . . . . . . . . . . .212


Глава 17. Наркотические анальгетики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .221
Глава 18. Флеботонизирующие средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .227

Раздел II. Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .229


Глава 19. Хроническая ишемическая болезнь сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .230
Глава 20. Нестабильная стенокардия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .246
Глава 21. Инфаркт миокарда . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .261
Глава 22. Атеросклероз. Нарушения липидного обмена . . . . . . . . . . . . . . . . . . .278
Глава 23. Артериальная гипертония. Гипертоническая болезнь . . . . . . . . . . .293
Глава 24. Вторичная (симптоматическая) артериальная гипертония . . . . . . .315
АГ, обусловленная заболеваниями почек
АГ при гломерулонефрите и пиелонефрите . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .322
АГ при диабетической нефропатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .324
Вазоренальная АГ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .326
АГ, обусловленная заболеваниями сердечнососудистой системы
АГ при коарктации аорты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .328
АГ при неспецифическом аортоартериите . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .330
АГ, обусловленная заболеваниями органов эндокринной системы
АГ при гиперсекреции минералокортикоидов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .332
АГ при гиперсекреции глюкокортикоидов
(синдром и болезнь Иценко—Кушинга) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .334
АГ при феохромоцитоме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .336
АГ при гипотиреозе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .339
Глава 25. Метаболический синдром . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .341
Глава 26. Легочная гипертензия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .349
Глава 27. Нарушения ритма сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .356
Изменения автоматизма синуснопредсердного узла
Синусовая аритмия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .362
Синусовая брадикардия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .364
Синусовая тахикардия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .366
Синдром слабости синусного узла . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .368
Эктопические сокращения и ритмы
Пассивные (замещающие или выскальзывающие) комплексы и ритмы . . .370
Активные эктопические импульсы (комплексы) и ритмы. Экстрасистолия .372
Наджелудочковые тахикардии
Автоматическая предсердная тахикардия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .376
Реципрокные тахикардии
Реципрокная АВ-узловая тахикардия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .378
Трепетание предсердий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .380
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .383
Желудочковая тахикардия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .390
Трепетание и фибрилляция желудочков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .393
Синдром WPW . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .395
Глава 28. Тромбоэмболические осложнения
у больных с фибрилляцией предсердий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .402
Глава 29. Сердечная недостаточность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .412
Глава 30. Кардиомиопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .431
Дилатационная кардиомиопатия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .434

6
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 7

Гипертрофическая кардиомиопатия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .443


Рестриктивная кардиомиопатия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .449
Глава 31. Миокардиты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .453
Глава 32. Болезни перикарда . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .465
Перикардит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .467
Тампонада сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .477
Констриктивный перикардит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .480
Глава 33. Инфекционные эндокардиты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .483
Глава 34. Острая ревматическая лихорадка
и ревматическая болезнь сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .505
Глава 35. Системные васкулиты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .516
Узелковый полиартериит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .526
Микроскопический полиангиит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .532
Гранулематоз Вегенера . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .535
Синдром Черджа—Стросса (аллергический ангиит и гранулематоз) . . .540
Геморрагический васкулит (пурпура Шенлейна—Геноха) . . . . . . . . . . . . .544
Гигантоклеточный артериит и ревматическая полимиалгия . . . . . . . . . . .548
Артериит Такаясу (неспецифический аортоартериит) . . . . . . . . . . . . . . . .552
Эссенциальный криоглобулинемический васкулит . . . . . . . . . . . . . . . . . .557
Глава 36. Тромбоз глубоких вен
и тромбоэмболия легочной артерии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .562
Глава 37. Хроническая венозная
недостаточность нижних конечностей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .573

Раздел III. Описания лекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .582


Аймалин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .583
Акридилол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .584
Акрипамид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .586
Аксетин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .587
Актовегин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .587
Амиодарон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .588
Амлодипин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .593
Амфетамин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .595
Апонил . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .597
Аспирин кардио . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .598
Атенолол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .599
Аторвастатин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .603
Аценокумарол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .606
Ацетазоламид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .607
Безафибрат . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .609
Бендазол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .610
Бетак . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .610
Бетаксолол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .611
Бисогамма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .612
Бисопролол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .612
Бретилия тозилат . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .613
Бумекаин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .615

7
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 8

Варфарин Никомед . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .617


Верапамил . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .619
Верошпирон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .622
Винкамин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .622
Галлопамил . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .624
Гемфиброзил . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .625
Гепарин натрий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .626
Гепариноид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .629
Гидралазин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .630
Гидрохлоротиазид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .631
Глюкобай . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .633
Глюкофаж . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .634
Далтепарин натрий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .636
Детралекс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .637
Диазем . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .638
Диакарб . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .639
Дигитоксин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .641
Дигоксин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .642
Дилтиазем . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .645
Дипиридамол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .649
Диротон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .651
Доксазозин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .652
Изопреналин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .655
Изосорбида динитрат . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .656
Изосорбида мононитрат . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .658
Инворил . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .659
Индапамид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .660
Индапамид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .662
Индобуфен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .665
Ионик . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .666
Ирбесартан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .667
Ирузид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .668
Ирумед . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .669
Кандесартан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .672
Капотен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .674
Каптоприл . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .676
Карведилол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .678
Кардиомагнил . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .680
Клексан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .682
Клеримед . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .683
Клонидин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .684
Клопамид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .685
Конкор . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .686
Конкор Кор . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .686
Ксантинола никотинат . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .688
Ланатозид Ц . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .690

8
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 9

Лаппаконитина гидробромид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .692


Лацидипин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .693
Лизиноприл . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .694
Ловастатин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .696
Лозартан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .698
Медаксон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .700
Медоклав . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .700
Медостатин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .701
Мелокс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .702
Метилдопа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .702
Метокард . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .704
Метопролол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .706
Милдронат . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .708
Миноксидил . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .709
Моксонидин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .710
Молсидомин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .711
Моэксиприл . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .713
Надолол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .716
Надропарин кальций . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .718
Небиволол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .720
Небилет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .722
Никардипин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .724
Никотиновая кислота . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .725
Нимодипин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .727
Нитрендипин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .729
Нитроглицерин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .730
Нитрокор спрей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .733
Нифедипин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .734
Нифекард ХЛ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .737
Ницерголин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .738
Нормодипин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .739
Окспренолол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .741
Омелар Кардио . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .744
ОсмоАдалат . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .744
Периндоприл . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .747
Пиндолол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .749
Правастатин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .750
Празозин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .752
Праймалия битартрат . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .753
Предуктал МВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .755
Престариум . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .756
Прокаинамид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .757
Пропафенон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .759
Пропранолол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .762
Пророксан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .764
Пуролаза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .765

9
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 10

Рамиприл . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .767
Рениприл . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .768
Рениприл ГТ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .769
Рилменидин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .770
Риодипин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .772
Селемицин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .774
Симвастатин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .774
Симвор . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .776
СотаГЕКСАЛ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .777
Спираприл . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .779
Талинолол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .782
Телмисартан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .783
Теразозин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .784
Тиклопидин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .785
Тинзапарин натрий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .787
Трандолаприл . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .789
Триамтерен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .791
Триметазидин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .792
Тринитролонг . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .793
Уабаин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .795
Урапидил . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .797
Урокиназа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .797
Фелодипин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .799
Фениндион . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .800
Фенитоин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .802
Фенофибрат . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .806
Фентоламин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .807
Флувастатин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .808
Флунаризин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .810
Фозиноприл . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .812
Хинаприл . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .814
Хинидин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .816
Хлорталидон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .819
Целипролол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .821
Цилазаприл . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .823
Циннаризин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .824
Ципрофибрат . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .826
Эднит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .828
Эналаприл . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .828
ЭналаприлГЕКСАЛ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .832
Эналаприлат . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .834
Энам . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .836
Энаренал . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .837
Эноксапарин натрий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .839
Эпросартан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .842
Эптифибатид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .844

10
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 11

Эсмолол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .846
Этил бискумацетат . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .847

Приложения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .851
Приложение 1. Детские дозы ЛС . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .852
Приложение 2. Применение ЛС при беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .862
Приложение 3. Применение ЛС при кормлении грудью . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .872
Приложение 4. Применение ЛС при нарушении функции почек . . . . . . . . . . . . .879
Приложение 5. Применение ЛС при нарушении функции печени . . . . . . . . . . . .893
Приложение 6. Применение ЛС у пациентов пожилого возраста . . . . . . . . . . . . .903
Приложение 7. Взаимодействие ЛС и пищи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .913

Указатели . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .919
Указатель лекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .920
Указатель таблиц . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .969
Указатель рисунков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .971
Указатель реферативных обзоров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .971

11
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 12

Уважаемые читатели!
При подготовке к печати томов серии «Рациональная фармакотерапия» авторы и ре
дакторы тщательно проверяют рекомендации по диагностике и лечению заболеваний,
международные и торговые наименования, а также дозировки лекарственных средств
для обеспечения полного соответствия информации о них стандартам, действующим на
момент публикации каждого тома.
Однако, для того чтобы учесть возможные изменения в рекомендуемых дозировках
или противопоказаниях, методах диагностики или схемах лечения, которые могли про
изойти после публикации тома, Издательство призывает читателей тщательно изу
чать информацию, предоставляемую органами управления здравоохранением и дру
гими уполномоченными организациями.
Издательство не сертифицирует методики диагностики и лечения, а также лекарст
венные средства, не проводит независимого анализа публикуемой информации, не ре
комендует и не отстаивает ни одно из лекарственных средств, упоминаемых в издани
ях серии «Рациональная фармакотерапия», и не может взять на себя ответственность
за их неправильное применение и связанные с этим негативные последствия.
Издание серии «Рациональная фармакотерапия» осуществляется при поддержке
ведущих фармацевтических компаний, являющейся абсолютно открытой и подразу
мевающей публикацию в томах серии практических, научных или рекламных матери
алов компанийспонсоров. Материалы, предоставленные компаниямиспонсорами или
подготовленные на основе их информации, публикуются в виде примеров и дополнений
к авторскому тексту.
Содержание информационных материалов, представленных фармацевтическими
компаниямиспонсорами, не относится к авторскому тексту. В связи с этим редакторы
данного тома за содержание таких материалов ответственности не несут и высказыва
емые в них мнения могут не совпадать с точкой зрения редакторов.
Издательство будет благодарно читателям за любые отзывы и комментарии, а также
сообщения о замеченных ошибках и опечатках. Все выявленные неточности будут
опубликованы на сайте Издательства www.litterra.ru в разделе «Опечатки» и исправ
лены в следующем издании серии «Рациональная фармакотерапия».

Издательство «Литтерра»

12
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 13

Авторский коллектив
Общая редакция
Чазов Евгений Иванович
Беленков Юрий Никитич

Авторы

Чазов Российский кардиологический научнопроиз


Евгений Иванович водственный комплекс Минздравсоцразвития
академик РАН и РАМН, д.м.н., России, генеральный директор
профессор n Обращение к читателям

n Хроническая ишемическая болезнь сердца

n Инфаркт миокарда — с Е.П. Панченко

n Нестабильная стенокардия —

с Е.П. Панченко, И.С. Явеловым

Беленков Российский кардиологический научнопроиз


Юрий Никитич водственный комплекс Минздравсоцразвития
академик РАМН, членкорр. РАН, России, Институт кардиологии им. А.Л. Мясни
д.м.н., профессор кова, директор
n Сердечная недостаточность

n Кардиомиопатии

Борисова Издательство «Литтерра», научный редактор


Елена Олеговна n Диуретики — с Б.А. Сидоренко
к.м.н. n Сердечные гликозиды — с Б.А. Сидоренко

Гогин Центральная клиническая больница Медицин


Евгений Евгеньевич ского центра Управления делами Президен
членкорр. РАМН, д.м.н., та РФ, научный руководитель по терапии
профессор n Миокардит

n Болезни перикарда — с Е.П. Голиковой

Голикова Московская медицинская академия им. И.М. Се


Елена Петровна ченова, кафедра факультетской терапии №1
к.м.н. лечебного факультета, ассистент
n Болезни перикарда — с Е.Е. Гогиным

Голицин Российский кардиологический научнопроиз


Сергей Павлович водственный комплекс Минздравсоцразвития
д.м.н., профессор России, Институт кардиологии им. А.Л. Мясни
кова, заместитель директора, руководитель от
дела клинической электрофизиологии
n Антиаритмические средства

n Нарушения ритма сердца

Гуревич Московский государственный медикостомато


Константин Георгиевич логический университет, кафедра ЮНЕСКО
д.м.н. «Здоровый образ жизни — залог успешного
развития», заведующий
n Наркотические анальгетики

n Нестероидные противовоспалительные сред)

ства

13
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 14

Дашевская Врачпсихиатр, частная практика (г. Москва)


Ася Михайловна n Схемы поэтапного ведения пациентов

Золотухин Российский государственный медицинский уни


Игорь Анатольевич верситет, проблемная научноисследователь
к.м.н. ская лаборатория ангиологии, анестезиологии и
реаниматологии, старший научный сотрудник
n Хроническая венозная недостаточность
нижних конечностей — с А.И. Кириенко

Кириенко Российский государственный медицинский уни


Александр Иванович верситет, факультет усовершенствования вра
членкорр. РАМН, д.м.н., чей, кафедра факультетской хирургии, курс
профессор сердечнососудистой хирургии и хирургиче
ской флебологии, заведующий курсом
n Флеботонизирующие средства —

с И.А. Золотухиным
n Хроническая венозная недостаточность

нижних конечностей — с И.А. Золотухиным

Кухарчук Российский кардиологический научнопроиз


Валерий Владимирович водственный комплекс Минздравсоцразвития
членкорр. РАМН, д.м.н., России, заместитель генерального директора
профессор по научной работе
n Атеросклероз. Нарушения липидного обмена

Леонова Российский государственный медицинский уни


Марина Васильевна верситет, кафедра клинической фармакологии,
д.м.н., профессор профессор
n Антагонисты кальция

n Блокаторы рецепторов ангиотензина II

n Антигипертензивные средства

центрального действия
n Альфа)адреноблокаторы

n Ганглиоблокаторы

Лукьянов ФГУ «Научный центр экспертизы средств ме


Сергей Викторович дицинского применения» Минздравсоцразви
д.м.н. тия России, научноаналитический отдел, руко
водитель
n Приложение 1. Детские дозы ЛС

n Приложение 2. Применение ЛС при беремен)

ности
n Приложение 3. Применение ЛС при кормле)

нии грудью
n Приложение 4. Применение ЛС при наруше)

нии функции почек


n Приложение 5. Применение ЛС при наруше)

нии функции печени


n Приложение 6. Применение ЛС у пациэнтов

пожилого возраста
n Приложение 7. Взаимодействие ЛС и пищи

14
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 15

Мареев Российский кардиологический научнопроиз


Вячеслав Юрьевич водственный комплекс Минздравсоцразвития
д.м.н., профессор России, отделение сердечной недостаточности,
ведущий научный сотрудник
n Адреномиметики

Мартынюк Российский кардиологический научнопроиз


Тамила Витальевна водственный комплекс Минздравсоцразвития
к.м.н. России, отдел системных гипертензий, научный
сотрудник
n Легочная гипертензия — с И.Е. Чазовой

Марцевич Государственный научноисследовательский


Сергей Юрьевич центр профилактической медицины Минз
д.м.н., профессор дравсоцразвития России, отдел профилакти
ческой фармакологии, руководитель
n Бета)адреноблокаторы

n Нитраты

Мычка Российский кардиологический научнопроизвод


Виктория Борисовна ственный комплекс Минздравсоцразвития
к.м.н. России, Институт кардиологии им. А.Л. Мяснико
ва, отдел системных гипертензий, старший науч
ный сотрудник
n Метаболический синдром — с И.Е. Чазовой

Насонов ГУ Институт ревматологии РАМН, директор


Евгений Львович n Острая ревматическая лихорадка
членкорр. РАМН, д.м.н., и ревматическая болезнь сердца
профессор n Системные васкулиты

Панченко Российский кардиологический научнопроиз


Елизавета Павловна водственный комплекс Минздравсоцразвития
д.м.н., профессор России, Институт кардиологии им. А.Л. Мясни
кова, лаборатория клинических проблем атеро
тромбоза, руководитель
n Инфаркт миокарда — с Е.И. Чазовым

n Нестабильная стенокардия —

с Е.И. Чазовым, И.С. Явеловым


n Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия ле)

гочной артерии
n Тромбоэмболические осложнения у больных

с фибрилляцией предсердий

Праскурничий Российский государственный медицинский


Евгений Аркадьевич университет, факультет усовершенствования
к.м.н. врачей, кафедра кардиологии, ассистент
n Ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента
n Вазодилататоры прямого действия

(миотропные)

15
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 16

Сидоренко Учебнонаучный центр Медицинского центра


Борис Алексеевич Управления делами Президента РФ, кафедра
д.м.н., профессор кардиологии и общей терапии, заведующий
n Диуретики — с Е.О. Борисовой

n Сердечные гликозиды — с Е.О. Борисовой

Сусеков Российский кардиологический научнопроиз


Андрей Владимирович водственный комплекс Минздравсоцразвития
к.м.н. России, лаборатория гемодиализа и плазмафе
реза, старший научный сотрудник
n Гиполипидемические средства

Тюрин Главный военный клинический госпиталь


Владимир Петрович им. ак. Н.Н. Бурденко
д.м.н., профессор n Инфекционные эндокардиты

Чазова Российский кардиологический научнопроиз


Ирина Евгеньевна водственный комплекс Минздравсоцразвития
д.м.н., профессор России, Институт кардиологии им. А.Л. Мясни
кова, отдел системных гипертензий, руководи
тель
n Артериальная гипертония. Гипертониче)

ская болезнь — с Н.М. Чихладзе


n Вторичная (симптоматическая) артери)

альная гипертония — с Н.М. Чихладзе


n Легочная гипертензия — с Т.В. Мартынюк

n Метаболический синдром — с В.Б. Мычка

Чихладзе Российский кардиологический научнопроиз


Новелла Михайловна водственный комплекс Минздравсоцразвития
д.м.н. России, Институт кардиологии им. А.Л. Мясни
кова, отдел системных гипертензий, ведущий
научный сотрудник
n Артериальная гипертония — с И.Е. Чазовой

n Вторичная (симптоматическая) артери)

альная гипертония — с И.Е. Чазовой

Явелов ГУ НИИ физикохимической медицины Мин


Игорь Семенович здравсоцразвития России, Центр атеросклеро
к.м.н за, лаборатория клинической кардиологии,
старший научный сотрудник
n Средства, влияющие на свертывание крови и

функцию тромбоцитов
n Нестабильная стенокардия —

с Е.И. Чазовым, Е.П. Панченко

Научные редакторы
Борисова Елена Олеговна, к.м.н.
Голикова Елена Петровна к.м.н.
Елисеев Олег Максимович, к.м.н.
Лукьянов Сергей Викторович, д.м.н.
Султанова Елена Анатольевна

16
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 17

Издательская группа
Крестинский Председатель Правления Группы
Юрий Александрович компаний «Бионика»

Мефодовский Генеральный директор


Владимир Анатольевич Издательства «Литтерра»

Дятлова Ответственный секретарь


Наталья Генриховна

Борисова Научный редактор


Елена Олеговна

Султанова Научный редактор


Елена Анатольевна

Соловова Литературный редактор


Мария Николаевна

Румянцева Руководитель отдела предпечатной


Ольга Юрьевна подготовки

Агадулина Выпускающий редактор


Любовь Анатольевна

Сахнюк Выпускающий редактор


Ольга Анатольевна

Лушникова Редактор
Наталья Владимировна

Круглик Редактор
Виталий Григорьевич

Дьяченко Корректор
Галина Петровна

Беридзе Оператор компьютерной верстки


Елена Вахтанговна

Хомяков Менеджер по продажам


Сергей Анатольевич

17
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 18

Буравова Ассистент менеджера по продажам


Лариса Ивановна

Борисоглебский Генеральный директор


Николай Петрович ОАО «Издательство «Бионика»

Лындина Художественный редактор


Марина Анатольевна

Надворская Ведущий менеджер по полиграфии


Наталия Георгиевна

Смирнов Менеджер по полиграфии


Юрий Николаевич

Шарапова Генеральный директор


Екатерина Александровна Рекламного агентства «Аарон Ллойд»

Моисеева Руководитель проекта


Валентина Сергеевна «Рациональная фармакотерапия»

Альперович Научный редактор, к.м.н.


Борис Рувимович

Белобородов Научный редактор, к.м.н.


Сергей Михайлович

Бурдакова Менеджер по рекламе проекта РФТ


Юлия Олеговна

Мукин
Константин Константинович Менеджер по рекламе проекта РФТ

Хрусталева Менеджер по рекламе проекта РФТ


Юлия Олеговна

18
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 19

Как пользоваться руководством

Все тома серии «Рациональная фармако разделов, справочноинформационного


терапия» построены по единой структу аппарата и отдельных элементов Руко
ре, разработанной редакционным сове водства, посвященного рациональной
том серии и издательством «Литтерра». фармакотерапии сердечнососудистых
Ниже дана характеристика основных заболеваний.

Основные разделы

Раздел I. Клиническая фармакология n тактика ведения различных групп па


средств для лечения сердечно3сосудистых циентов (дети, беременные, пожилые,
заболеваний пациенты с сопутствующими и сочета
Классы ЛС описаны по структуре, вклю ющимися заболеваниями);
чающей следующие элементы: n осложнения и побочные эффекты ле
n механизм действия; чения;
n фармакокинетика; n ошибки и необоснованные назначения;
n место в терапии; n прогноз и оценка эффективности лече
n применение; ния.
n противопоказания и предостережения;

n побочные эффекты; Раздел III. Описания лекарственных


n взаимодействия. средств
Описания упомянутых в Разделах I и II ЛС
Раздел II. Клинические рекомендации расположены в алфавитном порядке и
Заболевания описаны по единой структу включают их полную клиникофармако
ре, включающей следующие элементы: логическую характеристику.
n эпидемиология, классификация;

n этиология и патогенез, клинические при Приложения


знаки и симптомы; Сводная информация по особенностям
n диагноз и рекомендуемые клинические применения ЛС у различных групп паци
исследования, дифференциальный ди ентов:
агноз; n новорожденные и дети;

n детальные схемы рациональной фар n беременные и кормящие;

макотерапии основного заболевания, n пациенты с заболеваниями почек, печени;

различных стадий его течения и пора n пожилые.

жений разной формы; А также взаимодействие ЛС и пищи.

Справочно3информационный
аппарат

Указатели описаний ЛС
Внутри каждой статьи Разделов I и II содержащие следующую информа
помещены Указатели описаний ЛС, цию:

19
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 20

n группы и международные наименова Схемы лечения


ния ЛС, упомянутых в данной статье; В схемы лечения (схемы фармакотера
n торговые наименования ЛС (если наряду пии) включены следующие элементы:
с упоминанием в статье МНН этого ЛС в наименование ЛС, доза, кратность и про
Разделе III помещено его описание); должительность приема, путь введения.
n ссылки на страницы Раздела III, где по Основные принципы построения схем ле
мещены описания ЛС, упомянутых в чения:
данной статье. n каждая схема начинается с новой строки;

n в начале схемы указывается ЛС (ис

Указатель международных и торговых пользуются только международные на


наименований ЛС именования ЛС или действующие ве
Содержит алфавитный список упомянутых щества для комбинированных ЛС);
в руководстве ЛС и служит для быстрого n знак «+» внутри схемы обозначает «не3

поиска синонимов ЛС. обходимое сочетание ЛС»;


n знак «±» внутри схемы обозначает
Указатели таблиц и рисунков «возможное сочетание ЛС»;
Перечни всех таблиц и рисунков, поме n схемы располагаются в алфавитном

щенных в Разделах I и II, с указанием порядке; слово «или» в конце каждой


страниц. схемы означает, что схемы равнознач
ны и нужно принимать одно из равно
Указатель рекламных материалов значных ЛС;
Материалы, предоставленные компания n схемы сгруппированы по пути введе

миспонсорами или подготовленные на ния ЛС (схемы приема ЛС внутрь, схе


основе их информации и опубликованные мы в/м или в/в введения и т.д.) и/или
в Разделах I и II в виде примеров и до по продолжительности приема (схемы
полнений к авторскому тексту с указани однократного приема ЛС, схемы для
ем страниц. ЛС, принимаемых в течение 3 сут и т.д.).

Однокомпонентная схема лечения

Ацетилсалициловая кислота внутрь


500 мг 6—8 р/сут, 4—6 нед или Означает, что
нужно принимать
Диклофенак внутрь 25—50 мг
одно из
2—3 р/сут, 4—6 нед или равнозначных ЛС

МНН указаны Ибупрофен внутрь 400 мг


по алфавиту
4 р/сут, 4—6 нед или
Индометацин внутрь 25—50 мг
4 р/сут, 4—6 нед.

20
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 21

Двухкомпонентная схема лечения

Циклофосфамид в/в
10—15 мг/кг/сут однократно
Необходимое
+
сочетание ЛС
Метилпреднизолон в/в 10 мг/кг/сут Означает, что
однократно или нужно принимать
одно из
Дексаметазон в/в 2 мг/кг/сут равнозначных ЛС
однократно.

Многокомпонентная схема лечения

Дигоксин внутрь 0,125 мг


2 р/сут или
Ланатозид Ц внутрь 0,125 мг
2 р/cут
Необходимое Означает, что
сочетание ЛС
+ нужно принимать
Этакриновая кислота внутрь одно из
50—100 мг 1 р/сут или равнозначных ЛС
Фуросемид внутрь 20—120 мг
1 р/сут
Возможное
сочетание ЛС +
_
Спиронолактон внутрь 25—150 мг
2 р/cут.

21
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 22

Уровни доказательности рекомендаций

Особое внимание уделяется использова учных сведений для ведения конкретных


нию в серии данных систематических об пациентов.
зоров и других инструментов медицины, На основе такого рода сведений разра
основанной на доказательствах; послед ботаны рекомендации, которые обознача
няя подразумевает применение совре ются в Руководстве соответствующими
менных статистически достоверных на латинскими буквами (A, B, C, D):

Рекомендации подготовлены на осно Рекомендации подготовлены на осно


А C
ве метаанализа рандомизированных ве данных описательных исследова
контролируемых испытаний (ran ний (nonexperimental descriptive
domised controlled trials) или на осно studies): исследования «случайкон
ве данных одного рандомизированно троль» (casecontrol studies), сравни
го контролируемого клинического ис тельные исследования (comparative
пытания studies), корреляционные исследова
ния (correlation studies), одномомент
ные исследования (crosssectional
studies)

Рекомендации подготовлены на ос Рекомендации подготовлены на осно


B D
нове данных контролируемого не ве исследований отдельных случаев
рандомизированного испытания или (сase series, сase report, сlinical exam
на основе данных испытания с высо ples), консенсусов специалистов (con
ким уровнем дизайна (welldesigned sensus opinion of authorities) и заклю
quasiexperimental study), напри чений экспертных комитетов (expert
мер, когортные исследования (cohort committee reports)
studies)

22
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 23

Список условных обозначений

* — лекарственные средства, не зарегистрированные в РФ


** — лекарственные средства, регистрация которых в РФ аннулирована
*** — лекарственные средства, находящиеся в процессе регистрации в РФ

Обозначение материалов, представленных производителями ЛС


и согласованных с редакторами Руководства

Обозначение оригинальных материалов производителей ЛС

23
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 24

Список сокращений
AUC — площадь под кривой концентрация — время
СAGE — ангиотензинIIпревращающий фермент,
чувствительный к химостатину
СВ — связывание с белками
Cmax — максимальная концентрация ЛС в крови
Cиндром WPW — синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта
ER — замедленное высвобождение
F — абсолютная биодоступность
GITS — желудочнокишечная терапевтическая
система
H1рецепторы — гистаминовые рецепторы
HACEKгруппа — группа микроорганизмов Haemophilus
aprophilus, Haemophilus paraprophilus,
Actinobacillus actinimycetemcomitans,
Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens,
Kingella kingea
HbsAg — поверхностный антиген вируса гепатита B
HLA — главный комплекс гистосовместимости
NO — оксид азота
NTS — ядро солитарного тракта
PgЕ — простагландин Е
PgI — простагландин I
PPAR — рецептор, активируемый пероксисомальным
пролифератором
Q—Tc — корригированный интервал Q—T
RVLM — ростральная вентролатеральная часть
продолговатого мозга
SHгруппы — сульфгидрильные группы
SR — пролонгированное освобождение
Т 1/2 — период полувыведения
Th1 — тип иммунного ответа — гиперпродукция
интерлейкина2, интерферона γ
Тmax — время достижения максимальной концентрации
лекарственного вещества в плазме
Vd, (л/кг) — объем распределения ЛС

ААС — антиаритмические средства


АВ — атриовентрикулярный
АВС — активированное время свертывания
АГ — артериальная гипертония
АД — артериальное давление
АДГ — антидиуретический гормон
АДФ — аденозиндифосфат
АК — ацетилсалициловая кислота

24
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 25

АКЛ — антитела к кардиолипину


АКНД — антикоагулянты непрямого действия
АКТГ — адренокортикотропный гормон
АлАТ — аланинаминотрансфераза
АМФ — аденозинмонофосфорная кислота
(аденозинмонофосфат)
антиХа ЕД — единицы активности подавления фактора
свертывания крови Ха
АНФ — антинуклеарный фактор
АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические
антитела
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
АРП — абсолютный рефрактерный период
АсАТ — аспартатаминотрасфераза
АТ — ангиотензин
АТФ — аденозинтрифосфорная кислота
АФА — антифосфолипидные антитела
АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое
время
БА — бронхиальная астма
ББ — βблокаторы
БГСА — βгемолитический стрептококк группы А
БД — биодоступность
ВГВ — вирус гепатита В
ВГС — вирус гепатита С
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ВНС — вегетативная нервная система
ВСА — внутренняя симпатомиметическая активность
ГБ — гипертоническая болезнь
ГГТ — γглутамилтранспептидаза
ГИ — гиперинсулинемия
ГКА — гигантоклеточный артериит
ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия
ГКС — глюкокортикоидные средства
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
ГЛП — гиперлипопротеидемия
ГМГКоА — 3гидрокси3метилглутарилкоэнзим А
ГМК — гладкие мышечные клетки
ДКМП — дилатационная кардиомиопатия
ДЛА — давление в легочной артерии
ДН — дыхательная недостаточность
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ДНП — диабетическая нефропатия
ЖКТ — желудочнокишечный тракт
ЖТ — желудочковая тахикардия
ЖЭС — желудочковая экстрасистолия

25
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 26

ЗГТ — заместительная гормональная терапия


ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИВЛ — искусственная вентиляция легких
ИД — изосорбида динитрат
ИИ — ишемический инсульт
ИЛ — интерлейкин (ы)
ИМ — инфаркт миокарда
ИМН — изосорбида5мононитрат
ИМТ — индекс массы тела
ИР — инсулинорезистентность
ИФН — интерферон
ИЭ — инфекционный эндокардит
ИЭПК — инфекционный эндокардит протезированного
клапана
кАНЦА — классические (цитоплазматические) АНЦА
КВ — кардиоверсия
КМП — кардиомиопатия
КТ — компьютерная томография
КФК — креатининфосфокиназа
КФКМВ — MBфракция креатинфосфокиназы
ЛА — легочная артерия
ЛГ — легочная гипертензия
ЛДГ — лактатдегидрогеназа
ЛДГ1 и ЛДГ2 — первый и второй изоферменты
лактатдегидрогеназы
ЛЖ — левый желудочек
ЛП — левое предсердие
ЛП — липопротеид (а)
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПЛ — липопротеиновая липаза
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности
ЛППП — липопротеиды промежуточной плотности
ЛС — лекарственное (ые) средство (а)
МАО — моноаминооксидаза
МБК — минимальная бактерицидная концентрация
мВ — милливольт
МЕ — международные единицы
МЖП — межжелудочковая перегородка
МНО — международное нормализованное отношение
МОС — минутный объем сердца
МПА — микроскопический полиангиит (полиартериит)
МПК — минимальная подавляющая концентрация
МРТ — магнитнорезонансная томография
МС — метаболический синдром
МТ — масса тела

26
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 27

НАА — неспецифический аортоартериит


НВД — нитровазодилататоры
НГ — нитроглицерин
НЖТ — наджелудочковая тахикардия
НЖЭС — наджелудочковая экстрасистолия
НК — никотиновая кислота
НМГ — низкомолекулярные гепарины
НПВС — нестероидные противовоспалительные средства
НС — нестабильная стенокардия
НТГ — нарушение толерантности к глюкозе
НФГ — нефракционированный гепарин
ОБ — окружность бедер
ОКС — острый коронарный синдром
ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения
ОПН — острая почечная недостаточность
ОПСС — общее периферическое сосудистое
сопротивление
ОР — относительный риск
ОРЛ — острая ревматическая лихорадка
ОРП — относительный рефрактерный период
ОТ — окружность талии
ОЦК — объем циркулирующей крови
пАНЦА — перинуклеарные АНЦА
ПАСК — парааминосалициловая кислота
ПВ — полнота всасывания
ПЖ — правый желудочек
ПИ — протромбиновый индекс
ПЛГ — первичная легочная гипертензия
ПН — почечная недостаточность
ПЦР — полимеразная цепная реакция
ПЭ — побочный эффект
РА — ревматоидный артрит
РААС — ренинангиотензинальдостероновая система
РКМП — рестриктивная кардиомиопатия
РНК — рибонуклеиновая кислота
РПМ — ревматическая полимиалгия
РПС — ревматический порок сердца
РФ — ревматоидный фактор
СА — синоатриальный
САД — систолическое артериальное давление
САС — симпатикоадреналовая система
СВ — сердечный выброс
СГ — сердечные гликозиды
СД — сахарный диабет
СД2 — сахарный диабет 2го типа
СЖ — синовиальная жидкость

27
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 28

СЖК — секвестранты жирных кислот/свободные


жирные кислоты
СКВ — системная красная волчанка
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
СН — сердечная недостаточность
СНС — симпатическая нервная система
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита
СРБ — Среактивный белок
ССЗ — сердечнососудистые заболевания
ССС — сердечнососудистая система
СССУ — синдром слабости синусного узла
ТАП — тканевый активатор плазминогена
ТГ — триглицериды
ТГВ — тромбоз глубоких вен
ТЖ — трепетание желудочков
ТКА — тромбоз коронарных артерий
ТП — трепетание предсердий
ТТГ — тест на толерантность к глюкозе
ТФРβ — трансформирующий βфактор роста
ТЭ — тромбоэмболия
ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии
УЗДГ — ультразвуковая допплерография
УЗИ — ультразвуковое исследование
УЛП — ушко левого предсердия
УП — узелковый периартериит (полиартериит)
ФВ — фракция выброса
ФЖ — фибрилляция желудочков
ФК — функциональный класс
ФП — фибрилляция предсердий
ФР — фактор (ы) риска
ХВН — хроническая венозная недостаточность
ХМ — хиломикроны
ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких
ХПН — хроническая почечная недостаточность
ХС — холестерин
цАМФ — циклический аденозинмонофосфат
ЦВД — центральное венозное давление
цГМФ — циклический гуанилмонофосфат
ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы
ЦМВ — цитомегаловирус
ЦНС — центральная нервная система
ЦОГ — циклооксигеназа
ЧКВ — чрескожные коронарные вмешательства
(вмешательства на коронарных артериях)

28
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 29

ЧПЭС — чреспищеводная электростимуляция


предсердий
ЧПЭхоКГ — чреспищеводная эхокардиография
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЩФ — щелочная фосфатаза
ЭКГ — электрокардиограмма/электрокардиография
ЭКС — электрокардиостимулятор/
электрокардиостимуляция
ЭРП — эффективный рефрактерный период
ЭС — экстрасистола
ЭФИ — электрофизиологическое исследование
ЭхоКГ — эхокардиография (ультразвуковое
исследование сердца)

апо — аполипопротеид (ы)


в/в — внутривенно
в/м — внутримышечно
в т.ч. — в том числе
мес — месяц
нед — неделя
п/к — подкожно
п/о — перорально
п/я — под язык
р/сут — раз в сутки
ст. — степень
табл. — таблица, таблетка
т.к. — так как
ч — час

29
Titul.qxd 21.11.2006 13:17 Page 30

30
Glava1.qxd 21.09.04 12:27 Page 31

РАЗДЕЛ I

КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ CРЕДСТВ
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
Бетаадреноблокаторы
Антагонисты кальция
(блокаторы кальциевых каналов)
Ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента
Блокаторы рецепторов ангиотензина II
Антигипертензивные средства
центрального действия
Вазодилататоры прямого действия
(миотропные)
Альфаадреноблокаторы
Ганглиоблокаторы
Диуретики
Нитраты
Сердечные гликозиды
Адреномиметики
Антиаритмические средства
Средства, влияющие на свертывание крови
и функцию тромбоцитов
Гиполипидемические средства
Нестероидные противовоспалительные
средства
Наркотические анальгетики
Флеботонизирующие средства
Glava1.qxd 21.09.04 12:27 Page 32

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Глава 1. Бетаадреноблокаторы

Указатель описаний ЛС Блокаторы βадренергических рецепторов, или βад


реноблокаторы, или βблокаторы (ББ) — группа пре
Атенолол . . . . . . . . . . . . . . . .599 паратов, основным свойством которых является спо
Ацебутолол** собность обратимо блокировать βадренергические
Бетаксолол . . . . . . . . . . . . . .611 рецепторы. Они используются в клинике с начала 60х
Бетак . . . . . . . . . . . . . . . . . .610 годов, их значимость для медицины оказалась столь
Бисопролол . . . . . . . . . . . . . .612 высока, что в 1988 г. ученые, принимавшие участие в
Бисогамма . . . . . . . . . . . . .612 создании ББ, были награждены Нобелевской премией.
Конкор . . . . . . . . . . . . . . . .686
Карведилол . . . . . . . . . . . . . .678
Акридилол . . . . . . . . . . . . .584 Механизм действия, фармакологические
Лабеталол**
эффекты и особенности фармакокинетики
Метопролол . . . . . . . . . . . . .706
Несмотря на общую для всех ББ способность блокиро
Метокард . . . . . . . . . . . . . .704
вать βадренорецепторы, у этих препаратов имеются
Надолол . . . . . . . . . . . . . . . . .716 и некоторые различия (табл. 1.1). В первую очередь это
Небиволол . . . . . . . . . . . . . . .720 так называемая селективность действия ББ на βад
Небилет . . . . . . . . . . . . . . .722 ренорецепторы разных типов. Существуют два основ
Окспренолол . . . . . . . . . . . . .741 ных типа βадренорецепторов — β1 и β2адреноре
Практолол** цепторы. Часть ББ действуют в одинаковой степени на
Пропранолол . . . . . . . . . . . . .762 βадренорецепторы обоих типов и называются несе
Соталол лективными (пропранолол и др.). Другие ББ действуют
СотаГЕКСАЛ . . . . . . . . . . . .777 в большей степени на β1адренорецепторы и называ
ются селективными (метопролол, атенолол и др.). Се
Тимолол
лективность действия ББ может быть выражена в
Целипролол . . . . . . . . . . . . .821
различной степени, почти всегда она уменьшается или
Эсмолол . . . . . . . . . . . . . . . .846 даже исчезает с увеличением дозы.
Селективность действия ББ значительно расширяет
возможности их применения при сопутствующих за
болеваниях и уменьшает риск появления некоторых
побочных эффектов. Так, селективные ББ с меньшей
вероятностью могут вызывать бронхоспастические
явления, поскольку β2адренорецепторы расположе
ны в основном в легких (блокада этих рецепторов вы
зывает усиление тонуса бронхов).
Еще одно свойство, влияющее на эффективность и
переносимость ББ, — наличие внутренней симпато
миметической активности (ВСА). Некоторые ББ спо
собны одновременно оказывать стимулирующее вли
яние на симпатическую нервную систему (СНС). Ра
нее это свойство ББ рассматривалось как полезное,
поскольку считалось, что оно позволит уменьшить де
прессивное влияние ББ на сердечнососудистую систе
му, а ББ с ВСА прогнозировалось большое будущее.
Впоследствии оказалось, что именно выраженность
блокады β1адренорецепторов лежит в основе благо
приятного влияния ББ на прогноз заболевания, наличие

32
Glava1.qxd 21.09.04 12:27 Page 33

Глава 1. Бетаадреноблокаторы

Таблица 1.1. Основные свойства используемых в клинике β


блокаторов
ЛС Наличие β1
Наличие ВСА1 Наличие сосудо
Период
селективности расширяющих полувыведения
свойств

Атенолол Да Нет Нет 6—9 ч


Ацебутолол Да Да Нет 3—4 ч
Бетаксолол Да Нет Нет 16—22 ч
Бисопролол Да Нет Нет 7—15 ч
Карведилол Нет Нет Да 6ч
Лабетолол Нет Нет Да 6—8 ч
Метопролол Да Нет Нет 3—7 ч
Надолол Нет Нет Нет 10—24 ч
Небиволол Да Нет Да 10 ч
Окспренолол Нет Да Нет 1—4 ч
Пиндолол Нет Да Нет 2—4 ч
Проксодолол Н.д.2 Нет Да Н.д.
Пропранолол Нет Нет Нет 2—5 ч
Соталол Нет Да Нет 7—15 ч
Талинолол Да Да Нет 6ч
Тимолол Нет Нет Нет 2—4 ч
Эсмолол Да Нет Нет 9 мин

1 ВСА — внутренняя симпатомиметическая активность.


2 Н.д. — нет данных.

же ВСА препятствует этому действию. ду этими свойствами ББ и их эффектив


Результаты клинических исследований ностью и способностью оказывать по
подтвердили, что ББ с ВСА намного менее бочное действие, в первую очередь на
эффективны, чем ББ без ВСА, и в настоя центральную нервную систему. Однако
щее время ББ с ВСА используются редко. результаты недавно проведенных иссле
Некоторые ББ обладают дополнитель дований, в частности метаанализ данных
ным свойством оказывать сосудорасши наблюдения за 35 000 больных, полу
ряющее действие. В большинстве случаев чавших ББ после инфаркта миокарда, не
это достигается за счет наличия у них подтвердили никакой зависимости меж
α1адреноблокирующей активности (ла ду способностью того или иного ББ рас
беталол и карведилол). Небиволол же творяться в жирах и оказывать побочные
оказывает сосудорасширяющее действие действия.
за счет способности образовывать оксид ББ различаются также по способности
азота (NO). метаболизироваться в печени: для части
В зависимости от растворимости в жи из них характерен так называемый эф
рах ББ подразделяют на липофильные фект первого прохождения, другие не ме
(метопролол, пропранолол, окспренолол, таболизируются в печени и выводятся из
ацебутолол, бисопролол, карведилол) и организма почками в неизмененном виде.
гидрофильные (тимолол, соталол, атено Однако эти свойства ББ не влияют на час
лол). Ранее проводились параллели меж тоту их использования в клинике.

33
Glava1.qxd 21.09.04 12:27 Page 34

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ББ различаются между собой по про ингибиторы ангиотензинпревращающего


должительности действия, о котором мож фермента (АПФ) и др., ББ (наряду с диу
но косвенно судить по периоду полувыве ретиками) продолжают рассматриваться
дения (ни в коем случае нельзя считать как препараты первого ряда при лечении
период полувыведения равным длитель больных АГ.
ности действия препарата!). Ряд ББ дают ББ оказывают также антиаритмическое
столь длительный эффект, что их можно действие и используются для лечения
принимать 1 раз в день (надолол, бисопро различных видов нарушений ритма (ББ
лол, бетаксолол). Для некоторых ББ (в пер составляют отдельный — II класс — анти
вую очередь для метопролола) созданы аритмических препаратов) как желудоч
специальные лекарственные формы, по кового, так и наджелудочкового проис
зволяющие существенно продлить их хождения. Ранее благоприятное действие
действие и обеспечить более равномер ББ у больных, перенесших инфаркт мио
ный эффект. Наиболее коротко действу карда (ИМ), связывали именно с анти
ющим ББ является эсмолол. Его анти аритмическим эффектом этих препара
ангинальный и антигипертензивный эф тов. Однако впоследствии стало ясно, что
фекты продолжаются всего 10—20 мин благоприятное действие ББ не исчерпы
после прекращения инфузии. вается их влиянием на желудочковую
экстрасистолию (одновременно стало по
нятно, что не желудочковая экстрасисто
Место в терапии лия является предвестником внезапной
смерти). Характерно, что ББ (в первую
ББ оказывают выраженное антиангиналь очередь соталол), обладающие дополни
ное действие, и поэтому с начала 60х годов тельными антиаритмическими свойства
XX века их используют для лечения боль ми, в настоящее время практически не
ных ишемической болезнью сердца (ИБС), используют у больных, перенесших ИМ.
страдающих стенокардией напряжения. ББ с успехом назначают также для норма
Применение ББ позволяет уменьшать ко лизации ЧСС у больных с фибрилляцией
личество приступов стенокардии и пот предсердий, и при этом ББ не уступают по
ребность в приеме нитроглицерина, улуч эффективности сердечным гликозидам.
шать переносимость физической нагрузки В последнее время ББ стали с успехом
и снижать выраженность ишемии миокар использовать для лечения больных с хро
да при ней. Антиангинальное действие ББ нической сердечной недостаточностью
в целом сопоставимо с таковым нитратов и (СН). Присоединение ББ к стандартной
антагонистов кальция. Вместе с этими терапии ингибиторами АПФ и диурети
группами препаратов ББ входят в группу ками не только вполне безопасно, но и
основных антиангинальных средств. значительно улучшает состояние боль
Антиангинальное действие ББ объяс ных. В ряде исследований было показано,
няют в первую очередь их способностью что ББ у таких больных уменьшают вы
уменьшать частоту сердечных сокраще раженность СН и существенно улучшают
ний (ЧСС) и снижать сократимость мио сократимость миокарда.
карда, за счет чего уменьшаются работа Современный подход к оценке резуль
сердца и потребность миокарда в кисло татов лечения больных ЛС (либо метода
роде. ми) базируется на принципах медицины,
Способность ББ снижать систолическое основанной на доказательствах, и в пер
и диастолическое артериальное давление вую очередь на результатах контролируе
(АД) позволяет эффективно использовать мых рандомизированных исследований, в
эти препараты для лечения артериальной которых изучалось влияние того или иного
гипертонии (АГ). Несмотря на то что в лечения на клинические исходы или кри
настоящее время существуют несколько терии оценки (так называемые конечные
групп гипотензивных препаратов, вклю точки), под которыми понимают смерт
чая более новые — антагонисты кальция, ность, частоту развития тяжелых ослож

34
Glava1.qxd 21.09.04 12:27 Page 35

Глава 1. Бетаадреноблокаторы

нений: ИМ, инсульта и пр. В таких иссле ми. Так, в исследовании BHAT (Beta
дованиях получены многочисленные дан blocker Heart Attack Trial), в которое бы
ные об эффективности ББ. ли включены 3837 больных, перенесших
В первую очередь такие данные были острый ИМ, пропранолол назначали в
получены в отношении больных, пере дозе 60—80 мг 3 р/сут. В этом исследо
несших ИМ, т.е. больных, смертность ко вании применение пропранолола в тече
торых особенно высока. Во многих иссле ние 25 мес привело к снижению общей
дованиях было однозначно продемон смертности на 28%. Метопролол в боль
стрировано, что применение ББ у таких шинстве исследований по вторичной
больных приводит к выраженному сни профилактике после перенесенного ИМ
жению общей смертности, риска разви назначали в дозе около 200 мг/сут.
тия повторного ИМ и внезапной смерти. Механизм благоприятного действия
В исследованиях по использованию ББ ББ после перенесенного ИМ объясняется
для вторичной профилактики после пе их способностью снижать тонус СНС, что
ренесенного ИМ использовали различ проявляется уменьшением ЧСС. Из это
ные препараты, но большая часть боль го вытекают основные принципы терап
ных получали пропранолол, метопролол, ии ББ: на их эффект можно рассчиты
тимолол, практолол (табл. 1.2). Однако вать лишь в том случае, если препарат
атенолол, достаточно часто назначаемый вызывает отчетливое уменьшение ЧСС
ББ, в таких исследованиях почти не при (см. ниже). Кроме того, ББ, обладающие
менялся (доля больных, которые получа собственной симпатомиметической ак
ли атенолол в такого рода исследованиях, тивностью (следовательно, в меньшей
составила всего 1,6%). степени влияющие на ЧСС в покое),
Дозы ББ, использовавшиеся в таких оказывают менее выраженное поло
исследованиях, были достаточно высоки жительное влияние на прогноз при ИБС.

Таблица 1.2. Влияние различных β


блокаторов на отдаленный прогноз жизни
после перенесенного инфаркта миокарда. Метаанализ данных
о 54 234 больных1
ББ Доля больных, % Относительный риск 95% доверительный
интервал

Ацебутолол 2,9 0,49 0,25—0,93


Альпренолол 6,6 0,83 0,59—1,17
Атенолол 1,6 1,02 0,52—1,99
Карведилол 0,3 0,62 0,05—5,61
Метопролол 23,1 0,80 0,66—0,96
Окспренолол 11,8 0,91 0,71—1,17
Пиндолол 3,6 0,96 0,60—1,55
Практолол 13,9 0,80 0,63—1,02
Пропранолол 26,6 0,71 0,59—0,85
Соталол 5,3 0,81 0,54—1,21
Тимолол 13,6 0,59 0,46—0,77
Ксамотерол 0,1 3,45 0,25—188,83

1 Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. βBlockade after myocardial infarction: systematic review and
meta regression analysis. BMJ 1999; 318: 1730–37.

35
Glava1.qxd 21.09.04 12:27 Page 36

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ББ весьма эффективны и у больных с дечный выброс. Но уже в конце 70х годов


неосложненным течением ИБС, страда XX века было показано, что добавление
ющих стабильной стенокардией напряже ББ к диуретикaм и сердечным гликозидам
ния. Так, в исследовании TIBBS (Total Is при лечении больных с СН приводит к зна
chemic Burden Bisoprolol Study) было про чительному снижению смертности.
демонстрировано, что назначение бисоп Впоследствии такое действие ББ было
ролола более эффективно в устранении продемонстрировано в ряде крупных
эпизодов ишемии миокарда, чем назначе исследований (в них ББ добавляли к лече
ние нифедипина. Длительное наблюдение нию диуретиками и ингибиторами АПФ).
за этими же больными (в течение 1 года) В некоторых исследованиях ББ назнача
показало, что бисопролол лучше влияет ли очень тяжело больным. Так, в исследо
на прогноз ИБС, чем нифедипин. вание MERITHF (Metoprolol CR/XL Ran
Существует достаточно большая база domized Intervention Trial in Chronic Heart
доказательных данных о способности ББ Failure) включали больных с фракцией
улучшать прогноз жизни больных АГ. выброса левого желудочка <25%. По дан
Одним из наиболее демонстративных ным этого исследования, добавление к те
исследований в этом отношении являет рапии метопролола приводило к стати
ся MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis стически значимому снижению общей
Prevention in Hypertension), в котором смертности, риска внезапной смерти и
применение метопролола в средней дозе смерти вследствие прогрессирования СН.
174 мг/сут в течение 2,3—10,8 года приво В исследовании CIBISII (Cardiac Insuffi
дило к статистически значимому (при ciency Bisoprolol Study II) было продемон
сравнении с терапией диуретиками) сн стрировано, что добавление бисопролола к
ижению общей смертности, смертности от стандартному лечению больных с тяже
ИБС и уменьшению частоты инсультов. лой сердечной недостаточностью (3го или
Роль ББ в лечении АГ оказалась столь 4го класса) значительно снижало общую
значительной, что в большинстве нацио смертность больных (она составила 11,8%
нальных рекомендаций по лечению этого при добавлении бисопролола и 17,3% при
заболевания ББ (наряду с диуретиками) добавлении плацебо), причем положитель
рассматривают как препараты первого ря ный эффект бисопролола не зависел от
да. Так, в Российских национальных реко выраженности сердечной недостаточ
мендациях по лечению АГ отмечается, что ности и ее этиологии.
«в случаях неосложненной АГ предпочте В исследованиях по лечению хрониче
ние следует отдавать диуретикам и ББ». ской СН использовали лишь 4 ББ: мето
Однако существует и другая точка зре пролол, бисопролол, карведилол и буцин
ния, согласно которой основное место в ле долол (последний в России до сих пор не
чении АГ должны занимать не ББ, а ин зарегистрирован). Поэтому на практике у
гибиторы АПФ или антагонисты рецепто таких больных следует пользоваться лишь
ров ангиотензина. В пользу этого мнения тремя первыми препаратами — метопро
приводят обычно результаты недавно за лолом, бисопрололом и карведилолом.
вершившегося исследования LIFE (Losar Следует отметить также, что дозы ББ, да
tan Intervention for Endpoint reduction in вавшие благоприятный эффект у больных
hypertension study), в котором длительное с СН, были достаточно высокими (табл. 1.3).
лечение лозартаном больных АГ приводи Влияние ББ на смертность больных с
ло к более выраженному, чем лечение ате хронической СН оказалось столь выра
нололом, снижению смертности. женным, что теперь эти препараты счи
Относительно недавно было продемон тают обязательными для лечения таких
стрировано, что при использовании ББ больных, если нет противопоказаний.
значительно улучшается прогноз жизни В настоящее время высказывается точка
больных с хронической СН. Ранее счита зрения, что ББ при СН можно назначать и
лось, что ББ таким больным противопока до того, как начата терапия ингибиторами
заны изза их способности уменьшать сер АПФ. Правильность такого суждения

36
Glava1.qxd 21.09.04 12:27 Page 37

Глава 1. Бетаадреноблокаторы

Таблица 1.3. Суточные дозы время нет оснований полагать, что все эти
β
блокаторов, используемых при СН препараты будут обладать одинаковой
способностью улучшать прогноз жизни
ЛС Дозы, мг больных. Поэтому авторы этого метаана
Начальная Целевая лиза рекомендуют назначать больным с
ИБС и перенесшим ИМ только ББ с дока
Бисопролол 1,25 10 занным влиянием на основные клиниче
Карведилол 3,125 50 (100) ские исходы (табл. 1.2). К таким ББ мож
но отнести в первую очередь тимолол,
Метопролол 12,5 200
пропранолол и метопролол. Поскольку
первые два препарата не обладают рядом
станет очевидной лишь после получения свойств, весьма желательных при прове
результатов крупных контролируемых дении длительного лечения (наличие
исследований. кардиоселективности, значительная про
Назначение ББ может существенно должительность эффекта), однозначное
улучшить прогноз жизни больных, кото преимущество у таких больных остается
рым выполняются те или иные операции за метопрололом.
на сердце или сосудах. Так, было пока Весьма характерно, что в официальных
зано, что назначение бисопролола во вре рекомендациях Американской ассоциа
мя и после таких операций достоверно ции кардиологов для клинического ис
уменьшало вероятность смерти от любых пользования рекомендуются лишь 10 ББ,
причин и вероятность нефатального ин среди которых нет таких относительно
фаркта миокарда у тех больных, у кото новых ББ, как целипролол и небиволол,
рых имелся высокий риск сердечнососу широко рекламируемых и назначаемых в
дистых осложнений. России.
Практикующему врачу, принявшему ББ могут проявить свое благоприятное
решение назначить больному ББ, важно влияние на прогноз заболевания лишь в
правильно выбрать конкретный препа том случае, если они вызывают отчетли
рат. В настоящее время имеется большое вую блокаду βадренорецепторов. О нали
число ББ (и еще большее количество их чии последней в клинике можно судить по
генерических лекарственных форм). При степени уменьшения ЧСС. Показано, что
выборе препарата из группы ББ часто при лечении ББ оптимальной является
приходится сталкиваться с двумя край ЧСС 55—60/мин. В рекомендациях Аме
ностями. Первая: врачи часто упорно от риканской ассоциации кардиологов по ле
дают предпочтение явно устаревшим ББ, чению стабильной стенокардии напряже
например пропранололу — безусловно ния отмечается, что у больных с тяжелой
эффективному, но значительно уступа стенокардией при применении ББ можно
ющему по переносимости и удобству при добиваться ЧСС и менее 50/мин, при
менения современным селективным ББ. условии, что «такая брадикардия не вы
Вторая крайность: врачи, поддаваясь рек зывает неприятных ощущений и что при
ламе, предпочитают назначать новые ББ, этом не развивается блокада».
преимущества которых иногда еще не Давно замечено, что доза ББ, вызыва
доказаны. Этим новым ББ производящие ющая отчетливую блокаду βадреноре
их фармацевтические компании нередко цепторов, может существенно различать
приписывают какието особые свойства, ся у разных больных. Поэтому следует ле
создавая впечатление о наличии значи чить больных не фиксированными дозами
тельных преимуществ у этих препаратов ББ, а теми дозами, которые вызывают у
перед традиционными ББ. них отчетливый эффект блокады βадре
По данным одного метарегрессионного норецепторов. R. Gorlin еще в 1976 г. пи
анализа, несмотря на то что все ББ в прин сал, что «необходимо во всех случаях
ципе дают одни и те же эффекты (так на искать эффективную дозу ББ, и реаль
зываемые эффекты класса), в настоящее ным путем для этого служит наблюдение

37
Glava1.qxd 21.09.04 12:27 Page 38

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

за степенью уменьшения пульса в покое ям и в которых участвовали в общей сло


после применения ББ». Подбирая дозу ББ жности более 35 000 больных. Оказалось,
конкретному больному, следует помнить что применение ББ статистически зна
о средних дозах ББ, которые использова чимо не влияло на ежегодный риск появ
лись в крупных клинических испытаниях ления симптомов депрессии. ББ вызыва
(например, бисопролол в большинстве ли незначительное, но статистически
клинических испытаний назначали в сред значимое увеличение риска появления
ней дозе 10 мг, а метопролол в большинстве усталости. Аналогично ББ вызывали не
клинических испытаний назначали в сред большое, но статистически значимое
ней дозе 200 мг/сут). увеличение частоты возникновения на
У больных без СН можно сразу назна рушение половой потенции. В этом же
чать ББ в тех дозах, которые в среднем исследовании было показано, что приме
эффективны у большинства больных, а нение селективных ББ значительно ре
затем в зависимости от реакции на эту до же сопровождается побочными эф
зу повышать или уменьшать ее. При СН фектами по сравнению с неселективны
во всех случаях начинать лечение ББ ми ББ.
следует с минимальных доз и лишь затем, В последнее время появились данные о
убедившись в отсутствии побочных эф том, что побочные действия ББ чаще реги
фектов, постепенно увеличивать дозу. стрируются у курильщиков (независимо
Целевой при этом должна служить такая от того, имеются или нет у них признаки
доза ББ, эффективность которой была хронического бронхита). Было показано
доказана в крупных рандомизированных (на примере бисопролола), что селектив
исследованиях. Например, лечение бисо ные ББ существенно лучше переносятся
прололом следует начинать с разовой дозы курильщиками, чем неселективные ББ.
1,25 мг, целевая доза — 5—10 мг. Мето Нежелательным действием ББ являет
прололом рекомендуют начинать с разовой ся развитие синдрома отмены. Наличие
дозы 5 мг, затем в отсутствие побочных ре синдрома отмены было достаточно убеди
акций ее увеличивают до 100—150 мг/сут. тельно продемонстрировано у пропрано
Аналогично начальная разовая доза карве лола. Резкое прекращение приема этого
дилола составляет 3,125 мг, а целевая — препарата вызывало у ряда больных ИБС
25—50 мг/сут (табл. 1.3). обострение симптомов заболевания: уча
щение приступов стенокардии, появле
ние аритмий, иногда развитие ИМ и даже
Побочные эффекты внезапную смерть. Частота возникнове
ния этого синдрома поразному оценива
ББ нередко дают побочные эффекты. Од ется разными исследователями. Некото
нако данные литературы по поводу того, рые считают, что он появляется почти у
какие именно побочные эффекты харак 50% больных ИБС, другие оценивают ве
терны для ББ и как часто они встречают роятность его развития не более чем у 5%
ся, противоречивы. Причиной тому иног больных. Селективные ББ у больных ста
да служат данные исследований, методи бильной стенокардией дают синдром от
ческий уровень которых недостаточен мены значительно меньшей выраженно
для суждения о специфичности и частоте сти, чем неселективные ББ. Так, было по
возникновения тех или иных побочных казано, что резкое прекращение приема
эффектов. атенолола обычно вызывает лишь незна
Об истинной частоте таких побочных чительное ухудшение состояния боль
действий ББ, как нарушение половой ных, не провоцирует появления аритмий
функции, усталость, депрессия, дает и существенно не влияет на содержание
представление выполненный недавно катехоламинов в крови. В связи с этим
метаанализ. В него включили данные считается возможным у больных со ста
15 крупных исследований, которые отве бильно протекающей ИБС при необхо
чали строгим методическим требовани димости отмены селективных ББ прекра

38
Glava1.qxd 21.09.04 12:27 Page 39

Глава 1. Бетаадреноблокаторы

щать их прием сразу, не прибегая к по не только совершенно безопасны, но и не


степенному снижению дозы. Однако, по уступают по уменьшению частоты разви
видимому, более разумно во всех случа тия макрососудистых осложнений обыч
ях, когда это возможно, отменять даже но назначающимся в этих случаях ин
селективные ББ постепенно, уменьшая гибиторам АПФ1. Осторожность следует
дозу в течение 2—3 дней. соблюдать лишь при назначении ББ
У больных с хронической СН резкая от больным СД 1го типа, в первую очередь
мена ББ может привести к самым небла потому, что они могут нарушить чувстви
гоприятным последствиям. тельность больного к гипогликемии.
Если есть прямые показания к назначе
нию ББ (например, у больного, перенесше
Противопоказания го ИМ), а их прием невозможен (например,
и предостережения изза наличия выраженной бронхиальной
обструкции), то вместо ББ назначают не
Спектр противопоказаний к назначению дигидропиридиновые антагонисты каль
ББ сужался по мере того, как накапли ция — верапамил или дилтиазем. Меха
вался опыт их клинического применения низм действия этих препаратов сходен с
и создавались новые препараты этого механизмом действия ББ, поэтому их на
класса. Выше упоминалось о том, что се зывают антагонистами кальция, уменьша
лективные ББ нередко можно назначать ющими ЧСС. Верапамил и дилтиазем в от
в тех случаях, когда противопоказан или личие от ББ не влияют на тонус бронхов и
нежелателен прием неселективных ББ: периферических сосудов. Однако при
при обструктивных заболеваниях лег наличии СССУ и выраженной атриовен
ких, нарушениях периферического кро трикулярной блокады прием верапамила
вообращения. и дилтиазема также противопоказан.
Абсолютными противопоказаниями к
назначению любых ББ считают выра
женную синусовую брадикардию (ЧСС в Взаимодействие
покое менее 50/мин), высокую степень и комбинированная терапия
атриовентрикулярной блокады (II и вы
ше), синдром слабости синусного узла ББ совместимы с большинством ЛС, ис
(СССУ). Крайне нежелательно назначать пользуемых в кардиологии. У больных со
ББ больным бронхиальной астмой, хотя стенокардией ББ хорошо сочетаются с
некоторые авторы рассматривают данное нитратами и нивелируют их способность
заболевание лишь как относительное про увеличивать ЧСС. Оправдано сочетание
тивопоказание к использованию ББ. ББ и дигидропиридиновых антагонистов
С осторожностью следует назначать ББ кальция, так как при этом, вопервых,
больным с обструктивными заболевания наблюдается взаимное усиление эффекта,
ми легких, а также больным с нарушени а вовторых, ослабляются побочные эф
ями периферического кровообращения; в фекты каждого из препаратов. Одновре
этих случаях безусловное преимущество менное использование ББ и недигидропи
следует отдавать высокоселективным ББ. ридиновых антагонистов кальция, как
ББ не следует назначать также при не правило, нежелательно (хотя в принципе
стабильной хронической СН. Однако по и возможно), поскольку при таком сочета
сле ее коррекции прием ББ, напротив, по нии наблюдается взаимное усиление
казан (см. выше). побочных эффектов (в частности, усилива
Ранее считалось, что применение ББ ется отрицательное инотропное действие).
нежелательно при сахарном диабете
(СД), но после проведения исследования 1 В то же время нет данных о том, что ББ, как и
UKPDS (UK Prospective Diabetes Study ингибиторы АПФ, оказывают защитное влия
Group) стало очевидным, что ББ как ги ние на почки у этих больных. (Примеч.
потензивные препараты при СД 2го типа научного ред.)

39
Glava1.qxd 21.09.04 12:27 Page 40

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ББ хорошо сочетаются с диуретиками point reduction in hypertension study


любого механизма действия, эта комби (LIFE): a randomized trial against ateno-
нация эффективна при лечении АГ. lol. Lancet 2002; 359: 995—1003.
В настоящее время регистрируется пер 8. Eichhorn E.J. β-Blocker withdrawal: The
вая низкодозовая комбинация ББ с диу song of Orpheus. Am. Heart J. 1999; 138:
ретиком (бисопролол + гидрохлоротиа 387—389.
зид). Существует мнение о том, что од 9. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al.
новременное использование ББ и ингиби β-Blockade after myocardial infarction:
торов АПФ нежелательно, однако оно не systematic review and meta regression
подкреплено реальными фактами; напро analysis. BMJ 1999; 318: 1730—1737.
тив, в ряде исследований такие комбина 10. Ko D.T., Hebert P.R., Coffey C.S. et al.
ции использовались. β-Blocker therapy and symptoms of de-
pression, fatigue, and sexual dysfunc-
Литература tion. JAMA 2002; 288: 351—357.
11. MERIT-HF Study Group. Effect of meto-
1. Горлин Р. Болезни коронарных арте- prolol CR/HL in chronic heart failure:
рий. М.: Медицина, 1980; 259—277. metoprolol CR/HL Randomised Inter-
2. Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю., Кути- vention Trial in Congestive Heart Failure
шенко Н.П. и др. Изменение показате- (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001—
лей функции внешнего дыхания при ле- 2007.
чении бета-блокаторами у курящих и 12. Poldermans D., Boersma E., Bax J. et al.
некурящих больных со стабильной The effect of bisoprolol on perioperative
стенокардией напряжения. Россий- mortality and myocardial infarction in
ский кардиологический ж-л, 2004; 2: high-risk patients undergoing vascular
41—44. surgery. N. Engl. J. Med. 1999; 341:
3. Рекомендации по профилактике, диаг- 1789—1794.
ностике и лечению артериальной ги- 13. Shand D.G., Wood M.B. Editorial: pro-
пертензии. Артериальная гипертен- pranolol withdrawal syndrome — why?
зия. 2001; 7, приложение: 1—16. Circulation 1978; 58: 202—203.
4. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for 14. Tuomilehto J., Wikstrand J., Olsson G. et
the management of patients with chronic al. Decreased coronary heart disease in
stable angina. A report of the American hypertensive smokers. Mortality results
College of Cardiology/Ame-rican Heart from the MAPHY study. Hypertension
Association Task Force on Practice 1989; 13: 773—1780.
Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 15. UK Prospective Diabetes Study Group.
159—168. Efficacy of atenolol and captopril in re-
5. Beta-blocker Heart Attack Trial Research ducing risk of macrovascular and micro-
Group (BHAT). A randomized trial of vascular complications in type II diabe-
propranolol in patients with acute myo- tes: UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713—720.
cardial infarction. JAMA 1982; 247: 16. Von Arnim T. for the TIBBS Investiga-
1707—1714. tors. Prognostic significance of transient
6. CIBIS-II Investigators and Committees. ischemic episodes: response to treatment
The Cardiac Insufficiency Bisoprolol shows improved prognosis. J. Amer. Coll.
Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Cardiol. 1996; 28: 20—24.
Lancet 1999; 353: 9—13. 17. Walker P.R., Marshall A.J., Farr S. et al.
7. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S. et Abrupt withdrawal of atenolol in patients
al. Cardiovascular morbidity and morta- with severe angina. Br. Heart J. 1985; 53:
lity in the Losartan Intervention For End- 276—282.

40
Glava10.qxd 20.09.04 11:18 Page 114

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Глава 10. Нитраты

Указатель описаний ЛС Нитраты, или нитровазодилататоры (НВД), — груп


па ЛС, обладающих вазодилатирующими свойства
Изосорбида динитрат . . . . .656 ми и различающихся между собой по химической
Изосорбида мононитрат . . .658 структуре. Их объединяет механизм действия: в ре
Молсидомин . . . . . . . . . . . . .711 зультате сложных химических превращений все
Нитроглицерин . . . . . . . . . . .730 НВД превращаются в оксид азота — вещество, яв
Нитрокор спрей . . . . . . . . .733 ляющееся аналогом так называемого зависимого от
Тринитролонг . . . . . . . . . . .793 эндотелия релаксирующего фактора. NO активиру
ет гуанилатциклазу, в результате чего образуется
циклический гуанозинмонофосфат, который и обла
дает способностью расслаблять гладкомышечные
клетки сосудов.

Классификация
К НВД относятся органические нитраты, а также сид
нонимины. Из органических нитратов в настоящее вре
мя в клинике используют три ЛС: нитроглицерин (НГ),
изосорбида динитрат (ИД) и изосорбида мононитрат
(ИМН), являющийся естественным метаболитом ИД.
Из сиднониминов в клинике используется молсидомин.
НГ применяют в клинике более 100 лет. ИД исполь
зуется с начала 50 х годов, ИМН — с середины 80 х
годов ХХ века. Если эффективность НГ, принимаемо
го под язык, никогда не подвергалась сомнениям, то
эффективность нитратов, принимаемых внутрь, в 70 е
годы ХХ века некоторыми авторами вообще отрица
лась. Поводом для этого послужили полученные в
опытах на крысах данные, что после приема внутрь и
всасывания в желудке органические нитраты почти
полностью разрушаются ферментом глутатион S ре
дуктазой при первом же прохождении через печень.
В ряде клинических исследований, проведенных в
середине 70 х годов XX века, также не удалось проде
монстрировать клинического эффекта нитратов про
лонгированного действия (в первую очередь ИД, а так
же препаратов НГ для приема внутрь). Все это дало
повод некоторым авторам рекомендовать клиницис
там вообще отказаться от применения внутрь нитра
тов пролонгированного действия.
Однако дальнейшие исследования и просто клини
ческий опыт показали, что сомнения в эффективности
нитратов, принимаемых внутрь, были необоснованны
ми. В многочисленных исследованиях, проведенных в
конце 70 х и 80 х годах, было убедительно продемон
стрировано, что после приема внутрь ИД и НГ в крови

114
Glava10.qxd 20.09.04 11:18 Page 115

Глава 10. Нитраты

создаются достаточные концентрации лабевать. Это является одним (но далеко


этих ЛС и одновременно регистрируется не единственным) из механизмов разви
отчетливый фармакологический эффект. тия толерантности к нитратам. Для обра
На первый план выдвинулась другая про зования NO при применении молсидоми
блема — развития толерантности (при на наличия SH групп не требуется, по
выкания) к нитратам при их регулярном этому развитие толерантности к этому
применении (см. ниже). ЛС может быть выражено не столь силь
но, как к органическим нитратам.
Механизм действия НВД заключается
Механизм действия в расширении сосудов (в первую очередь
и фармакологические эффекты сосудов венозного русла). Это приводит к
депонированию крови в венах и сниже
При применении всех НВД в организме об нию так называемой преднагрузки на
разуется NO, который и определяет фар сердце. Последнее приводит к уменьше
макологическую активность этих ЛС. По нию конечного диастолического давления
этому с фармакологической точки зрения в левом желудочке и снижению потреб
механизм действия всех НВД одинаков и ности миокарда в кислороде. Именно этим
нет никаких оснований предполагать, что объясняется наличие у НВД антиишеми
у больного может быть эффективен один ческого и антиангинального действия у
ЛС из группы НВД и неэффективен дру больных ишемической болезнью сердца
гой. Однако клинические исследования по (ИБС). Определенную роль в этом дейст
казывают, что между различными препа вии играет и прямое расширяющее дей
ратами из группы НВД могут наблюдаться ствие НВД на коронарные артерии. Сосу
весьма значительные различия в эффек дорасширяющее действие НВД объясня
тивности. Это является следствием ряда ет их эффективность у больных с застой
причин. ной сердечной недостаточностью.
Во первых, биодоступность (т.е. полно
та попадания ЛС в системный кровоток)
различных препаратов НВД и различных Место в терапии
лекарственных форм значительно разли
чаются. Нитраты используют для лечения прак
Во вторых, эффект НВД зависит не тически всех форм ИБС. Наличие выра
только (и, может быть, не столько) от кон женной антиангинальной и антиишеми
центрации ЛС в крови, сколько от скоро ческой активности позволяет с успехом
сти ее изменения. Так, лекарственные использовать эти ЛС для профилактики и
формы НВД, дающие резкий подъем кон купирования ангинальных приступов у
центрации ЛС в крови (например, таблет больных стабильной стенокардией на
ки НГ для приема под язык и аэрозоли) по пряжения. При их приеме значительно
выраженности эффекта существенно пре увеличивается переносимость физиче
восходят лекарственные формы, обеспе ской нагрузки, уменьшается количество
чивающие постепенное повышение кон приступов стенокардии.
центрации препарата в крови (классичес В целом антиангинальная эффектив
кий пример — так называемые трансдер ность нитратов при стабильной стенокар
мальные лекарственные формы нитратов). дии напряжения сопоставима с эффек
В третьих, механизм образования NO тивностью антиангинальных ЛС других
при применении различных НВД разли групп (антагонистов кальция, β блокато
чен. Так, для образования NO при исполь ров). Однако следует отметить, что кли
зовании ИД, ИМН и НГ требуется нали ническая эффективность нитратов при
чие сульфгидрильных групп (SH групп). стенокардии напряжения в значительной
При регулярном приеме нитратов запасы степени зависит от того, какой ЛС, в ка
SH групп истощаются, вследствие чего кой дозе и лекарственной форме исполь
фармакологическое действие может ос зуется, а также от схемы его применения.

115
Glava10.qxd 20.09.04 11:18 Page 116

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Нитраты как антиангинальные ЛС ис зом, чтобы продлить действие ЛС.


пользуют также для лечения нестабиль n Для накожного применения. Мази НГ
ной стенокардии, вазоспастической сте и специальные наклейки (пластыри) НГ
нокардии. В виде внутривенных лекарст для аппликации на кожу. Такие плас
венных форм нитраты обычно назначают тыри рассчитаны на действие в течение
при остром инфаркте миокарда (ИМ), од 24 ч.
нако их влияния на прогноз этого заболе n Для внутривенного введения. Ампулы с

вания доказать не удалось (см. ниже). раствором НГ и ИД.


Ранее нитраты широко использовали Нитраты можно подразделить также по
для лечения больных с хронической сер продолжительности действия (табл. 10.1).
дечной недостаточностью, однако в по
следнее время они были практически пол Эффективные дозы нитратов
ностью вытеснены ингибиторами ангио Для нитратов, как и для других антианги
тензинпревращающего фермента. нальных ЛС, характерна значительная
индивидуальная вариабельность эффек
Лекарственные формы и их тивных доз. Так, для обычных таблеток
сравнительная характеристика ИД — препарата нитросорбид — эффек
Нитраты легко проникают через все сли тивная разовая доза составляет от 5 до
зистые оболочки, а также через кожу, по 100 мг (у большинства больных она со
этому они доступны в нескольких лекар ставляет от 10 до 20 мг). Из этого следует,
ственных формах. Выделяют следующие что лечение нитратами должно быть
лекарственные формы: строго индивидуализированным.
n Всасывающиеся через слизистую обо

лочку рта. К ним относятся таблетки НГ Нитраты при инфаркте миокарда


для приема под язык и так называемые Положительного влияния нитратов на
буккальные (т.е. предназначенные для прогноз жизни больных с острым ИМ или
аппликации на слизистую оболочку ще недавно перенесших ИМ, продемонстри
ки или десны) лекарственные формы ровать не удалось. В исследованиях ISIS 4
НГ и ИД, аэрозоли НГ и ИД. Главное до (Fourth International Study of Infarct
стоинство аэрозолей этих ЛС — способ Survival) и GISSI 3 (Gruppo Italiano per lo
ность оказывать быстрое и надежное Studio della Sopravvivenza nell'Infarto
действие. Аэрозоли способны оказы Miocardico) не было выявлено статисти
вать столь же быстрое действие, как и чески значимого влияния нитратов на
сублингвальные таблетки НГ (действие смертность и частоту развития осложне
начинается в течение 60—90 с), но зна ний у больных после острого ИМ. В связи
чительно более удобны в применении. с этим в последнем варианте рекоменда
n Для приема внутрь. Это различные таб ций Европейского общества кардиологов
летки и капсулы ИД, ИМН и НГ. Таб внутривенное введение нитроглицерина
летки могут быть обычными либо спе не рекомендуется для обычного использо
циальными, сделанными таким обра вания у всех больных острым ИМ. Вместе

Таблица 10.1. Классификация нитратов по продолжительности действия

Группа ЛС Продолжительность ЛС
действия, ч
ЛС короткого действия Менее 1 ч Сублингвальные таблетки НГ и ИД,
аэрозоли НГ и ИД, буккальные таблетки НГ
ЛС умеренно От 1 ч до 6 ч Обычные таблетки НГ, ИД и ИМН
пролонгированного действия для приема внутрь
ЛС значительно От 6 до 24 ч Специальные таблетки и капсулы ИД
пролонгированного действия и ИМН, накожные лекарственные формы НГ

116
Glava10.qxd 20.09.04 11:18 Page 117

Глава 10. Нитраты

с тем в этих же рекомендациях отмечает ток, очень быстро может наступить раз
ся, что нитраты остаются ЛС первого ряда витие привыкания. Такая же ситуация
для лечения таких больных, если у них наблюдается при попытке добиться по
есть приступы стенокардии. стоянного эффекта нитрата в течение
Отсутствие ишемии миокарда и при всех суток при приеме лекарственных
ступов стенокардии как ее проявления форм нитратов короткого действия или
делает применение нитратов бесполез умеренно пролонгированного действия
ным, так как не доказано, что нитраты несколько раз в день.
способны влиять на собственно течение Привыкание к нитратам иногда может
ИБС. По этой же причине бесполезно на развиться очень быстро — в течение не
значать нитраты больным с подозрением скольких дней или даже часов. Это на
на ИБС или с факторами риска развития блюдается в тех случаях, когда длительно
ИБС (что, к сожалению нередко встреча поддерживается равномерная концентра
ется в практической деятельности). ция ЛС. Например, нередко при внутри
венном введении нитратов в блоках ин
Развитие привыкания, тенсивной терапии первые признаки ос
или толерантности, к нитратам лабления эффекта появляются уже через
Под привыканием, или толерантностью, 10—12 ч после начала введения.
понимают ослабление эффекта ЛС при Привыкание к нитратам — более или
регулярном его применении. То, что эф менее обратимое явление. Если к нитрату
фект нитратов может со временем умень развилось привыкание, то после отмены
шаться, было известно еще в конце ЛС чувствительность к нему обычно вос
XIX века, когда нитраты только начали станавливается в течение нескольких
применять в клинике. Однако длительное дней.
время высказывались сомнения, имеет ли Если концентрация нитрата в крови в
развитие привыкания к нитратам клини течение суток колеблется и создается пе
ческую значимость. В настоящее время риод, в течение которого нитрат в орга
стало очевидным, что при регулярной те низме отсутствует или присутствует в
рапии нитратами в ряде случаев их кли очень небольшой концентрации (этот пе
ническое действие может ослабевать, а риод называется периодом, свободным от
иногда и исчезать. действия нитрата), то в течение этого пе
Степень развития привыкания к нитра риода чувствительность к нитрату успе
там в значительной мере варьирует у раз вает восстановиться, и привыкание не
ных больных. Так, при регулярном при развивается или развивается в неболь
еме обычных таблеток изосорбида динит шой степени. Показано, что если в течение
рата (нитросорбида) по 10—20 мг 4 р/сут в суток период, свободный от действия нит
течение 1 мес полная потеря эффекта на рата, составляет 6—8 ч, то риск развития
ступает у 10—15% больных со стабильной привыкания относительно невелик. На
стенокардией напряжения (развитие пол этой закономерности основан принцип
ного привыкания). У 60—70% больных эф предупреждения развития привыкания к
фект ЛС существенно уменьшается, но нитратам — метод их прерывистого при
остается клинически значимым (развитие менения (см. ниже).
частичного привыкания). У 10—15% боль
ных эффект препарата остается неизмен Тактика врача при развитии
ным (отсутствие привыкания). привыкания
В среднем привыкание к нитратам тем Если врач констатирует ослабление эф
более выражено, чем более длительно и фекта нитрата при его регулярном приме
постоянно поддерживается концентрация нении, то он должен в первую очередь ис
ЛС в крови. Поэтому при применении ключить связь этого явления с ухудшени
трансдермальных лекарственных форм ем течения основного заболевания. Хоро
нитратов, поддерживающих равномер шо известно, например, что при появлении
ные концентрации ЛС в течение всех су нестабильной стенокардии для купирова

117
Glava10.qxd 20.09.04 11:18 Page 118

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ния приступа ангинозных болей больному n Применение ЛС эпизодически, только


может потребоваться несколько таблеток в тех случаях, когда у больного имеет
нитроглицерина, а не одна, как раньше, ся потребность в них. Для больных ста
когда стенокардия была стабильной. бильной стенокардией напряжения та
Если врач убеждается, что действие ни кой способ предполагает применение
трата ослабилось не вследствие прогрес ЛС непосредственно перед ситуация
сирования заболевания, то он может кон ми, способными вызвать появление
статировать развитие привыкания к ЛС. приступа, в частности перед предпола
Для восстановления эффективности ле гаемыми физическими нагрузками.
чения можно прибегнуть к следующим Данный способ приема нитратов назы
действиям: вают спорадическим. Он удобен и эф
n Увеличить дозу ЛС. Как правило, повы фективен лишь для больных с относи
шение дозы нитрата способствует вос тельно нетяжелым течением стенокар
становлению эффекта. Однако нередко дии (I или II функционального клас
это приводит к развитию привыкания и са — ФК). Для спорадического приема
к вынужденному увеличению дозы ЛС нитратов весьма удобны ЛС, дающие
через некоторое время. быстрый, выраженный и короткий эф
n Назначить в дополнение к нитрату дру фект, например сублингвальные или
гой препарат, обладающий способно буккальные лекарственные формы.
стью потенцировать действие нитратов. Очень удобны для этих целей аэрозоли
Этого можно добиться с помощью назна НГ и ИД.
чения так называемых доноров SH групп n Назначение нитратов таким образом,

(простейшим представителем которых чтобы создать эффект в дневное время


является метионин) или ингибиторов (т.е. когда у больных стабильной стено
АПФ — каптоприла, эналаприла и др. кардией напряжения имеется потреб
n Отменить нитрат и назначить вместо не ность в ЛС) и не создавать эффект в
го антиангинальное ЛС с другим меха ночное время (когда потребность в пре
низмом действия (не из группы НВД). парате у больных стабильной стенокар
Отменять нитрат следует постепенно (в дией напряжения отсутствует). Для
течение 2—3 дней, чтобы не вызвать по этого можно назначать следующие ле
явления синдрома отмены (см. ниже). карственные форма нитратов:
Необходимо иметь в виду, что назначе — таблетки ИД, ИМН, НГ умеренно
ние одного нитрата вместо другого (на пролонгированного действия. Их на
пример препарата ИД или ИМН вместо значают 2 или 3 р/сут (утром, днем и
препарата НГ) не может решить пробле вечером) и не назначают на ночь;
му, поскольку привыкание развивается — таблетки ИД или ИМН значительно
ко всем ЛС этой группы. После несколь пролонгированного действия. Их на
ких дней отмены чувствительность к ни значают 1 р/сут в утреннее время.
тратам обычно восстанавливается, их Данный способ очень удобен для боль
можно назначать вновь, но уже таким ного, он позволяет добиться достаточ
образом, чтобы свести риск развития но равномерного эффекта в дневное
привыкания к минимуму (см. ниже). время. Очень важно, что при таком
способе приема нитратов не развива
Способы предупреждения ется синдром рикошета (см. ниже);
развития привыкания — накожные лекарственные формы ни
Единственным надежным способом про троглицерина. Препарат апплициру
филактики развития привыкания к нит ют утром и снимают с кожи на ночь.
ратам является их прерывистое назначе Такой способ сопряжен с риском по
ние, т.е. назначение таким образом, чтобы явления синдрома рикошета в ноч
ЛС не действовал постоянно. Существуют ное время (см. ниже).
следующие способы прерывистого назна Известно, что прием некоторых ЛС вмес
чения нитратов: те с нитратами может способствовать

118
Glava10.qxd 20.09.04 11:18 Page 119

Глава 10. Нитраты

предотвращению развития привыкания. случае наступает как бы отрицательное


Таким действием могут обладать ингиби последействие ЛС. Оно может проявлять
торы АПФ, доноры SH групп. Известно ся ухудшением самочувствия больного,
также, что регулярное применение диу иногда появлением ишемии миокарда.
ретиков вместе с нитратами способно Описано развитие синдрома рикошета
уменьшить выраженность развития при через 5—6 ч после однократного приема
выкания к последним. препаратов НГ внутрь.
Возникновение синдрома отмены мо
Развитие синдрома отмены жет наблюдаться также в ночное время,
и синдрома рикошета после того, как больной снял с кожи на
О существовании синдрома отмены нит ночь наклейку НГ в тех случаях, когда ре
ратов известно очень давно. Однако дли комендуется прерывистый прием этого
тельное время велись споры о том, име ЛС для предотвращения развития при
ет ли синдром отмены нитратов клини выкания к нему.
ческое значение. В настоящее время Очень важно, что синдром рикошета
очевидно, что резкое прекращение тера не развивается после использования
пии нитратами может вызывать ухуд препаратов ИД и ИМН умеренно про
шение самочувствия больного: учаще лонгированного и значительно пролон
ние приступов стенокардии напряже гированного действия. Это объясняется
ния, появление приступов стенокардии тем, что концентрация ЛС при их при
покоя (в том числе у больных, у которых менении снижается достаточно медлен
приступов стенокардии в покое раньше но. Поэтому эти ЛС можно принимать
никогда не было), резкое снижение пе прерывисто.
реносимости физической нагрузки.
В очень редких случаях внезапная отме Оценка эффективности
на терапии нитратами может вызвать и в клинике
более тяжелые осложнения, вплоть до При назначении нитратов больным ста
развития острого ИМ. бильной стенокардией напряжения у
Появление синдрома отмены нитратов них улучшается переносимость физиче
возможно и при резком прекращении не ской нагрузки, уменьшается количество
эффективной терапии, например, когда к приступов стенокардии, снижается по
ЛС развивается привыкание. Нередко требность в применении НГ для купиро
врачи, видя отсутствие или уменьшение вания приступов стенокардии. Объекти
эффекта ЛС, принимают решение отме визировать действие нитратов (как и
нить терапию. Развитие синдрома отмены других антиангинальных ЛС) лучше все
в таких случаях может быть совершенно го с помощью пробы с дозированной фи
неожиданным. зической нагрузкой на тредмиле или ве
Синдром отмены нитратов может раз лоэргометре. Такая проба, проведенная
виться не только на фоне полной отмены на фоне действия эффективной дозы ни
терапии, но и в кратковременные перио тратов, выявляет увеличение продолжи
ды отсутствия препарата в организме, в тельности нагрузки и объема выполнен
частности, на фоне прерывистой терапии ной работы при ней, а также уменьшение
нитратами. Такой синдром кратковре признаков ишемии миокарда.
менной отмены нитратов носит название Для практикующих врачей, которые,
«синдром отрицательного последейст как правило, не имеют возможности оце
вия», или «синдром рикошета». нить эффективность лечения антианги
Появление синдрома рикошета воз нальными ЛС с помощью проб с нагруз
можно даже после однократного приме кой, можно рекомендовать косвенный ме
нения некоторых нитратов, в первую оче тод оценки. Показано, что эффективные
редь тех, действие которых заканчивает дозы нитратов в среднем вызывают сни
ся очень быстро вследствие быстрого сни жение систолического АД (САД) в состоя
жения их концентрация в крови. В таком нии покоя на 15—25 мм рт. ст. Если САД

119
Glava10.qxd 20.09.04 11:18 Page 120

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

снижается в меньшей степени, то дейст стоянной терапии нитратами. Таким


вие препарата, как правило, недостаточ больным назначают нитраты короткого
ное, если в большей степени, то возраста действия перед событиями, способными
ет риск появления побочных эффектов. вызывать появление приступа стенокар
Врач, измерив САД до приема ЛС, дол дии, в первую очередь перед физически
жен повторить эту же процедуру во вре ми нагрузками. Для этого весьма удобны
мя предполагаемого максимума его дейст аэрозольные формы НГ и ИД, дающие
вия (после применения лекарственных быстрый, выраженный и относительно
форм пролонгированного действия он на короткий эффект.
ступает обычно через 2—3 ч) и оценить Больным стенокардией II ФК нитраты
выраженность эффекта. также можно назначать перед предпола
гаемыми физическими нагрузками в виде
Основные принципы терапии лекарственных форм короткого действия.
нитратами Однако, когда такие больные поддержи
Главный принцип лечения нитратами — вают достаточно высокий уровень физи
обеспечить максимальную терапевтиче ческой активности, то приступы стено
скую эффективность и в максимальной кардии возникают у них достаточно часто.
степени снизить риск развития побоч В таких случаях целесообразнее назна
ных эффектов. В первую очередь необ чать ЛС умеренно пролонгированного
ходимо предотвратить развитие привы действия и значительно пролонгирован
кания к нитратам. Главный способ пре ного действия на весь период физической
дотвращения развития привыкания к активности. Если же у больного, напри
нитратам — их прерывистое примене мер, приступы стенокардии возникают
ние. Известно, что если период, свобод только при ходьбе на работу и с работы и
ный от действия нитрата, составляет не возникают в остальное время, то имеет
6—8 ч, то риск развития привыкания от смысл назначать нитраты умеренно про
носительно невелик (см. «Развитие лонгированного действия за полчаса до
привыкания, или толерантности, к выхода из помещения.
нитратам»). Поэтому основной прин При стенокардии напряжения III ФК
цип терапии нитратами — назначать их нитраты следует назначать таким обра
только в том случае, когда в этом есть зом, чтобы обеспечить действие ЛС в те
клиническая необходимость и не назна чение дня. Для этого особенно удобны ни
чать их в остальное время. траты значительно пролонгированного
Реализовать в клинике названный вы действия, дающие эффект длительно
ше принцип терапии нитратами можно стью 10—12 ч. Если такое ЛС принять ут
только одним способом — дифференци ром, то он будет сохранять свое действие в
рованным их назначением — в зависимо течение всего периода физической актив
сти от тяжести ИБС, особенностей ее те ности больного.
чения, а также особенностей образа жиз При стенокардии напряжения IV ФК
ни больного. Для правильного назначе приходится назначать постоянный прием
ния терапии нитратами необходимо чет нитратов, стремясь обеспечить эффект в
ко знать диагноз больного, документиро течение всех суток. Для этого удобнее все
вать наличие ишемии миокарда и стено го назначать нитраты значительно про
кардии как ее проявления, установить лонгированного действия 2 р/сут — утром
особенности ее возникновения. Тяжесть и вечером. Такого же принципы назначе
стабильной стенокардии удобнее всего ния нитратов следует придерживаться у
охарактеризовать ее функциональным больных с нестабильной стенокардией.
классом (ФК). Постоянный способ применения нитратов,
При стенокардии напряжения I ФК, как отмечалось выше, сопряжен с высо
когда приступы возникают предсказуе ким риском развития привыкания, поэто
мо, при значительных физических на му задачей врача является своевременное
грузках нет никакой необходимости в по обнаружение этого явления.

120
Glava10.qxd 20.09.04 11:18 Page 121

Глава 10. Нитраты

Побочные эффекты Противопоказания


Нитраты не токсичны. Теоретически они
и предостережения
могут вызывать метгемоглобинемию, од Большинство противопоказаний к назна
нако это действие возможно лишь при чению нитратов являются относительны
применении их в дозах, в десятки раз ми. Эти ЛС следует с осторожностью на
превышающих терапевтические. значать людям с пониженным АД, однако
Реальные побочные действия нитратов у больных со стабильным состоянием ге
связаны с их способностью вызывать рас модинамики четкой границы АД, ниже
ширение сосудов. Чаще всего побочные которой нитраты назначать нельзя, не
действия проявляются головной болью, существует. У больных с нестабильным
иногда достаточно интенсивной. При пер состоянием гемодинамики, например при
вом приеме нитратов головная боль появ ИМ, осложненным кардиогенным шоком,
ляется у большинства больных, при регу острой левожелудочковой недостаточно
лярном приеме она совсем проходит или стью, нитраты следует назначать с боль
ее интенсивность значительно уменьша шой осторожностью и только под при
ется. Однако у некоторых больных при ре крытием ЛС, позволяющих контролиро
гулярном приеме нитратов интенсивность вать уровень АД.
головной боли не уменьшается (как прави Применение нитратов противопоказа
ло, у таких больных в анамнезе выявляют но при повышенном внутричерепном
ся травмы головы); в этих случаях от при давлении, кровоизлиянии в мозг.
ема нитратов приходится отказываться. Применение нитратов может ухудшить
Выраженность головной боли в принци состояние больных с выраженным прола
пе не зависит от того, какое ЛС из группы бированием митрального клапана и уве
нитратов применялось. Однако, по види личить степень регургитации у них. При
мому, есть некоторая зависимость голо обструктивной гипертрофической кар
вной боли от применяемой лекарственной диомиопатии применение нитратов мо
формы. Недавно было показано, что выра жет увеличить степень обструкции и зна
женность головной боли при применении чительно ухудшить состояние больных,
изосорбида динитрата средней продолжи поэтому у таких больных использование
тельности действия (нитросорбид), назна нитратов нежелательно.
чаемого 3 р/сут, была существенно боль Существовавшее ранее мнение (оно бы
ше, чем при назначении изосорбида моно ло основано на результатах эксперимен
нитрата пролонгированного действия тов на животных, проведенных в начале
(оликард), назначаемого 1 р/сут. ХХ века) о том, что при приеме нитратов
При избыточном сосудорасширяющем увеличивается внутриглазное давление,
эффекте нитраты могут вызывать голо не нашло объективного подтверждения.
вокружение, слабость. В редких случаях Более того, при открытоугольной форме
возникает тошнота. При значительном глаукомы нитраты снижают внутриглаз
снижении АД может возникнуть коллап ное давление. При закрытоугольной фор
тоидное состояние. В последнем случае ме глаукомы нитраты не влияют на внут
больного следует в первую очередь уло риглазное давление, однако и при этой
жить, придать ногам приподнятое по форме заболевания они не могут считать
ложение. Эта процедура значительно ся противопоказанными.
уменьшает выраженность сосудорасши
ряющего эффекта нитратов и практичес
ки всегда приводит к улучшению состоя Взаимодействия
ния. Коллапс в ответ на прием нитратов и комбинированная терапия
возникает обычно у больных, ранее их не
принимавших, либо в тех случаях, когда βБлокаторы. Нитраты очень хорошо
у больных был длительный перерыв в комбинируются с β блокаторами. При ис
приеме нитратов. пользовании такой комбинации часто на

121
Glava10.qxd 20.09.04 11:18 Page 122

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

блюдается взаимное потенцирование ан блюдаться взаимное потенцирование эф


тиангинального эффекта. Побочные дей фекта каждого из ЛС. Иногда это может
ствия и нитратов, и β блокаторов при их оказаться весьма полезным, помогая пре
сочетанном применении, напротив, вза одолеть сниженную чувствительность к
имно ослабляются. нитратам, усилить их эффект в тех слу
Дигидропиридиновые антагонисты чаях, когда развилось привыкание к ним.
кальция. Поскольку нитраты являются Однако это же действие может быть не
сосудорасширяющими средствами, то их желательным, поскольку может усилить
комбинация с другими ЛС, также облада побочные эффекты нитратов, в частности
ющими сосудорасширяющими свойствами, привести к значительному снижению АД,
не является обоснованной. Так, не следует в редких случаях — к развитию коллап
комбинировать нитраты с дигидропириди тоидного состояния. Описаны случаи уси
новыми антагонистами кальция — нифе ления ишемии миокарда при сочетанном
дипином, амлодипином, фелодипином, применении нитратов и ингибиторов
которые также обладают выраженными АПФ. Поэтому комбинировать нитраты с
сосудорасширяющими свойствами. При ингибиторами АПФ надо осторожно, на
совместном назначении нитратов с этими значая первоначально и те и другие ЛС в
ЛС, во первых, возникает не усиление, а уменьшенных дозах.
ослабление их ангинального действия, во Препараты — доноры SHгрупп. Нит
вторых, значительно возрастает риск раты вступают также во взаимодействие
развития побочных эффектов (в первую с ЛС, содержащими в своем составе
очередь тех, которые связаны с избыточ SH группы, в первую очередь с аминокис
ным сосудорасширяющим действием: лотами метионином и N ацетилцистеином.
значительного снижения АД, головокру Эти так называемые доноры SH групп
жения, обморочного состояния). При соче способны усиливать действие нитратов,
танном применении нитратов и дигидро иногда довольно значительно. Поэтому ме
пиридиновых антагонистов кальция воз тионином можно пользоваться в тех слу
можно также появление парадоксального чаях, когда необходимо усилить действие
проишемического действия, т.е. провока нитратов.
ция приступов стенокардии. Причиной Метионин используется в медицине для
этого могут быть значительное снижение лечения заболеваний печени, а N ацетил
АД и ухудшение вследствие этого перфу цистеин — как отхаркивающее ЛС (под
зии атеросклеротически суженных коро названием АЦЦ). Поэтому взаимодейст
нарных артерий, а также увеличение по вие с этими ЛС вполне может возникнуть
требности миокарда в кислороде вследст в практике лечения больных ИБС с со
вие возникшей тахикардии. путствующими заболеваниями легких и
Уменьшающие частоту сердечных со печени.
кращений антагонисты кальция. Нитра Сердечные гликозиды. При сочетанном
ты хорошо сочетаются с уменьшающими применении нитратов и сердечных глико
ЧСС антагонистами кальция — верапами зидов не наблюдается признаков фарма
лом и дилтиаземом. Как и при сочетанном кодинамического взаимодействия (как
применении нитратов и β блокаторов, при это наблюдается при совместном назна
комбинации нитратов и уменьшающих чении, например, верапамила и сердеч
ЧСС антагонистов кальция наблюдается ных гликозидов), поэтому при комбиниро
взаимное потенцирование антиангиналь ванном назначении нитратов и сердечных
ного эффекта, побочные же действия гликозидов коррекции дозы последних не
каждого из ЛС могут ослабляться. Так, эти требуется.
ЛС ослабляют выраженность вызываемой Диуретики. Нитраты хорошо комбини
нитратами тахикардии. руются со всеми диуретиками. Примене
Ингибиторы АПФ. Нитраты вступают ние диуретиков способно ослаблять вы
в фармакологическое взаимодействие с раженность привыкания к нитратам и
ингибиторами АПФ, при этом может на может использоваться как один из спосо

122
Glava10.qxd 20.09.04 11:18 Page 123

Глава 10. Нитраты

бов борьбы с привыканием к нитратам 5. ISIS(4 (Fourth International Study of


(см. выше). Infarct Survival) Collaborative Group.
Силденафил (виагра). Это ЛС имеет оп ISIS(4: a randomized factorial trial
ределенное сходство в механизме дейст assessing early oral captopril, oral
вия с нитратами. Поэтому при совместном mononitrate, and intravenous magne(
применении нитратов и силденафила на sium sulphate in 58 050 patients with sus(
блюдается взаимное потенцирование их pected acute myocardial infarction.
эффектов, что может привести к значи Lancet 1995; 345: 669—85.
тельному снижению АД, иногда — к воз 6. Martsevich S.Y., Koutishenko N.P.,
никновению ишемии миокарда. Описаны Metelitsa V.I. Abrupt cessation of short(
случаи возникновения ИМ при сочетан term continuous treatment with isosor(
ном применении нитратов и силденафила. bide dinitrate may cause a rebound
increase in silent myocardial ischaemia in
Литература patients with stable angina pectoris.
Heart. 1996; 75: 447—50.
1. Марцевич С.Ю. Дебюты ишемической 7. Metelitsa V.I., Martsevich S.Y., Kozyre(
болезни сердца: стратегия диагности( va M.P., Slastnikova M.P. Enhancement
ки и лечения. Кардиоваскулярная тера( of the efficacy of isosorbide dinitrate by
пия и профилактика. 2002; 1: 76—83. captopril in stable angina pectoris. Am. J.
2. Марцевич С.Ю., Егоров В.А., Козыре( Cardiol. 1992; 69: 291—6.
ва М.П., Кутишенко Н.П. Поиск опти( 8. Needleman P., Johnson E. Mechanism of
мальных схем назначения нитратов: tolerance development to organic nitra(
рандомизированное сравнение эффек( tes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1973; 184:
тивности и переносимости двух ле( 709—15.
карственных форм — обычных табле( 9. Silber S. Rational therapy with nitrates.
ток изосорбида динитрата и изосор( In: Rezakovic D.E., Alpert J.S., editors.
бид(5(мононитрата пролонгирован( Nitrate therapy and nitrate tolerance.
ного действия у больных стабильной Current concepts and controversies.
стенокардией напряжения. Кардиова( Basel: Karger 1993; 397—442.
скулярная терапия и профилактика. 10. Thadani U. Nitrate tolerance, rebound and
2003; 2: 53—7. their clinical significance in stable angina
3. De Werf F.V., Ardissino D., Betriu A. et al. pectoris, unstable angina, and heart fai(
Management of acute myocardial infarc( lure. Cardiovascular Drugs and Therapy
tion in patients presenting with ST(seg( 1996; 10: 735—42.
ment elevation. Eu. Heart. J. 2003; 24: 11. Thadani U., Whitsett T., Hamilton S.F.
28—66. Nitrate therapy for myocardial ischemic
4. Gruppo Italiano per lo Studio della syndrome: current perspectives including
Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico. tolerance. Curr. Probl. Cardiol. 1988; 13:
GISSI(3: effects of lisinopril and trans( 725—84.
dermal glyceryl trinitrate singly and 12. Van de Voorde J. Mechanisms involved in
together on 6(week mortality and ventri( the development of tolerance to nitrova(
cular function after acute myocardial sodilators. J. Cardiovasc. Pharmacol
infarction. Lancet 1994; 343: 1115—22. 1991; 17, 304—8.

123
Glava10.qxd 20.09.04 11:18 Page 124

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР

Нитроглицерин — 125 лет


в медицинской практике
Сердечно сосудистая патология в эконо зависимого от эндотелия фактора релак
мически развитых странах, включая сации, включая его регулирующее влия
Россию, является основной причиной за ние на тонус сосудов. Дефицит NO наблю
болеваемости и смертности населения. дается при ИБС, артериальной гиперто
В ее структуре значительное место зани нии и сердечной недостаточности и, по
мает ишемическая болезнь сердца (ИБС), видимому, имеет большое значение в их
которая может иметь различные формы патогенезе. Таким образом, новые данные
течения — от бессимптомной ишемии до позволяют рассматривать нитроглицерин
острого инфаркта миокарда. С прогнос в схемах лечения при этих заболеваниях.
тической точки зрения наиболее неблаго Нитроглицерин легко проникает через
приятен острый коронарный синдром, к слизистые оболочки, а также через кожу,
которому относят нестабильную стено поэтому доступен в разнообразных ле
кардию и острый инфаркт миокарда. Не карственных формах, позволяющих ис
смотря на успехи, достигнутые в лечении пользовать его в острых и хронических
в «тромболитическую эру», частота раз ситуациях.
вития осложнений инфаркта миокарда Препараты нитроглицерина имеют
составляет от 14 до 95%, а смертность в широкие показания к применению. Их
первый месяц достигает 30%. Важную используют при всех формах стенокар
роль в лечении острого коронарного син дии — стабильной стенокардии напря
дрома продолжают играть нитраты, в ча жения, вазоспастической и нестабильной
стности нитроглицерин. стенокардии. Наряду с β адреноблокато
Регулярно открываются новые благо рами и антагонистами кальция нитраты
приятные эффекты препарата, расши на протяжении многих лет сохраняются
ряющие возможности его клинического на позиции основных антиангинальных
применения. Начиная с 1879 г., когда нит средств. По выраженности антианги
роглицерин был впервые применен с це нального эффекта нитраты, по крайней
лью купирования приступа стенокардии, мере, не уступают β адреноблокаторам и
он остается одним из основных средств антагонистам кальция, а возможно, и
для лечения острых проявлений ИБС. превосходят их. Например, в исследова
В 1970 г. нитроглицерин впервые исполь нии КИАП (Кооперативная программа по
зовали при лечении сердечной недоста изучению антиангинальных препаратов)
точности и острого инфаркта миокарда. продемонстрирована более высокая эф
В 1978 г. выявлен новый механизм дей фективность нитратов по сравнению с β
ствия нитроглицерина — показано, что адреноблокаторами и антагонистами
стимуляция гуанилатциклазы, приводя кальция при лечении больных со ста
щая к накоплению в клетках гладких бильной стенокардией I и II функцио
мышцах сосудистой стенки циклическо нального класса (ФК).
го гуаназин 3',5' монофосфата, вызыва Нитроглицерин назначают также при
ющего вазодилатацию, осуществляется остром инфаркте миокарда для уменьше
после биотрансформации препарата в ния признаков ишемии и ограничения зо
оксид азота (NO). В 1998 г. группе ученых ны некроза. Он особенно эффективен у
(R.F. Furchgott, L.J. Ignarro и F. Murad) бы больных острым инфарктом миокарда, у
ла присуждена Нобелевская премия за которых по тем или иным причинам не
выяснение физиологической роли NO — проводилось лечение тромболитиками.

124
Glava10.qxd 20.09.04 11:18 Page 125

Глава 10. Нитраты

РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР

Нитраты находят применение при хрони Высокая безопасность и хорошая пе


ческой сердечной недостаточности для реносимость являются важными досто
улучшения гемодинамики, а также при ос инствами препаратов нитроглицерина.
трой сердечной недостаточности — при Большинство противопоказаний к их
ступах сердечной астмы и отеке легких. назначению являются относительны
До настоящего времени не разработано ми. Их следует с осторожностью назна
достойной альтернативы сублингваль чать людям с пониженным артериаль
ным и аэрозольным формам нитроглице ным давлением, однако у больных со
рина, остающимся основными средства стабильным состоянием гемодинамики
ми для купирования острых приступов четкой границы артериального давле
стенокардии. Предотвращение угрозы ния, ниже которой нельзя назначать
развития инфаркта миокарда при их нитраты, не существует. В настоящее
применении обусловлено как скоростью время опровергнуто и длительно суще
развития фармакологического эффекта ствовавшее мнение, основанное на ре
(действие начинается в течение первых зультатах экспериментов на живот
двух минут после введения, достигая ных, о том, что при приеме нитратов
максимума к 5—7 й минуте), так и доста увеличивается внутриглазное давле
точного по продолжительности периода ние. Показано, что при закрытоуголь
поддержания благоприятных изменений ной форме глаукомы нитраты не влия
гемодинамики и сосудистого тонуса (25— ют на внутриглазное давление, а при
30 минут), позволяющего восстановить открытоугольной форме — даже сни
равновесие между потребностью мио жают его.
карда в кислороде и его доставкой по ко Таким образом, нитроглицерин, отме
ронарным сосудам. К числу таких препа чающий 125 летие своего использования
ратов относятся Нитроспрей и таблетки в медицинской практике, остается неза
Нитрокор (ICN), эффективность и безо менимым препаратом в арсенале тера
пасность которых были доказаны в адек певтов, кардиологов и врачей других спе
ватных клинических исследованиях. циальностей.

125
Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page 126

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Глава 11. Сердечные гликозиды


Указатель описаний ЛС Термин сердечные гликозиды (СГ) объединяет рас
тительные вещества и полусинтетические их произ
Дигитоксин . . . . . . . . . . . . . .641 водные, обладающие специфическим кардиотониче
Дигоксин . . . . . . . . . . . . . . . .642 ским и антиаритмическим эффектами, которые
Ландыша гликозид обусловлены общим механизмом действия. Уникаль

Ланатозид Ц . . . . . . . . . . . . .690 ность фармакологических свойств СГ определяет их


Уабаин . . . . . . . . . . . . . . . . . .795 широкое применение в лечении сердечной недоста

Строфантин К точности, фибрилляции предсердий (ФП) и трепета

нии предсердий на протяжении более 50 лет. СГ нор

мализуют все функции сердца, что способствует по

вышению ударного объема, увеличению переносимос

ти физических нагрузок и снижению риска развития


декомпенсации СН. СГ ослабляют чрезмерную симпа

тическую активность и восстанавливают чувствитель

ность кардиопульмональных рефлексов. СГ различа

ются по своим фармакокинетическим свойствам, кото

рые определяют скорость развития их эффектов, про

должительность действия и способность накапливать

ся в организме. Узкий терапевтический индекс ЛС и


многочисленность факторов, изменяющих их фарма

кокинетику и чувствительность миокарда к ним, со

здает высокий риск развития токсических эффектов и


обусловливает необходимость регулярного контроля
за эффективностью и безопасностью терапии.
Все СГ имеют в своей основе стероидное ядро с нена

сыщенным лактоновым кольцом и один или несколько


гликозидных остатков (сахаров). Основные фармако

динамические эффекты обусловлены стероидной


структурой молекулы, а свойства сахаристой части
определяют многие фармакокинетические характери

стики СГ, такие как скорость и полнота всасывания,


прочность связи с белками, особенности метаболизма.
В соответствии с фармакокинетическими свойствами
все СГ делят на 3 группы: группа жирорастворимых
ЛС, препараты с умеренной растворимостью в жирах
и водорастворимые средства (табл. 11.1). Представите

лями 1
й группы является дигитоксин и бета
ацетил

дигитоксин. Ко 2
й группе относятся дигоксин, ланато

зид С, метилдигоксин и мепросцилларин, к 3


й —
строфантин К, уабаин и ландыша гликозид.
Не все эти ЛС одинаково широко используются в
клинической практике. Частота их применения зави

сит от степени изученности, фармакокинетических


особенностей, доступности, наличия или отсутствия
преимуществ перед основными представителями
группы и от традиций медицинской школы. Дигоксин
является практически единственным СГ, эффектив

ность и безопасность которого при хронической СН

126
Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page 127

Глава 11. Сердечные гликозиды

Таблица 11.1. Фармакокинетические свойства СГ

Свойство Дигитоксин Дигоксин СтрофантинК

Растворимость в жирах ++ + –
Биодоступность, % Примерно 100 40—751 1—5
Связь с белками 97 % 20—25 % Низкая
Способность к кумуляции Высокая Средняя Не кумулирует
Т1/2 7 дней 36—48 ч 12—24 ч
Путь элиминации Печеночный Почечный Почечный
Суточная экскреция почками 32 60 Более 60
в неизмененном виде, %

1
20—40% для ланатозида С, характеризуется нестабильностью всасывания.

изучалась в плацебоконтролируемых ис
Важным дополнительным механизмом
следованиях. терапевтического действия СГ является
их способность снижать нейрогумораль

ную активность симпатической нервной


Механизм действия системы, компенсаторное повышение ко

и фармакодинамические эффекты торой наблюдается при снижении насос

ной функции сердца ниже уровня, необ

СГ являются мощными ингибиторами ходимого для поддержания адекватного


Nа+/К+
АТФазы — фермента, обеспечи
метаболизма тканей. Показано, что сни

вающего перенос ионов натрия и калия жение активности СНС не является ре

через мембрану кардиомиоцита. Блокада зультатом положительного инотропного


работы натриевого насоса приводит к по
действия СГ, а обусловлено их прямым
вышению содержания внутриклеточного эффектом на чувствительность каротид

натрия и снижению натриевого трансмем


ного синуса.
бранного градиента, который в норме со
Действие СГ на возбудимость, проводи

здает электродвижущую силу для перено


мость и автоматизм объясняется подавле

са внутриклеточного кальция через кле


нием Nа+/К+
АТФазы, повышением ва

точную мембрану во время реполяризации гусного тонуса и снижением активности


миоцита. Возникающее при этом накопле
СНС. В терапевтических дозах СГ удлиня

ние ионов кальция вызывает усиление со


ют эффективный рефрактерный период и
кратимости миокардиальных волокон, что снижают скорость проведения импульсов
и определяет положительное инотропное через атриовентрикулярный узел. Удли

действие ЛС. СГ в равной степени повыша


нение атриовентрикулярной проводимос

ют сократимость миокарда как при СН, так ти проявляется снижением частоты сокра

и в ее отсутствие. Однако назначение СГ щений желудочков при наджелудочковых


здоровым людям не сопровождается повы
аритмиях и удлинением интервала P—Q
шением минутного выброса, так как вели
при синусовом ритме. Дальнейшее угнете

чена последнего определяется не только ние проводимости может привести к бра

силой сердечных сокращений, но и зависит дикардии или полной поперечной блокаде.


от частоты сердечных сокращений, уровня В высоких дозах СГ могут повышать ак

пред
и посленагрузки. Рефлекторная ре
тивность СНС и прямо воздействовать на
гуляция этих гемодинамических механиз
автоматизм сердечной мышцы. Эти эф

мов препятствует заметному повышению фекты лежат в основе аритмогенного дей

минутного выброса при усилении сократи


ствия СГ, так как одновременное повыше

мости здорового сердца. ние автоматизма и подавление проводимо

127
Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page 128

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

сти в системе Гиса—Пуркинье создают ус


тов. Наибольшей биодоступностью (до
ловия для развития тахиаритмий и фиб
75%) обладают эликсиры и гелевые ин

рилляции желудочков. капсулированные формы. Биодоступ

Действие СГ на сосудистый тонус опре


ность таблетированных ЛС часто не пре

деляется как прямыми, так и непрямыми вышает 40—60%. Прием пищи, заболева

эффектами ЛС, которые по


разному реа
ния, сопровождающиеся нарушением
лизуются в условиях здорового и деком
всасывания, и некоторые препараты мо

пенсированного сердца. В отсутствие СН гут изменять скорость и полноту всасыва

СГ проявляют прямое миотропное сосу


ния СГ (см. «Взаимодействия»).
досуживающее действие на артериолы и Жирорастворимые СГ способны прони

вены. В ряде случаев вазоспастический кать во все органы и ткани. Они прочно
эффект может сопровождаться повыше
связываются с белками плазмы, что опре

нием конечного диастолического давле


деляет длительную циркуляцию в крово

ния, что необходимо учитывать при токе и высокую способность к кумуляции.


парентеральном введении ЛС, когда пре
В большом количестве ЛС определяются
ходящее повышение сосудистого сопро
в миокарде, ЦНС, скелетной мускулату

тивления и артериального давления мо


ре. Они способны проходить через пла

жет оказаться нежелательным. Этот эф


центарный барьер. ЛС группы дигоксина
фект можно избежать при медленном ве
также имеют большой объем распределе

дении препарата. В условиях СН дейст


ния (4—6 л/кг). Они активно проникают
вие на сосуды обусловлено непрямыми во многие органы и ткани организма. Од

эффектами СГ. Повышение сократимости нако благодаря меньшей липофильности


миокарда, улучшение гемодинамики и ЛС этой группы быстрее выводятся из ор

снижение активности СНС, вызываемые ганизма и меньше кумулируются. Основ

СГ, приводят к подавлению механизмов ным местом их накопления является ске

нейрогуморальной вазоконстрикции, что летная мускулатура, поэтому дозы этих


влечет за собой понижение общего пери
ЛС следует рассчитывать исходя из иде

ферического сопротивления и венозного альной, а не фактической массы тела. Во

тонуса. Снижение посленагрузки, в свою дорастворимые гликозиды образуют не

очередь, способствует дальнейшему прочную связь с белками. Время их цир

улучшению работы сердца. куляции в кровотоке еще меньше.


СГ оказывают прямое подавляющее Чем выше липофильность ЛС, тем в
действие на канальцевую реабсорбцию большей степени они подвергаются мета

натрия, что также связано с подавлением болизму в печени. Для дигитоксина как
Nа+/К+
АТФазы. Однако в терапевтиче
наиболее липофильного препарата ха

ских дозах этот эффект СГ проявляется рактерны не только высокая степень био

слабо и не имеет самостоятельного клини


трансформации, но и печеночный путь
ческого значения. Увеличение диуреза, экскреции. Его Т1/2 мало изменяется при
вызываемое СГ, в большей степени обус
заболеваниях почек и печени. Жирорас

ловлено восстановлением общей и почеч


творимые ЛС частично выделяются в не

ной гемодинамики. измененном виде с желчью в просвет


кишечника, откуда полностью или час

тично всасываются обратно в кровь,


Фармакокинетика повторяя печеночно
кишечный круг цир

куляции до полного метаболического пре

Полнота всасывания определяется степе


вращения, что вносит свой вклад в про

нью растворимости СГ (табл. 11.1). Гид


должительность действия этих гликози

рофильные ЛС практически не всасыва


дов. ЛС группы дигоксина значительно
ются и должны вводится внутривенно. слабее метаболизируются и в большой
Биодоступность СГ, частично раствори
степени выводятся почками в виде актив

мых в жирах, во многом зависит от лекар


ных соединений (около 80 %). Период по

ственной формы коммерческих препара


лувыведения ЛС этой группы зависит от

128
Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page 129

Глава 11. Сердечные гликозиды

функции почек. Показана высокая корре


стигается через 3—5 Т1/2 препарата. При
ляция между клиренсом креатинина и необходимости сократить период дигита

концентрацией дигоксина в плазме, что лизации в первые несколько дней лече

помогает корректировать дозы гликози


ния назначают более высокие, насыща

дов этой группы в условиях почечной не


ющие, дозы с последующим переходом на
достаточности. При сниженной функции поддерживающие. Схемы быстрой диги

почек дозы водорастворимых гликозидов талицации связаны с более высоким рис

также необходимо корректировать, по


ком развития побочных и токсических яв

скольку они практически полностью экс


лений и требуют постоянного врачебного
кретируются почками, мало подвергаясь контроля.
метаболизму.
Скорость развития эффектов и дли

тельность циркуляции СГ в крови зави


Место в терапии
сят от скорости и полноты всасывания,
прочности связывания с белками, продол
Наиболее важной областью применения
жительности биотрансформации и выра
СГ является СН, однако по сравнению с
женности печеночно
кишечной циркуля
другими ЛС СГ занимают небольшое мес

ции. Эффекты водорастворимых ЛС раз


то в современной терапии этой патологии.
виваются наиболее быстро, в течение не
Это объясняется неоднозначностью дей

скольких минут, но длительность их пре


ствия СГ на течение и прогноз СН. Эф

бывания в организме не превышает 1— фективность ЛС при этом состоянии за

3 дней. Действие умеренно жирораство


висит как от резервов самого сердца, так
римых гликозидов развивается медлен
и от причин, лежащих в основе развития
нее, но они дольше циркулируют в крови СН. СГ наиболее эффективны в ситуаци

и полностью выводятся из организма ях, когда СН обусловлена систолической


только через 1 нед после прекращения дисфункцией миокарда с дилатацией
приема. Жирорастворимые ЛС, облада
сердца и снижением фракции выброса
ющие выраженной способностью к куму
(ФВ): постинфарктный и атеросклероти

ляции, покидают организм только через ческий кардиосклероз, дилатационная


3—4 нед (табл. 11.2). кардиомиопатия и др.
Применение терапевтических доз СГ Результаты многоцентровых плацебо

вызывает повышение концентрации ЛС в контролируемых исследований свиде

организме, продолжающееся до развития тельствуют, что прекращение приема СГ


стабильного концентрационного равнове
при сочетанном их использовании с диу

сия между плазмой крови и перифериче


ретиками и ингибиторами ангиотензин

скими органами и тканями, при котором превращающего фермента статистичес

проявляется полный терапевтический ки значимо чаще ведет к развитию деком

эффект данной дозы СГ. Это состояние, пенсации СН (исследования PROVED,


получившее название дигитализации, до
RADIANCE). По результатам исследова

Таблица 11.2. Скорость развития эффектов и продолжительность действия СГ

ЛС Путь введения Начало действия Максимальная Длительность


продолжитель циркуляции
ность действия
Дигитоксин п/о 3—6 ч 6—12 ч 3—4 нед
Дигоксин в/в 5—30 мин 1,5—4 ч 7 дней
п/о 1,5—6 ч 4—6 ч 7 дней
Ланатозид Ц п/о 1,5—3 ч 2—4 ч 5 дней
Строфантин К в/в 2—10 мин 15 мин — 2 ч 3 дня
Ландыша гликозид в/в 5—10 мин 30 мин — 2 ч 1—2 дня

129
Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page 130

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ния CADS, дигоксин оказывал выражен


с гипертрофией левого желудочка без вы

ное действие на течение заболевания и раженной дилатации и снижения ФВ (как


качество жизни больных с СН II функци
при артериальной гипертонии). СГ нецеле

онального класса. К концу первого года сообразно применять при СН, вызванной
лечения эффективность дигоксина была инфекционным или токсическим миокар

выше, чем каптоприла, и лишь через 2 го


дитом, активным ревматическим процес

да состояние больных 2 групп достигло сом или легочным сердцем. СГ не следует


одинакового уровня. Положительное вли
назначать не только в остром периоде ИМ,
яние на течение СН было выявлено и в ис
но и в раннем постинфарктном периоде,
следовании DIG, в котором частота госпи
так как у больных этой категории дигоксин
тализаций по любым причинам была не
является независимым фактором повы

сколько меньше в группе больных, полу


шенного риска смерти.
чавших дигоксин, по сравнению с кон
Учитывая результаты многих многоцен

трольной группой. При этом терапия ди


тровых исследований, следует признать,
гоксином сопровождалась статистически что СГ не являются ЛС выбора для дли

значимым уменьшением числа госпита


тельной терапии СН с систолической дис

лизаций в связи с декомпенсацией хрони


функцией левого желудочка. Предпочте

ческой СН. Наибольшая польза от приме


ние следует отдавать ингибиторам АПФ,
нения дигоксина отмечалась у больных с которые при необходимости комбинируют
низкой ФВ левого желудочка. У больных с диуретиками и малыми дозами β
блока

с ФВ менее 35% снижение частоты госпи


торов. И лишь при недостаточной эффек

тализаций в связи с декомпенсацией хро


тивности такой терапии больным с хрони

нической СН составило 30%, а у больных с ческой СН III—IV функционального клас

ФВ 36—45% — 20%. са рекомендуется добавлять дигоксин.


В исследовании DIG было оценено влия
Результаты ряда исследований свиде

ние дигоксина на смертность. В целом тельствуют, что СГ при внутривенном бо

длительная терапия дигоксином не оказы


люсном введении могут увеличивать по

вала статистически значимого влияния на сленагрузку и вызывать сужение коронар

общую смертность и смертность от сердеч


ных сосудов. Поэтому следует с большой
но
сосудистых заболеваний, но статисти
осторожностью вводить дигоксин внутри

чески значимо снижала смертность от венно не только при тяжелой СН, но и боль

прогрессирующей СН (в среднем на 14%). ным ишемической болезнью сердца.


При этом в группе больных, получавших Еще одним показанием к назначению
дигоксин, отмечалась отчетливая тенден
СГ являются суправентрикулярные та

ция к повышению смертности от острого хиаритмии. Несмотря на то что анти

инфаркта миокарда и от аритмий (на 26 и аритмическим эффектом в большей или


12% соответственно). Результаты других меньшей степени обладают все СГ, при
исследований, в которых оценивалась бе
нарушениях ритма чаще всего использу

зопасность дигоксина и дигитоксина ют дигоксин. Наиболее сильное ваготроп

после ИМ, также свидетельствовали об ное влияние дигоксин оказывает на сино

увеличении риска смерти при лечении СГ атриальный и атриовентрикулярный уз

примерно в 1,5—2,0 раза. Вместе с тем до


лы, поскольку именно в этих структурах
бавление ингибитора АПФ к терапии СГ парасимпатическая иннервация макси

снижает смертность больных, перенесших мальна. Поэтому он может быть полезен


острый ИМ, в среднем на 40%. при любой аритмии, в возникновении ко

СГ неэффективны или малоэффектив


торой атриовентрикулярный узел играет
ны, если СН протекает с повышенным ми
ключевую роль, например при АВ
узло

нутным объемом сердца (гипертиреоз, ане


вой реципрокной тахикардии (при кото

мия) или обусловлена нарушением диасто


рой атриовентрикулярный узел являет

лической функции желудочков (митраль


ся прямым участником аритмии), при
ный стеноз, амилоидоз сердца, выпотной и ФП и трепетании предсердий. Антиарит

констриктивный перикардит) либо связана мический эффект дигоксина проявляет

130
Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page 131

Глава 11. Сердечные гликозиды

ся не в восстановлении ритма, а в уреже


атриовентрикулярного проведения с
нии числа предсердных импульсов, кото
развитием блокад различной степени, а
рые могут быть проведены на желудочки также аритмогенный эффект. Однако
в единицу времени. Как показали ре
наибольшую опасность представляет
зультаты исследования DAAF (1997 г.), возможность развития гликозидной ин

способность дигоксина восстанавливать токсикации. Поскольку СГ относятся к ле

синусовый ритм при мерцательной арит


карственным веществам с низким тера

мии немногим отличалась от эффекта певтическим индексом, даже небольшое


плацебо. Не получило подтверждения превышение их концентрации в месте
ранее широко распространенное пред
действия способно вызвать выраженное
ставление о способности дигоксина «пе
токсическое действие. В основе механизма
реводить» пароксизмальную ФП в посто
гликозидной интоксикации лежит чрез

янную форму, а также его способность мерное (более чем на 60%) угнетение мемб

предупреждать рецидивы ФП. Дигоксин ранной Nа+/К+


АТФазы миоцитов и ней

сохраняет свое значение в качестве ЛС, ронов и связанное с этим нарушение


обеспечивающего контроль частоты рит
транспорта электролитов. Накопление
ма желудочков у больных с тахикардиче
внутриклеточного кальция, натрия и исто

скими формами наджелудочковых арит


щение запасов внутриклеточного калия
мий. Он особенно эффективен при соче
приводит к изменениям, несовместимым с
тании нарушений ритма и СН независи
жизнедеятельностью клетки.
мо от того, связана ли она с дисфункцией Токсичность СГ трудно предсказать и
левого желудочка или нет, т.е. в случаях, диагностировать, поскольку начальные
когда другие антиаритмические ЛС, симптомы интоксикации носят неспеци

также блокирующие атриовентрику


фический характер, а мониторирование
лярный узел (антагонисты кальция и концентраций препаратов в плазме не да

β
блокаторы), могут вызвать ухудшение ет надежных результатов из
за выра

сердечной деятельности. Антиаритмиче


женной вариабельности индивидуальной
ский эффект дигоксина даже при внут
чувствительности к СГ и большого коли

ривенном введении развивается доста


чества факторов, способных изменять их
точно медленно. В плацебоконтролируе
фармакокинетику.
мом исследовании было показано, что че
Часто первыми симптомами дигиталис

рез 10 мин после введения больным с ной интоксикации бывают потеря аппети

приступом ФП 0,75 мг дигоксина ЧСС та, тошнота, слабость, брадикардия. Ин

понизилась с 143 до 128 в 1 мин, а через токсикация СГ может проявляться каким

30 мин — до 118 в 1 мин. В крупном ис


либо одним симптомом или совокупностью
следовании DAAF адекватный уровень нарушений функций желудочно
кишеч

ЧСС был достигнут только через 16 ч по


ного тракта, ЦНС, сердца или зрения.
сле дробного внутривенного введения Токсические эффекты СГ.
1 мг дигоксина. Дигоксин часто назнача
n Желудочно
кишечные: анорексия, тош

ют больным с постоянной формой мерца


нота, рвота, дискомфорт и боли в живо

ния предсердий на фоне хронической те, диарея.


СН. Однако есть данные, что β
блокато
n Психоневрологические: головная боль,

ры более эффективно контролируют же


утомляемость, слабость, бессонница,
лудочковый ритм, особенно при физиче
спутанность сознания, боль и паресте

ской нагрузке. зии в конечностях, беспокойство, апа

тия, делирий, галлюцинации, редко су

дороги.
Побочные n Зрительные: выпадение полей зрения,

и токсические эффекты нарушение цветового восприятия.


n Сердечные: нарушения проводимости и

Побочные эффекты СГ немногочисленны ритма сердца, корытообразное сниже

и включают брадикардию, удлинение ние сегмента ST на ЭКГ.

131
Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page 132

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

n Другие: усиление легочной вентиля


вых аритмий и блокадой проведения. При
ции в ответ на гипоксию, редко гинеко
наджелудочковых нарушениях ритма
мастия. применяют β
блокаторы. При атриовен

Наиболее тяжелыми являются токсиче


трикулярных блокадах II—III степени
ские эффекты на сердце. СГ могут вызы
вводят атропин (0,5—1 мг внутривенно).
вать практически все виды аритмий от
Электроимпульсная терапия при ин

дельно или в сочетании с нарушением токсикации СГ малоэффективна. Для ус

проводимости, в том числе желудочковую транения дигиталисной интоксикации


экстрасистолию, атриовентрикулярную используют также унитиол, а в послед

блокаду разной степени, чрезмерное за


ние годы имеется возможность примене

медление желудочкового ритма при ФП, ния иммунологического способа детокси

ускоренный атриовентрикулярный ритм, кации — введения антител к сердечным


наджелудочковую и желудочковую тахи
гликозидам, нейтрализующих сам пре

кардию, мерцание предсердий, фибрил


парат.
ляцию желудочков. Нередко у больного
наблюдается несколько видов аритмий
одновременно. Выраженность токсиче
Противопоказания
ских эффектов СГ в определенной степе
и предостережения
ни зависит от уровня внеклеточного ка

лия. Известно, что ионы калия препят


СГ противопоказаны при гипокалиемии,
ствуют связыванию СГ с Nа+/К+
АТФа
гиперкальциемии, выраженной бради

зой. Таким образом, повышение уровня кардии, синдроме слабости синусового уз

внеклеточного калия ослабляет действие ла, синдроме гиперчувствительности каро

СГ, а гипокалиемия усиливает его. тидного синуса, при атриовентрикулярной


Лечение дигиталисной интоксикации. блокаде различной степени, за исключени

При наиболее частых проявлениях ин


ем полной атриовентрикулярной блокады
токсикации (единичные желудочковые без приступов Морганьи—Адамса—Сто

экстрасистолы, экстрасистолы из атрио


кса, а также при обструктивной форме ги

вентрикулярного соединения, атриовен


пертрофической кардиомиопатии.
трикулярная блокада I степени, брадиси
Не следует назначать СГ для лечения
столическая форма фибрилляции пред
ФП или трепетании предсердий на фоне
сердий) требуются только временная от
синдрома Вольфа—Паркинсона—Уайта,
мена ЛС, ЭКГ
контроль и последующая так как ЛС способны укорачивать эффек

коррекция дозы СГ для избежания по


тивный рефрактерный период дополни

вторных нарушений. При частой желу


тельного пучка и ускорять частоту желу

дочковой экстрасистолии и пароксизмах дочковых сокращений.


тахиаритмии назначают препараты ка
СГ не рекомендуется назначать при не

лия внутривенно даже в отсутствие гипо


стабильной стенокардии и остром ИМ,
калиемии. Они противопоказаны при так как состояние ишемии значительно
нарушении атриовентрикулярной прово
повышает риск токсического действия на
димости и хронической почечной недо
сердца.
статочности. Для лечения желудочковых Дигиталисная интоксикация может
аритмий, угрожающих нарушением сер
развиться не только в результате передо

дечной гемодинамики, назначают лидока


зировки ЛС, но и при приеме терапевти

ин (100 мг внутривенно в виде болюса) и ческих доз вследствие повышения чувст

фенитоин (100 мг внутривенно медленно, вительности к ним или изменения их


затем по 100 мг 4—6 р/сут внутрь), ока
фармакокинетики. Многие заболевания и
зывающих минимальное действие на про
состояния способны изменять чувстви

водимость атриовентрикулярного узла. тельность миокарда к СГ. Выделяют сле

Антиаритмические ЛС группы хиниди


дующие заболевания и состояния, повы

на могут быть полезны, но их применение шающие риск развития дигиталисной


связано с высоким риском развития но
интоксикации:

132
Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page 133

Глава 11. Сердечные гликозиды

Заболевания, состояния Факторы, повышающие чувствительность


Диализ, прием диуретиков Гипокалиемия, гипомагниемия
Печеночная недостаточность Гипокалиемия
Выраженные нарушения вентиляции легких Гипоксия, ацидоз
Миелома, длительный постельный режим Гиперкальциемия
Заболевания околощитовидных желез
Ишемия миокарда, усиление Гипоксия, ацидоз
декомпенсации сердца
Почечная недостаточность Снижение клиренса дигоксина
Гипотиреоз Снижение клиренса дигоксина
Пожилой возраст Снижение объема распределения и клиренса дигоксина

Причиной этого в большинстве случаев с различиями в их кинетике (объем рас

являются нарушения электролитного ба


пределения, общий и почечный клиренс).
ланса и кислотно
основного состояния, ко
В то же время при лечении недоношен

торые стимулируют связывание СГ с ных и новорожденных детей требуются


Na+/K+
АТФазой. В результате чрезмер
более низкие дозы гликозидов, что, воз

но угнетается регуляция ионного транс


можно, связано с более низкой клубочко

порта, что и приводит к развитию симпто


вой фильтрацией почек в этом возраст

мов интоксикации. В других случаях при


ном периоде и накоплением ЛС.
чиной повышения чувствительности к СГ
является снижение скорости экскреции
или метаболизма ЛС, приводящее к повы
Взаимодействия
шению их концентрации в крови.
Необходимо иметь в виду, что усиление Большое число ЛС могут вступать в
застойных явлений, как и ишемия мио
потенциально значимые взаимодействия с
карда, может усугублять гипоксию и аци
СГ, ослабляя основные эффекты СГ или
доз и способствовать усилению токсиче
усиливая их токсическое действие. Фар

ских эффектов СГ. макодинамическое взаимодействие осу

Если в пожилом возрасте, как правило, ществляется через механизмы фарма

требуются меньшие дозы гликозидов, то кологической регуляции функций мио

детям младшего возраста (от 1 мес до карда:


ЛС Механизмы взаимодействия
β блокаторы, верапамил, дилтиазем, Замедление синоатриальной или атриовентрикулярной
хинидин проводимости либо автоматизма
Калийвыводящие диуретики, Усиление блокады К+/Na+ насоса в условиях сниженного
амфотерицин В содержания К+ в плазме и тканях
Симпатомиметики Повышение автоматизма
Верапамил, дилтиазем, β блокаторы Снижение сократимости миокарда

2 лет) для достижения терапевтического Многие ЛС способны изменять содер

эффекта необходимы более высокие до


жание дигоксина в крови, взаимодейст

зы, чем взрослым и детям младше 12 лет вуя с ним на разных фармакокинетиче

(в пересчете на единицу массы тела). Это ских этапах (табл. 11.3).


связано не только с более низкой чувст
Некоторые ЛС (хинидин, верапамил,
вительностью миокарда детей к СГ, но и дилтиазем) могут вступать с СГ как в

133
Glava11.qxd 20.09.04 19:00 Page 134

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 11.3. Фармакокинетическое взаимодействие

ЛС или группы ЛС Всасывание Объем Почечный Концентрация


распределения клиренс дигоксина в крови
Холестирамин, ↓ Снижение на 25%
неомицин, сульфа
салазин, каолин,
пектин, отруби,
антациды
М холиномиметики, ↓ Снижение
антихолинэстеразные
средства, ПАСК, цито
статики, дифенин,
метоклопрамид
Эритромицин, омепра ↑ Повышение на 40—100%
зол, тетрациклин
М холинолитики, спазмо ↑ Повышение
литики, лоперамид
Тироксин ↓ ↓ Вариабельное снижение
Каптоприл, дилтиазем, ↔, ↓1 ↔, ↓1 Вариабельное
нифедипин, нитрендипин, умеренное повышение
Циклоспорин ↓2 Вариабельное повышение
Пропафенон, хинидин, ↓ ↓ Повышение на 70—100%
верапамил, амиодарон

ПАСК — парааминосалициловая кислота.


1 Вариабельное снижение.
2 Через снижение функции почек.

фармакокинетические, так и в фармако


тых лекарственных средств. М., 2002;
динамические взаимодействия, что тре
775—88.
бует тщательного контроля за безопасно
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.
стью терапии. Диагностика и лечение хронической
сердечной недостаточности. М., 2002;
Литература 108—24.
4. Студеникин М.Я., Сербин В.И. Сердеч
1. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Нико ная недостаточность у детей. М.: Ме
ленко С.А. Мерцательная аритмия: дицина, 1984; 67—115.
современные концепции и тактика ле 5. Hardman J.G., Limbird L.E., editors.
чения. М., 2001; 65—7. Goodman & Gilman's The pharmacologi
2. Метелица В.И. Справочник по клиниче cal basis of therapeutics. 9th ed. McGraw
ской фармакологии сердечнососудис Hill. 1995; 810—20.

134
Glava12.qxd 20.09.04 11:20 Page 135

Глава 12. Адреномиметики

Глава 12. Адреномиметики

Указатель описаний ЛС К адреномиметическим средствам относятся ЛС, об


ладающие агонизмом в отношении адренорецепто
α1, βадреномиметики ров, т. е. отчасти или в полной мере воспроизводящие
Эпинефрин эффекты норадреналина и адреналина. При этом со
Норэпинефрин зданы адреномиметики, избирательно связывающие
Допамин1 ся с α и β адренорецепторами либо с их отдельными
подтипами (например, β1 или β2). Адреномиметиче
β1,2адреномиметики
ские эффекты этих ЛС обусловлены опосредованным
Изопреналин влиянием на метаболизм норадреналина, заключа
β1адреномиметики ющимся в усилении выделения его из окончаний сим
Добутамин патических нервов и торможении его обратного за
хвата. Особое место занимает допамин, который в тера
певтических дозах стимулирует дофаминергические
рецепторы, в более высоких дозах — β адренорецепто
ры, а в очень высоких дозах — β и α адренорецепторы.
К группе адреномиметиков относятся также цент
ральные агонисты α2 адренорецепторов, которые рас
сматривались выше.
См. гл. 5. «Антигипертензивные средства цент
рального действия».
В кардиологической практике широкое применение
находят такие адреномиметические ЛС, как норэпине
фрин, допамин, добутамин, и значительно реже ис
пользуются другие представители данной группы.

Механизм действия
и фармакологические эффекты
Активация адренорецепторов под влиянием адреноми
метиков сопровождается повышением концентрации
ионов кальция и цАМФ внутри клетки. Это проявляет
ся сужением большинства кровеносных сосудов, повы
шением сократимости миокарда и частоты сердечных
сокращений — положительные ино и хронотропный
эффекты, повышением автоматизма и улучшением
проведения импульса по проводящей системе сердца,
а также расширением бронхов. Вместе с тем клиниче
ские эффекты адреномиметиков зависят от наличия у
ЛС свойств агонизма в отношении адренорецепторов
того или иного типа (табл. 12.1). Так, селективная сти
муляция α адренорецепторов сопровождается суже
нием сосудов и повышением уровня артериального
давления. Возбуждение β1 адренорецепторов приво
дит к повышению сократимости миокарда (увели
чению минутного объема сердца) и продукции ренина.
1В высоких дозах. В то же время стимуляция β2 адренорецепторов ха

135
Glava12.qxd 20.09.04 11:20 Page 136

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 12.1. Сердечнососудистые эффекты стимуляции различных


адренергических рецепторов
Характер стимуляции Эффект стимуляции Агонисты адренорецепторов
α1Адренергический Сужение сосудов Норэпинефрин >> допамин >
добутамин

Центральный Расширение сосудов Клонидин, норэпинефрин


α2адренергический

Периферический Сужение сосудов Клонидин, норэпинефрин


α2адренергический

Комбинированная α1 Прямое сосудосужива Эрготамин, норэпинефрин > эпинефрин


и α2адренергическая ющее действие, рефлек
стимуляция торное снижение СВ1

β1Адренергический Повышение СВ, липолиза, Эпинефрин, норэпинефрин, малые дозы


активности ренина допамина, добутамина

β2Адренергический Расширение сосудов, Эпинефрин >> норэпинефрин


расширение бронхов

Комбинированная β1 Повышение СВ Эпинефрин, изопреналин


и β2адренергическая
стимуляция
Комбинированная α1 Сужение сосудов, Эпинефрин, высокие дозы допамина
и β1адренергическая повышение СВ
стимуляция

1 СВ — сердечный выброс.

рактеризуется сужением периферичес данного ряда составляют основу лекарст


ких сосудов. венной терапии при истинном кардиоген
ном шоке, обусловленном выраженным
нарушением сократительной функции
Фармакокинетика сердца. Это наблюдается при инфаркте
миокарда, нарушениях сердечного ритма
Большинство адреномиметиков применя и проводимости, тампонаде сердца. Кроме
ют только парентерально, что обуслов— того, адреномиметики применяют для
лено наличием в слизистой оболочке ки коррекции гемодинамики во время опера
шечника моноаминоксидазы (МАО) — тивных вмешательств, в том числе и при
одного из ферментов, разрушающих ка удалении феохромоцитомы.
техоламины. В метаболизме адреномиме Введение норэпинефрина сопровож
тиков участвует также фермент катехол дается выраженным гипертензивным
О метилтрансфераза, которая, как и МАО, и слабым положительным инотропным
в больших количествах содержится в пече эффектами. Повышение АД связано глав
ни и почках (табл. 12.2). ным образом с увеличением общего пе
риферического сопротивления сосудов и
ЧСС. При этом происходит рефлекторное
Место в терапии уменьшение ЧСС. Указанные явления со
провождаются повышением потребности
Адреномиметики применяют в кардиоло миокарда в кислороде, редукцией крово
гической практике с целью повышения тока в почечных и мезентериальных сосу
АД и купирования шока. В частности, ЛС дах, а также риском возникновения желу

136
Glava12.qxd 20.09.04 11:20 Page 137

Глава 12. Адреномиметики

Таблица 12.2. Фармакокинетические параметры некоторых симпатомиметиков


ЛС Биодоступ Связывание Период Продолжительность Путь
ность, % с белками полувыве действия, ч элиминации
плазмы дения
Добутамин — — 2 мин — Почечный
Изопреналин — — 2ч — —
Мидодрин 93 Частично 3—4 ч 2—3 Почечный
Норэпинефрин — — 1—2 мин — Почечный

1 «—» означает отсутствие данных.

дочковых аритмий. Хотя эти эффекты вы няемых ЛС. Под влиянием препаратов
ражены в меньшей степени, чем у эпине этой группы возможно развитие артери
фрина, применение норэпинефрина в тя альной гипертонии, прогностически не
желых случаях кардиогенного шока неце благоприятных нарушений сердечного
лесообразно. ритма (желудочковые экстрасистолы,
Относительно редко при кардиогенном пароксизмы тахикардии). Часто больные
шоке применяется изопреналин. Его на отмечают головные боли, нередко со
значение ограничено нормоволемической провождающиеся тошнотой, рвотой;
формой шока при повышении ОПСС и беспокойство, тремор конечностей, уси
низком сердечном выбросе. ление потоотделения, боли в области
В отличие от норэпинефрина, изопрена сердца. Возможны развитие типичных
лина и других адреномиметиков допамин ангинозных приступов, утяжеление
вызывает расширение почечных артерий, симптоматики имеющейся стенокар
а также сосудов сердца, мозга, кишечни дии, а также спазм периферических ар
ка, вызывая в них улучшение кровотока. терий и развитие симптомов перемежа
Добутамин не изменяет почечный крово ющейся хромоты. При попадании ЛС
ток, но способен вызывать перераспреде под кожу может развиться некроз ее со
ление СВ в пользу миокарда и скелетной ответствующих участков.
мускулатуры. В отличие от допамина до Все перечисленные побочные эффекты
бутамин в малых дозах практически не возможны при использовании норэпине
увеличивает ЧСС, в меньшей степени фрина. Добутамин по сравнению с изо
снижает давление наполнения левого же преналином значительно реже вызывает
лудочка, оказывает менее выраженное тахикардию и оказывает менее выражен
аритмогенное действие. Эти ЛС применя ное проаритмогенное действие. Однако
ют в структуре мер инотропной поддерж при длительном введении возможно раз
ки при тяжелой рефрактерной сердечной витие толерантности к добутамину.
недостаточности и при кардиогенном шо
ке. В то же время их использование долж
но быть ограничено рамками неотложных Противопоказания
состояний и не рекомендуется в качестве и предостережения
средств плановой терапии.
Адреномиметические средства противо
показаны при состояниях, характеризу
Побочные эффекты ющихся гиперкинетическим типом крово
и переносимость обращения: при АГ, феохромоцитоме, ти
реотоксикозе. Не следует назначать дан
Частота возникновения побочных эф ные ЛС при систолической дисфункции
фектов адреномиметических средств левого желудочка и хронической СН, в
возрастает при увеличении доз приме отсутствие угрожающих жизни наруше

137
Glava12.qxd 20.09.04 11:20 Page 138

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ниях гемодинамики. Кроме того, адрено ми приводит к увеличению минутного


миметики не должны вводиться в услови объема сердца, снижению давления на
ях некорригированной гиповолемии. полнения желудочков, а также ОПСС. Не
Норэпинефрин противопоказан при которые ЛС, в частности изопреналин,
полной атриовентрикулярной блокаде, снижают эффект амиодарона и уменьша
при проведении общей анестезии на осно ют на фоне лечения последним продол
ве фторотанового или циклопропанового жительность периода рефрактерности
наркоза. дополнительного пути проведения при
Добутамин не должен вводиться боль синдроме Вольфа—Паркинсона—Уайта.
ным с обструктивной формой гипертро Сопутствующая терапия блокаторами ад
фической кардиомиопатии, констриктив ренергических рецепторов приводит к ос
ным перикардитом, лицам с симптомами лаблению эффектов адреномиметиков.
тампонады сердца, а также женщинам в
период лактации и пациентам, получа Литература
ющим ингибиторы МАО. У беременных
препарат используют с осторожностью. 1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепа
Изопреналин противопоказан при ост хин В.К. Клиническая фармакология и
ром коронарном синдроме. фармакотерапия. М., 1997.
2. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиниче
ская фармакология: в 2 т. Т. 2. Пер. с
Взаимодействия англ. М.: Медицина, 1991.
3. Мазур Н.А. Основы клинической фар
Риск развития нежелательных эффектов, макологии и фармакотерапии в кар
прежде всего аритмических осложнений, диологии. М.: Медицина, 1988.
возрастает при использовании адреноми 4. Машковский М.Д. Лекарственные
метиков в комбинации с сердечными средства. В 2 частях. Ч. 1. М.: Медици
гликозидами, трициклическими антиде на, 1993.
прессантами, хинидином. Аритмии часто 5. Метелица В.И. Справочник по клини
возникают и при сочетании допамина с ческой фармакологии сердечно—сосу
ингибиторами АПФ и ингибиторами дистых лекарственных средств. М.—
МАО. Комбинация данного ЛС с нитрата СПб.: Бином, 2002.

138
Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page 139

Глава 13. Антиаритмические средства

Глава 13. Антиаритмические средства


Указатель описаний ЛС В настоящее время принята классификация антиарит
мических средств (ААС) по E.M. Vaughan Williams в мо
ААС I класса
дификации B.N. Singh и D.C. Harrison (табл. 13.1).
IA Эта классификация позволяет разделить все изве
Аймалин . . . . . . . . . . . . . . . .583 стные в настоящее время ААС на 4 класса, в зависимо
Дизопирамид сти от их способности:
Морацизин n угнетать деполяризацию (фазу 0 потенциала дейст

Прокаинамид . . . . . . . . . . . .757 вия) в тканях с «быстрым» ответом;


Хинидин . . . . . . . . . . . . . . . . .816 n блокировать симпатические влияния на сердце;

Карбэтоксиаминодиэтиламино" n увеличивать продолжительность потенциала дейст

пропионилфенотиазин вия, замедляя процессы реполяризации;


IB n замедлять деполяризацию в тканях с «медленным»

Лидокаин ответом.
Мексилетин Каждый из известных ААС обладает одним из пред
Фенитоин . . . . . . . . . . . . . . .802 ставленных выше эффектов в качестве доминиру
IC ющего, что позволяет отнести его к тому или иному
Лаппаконитина классу (табл. 13.1).
гидробромид . . . . . . . . . . . .692
Пропафенон . . . . . . . . . . . . .759
Флекаинид
Механизмы действия
Энкаинид
и фармакологические эффекты
ААС II класса
Бисопролол . . . . . . . . . . . . . .612 Основы клинической электрофизиологии
Бисогамма . . . . . . . . . . . . .612 Нормальный ритм сердца обеспечивается цикличе
Конкор . . . . . . . . . . . . . . . .686 скими изменениями трансмембранного электрическо
Метопролол . . . . . . . . . . . . .706 го потенциала клеток сердца. Основой возникновения
Метокард . . . . . . . . . . . . . .704 сердечных аритмий служат критические нарушения
Пиндолол . . . . . . . . . . . . . . . .749 электрической активности этих клеток и образован
Пропранолол . . . . . . . . . . . . .762 ных ими тканей. Поэтому рациональное использова
Тимолол ние ААС возможно лишь на основе фундаментальных
Эсмолол . . . . . . . . . . . . . . . .846 представлений о механизмах их действия во взаимо
ААС III класса
связи с механизмами развития нарушений сердечного
ритма.
Амиодарон . . . . . . . . . . . . . .588
Бретилия тозилат . . . . . . . . .613 Трансмембранный потенциал действия
Нитрофенилдиэтиламинопен" Трансмембранный потенциал действия формируется
тилбензамид повторяющимися фазовыми изменениями электриче
Соталол ских процессов на мембране клетки и зависит от раз
СотаГЕКСАЛ . . . . . . . . . . . .777 ницы концентраций ионов внутри и вне клеток.
ААС IV класса Характер и последовательность движения ионов че
Верапамил . . . . . . . . . . . . . .619 рез мембрану определяют наличие 5 фаз потенциала
Дилтиазем . . . . . . . . . . . . . . .645 действия: деполяризация (фаза 0), реполяризация
Диазем . . . . . . . . . . . . . . . .638 (фазы 1, 2, 3) и спонтанная диастолическая деполяри
зация (фаза 4).
Деполяризация (фаза 0) развивается при достиже
нии трансмембранным потенциалом покоя порогового
значения. Пороговый потенциал достигается вследст
вие постепенного возрастания трансмембранного по

139
Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page 140

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 13.1. Классификация ААС по E.M. Vaughan Williams в модификации


B.N. Singh и D.C. Harrison (1987)
Название ЛС Угнетение Увеличение Симпато; Угнетение Удлинение
и номер фазы 0 длитель; литичес; интервалов
класса (блокада ности потен; кий эффект и комплексов
ААС натриевых циала ЭКГ
каналов) действия

«Медлен; Спон; P— QRS Q—


ного» от; танной Q Tc
вета (бло; диасто;
када каль; лической
циевых деполя;
каналов) ризации
(фазы 4)
Мембраностабилизирующие ЛС
IA Аймалин ++ + 0/+ 0 + 0/+ 0/+ ++
Дизопирамид
Новокаинамид
Хинидин
IB Лидокаин ++ – 0 0 – 0 0 0
Мексилетин
Фенитоин
IC Лаппакони" +++ 0/– 0/+ 0/+ + ++ ++ 0/+
тина гидро"
бромид
Пропафенон
Этацизин
Морацизин

β;блокаторы

II Бисопролол 0/+ 0/– +++ 0/+ ++ 0/+ 0 0/–


Метопролол
Пиндолол
Пропранолол
Тимолол
Эсмолол
ЛС, увеличивающие продолжительность потенциала действия
III Амиодарон 0/+ +++ + 0/+ + + 0 +++
Нибентан

Антагонисты кальция
IV Верапамил 0 0/+ 0/+ +++ + ++ 0 0
Дилтиазем

«+» — присутствует; «–» — отсутствует (уменьшает); «0» — не влияет.

тенциала в фазу спонтанной диастоличе происходит открытие натриевых каналов


ской деполяризации (фаза 4). Другой воз на мембране кардиомиоцита; возникает
можной причиной деполяризации может быстрый входящий ток ионов натрия.
быть распространение потенциала дейст Этот процесс, длящийся несколько мил
вия с мембран соседних клеток. При до лисекунд и потому получивший название
стижении уровня порогового потенциала «быстрого ответа», характерен для кле

140
Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page 141

Глава 13. Антиаритмические средства

ток системы Гиса—Пуркинье, миокарда ходящих калиевых токов в процессах ре


предсердий и желудочков, а также ано поляризации предопределяет возмож
мальных трактов предсердножелудоч ность изменения ее длительности средст
кового проведения. «Быстрый ответ» в вами, ингибирующими или активиру
значительной степени зависит от внекле ющими калиевые каналы.
точной концентрации ионов натрия и мо Фаза 4 (спонтанная диастолическая
жет быть избирательно блокирован тет деполяризация) определяет автоматиче
родотоксином. скую активность клеток сердца. От ее
В деполяризации мембраны участвует скорости (крутизна возрастания потенци
также медленный входящий кальциевый ала) в пейсмейкерных клетках САузла
ток, однако в тканях с «быстрым ответом» зависит частота нормального ритма серд
значение его невелико. Следует отметить, ца. Медленный входящий кальциевый
что в клетках синуснопредсердного (си ток, обусловливающий спонтанную диа
ноатриального, СА) и предсердножелу столическую деполяризацию в СА и АВ
дочкового (атриовентрикулярного, АВ) узлах, может изменяться под действием
узлов (ткани с «медленным электричес симпатических и парасимпатических
ким ответом») натриевые каналы отсут влияний, а также симпато и парасимпа
ствуют или крайне немногочисленны. По толитиков, что проявляется в изменениях
этой причине деполяризация в указан частоты синусового ритма.
ных структурах проводящей системы Существующие представления о меха
сердца практически полностью обуслов низмах формирования трансмембранного
лена медленным входящим кальциевым потенциала действия, его фазах и участ
током, на который могут влиять антагони вующих в них ионных токах имеют прин
сты кальция, а также нейромедиаторы и ципиальное значение для понимания ос
аденозин. Симпатические влияния на нов развития сердечных аритмий, а так
сердце усиливают этот ток, парасимпати же клеточных механизмов действия ААС.
ческие влияния и аденозин — ослабляют. Основные параметры потенциала дейст
Фаза 1 реполяризации, или быстрая вия характеризуют электрофизиологиче
реполяризация, обусловлена инактива ские свойства миокарда и структур про
цией натриевых каналов, входящим то водящей системы сердца. Изменения
ком ионов хлора и, главным образом, вы этих свойств, вызванные какимлибо па
ходом из клетки ионов калия. тологическим процессом, нарушениями
Фаза 2 реполяризации (так называемое электролитного баланса или фармаколо
плато реполяризации) также зависит от гическими воздействиями, способны при
нескольких ионных токов. Во время этой водить к появлению аритмий или блокад.
фазы происходит медленный вход ионов В частности, от скорости деполяриза
кальция и натрия внутрь клетки. Эти два ции (крутизна фазы 0) зависит скорость
входящих ионных потока уравновешива проведения возбуждения по миокарду.
ются выходом ионов калия из клетки, что Замедление фазы 0 в клетках АВузла
и удерживает величину потенциала дей сопровождается удлинением времени
ствия на одном и том же уровне («плато»). предсердножелудочкового проведения,
Фаза 3 реполяризации. Постепенно т.е. интервала P—Q на ЭКГ. В тканях с
происходит инактивация медленных вхо «быстрым ответом», таких как волокна
дящих токов кальция и натрия, а выход Пуркинье и миокард желудочков фаза
калия, напротив, усиливается, что приво деполяризации обусловлена входом ио
дит к последней фазе быстрой реполяри нов натрия внутрь клетки. Угнетение это
зации (фазе 3), в результате которой го тока вследствие какоголибо патологи
трансмембранный потенциал возвраща ческого состояния или влияния ЛС приво
ется к исходному отрицательному потен дит к замедлению процессов внутриже
циалу покоя. В фазу 3 натрий и кальций лудочкового проведения и, соответст
активно удаляются из клетки в обмен на венно, увеличению продолжительности
входящие в клетку ионы калия. Роль вы комплекса QRS на ЭКГ.

141
Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page 142

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Важное значение имеет общая продол развитие потенциала действия. Чем мень
жительность потенциала действия, вклю ше порог, тем больше возбудимость мемб
чающая все его фазы. Для желудочков раны, которая изменяется во времени на
сердца интегральным электрокардиогра протяжении сердечного цикла.
фическим отражением этого временного Абсолютный рефрактерный период
показателя является длительность ин (АРП) — интервал, во время которого
тервала Q—T. Его величина решающим возбудимость кардиомиоцитов полностью
образом зависит от процессов реполяри отсутствует (с момента начала деполяри
зации, прежде всего фаз 2 и 3. Удлинение зации до достижения значения трансмем
потенциала действия за счет замедления бранного потенциала 60 мВ).
процессов реполяризации, какими бы па Эффективный рефрактерный период
тологическими или фармакологическими (ЭРП) — промежуток времени, на протя
факторами оно ни было обусловлено, все жении которого не может быть вызван
гда сопровождается увеличением продол второй потенциал действия, способный к
жительности рефрактерных периодов, распространению на другие клетки, но
т.е. периодов невозбудимости клеток могут наблюдаться локальные изменения
сердца. трансмембранного потенциала. ЭРП не
сколько длиннее, чем АРП. Именно про
Основные понятия электрофизиологии должительность ЭРП определяет число
Автоматизм (пейсмейкерная актив последовательных импульсов, которые
ность) — уникальное свойство различных могут быть восприняты клеткой за едини
клеток сердца к самопроизвольной генера цу времени. По мере увеличения отрица
ции электрического импульса. В норме ав тельных значений трансмембранного по
томатизмом обладают клетки САузла (до тенциала во время фазы 3 реполяризации
минирующего водителя ритма сердца), от происходит постепенное восстановление
части клетки АВузла и других тканей инактивированных натриевых каналов,
предсердножелудочкового соединения, что на определенном этапе дает возмож
системы Гиса—Пуркинье, а также кар ность вновь вызывать деполяризацию со
диомиоциты, расположенные в некоторых всеми следующими за ней фазами потен
отделах предсердий, митрального и трех циала действия. Однако в условиях час
створчатого клапанов. В основе этого явле тично инактивированных натриевых кана
ния лежит постепенное увеличение потен лов такая деполяризация характеризует
циала покоя во время диастолы (фазы 4), ся меньшей скоростью нарастания транс
который при достижении порогового уров мембранного потенциала, т.е. меньшей
ня инициирует потенциал действия, спо крутизной фазы 0 и меньшей амплитудой.
собный, в свою очередь, распространяться Относительный рефрактерный период
на соседние клетки. Наибольшая скорость (ОРП) — интервал, на протяжении кото
спонтанной диастолической деполяриза рого могут быть вызваны потенциалы
ции в клетках САузла в норме обеспечи действия с замедленной скоростью депо
вает выполнение им функции основного ляризации. Такие потенциалы действия
(доминирующего) водителя сердечного способны создавать основу для наруше
ритма. ний проводимости, приводя к задержке
Возбудимость — способность к генера проведения, блокаде проведения, или
ции потенциала действия в ответ на сти участвовать в формировании условий
мул. Возбудимость определяется количе возбуждения по механизму повторного
ством тока, необходимого для того, чтобы входа волны возбуждения (reentry).
вызвать деполяризацию части мембраны
до уровня порогового потенциала, сопро Механизмы действия ААС
вождающейся возникновением потенциа Большая часть ААС являются блокато
ла действия. рами токов деполяризации, а среди них,
Порог возбуждения — минимальный в свою очередь, преобладают те, домини
ток, достаточный для того, чтобы вызвать рующим эффектом которых является уг

142
Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page 143

Глава 13. Антиаритмические средства

нетение быстрого натриевого тока. Боль вием, изза чего их еще иногда объединя
шинство ААС обладают низким сродст ют под названием «местные анестетики»
вом к покоящимся натриевым каналам, или «мембранные анестетики». Основным
однако сродство резко возрастает при их электрофизиологическим эффектом ААС
активации. Таким образом, взаимодейст I класса является блокада натриевых ка
вие ЛС с натриевым каналом происходит налов мембран кардиомиоцитов. Резуль
во время его открытия, активации, т.е. татом этого действия служит уменьшение
непосредственно перед началом фазы скорости деполяризации (фазы 0) в тка
быстрой деполяризации (фазы 0) и/или нях с «быстрым ответом», что приводит к
на ее протяжении. В этих условиях выра замедлению проведения электрических
женность эффекта ЛС может существен импульсов, снижению автоматизма (уме
но зависеть от частоты открытия кана ренное замедление 4 фазы) и возбудимо
лов, другими словами от частоты деполя сти (повышение порога возбуждения)
ризаций или частоты сердечного ритма. клеток. Однако наряду с общностью ос
Такая зависимость, в свою очередь, оп новного электрофизиологического дейст
ределяется скоростью (кинетикой) свя вия в виде блокады натриевых каналов и
зывания ЛС с натриевыми каналами и, замедления фазы быстрой деполяриза
главное, скоростью освобождения натри ции, принципиально объединяющего ЛС в
евых каналов от фармакологического этот класс, существует и выраженная не
вещества. Чем ниже эти скорости, тем однородность в проявлении эффектов от
ярче нарастание эффекта пропорцио дельными ЛС. В результате выделяют
нально частоте сердечных сокращений, и подклассы А, В и С.
наоборот. Этот феномен получил назва IА класс (аймалин, дизопирамид, про-
ние частотной зависимости действия, каинамид, хинидин). Действие этих ЛС
которая поразному проявляется у характеризуется выраженным угнетени
отдельных ЛС. ем фазы быстрой деполяризации (фазы 0)
Ряд ААС удлиняют реполяризацию, за счет блокады натриевых каналов как
действуя на калиевые каналы. Для боль основного эффекта наряду с замедлением
шинства из этих ЛС характерна способ процессов реполяризации за счет угнете
ность к более выраженному удлинению ния выходящих калиевых токов. Это при
реполяризации при уменьшении частоты водит к замедлению проведения в тканях
ритма. Это явление получило название с «быстрым ответом» (в системе Гиса—
обратной частотной зависимости. По Пуркинье, миокарде предсердий и желу
скольку рефрактерность определяется дочков), к увеличению продолжительнос
состоянием готовности натриевых (каль ти потенциала действия и, как следствие
циевых) каналов к ответу на возбужде последнего, к удлинению рефрактерных
ние, замедление реполяризации под дей периодов. Перечисленные эффекты могут
ствием ЛС всегда сопровождается увели проявляться на ЭКГ в виде удлинения ин
чением продолжительности рефрактер тервалов P—Q, комплексов QRS и увели
ных периодов. чения, нередко выраженного, продолжи
Большинство антиаритмических лекар тельности корригированного интервала
ственных средств имеют более чем одну Q—Tс. ЛС IА класса характеризуются
точку приложения своего действия, и их умеренной кинетикой связывания с на
эффекты обусловлены сложной цепью триевыми каналами, занимающей проме
взаимосвязей с мембраной клетки, ее ион жуточное положение между подклассами
ными каналами и насосами, а также ре IВ и IС. Хинидин и особенно дизопирамид
цепторами. обладают выраженной сопутствующей
холинолитической активностью, что мо
ААС I класса жет приводить, несмотря на угнетение
(мембраностабилизирующие средства) фазы спонтанной диастолической депо
ЛС этого класса в той или иной степени ляризации, к возникновению относитель
обладают местноанестезирующим дейст ной синусовой тахикардии. Хинидин про

143
Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page 144

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

являет еще и αблокирующую актив проведения в тканях с «медленным отве


ность, поэтому его прием сопряжен с рис том», какими являются СА и АВузлы.
ком развития артериальной гипотонии. При этом существенно угнетаются возбу
ААС IA класса в высоких дозах дают от димость и автоматизм. Применение анти
рицательный инотропный эффект и мо аритмических ЛС IC класса сопровожда
гут обусловить развитие или утяжеление ется выраженным удлинением интерва
сердечной недостаточности. лов P—Q и комплексов QRS на ЭКГ в
IB класс (лидокаин, мексилетин, фени- отсутствие значимых изменений дли
тоин). Эти ЛС, в отличие от ЛС IА класса, тельности Q—Tс. ЛС IС класса характе
практически не влияют на скорость депо ризуются самой медленной кинетикой
ляризации в миокарде предсердий. Еще связывания с натриевыми каналами, и
одной особенностью является то, что вы поэтому они наиболее ярко демонстриру
раженность их действия на скорость фа ют проявления феномена частотной зави
зы 0 клеток системы Гиса—Пуркинье и симости.
миокарда желудочков зависит от степени Морацизин и лаппаконитина гидробро
поражения этих тканей. При неизменен мид отнесены к классу IC с некоторыми
ном миокарде этот эффект проявляется оговорками изза отсутствия определен
слабо, и наоборот, при органических из ности в полном соответствии этому клас
менениях мышцы сердца (вследствие су. Так, морацизин по степени выражен
ишемической болезни сердца или кар ности блокады натриевых каналов и угне
диомипатии) обнаруживается выражен тения проведения в тканях с «быстрым
ное угнетение фазы быстрой деполяриза ответом», т.е. по основному электрофизи
ции, обусловленное тем же механизмом ологическому эффекту, соответствует
блокады натриевых каналов на мембра характеристике IC класса, а по кинетике
нах клеток. Еще одним принципиальным связывания с натриевыми каналами бли
отличием действия этих ЛС от ЛС IA же к IВ классу.
класса является укорочение потенциала Пропафенон обладает сопутствующей
действия. Временные интервалы ЭКГ βблокирующей активностью, а лаппако
практически не изменяются при исполь нитина гидробромид, напротив, является
зовании ЛС IB класса. Эти ЛС характери агонистом βрецепторов.
зуются быстрой кинетикой связывания с
натриевыми каналами, и поэтому для них ААС II класса (β1блокаторы)
не характерно развитие феномена час Основным свойством ЛС этого класса яв
тотной зависимости. ляется способность блокировать симпа
IС класс (лаппаконитина гидробромид, тические влияния на сердце. Целесооб
пропафенон, этацизин, морацизин). От разность их выделения в отдельную груп
личительной особенностью действия этих пу (класс) обосновывается хорошо изве
ЛС является резко выраженное (макси стными сведениями о том, что повышение
мальное среди всех представителей активности симпатической нервной сис
I класса) угнетение фазы 0 в тканях с темы может служить важным фактором
«быстрым ответом» в отсутствие выра возникновения различного рода наруше
женного влияния на длительность их по ний сердечного ритма. И наоборот, блока
тенциала действия. Вследствие этого зна да эффектов симпатических нейромедиа
чительно замедляется проведение элект торов может уменьшать количество или
рического импульса в системе Гиса— полностью устранять некоторые сердеч
Пуркинье, миокарде предсердий и желу ные аритмии, наблюдаемые в экспери
дочков, при том, что продолжительность ментальных и клинических условиях.
рефрактерных периодов этих тканей Основным электрофизиологическим
практически не изменяется. Кроме того, эффектом βблокаторов является замед
ЛС этого класса блокируют кальциевые ление фазы спонтанной диастолической
каналы (эффект IV класса, см. ниже), т.е. деполяризации (фазы 4), т.е. угнетение
замедляют деполяризацию и скорость автоматической активности прежде всего

144
Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page 145

Глава 13. Антиаритмические средства

пейсмейкерных клеток САузла, что про P—Q в отсутствие динамики комплексов


является снижением частоты ритма серд QRS и интервалов Q—T. У пациентов с
ца. Наиболее ярко это действие реализу врожденными (адренергически зависи
ется в случаях повышенной активности мыми) синдромами удлиненного интерва
катехоламинов, в условиях физического ла Q—T βблокаторы могут вызывать его
или эмоционального стресса. В обычных укорочение.
дозах βблокаторы не оказывают значи
мого влияния на скорость деполяризации ААС III класса (амиодарон, бретилия
и величины рефрактерных периодов здо тозилат, нибентан, соталол)
ровых клеток миокарда предсердий, же Исключительным свойством ЛС и глав
лудочков и системы Гиса—Пуркинье. По ным признаком, определяющим их вклю
этой причине ЛС, относящиеся к данному чение в данный класс, является способ
классу, обычно демонстрируют низкий ность к существенному замедлению репо
уровень антиаритмической эффективно ляризации без изменения скорости депо
сти в отношении предсердных и желу ляризации. Это действие обнаруживается
дочковых нарушений ритма сердца. Ис как в отношении тканей с «быстрым отве
ключение составляют те ситуации, когда том» (миокард предсердий и желудочков,
появление нарушений ритма сердца система Гиса—Пуркинье), так и в отноше
обусловлено повышением симпатической нии тканей с «медленным ответом»
активности, например, при острой ише (АВузел). Удлинение реполяризации под
мии миокарда или врожденных, так на действием этих ЛС приводит к значитель
зываемых, адренергически зависимых ному увеличению продолжительности по
синдромах удлиненного интервала Q—T. тенциала действия и соответствующему
В этих условиях βблокаторы способны возрастанию значений рефрактерных пе
укорачивать потенциал действия. риодов. В то же время ЛС, относящиеся к
В высоких концентрациях, которые III классу, не угнетают проведение
не достигаются при использовании доз, импульса изза отсутствия влияния на
принятых для клинического применения, скорость деполяризации. Такой характер
βблокаторы оказывают блокирующее действия реализуется через блокаду вы
действие на натриевые каналы, замедляя ходящих калиевых токов, участвующих в
тем самым фазу быстрой деполяризации, формировании фаз 2 и 3 реполяризации.
и демонстрируют таким образом свойства В настоящее время не существует так
ЛС I класса. называемых чистых ЛС III класса, дейст
Средства, относящиеся ко II классу, не вие которых ограничивалось бы пред
оказывают прямого воздействия на каль ставленными выше электрофизиологиче
циевые каналы клеточных мембран. Вме скими эффектами:
сте с тем, как указывалось выше, интен n Амиодарон несет в себе признаки всех

сивность медленного входящего тока ио 4 классов ААС. Доминирующим элект


нов кальция существенно зависит от ак рофизиологическим эффектом этого
тивности симпатических влияний на ЛС, определяющим его принадлеж
сердце. Ингибирование этих влияний с ность к III классу, является существен
помощью βблокаторов приводит к угне ное удлинение потенциала действия
тению кальциевого тока и, таким образом, (увеличение рефрактерности) за счет
к снижению скорости деполяризации и замедления процессов реполяризации,
проведения, в тканях с «медленным отве что достигается блокадой выхода ионов
том», прежде всего в АВузле. калия во время фаз 2 и 3. Он обладает
Электрокардиографические измене также умеренно выраженной способно
ния, соответствующие представленным стью блокировать натриевые каналы
выше электрофизиологическим эффек (эффект I класса). Кроме того, ЛС де
там ЛС II класса, наряду со снижением монстрирует симпатолитическую ак
частоты синусового ритма, включают в тивность, реализующуюся через блока
себя возможное удлинение интервала ду как βрецепторов (эффект II класса),

145
Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page 146

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

так и αрецепторов. Блокада βрецеп них постдеполяризаций, способных слу


торов обеспечивает замедление спон жить пусковым фактором (триггером) по
танной диастолической деполяризации лиморфной «пируэтной» желудочковой
(фазы 4), т.е. угнетение автоматизма тахикардии. Это положение в равной сте
прежде всего в клетках САузла, что пени справедливо и для ЛС IA класса.
приводит к снижению частоты ритма
сердца. Изза наличия йода в химичес ААС IV класса (антагонисты кальция)
кой структуре амиодарона это ЛС мо К нему относятся верапамил и дилтиазем.
жет оказывать влияние на секретор Антагонисты кальция дигидропиридино
ную функцию щитовидной железы. вого ряда не обладают антиаритмической
В таком случае усиление секреции гор активностью.
монов наблюдается значительно реже, Уникальной особенностью действия
чем снижение. Последнее, с одной сто этих ЛС является избирательное блоки
роны, может потенцировать проявле рование кальциевых каналов на мембра
ния симпатолитической активности ЛС, нах клеток. С этим связано угнетение де
а с другой стороны, служить дополни поляризации и замедление проведения в
тельным фактором реализации основ тканях с «медленным ответом», прежде
ного электрофизиологического дей всего в АВузле. В терапевтических дозах
ствия, так как известно, что гипотиреоз ЛС IV класса не дают эффектов, свойст
сопровождается замедлением реполя венных ЛС I, II и III классов. Таким обра
ризации. Амиодарон блокирует кальци зом, действие антагонистов кальция за
евые каналы (эффект IV класса, см. ни мыкается на уровне АВузла, угнетение
же). Этот прямой эффект усиливается проведения по которому отражается на
за счет βблокирующей активности ЛС. ЭКГ в виде удлинения интервала P—Q,
В результате замедляются деполяри при том что другие временные показате
зация и проведение в тканях с «медлен ли не изменяются. Антагонисты кальция
ным ответом», прежде всего в АВузле. способны угнетать фазу спонтанной диа
n Соталол обладает ярко выраженной не
столической деполяризации (фазу 4), по
селективной βблокирующей активнос давляя тем самым автоматизм, прежде
тью. Вследствие этого он, подобно амио всего САузла. Однако выраженность
дарону, подавляет автоматизм САузла этого эффекта не сопоставима с тем, что
и угнетает проведение по АВузлу. демонстрируют βблокаторы.
На ЭКГ эффекты амиодарона и соталола,
помимо снижения частоты работы СА
узла, проявляются значительным увели Фармакокинетика
чением продолжительности интервалов
Q—Tс, P—Q при неменяющейся длитель В таблице 13.2 приведены показатели
ности комплекса QRS. фармакокинетики наиболее распростра
Новый отечественный ААС III класса ненных ААС.
нибентан не имеет эффектов βблокатора Описания фармакокинетики отдель
и поэтому, в отличие от амиодарона и сота ных ААС см. в разделе III.
лола, не оказывает значимого влияния на
частоту синусового ритма и длительность
интервала P—Q. Этот ЛС существует Место в терапии
только в форме для внутривенного введе
ния и является высокоэффективным сред ААС используются для лечения наруше
ством купирования наджелудочковых та ний сердечного ритма.
хиаритмий. Имеются данные о наличии у
нибентана холинолитических свойств. ААС I класса
Замедление реполяризации и связан Подгруппа IA. Хинидин, прокаинамид,
ное с этим удлинение интервала Q—T мо дизопирамид, аймалин прежде всего ис
жет быть сопряжено с появлением ран пользуют для купирования фибрилля

146
Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page 147

Глава 13. Антиаритмические средства

Таблица 13.2. Основные фармакокинетические параметры ААС


ААС Всасывание/ Тmax Т1/2 Связь с Основной Экскреция поч;
биодоступ; белка; путь экс; ками в неизме;
ность (БД) ми, % креции ненном виде, %

Аймалин Всасывается – 15 ч ? Печеноч" ?


плохо ный
Лаппаконитина БД 39% ? 1—1,12 ч ? ? ?
гидробромид
Амиодарон Всасывание – 2—4 нед 98 ? 1
около 50%
Бретилия БД низкая – 4—17 ч – Почечный Высокая
тозилат
Верапамил БД 10—20% – 5ч 90 Печеночный Низкая
Дизопирамид БД 70—85% 0,5—3 ч 5—6 ч 35—95 Почечный 40—60
Лидокаин Всасывается плохо – 108 мин 40—80 Печеночный 5—20
Мексилетин БД 80—87% 2ч 12 ч 50—70 Печеночный 10
Новокаинамид БД 85% 1ч 2,5—4,7 ч 15 Почечный 50—80
(внутрь)
15—60 мин
(в/м)
Пропафенон БД 50% ? 5ч ? Печеночный ?
Пропранолол БД 40% ? 2,5—4,5 ч 9—96 5
Другие (в/в)
β"блокаторы1
Фенитоин БД 98% ? 8—60 ч 88—96 Печеночный 5
Хинидин БД 70—80% 1—3 ч 7,3 ± 0,3ч 80—90 Печеноч" 20 (зависит
(внутрь) (натощак) ный от pH мочи)
85—90% (в/м) 3—6 ч (пос"
ле еды)
1,5—2 ч
(в/м)
Этацизин БД 20% ? 100 мин ? ? ?
(в/в)
134 мин
(внутрь)
Морацизин БД 38% ? 90 мин ? Печеноч" ?
(в/в) ный
94 мин
(внутрь)

«?» — точные данные отсутствуют.


1 См. гл. 5. «Антигипертензивные средства центрального действия».

ции предсердий (ФП) и профилактики ее частой предсердной и желудочковой


рецидивов, лечения трепетания пред экстрасистолии, желудочковой тахи
сердий (малоэффективны), пароксиз кардии. Эффективность этих ЛС для ку
мальной наджелудочковой тахикардии, пирования недавно возникшего паро

147
Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page 148

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ксизма ФП высока, однако использова для жизни, прогностически неблагопри


ние их для профилактики повторных ятными аритмиями (например, устойчи
пароксизмов не может предотвратить вой и неустойчивой желудочковой тахи
рецидивов аритмии более чем у полови кардией или после реанимации по поводу
ны больных. аритмической клинической смерти у
Подгруппа IВ. Лидокаин, мексилетин, больных с органической патологией мио
фенитоин применяют для лечения желу карда).
дочковой экстрасистолии у больных ин
фарктом миокарда. Они относятся к ЛС ААС IV класса
выбора для лечения желудочковой экс Эти ЛС чаще всего используют при надже
трасистолии вследствие гликозидной ин лудочковых тахикардии и экстрасистолии.
токсикации. Кроме того, эти ЛС использу Верапамил — эффективное средство ку
ют при аритмиях центрального проис пирования пароксизмальной реципрокной
хождения и нарушениях сердечного рит наджелудочковой тахикардии. Однако
ма, возникающих при анестезии и опера его практически не используют для лече
циях на сердце. ния ФП.
Подгруппа IС. Морацизин, этацизин, Другие показания. Антагонисты каль
пропафенон, лаппаконитина гидробромид ция группы верапамила могут также ис
используют как для профилактики, так и пользоваться для лечения стенокардии и
для лечения наджелудочковых и желу АГ, особенно у больных с противопоказа
дочковых аритмий. Их эффективность ниями к назначению βблокаторов.
сравнима с эффективностью ЛС IA класса.

ААС II класса Побочные эффекты


Пропранолол и другие βблокаторы ис и переносимость
пользуют прежде всего для лечения
наджелудочковой экстрасистолии и та ААС отличаются плохой переносимос
хикардии, а также синусовой тахикар тью: примерно у 30—40% больных, при
дии при гипертиреозе или гиперкинети нимающих ААС, их приходится отменять
ческом синдроме. У больных, перенес изза побочных явлений.
ших ИМ, эти ЛС обычно не уменьшают Все ААС в той или иной степени ока
количество желудочковых экстрасис зывают аритмогенное действие, т.е. спо
тол, позволяют уменьшить частоту собны вызывать нарушения ритма серд
внезапной смерти. Поэтому эти ЛС счи ца, в том числе опасные для жизни. Так,
тают неотъемлемой частью терапии та получены данные о том, что лечение ре
ких больных. цидивирующей желудочковой тахикар
Другие показания. βБлокаторы име дии или фибрилляции желудочков с по
ют широкую область применения и мо мощью ААС в 7% случаев приводит к по
гут использоваться для лечения стено явлению новых форм аритмий. Чаще
кардии, острого ИМ, артериальной ги всего полиморфную желудочковую та
пертонии, а также сердечной недоста хикардию вызывает хинидин, иногда —
точности. прокаинамид, дизопирамид, амиодарон и
соталол. Аритмогенное действие обычно
ААС III класса проявляется в первые несколько суток
Эти ЛС (прежде всего амиодарон и сота после назначения ЛС или увеличения
лол) являются наиболее эффективными его дозы, однако оно может проявиться и
средствами для лечения желудочковых в более поздние сроки (особенно при на
нарушений ритма, в том числе опасных значении ЛС класса IС).
для жизни. Учитывая широкую распрост Подгруппа IA. Хинидин, прокаинамид,
раненность побочных эффектов, в особен дизопирамид, аймалин. Помимо аритмо
ности при лечении амиодароном, эти ЛС генного действия, характерен целый ряд
используют только у больных с опасными побочных эффектов:

148
Glava13.qxd 20.09.04 11:21 Page 149

Глава 13. Антиаритмические средства

n желудочно-кишечные — тошнота, рво щего в структуру амиодарона йода), отло


та, диарея, нарушение функции печени; жения пигмента в роговице. Все это наря
n аллергические реакции — лихорадка, ду с относительно частым аритмогенным
тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемо действием значительно сужает показа
литическая анемия; ния к применению амиодарона.
n кардиальные — сердечная недостаточ ААС IV класса. Верапамил и дилтиазем
ность, АВблокады, блокады ножек относительно хорошо переносятся, тем не
пучка Гиса; менее их применение сопряжено с риском
n побочное действие на ЦНС — двоение в развития таких побочных эффектов, как
глазах, головные боли. нарушения проводимости и брадикардия,
Подгруппа IВ. Лидокаин, мексилетин, снижение АД и сердечного выброса, а
фенитоин относительно хорошо перено также запор, тошнота, головокружение и
сятся. Основными побочными действиями головная боль.
являются головокружение, сонливость,
судороги, снижение АД, снижение сокра
тимости миокарда (лидокаин), гиперпла Противопоказания
зия десен и гипертрихоз (фенитоин), на и предостережения
рушения кроветворения (фенитоин).
Подгруппа IС. Морацизин, этацизин, Большинство ААС противопоказаны
пропафенон, лаппаконитина гидробромид больным с выраженной брадикардией и
могут оказывать неблагоприятное воздей артериальной гипотонией, АВблокадой
ствие на желудочно-кишечный тракт, II степени II типа и III степени, тяжелой
вызывая тошноту, рвоту, иногда внутри сердечной недостаточностью (исключе
печеночный холестаз. Побочное действие ние — βблокаторы, дозы которых тща
на ЦНС включает головные боли, наруше тельно подбирают при назначении боль
ния зрения, вкуса, парестезии, наруше ным даже с сердечной недостаточностью
ния координации. IV функционального класса), удлинени
ААС II класса. Пропранолол и другие ем интервала Q—Tc, синдромом слабости
βблокаторы вызывают характерные для синусного узла, бронхиальной астмой
ЛС этого класса брадикардию, нарушения (для βблокаторов).
проводимости, снижение сократимости Другие противопоказания и особенно
миокарда, а кроме того разбитость, утом сти применения ААС см. в разделе III.
ляемость, нарушения сна, бронхоспазм,
нарушения периферического кровотока у
больных с атеросклеротическими измене Взаимодействия
ниями сосудов нижних конечностей, нару
шения углеводного обмена у лиц с сахар Обычно не используют комбинации раз
ным диабетом, иногда обострение псориаза. личных ААС, так как это, как правило, не
ААС III класса. Амиодарон и соталол — увеличивает эффективность лечения, но
наиболее эффективные ААС, дающие приводит к увеличению частоты и выра
клинически наиболее значимые побочные женности побочных эффектов.
эффекты (особенно амиодарон). При те
рапии амиодароном возможны такие ос Литература
ложнения, как легочный фиброз (потен
циально летальное побочное действие), Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.
гепатит, периферическая нейропатия, Клиническая фармакология и фармако
фотосенсибилизация, нарушение функ терапия. М.: Универсум паблишинг,
ции щитовидной железы (за счет входя 2001.

149
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 150

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Глава 14. Средства, влияющие


на свертывание крови и функцию
тромбоцитов
Антикоагулянты ЛС, влияющие на свертывание крови и функцию
прямого действия тромбоцитов, используют для предотвращения
Нефракционированный тромботических осложнений, подавления продолжа!
(стандартный) ющегося тромбообразования и воздействия на обра!
гепарин . . . . . . . . . . . . . . . . .154 зовавшийся тромб.
Низкомолекулярные К основным группам антитромботических ЛС от!
(фракционированные) носятся:
гепарины . . . . . . . . . . . . . . .162 n Антикоагулянты — ЛС, воздействующие на плаз

Фондапаринукс менные факторы свертывания крови и в конечном


натрия . . . . . . . . . . . . . . . . .167 итоге противодействующие влиянию тромбина на
Ингибиторы тромбина фибрин. Антикоагулянты препятствуют тромбооб
прямого действия . . . . .168 разованию; при этом образовавшийся тромб может
подвергнуться обратному развитию за счет актива
Антикоагулянты ции эндогенного фибринолиза.
непрямого действия . . . . .170 n Антиагреганты — ЛС, препятствующие тромбооб

разованию за счет уменьшения функциональной ак


Антиагреганты
тивности тромбоцитов.
Ацетилсалициловая n Фибринолитики — ЛС, разрушающие фибрин, вхо
кислота . . . . . . . . . . . . . . . . .176 дящий в состав недавно возникшего тромба. Исполь
Производные зование фибринолитиков не предупреждает даль
тиенопиридина . . . . . . . . .180 нейшего тромбообразования и может привести к
Блокаторы увеличению образования тромбина и усилению аг
гликопротеиновых IIb/IIIa регации тромбоцитов.
рецепторов
тромбоцитов . . . . . . . . . . .183 Антикоагулянты
Антикоагулянты прямого действия нейтрализуют
Фибринолитики . . . . . . . . .187 плазменные факторы свертывания крови непосредст
венно или в комплексе с эндогенными кофакторами
(табл. 14.1). Часть из них влияют только на один фак
тор свертывания, другие действуют не столь избира
тельно (селективно). ЛС, нейтрализующие тромбин,
называют ингибиторами тромбина, или антитромби
нами. Антикоагулянты, действующие на более ранние
этапы свертывания крови, уменьшают количество об
разующихся молекул тромбина.
В настоящее время на практике широко использу
ются гепарин и в меньшей степени селективные инги
биторы тромбина прямого действия. Они вводятся па
рентерально и являются ЛС выбора, если есть необхо
димость в быстром наступлении эффекта.
Гепарин — антикоагулянт прямого действия, синте
зируемый тучными клетками (лаброцитами), базофи
лами, а также клетками других линий. Наряду с не
фракционированным (стандартным) гепарином (НФГ)
существуют фракционированные (низкомолекуляр

150
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 151

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Таблица 14.1. Наиболее изученные антикоагулянты прямого действия


Точка приложения действия Антикоагулянты, Антикоагулянты,
действующие нуждающиеся в кофакторах
непосредственно1
Фактор VIIa Фактор VIIa с блокированной
активной областью (VIIai)
Комплекс тканевого фактора Ингибитор пути тканевого
и фактора VIIa свертывания фактора
крови Рекомбинантный
антикоагулянтный белок
нематоды с2 (NAPc2)
Факторы Va и VIIIa Активированный белок С
Фактор Xa DX,9065a Синтетическиe пентасахариды
DPS 906 (фондапаринукс натрия,
Антистатин идрапаринукс)
Факторы IIa, IXa, Xa, XIa и XIIa Гепарин
Данапароид2
Фактор IIa (тромбин) Бивалентные (гирудин, Дерматана сульфат
бивалирудин)
Блокаторы активной области
тромбина (аргатробан, иногатран,
ксимелагатран, мелагатран,
эфегатран)

1
Антикоагулянты, образующие соединение с факторами свертывания крови.
2
Смесь низкомолекулярных гликозамингликанов и дерматана сульфата.

ные) гепарины (НМГ), получаемые в ре судистых заболеваний. На практике ис


зультате деполимеризации нефракцио пользуют ЛС с наиболее хорошо доказан
нированного гепарина. ной клинической эффективностью — аце
Антикоагулянты непрямого действия тилсалициловую кислоту, производные
уменьшают содержание полноценно тиенопиридина (клопидогрел, тиклопи
функционирующих факторов свертыва дин) и блокаторы гликопротеиновых
ния крови, нарушая их синтез в печени за IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов для внут
счет блокады биотрансформации витами ривенного введения (абциксимаб, тирофи
на K. На практике это пока единственные бан, эптифибатид). Значительно реже на
антикоагулянты для приема внутрь. значают дипиридамол (преимущественно
лекарственную форму пролонгированного
Антиагреганты действия с улучшенной биодоступностью),
Антитромбоцитарными свойствами обла трифузал (в некоторых странах) и цилос
дают многие ЛС. Однако изза недостаточ тазол (в некоторых странах).
но выраженного антиагрегантного дейст Механизмы действия ЛС, обладающих
вия далеко не все из них можно применять антитромбоцитарными свойствами, сле
для профилактики и лечения сердечносо дующие:

ЛС Механизм действия

Повышение содержания циклических нуклеотидов


Простагландин Е1 Активация аденилатциклазы
Простагландин I2

151
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 152

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ЛС Механизм действия

Теофиллин Угнетение фосфодиэстеразы


Дипиридамол
Цилостазол
Оксид азота Активация гуанилатциклазы
Нитраты
Молсидомин

Влияние на метаболизм арахидоновой кислоты


Ацетилсалициловая Угнетение циклооксигеназы:
кислота необратимое
Трифузал обратимое
Сульфинпиразон
Индометацин
Ибупрофен
Фенилбутазон
ω,3 полиненасыщенные
жирные кислоты

Дазоксибен Угнетение тромбоксансинтазы


Озагрел

Ридогрел Блокада рецептора тромбоксана А2

Влияние на активацию рецепторов


Клопидогрел Блокада рецептора АДФ
Тиклопидин

Пептидные антагонисты Блокада рецептора тромбина

Кетансерин Блокада рецептора серотонина

Угнетение агрегации тромбоцитов


Абциксимаб Блокада гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов
Ламифибан
Тирофибан
Эптифибатид

Угнетение адгезии тромбоцитов


Рекомбинантный фрагмент Блокада рецепторов фактора фон Виллебранда
фактора фон Виллебранда (гликопротеинов Ib,V,IX)

Антитела Блокада рецепторов коллагена (α2β1)


Пептиды

Фармакологические свойства неко приема внутрь представлены в табли!


торых антитромбоцитарных ЛС для це 14.2.

152
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 153

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Таблица 14.2. Фармакологические свойства широко используемых


антитромбоцитарных ЛС для приема внутрь
Характеристика Ацетилсалициловая кислота1 Тиклопидин Клопидогрел
Биодоступность, % 40—50 80—90 Более 50
Связывание с белками, % 50—80 Более 98 94—98
T1/2 в плазме крови 15—20 мин 8—12 ч (однократ, 7—8 ч
ный прием);
96 ч (применение
14 сут)
Начало заметного Минуты 2,е сутки3 Первые 2 ч после
угнетения агрегации нагрузочной дозы
тромбоцитов 300—600 мг;
2,е сутки в дозе
75 мг/сут
Максимальное угнетение Через 1—2 ч2 3—7 сут3 2—5 ч после
агрегации тромбоцитов нагрузочной дозы
400—600 мг4;
3—7 сут в дозе
75 мг/сут

1 Для лекарственных форм, не покрытых кишечнорастворимой оболочкой.


2 Кроме низких доз.
3 Для дозы 250 мг 2 р/сут; при использовании нагрузочной (ударной) дозы наступает быстрее.
4 При использовании нагрузочной (ударной) дозы 300 мг может потребоваться больше времени.

153
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 154

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Нефракционированный (стандартный)
гепарин
Указатель описаний ЛС Нефракционированный гепарин экстрагируют из ор
ганов домашних животных (в основном из слизистой
Гепарин натрий . . . . . . . . .626 оболочки кишечника свиней и бычьих легких). Он
Гепарин представляется собой смесь сульфатированных поли
нефракционированный сахаридов (гликозамингликанов) разной молекуляр
ной массы (от примерно 3000 до 30 000 Да, в среднем
около 15 000 Да).

Механизм действия
и фармакологические эффекты
Около 1/3 полисахаридов, входящих в состав НФГ,
способны связываться с антитромбином III, значи
тельно увеличивая его способность инактивировать
ряд факторов свертывания крови (IIa, IХа, Ха, XIa и
XIIa). Наиболее чувствительны к инактивации ком
плексом гепарина и антитромбина III фактор сверты
вания крови Xа и особенно IIa (тромбин). Полисахари
ды способны отщепляться от образовавшегося ком
плекса антитромбина III с фактором свертывания кро
ви и взаимодействовать с новыми молекулами анти
тромбина.
Для инактивации фактора Xа достаточно связи с ан
титромбином III участка молекулы гепарина, содержа
щего уникальную последовательность из 5 моносахари
дов (пентасахарид). Для инактивация тромбина требу
ется образование связи молекулы гепарина как с анти
тромбином III, так и с тромбином при участии еще как
минимум 13 моносахаридов. Соответственно молекулы,
содержащие менее 18 моносахаридов, не способны ка
тализировать инактивацию тромбина. Отношение ак
тивности против фактора Ха (антиХа) к активности
против фактора IIа (антиIIа) у НФГ составляет 1:1.
Вне зависимости от сродства к антитромбину III в
высоких концентрациях НФГ связывается с кофакто
ром гепарина II, способствуя инактивации тромбина.
Другие особенности действия НФГ:
n стимуляция выделения ингибитора пути тканевого

фактора, обладающего антикоагулянтными свойст


вами;
n инактивация фактора фон Виллебранда, оказыва

ющего проагрегантное действие;


n угнетение формирования остеобластов и стимуля

ция остеокластов (возможность развития остео


пороза);
n стимуляция высвобождения липопротеинлипазы.

154
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 155

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Кроме того, НФГ способен как усилить, контроля при индивидуальном подборе
так и подавить агрегацию тромбоцитов, а дозы препарата.
также увеличить проницаемость сосуди
стой стенки. Соответственно существует
потенциальная возможность возникнове Место в терапии
ния кровотечений, не связанных с анти
коагулянтным действием препарата. Особенности дозирования
Устойчивое антитромботическое действие
НФГ поддерживают с помощью постоян
Фармакокинетика ной внутривенной инфузии или подкож
ных инъекций (в дозах, достаточных для
После внутривенного болюсного введения преодоления низкой биодоступности). Для
действие начинается немедленно, период быстрого создания необходимой концент
полувыведения (Т1/2) составляет пример рации препарата в крови используют вну
но 60 мин (30—150 мин в зависимости от тривенное болюсное введение. Учет массы
дозы). тела при выборе начальной дозы позволяет
При подкожном введении биодоступ уменьшить риск достижения чрезмерного
ность колеблется от 10 до 40%, препарат уровня антикоагуляции в начале лечения.
начинает действовать примерно через
20—30 мин, Т1/2 зависит от дозы и состав Способы коагулологического контроля
ляет в среднем 90 мин (60—120 мин). при индивидуальном подборе дозы НФГ
При использовании терапевтических n При использовании лечебных и высоких

доз выведение НФГ из организма осуще профилактических доз НФГ в широкой


ствляется преимущественно за счет быст врачебной практике определяют акти!
ро насыщаемого зависимого от дозы меха вированное частичное тромбопласти!
низма (соединение с рецепторами эндоте новое время (АЧТВ), обычно коррели
лиальных клеток и макрофагов с последу рующее с концентрацией препарата в
ющей деполимеризацией). Поэтому увели крови от 0,1 до 1 ЕД/мл. Абсолютные
чение интенсивности и длительности ан значения АЧТВ (в секундах) зависят от
тикоагуляции происходит непропорцио чувствительности реактива и особеннос
нально повышению дозы препарата. Т1/2 тей методики определения, поэтому
зависит также от функции печени, почек, учитывают его относительное увеличе
наличия некоторых заболеваний, напри ние по отношению к нормальным (кон
мер тромбоэмболии легочной артерии трольным) значениям для конкретной
(ТЭЛА), инфекции. Клиренс высокомоле лаборатории.
кулярных молекул НФГ осуществляется n При применении более высоких доз

быстрее клиренса полисахаридов, облада НФГ во время инвазивных внутрисосу


ющих низким молекулярным весом. дистых вмешательств, гемодиализа, ис
Изза выраженного отрицательного кусственного кровообращения опреде
заряда НФГ неспецифически связыва ляют активированное время свертыва
ется с белками плазмы крови (включая ния (АВС) крови, которое линейно уве
белки острой фазы, тромбоцитарный личивается при нарастании концентра
фактор 4 и фактор фон Виллебранда), ции препарата в крови от 1 до 5 ЕД/мл.
эндотелиальнами клетками и макрофа Учитывают абсолютные значения пока
гами. Это является причиной изменчивого зателя (в секундах).
и непредсказуемого антикоагулянтного n Менее доступное определение антиХа

действия и части случаев резистентнос активности в крови, точнее характери


ти к препарату. зующее концентрацию НФГ, может по
Особенности фармакокинетики и непо требоваться при резистентности к НФГ,
стоянная антитромботическая актив антифосфолипидном синдроме (цирку
ность различных партий НФГ определя лирующий антикоагулянт удлиняет
ют необходимость коагулологического АЧТВ).

155
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 156

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Способы дозирования НФГ Способы избежать чрезмерного уровня


Непрерывная внутривенная инфузия антикоагуляции в начале введения
под контролем АЧТВ является методом НФГ
выбора, если требуется поддерживать n Выбор дозы болюса и начальной скоро

терапевтический уровень антикоагуля сти инфузии с учетом массы тела боль


ции. Инфузию начинают после внутри ного.
венного введения болюса НФГ. В даль n Введение ограничения максимальной

нейшем скорость инфузии (дозу) НФГ дозы болюса и начальной скорости ин
изменяют в зависимости от достигнутого фузии.
АЧТВ. Обычно стремятся к увеличению n Первое определение АЧТВ через 3—4 ч

АЧТВ в 1,5—2,5 раза по отношению к после начала инфузии.


нормальному (контрольному) для лабо Для облегчения подбора дозы НФГ при
ратории конкретного лечебного учреж его внутривенной инфузии используют
дения. Вместе с тем есть свидетельства, протоколы (номограммы), регламентиру
что для большинства современных реак ющие характер изменения дозы препара
тивов терапевтическому уровню НФГ в та в зависимости от достигнутых значе
крови соответствует увеличение АЧТВ в ний АЧТВ. Абсолютные значения АЧТВ
2,0—3,5 раза по отношению к нормально в каждой из номограмм необходимо рас
му. Однако прежде чем отступать от су считать с учетом нормальных (контроль
ществующих рекомендаций, рекоменду ных) значений для лаборатории конкрет
ют установить соответствие между из ного лечебного учреждения. Одна из но
менениями АЧТВ и степенью угнетения мограмм, разработанных для лечения
фактора Ха свертывания крови для кон ТЭЛА, приведена ниже (табл. 14.3).
кретной лаборатории с учетом применя У некоторых больных для поддержания
емого реактива, оборудования и препа терапевтических значений АЧТВ могут
рата НФГ. потребоваться более высокие, чем обычно,
В начале введения НФГ и после любого дозы НФГ. В случаях, когда приходится
изменения его дозы АЧТВ необходимо использовать суточную дозу, превышаю
определять каждые 6 ч. Переходить на щую 35 000 ЕД, говорят о резистентности к
более редкие определения АЧТВ (1 раз в НФГ. Этот феномен может быть связан как
24 ч) можно не ранее, чем в двух последо с уменьшением антитромботического дей
вательных анализах будут достигнуты ствия НФГ, так и с пониженной способно
терапевтические значения показателя. стью АЧТВ отражать содержание НФГ в
АЧТВ целесообразно оценить также до крови (например, при высоком уровне фак
начала введения НФГ, однако отклады тора свертывания крови VIII, который
вать введение ЛС до получения результа уменьшает ответ АЧТВ, не затрагивая ан
та не следует. титромботического действия НФГ).

Таблица 14.3. Номограмма подбора дозы НФГ с использованием


относительных изменений АЧТВ

АЧТВ во время Изменение дозы, Дополнительные Следующее


внутривенной инфузии ЕД/кг × ч действия определение АЧТВ
Менее 1,2 контрольной величины +4 Болюс 80 ЕД/кг 6ч
1,2—1,5 контрольной величины +2 Болюс 40 ЕД/кг 6ч
1,5—2,3 контрольной величины 0 0 6 ч1
2,3—3,0 контрольной величины –2 0 6ч
Более 3,0 контрольной величины –3 Прекращение на 1 ч 6ч

1 В первые 24 ч повторять каждые 6 ч; в дальнейшем, если АЧТВ не выходит за терапевтические гра


ницы, перейти на определение 1 р/сут (каждое утро).

156
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 157

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Причины резистентности к НФГ: Подкожное введение низких доз НФГ


n дефицит антитромбина III; используют для профилактики ТГВ. НФГ
n увеличенный клиренс НФГ; вводят по 5000 ЕД 2—3 р/сут; при ин
n повышенное содержание белков, свя фаркте миокарда (ИМ) показана также
зывающих НФГ, включая фибриноген эффективность дозы 7500 ЕД 2 р/сут.
(в ответ на острое заболевание, бере Контроль АЧТВ не требуется.
менность) и тромбоцитарный фактор 4; Для профилактики тромбообразова!
n повышенный уровень фактора сверты ния в просвете катетеров, помещенных
вания крови VIII; в просвет крупных сосудов, их периоди
n взаимодействие с апротинином; чески промывают небольшими порция
n взаимодействие с нитроглицерином. ми раствора, содержащего НФГ в дозе
При выявлении лабораторной резистент 100 ЕД/мл или постоянно вводят раствор,
ности к НФГ его дозу рекомендуют под содержащий НФГ в дозе 0,5—1 ЕД/мл.
бирать, ориентируясь на антиХа актив Контроль АЧТВ не требуется.
ность препарата в крови. Терапевтиче Внутривенное болюсное введение вы!
ским считается уровень 0,3—0,7 МЕ/мл. соких доз НФГ под контролем АВС кро!
Подкожное введение высоких доз НФГ ви используют для предотвращения
под контролем АЧТВ обычно служит за тромбообразования при инвазивных
меной внутривенных инфузии НФГ в слу вмешательствах. Действия препарата
чаях, когда требуется поддержание тера обычно хватает для выполнения недли
певтического уровня антикоагуляции в те тельных процедур (например, ангиопла
чение долгого времени; альтернативой яв стики, стентирования коронарных арте
ляется использование антикоагулянтов рий); при увеличении их длительности
непрямого действия (АКНД) или лечебной может потребоваться введение дополни
дозы НМГ. Начальная доза составляет тельных болюсов или начало внутривен
250 ЕД/кг или 17 500 ЕД. В дальнейшем ной инфузии НФГ.
НФГ вводят в дозе от 17 500 до 20 000 ЕД
каждые 12 ч; доза подбирается таким об Показания
разом, чтобы через 6 ч после каждой инъ n Инфаркт миокарда.
екции сохранялись терапевтические зна n Нестабильная стенокардия.
чения АЧТВ. Однако изза особенностей n Подготовка к кардиоверсии при мерца
фармакокинетики добиться поддержания нии или трепетании предсердий.
достаточного уровня антикоагуляции с по n Профилактика и лечение ТГВ и ТЭЛА.
мощью подкожных введений НФГ трудно. n Профилактика и лечение тромботичес
При устойчивых терапевтических значе ких осложнений при наличии механи
нииях АЧТВ контроль рекомендуют осу ческих искусственных клапанов сердца.
ществлять от 2 р/нед до 1 р/2 нед. n Профилактика тромботических ослож
Подкожное введение средних доз НФГ, нений при манипуляциях в просвете со
подобранных по АЧТВ, обычно использу судов, гемодиализе, искусственном кро
ют для профилактики тромбозов глубо вообращении.
ких вен нижних конечностей (ТГВ) у n Предотвращение тромбообразования в
больных из группы высокого риска. Реко просвете внутрисосудистых катетеров.
мендуют двух или трехкратное введение
препарата в начальной дозе примерно
3500 ЕД с последующим ее изменением на Побочные эффекты
±500 ЕД в зависимости от АЧТВ. Цель со
стоит в поддержании АЧТВ посередине Кровотечение
между инъекциями на верхней границе Риск увеличивается при:
нормы (как минимум в 1,5 выше нормаль n сочетании с другими антитромботиче

ного для конкретной лаборатории) или скими ЛС;


уровня антиХа активности в крови 0,1— n использовании слишком высоких доз

0,3 МЕ/мл. НФГ;

157
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 158

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

n наличии потенциального источника а также время, прошедшее после по


кровотечения (недавнее хирургическое следней инъекции НФГ. Для контроля
вмешательство, язва желудка или две за эффективностью устранения эффек
надцатиперстной кишки с недавним та НФГ определяют АЧТВ или АВС
кровотечением и др.); крови (для высоких доз НФГ), первона
n бактериальном эндокардите; чально не менее чем через 5—15 мин по
n врожденных или приобретенных де сле введения протамина сульфата и да
фектах гемостаза; лее по необходимости.
n тромбоцитопении или нарушенной Вводят протамина сульфат (1 мг про
функции тромбоцитов; тамина сульфата на 100 ЕД недавно вве
n тяжелом заболевании печени; денного НФГ) в/в медленно как мини
n почечной недостаточности; мум за 1—3 мин, не более 50 мг за каж
n высоком АД; дый 10минутный период и 100 мг в те
n гипертонической или диабетической чение 2 ч, или в виде инфузии. При
ретинопатии; предшествующей в/в инфузии НФГ не
n инвазивных вмешательствах; обходимо учитывать дозу, введенную за
n возрасте старше 60 лет, особенно у жен несколько предшествующих часов, по
щин. скольку Т1/2 препарата составляет при
Для своевременного выявления кровоте мерно 60 мин (при скорости инфузии
чения необходим активный поиск его при 1250 ЕД/ч требуется приблизительно
знаков, включая регулярное определение 30 мг протамина сульфата). Через
содержания гемоглобина и гематокрита. 30 мин после прекращения в/в введения
При любом значительном ухудшении со НФГ используется половинная доза про
стояния больного, получающего НФГ, не тамина сульфата. После п/к введения
обходимо определить АЧТВ, содержание НФГ первоначально вводится нагрузоч
гемоглобина и гематокрит. ная доза 25—50 мг с инфузией остав
При возникновении кровотечений во шейся расчетной дозы в последу
многих случаях достаточно отмены НФГ. ющие несколько часов. Доза препарата
Антидотом гепарина является протами! может корригироваться в зависимости
на сульфат, изготовляемый из спермы и от динамики АЧТВ или АВС крови.
зрелых тестикул лососевых рыб. Это ЛС После введения чрезмерных доз прота
вызывает диссоциацию комплекса гепа мина сульфата или при слишком раннем
рина с антитромбином III, в результате прекращении его использования возмож
чего гепарин утрачивает антикоагулянт но возобновление кровотечений.
ную активность. 1 мг протамина сульфа
та нейтрализует 100 ЕД антиIIа и анти Тромбоцитопения, вызванная
Ха активности НФГ. Изза риска воз гепарином
никновения тяжелых побочных эффек При введении гепарина может возник
тов (брадикардия, артериальная гипото нуть тромбоцитопения I или II типа
ния вплоть до шока, анафилактические (табл. 14.4).
реакции) препарат следует использо Тромбоцитопения I типа обычно не име
вать только в случаях, когда требуется ет клинического значения. Иммунная
немедленное прекращение действия ге тромбоцитопения, вызванная гепарином,
парина, вводить только внутривенно часто сочетается с тромбозами и является
медленно, предварительно убедившись одним из наиболее тяжелых осложнений
в отсутствии гиповолемии, и иметь наго гепаринотерапии.
тове средства оказания неотложной по Для своевременного выявления тром
мощи. Т1/2 протамина сульфата состав боцитопении в начале введения гепари
ляет в среднем 90 мин (60—360 мин). на необходимо контролировать содер
При выборе дозы протамина сульфата жание тромбоцитов в крови ежедневно
необходимо учитывать количество вве или как минимум на 3—5е, 7—10е и
денного гепарина, способ его введения, 14е сутки.

158
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 159

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Таблица 14.4. Тромбоцитопения, вызванная гепарином

Характеристики Тип I Тип II

Частота возникновения, % Менее 30 1—4

Выраженность Обычно незначительная Явная


тромбоцитопении (не менее 100 × 109/л)

Возникновение после начала В первые несколько суток На 5—15,е сутки при первом
введения гепарина контакте с гепарином; раньше
(иногда через несколько часов)
у имевших контакт с гепарином
в предшествующие несколько
месяцев

Склонность к кровотечениям Нет Возможна

Течение Обычно исчезает самопроиз, Возможны множественные


вольно, даже при продолжении тромбозы и тромбоэмболии
введения гепарина в артериальном и венозном
сосудистом русле (20—50%
случаев иммунной тромбоци,
топении)

Механизм Неимунный; возможно, прямая Появление антител к комплексу


активация тромбоцитов гепарина и тромбоцитарного
гепарином фактора 4; образовавшиеся
иммунные комплексы вызывают
активацию и агрегацию тромбо,
цитов, повреждение эндотелия
сосудов и образование тромбина

Лечение Обычно не требуется Немедленно прекратить любое


использование гепарина (как
нефракционированного, так и
низкомолекулярного)
Использовать ингибиторы
тромбина прямого действия
(лепирудин. аргатробан) или
гепариноид данапароид до
восстановления нормального
числа тромбоцитов
АКНД1

1 АКНД — антикоагулянты непрямого действия. В связи с опасностью протромботического дейст


вия АКНД нельзя начинать без одновременного использования ингибиторов тромбина прямого
действия (лепирудин, аргатробан) или гепариноида данапароида, а также пока содержение тром
боцитов в крови не превысит 100 × 109/л.

Критерии диагностики иммунной тром n появление новых тромбозов, тромбоэм


боцитопении, вызванной гепарином: болий или некрозов кожи в местах вве
n появление тромбоцитопении во вре дения гепарина (даже в отсутствие
мя введения гепарина (независимо от тромбоцитопении);
дозы); n отсутствие других причин тромбоцито
n выраженное уменьшение содержания пении (инфекция, сепсис, сопутству
тромбоцитов в крови (менее 100 × 109/л ющее лечение, аутоимунная тромбоци
или более 50% от исходного); топения, заболевание костного мозга,

159
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 160

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

диссеминированное внутрисосудистое У больных старше 60 лет легче возникает


свертывание крови, гиперспленизм); передозировка НФГ; у курильщиков и
n постепенное исчезновение тромбоцито больных сахарным диабетом для доста
пении после прекращения использова точного увеличения АЧТВ могут потре
ния гепарина; боваться более высокие дозы НФГ.
n положительные результаты лабора Требуется осторожность при наличии
торных тестов: печеночной и/или почечной недостаточ
— повышенная активация и агрегация ности, назначении НФГ одновременно со
тромбоцитов цитратной плазмы здо средствами, усиливающими его антико
рового донора или отмытых тромбо агулянтное действие или оказывающих
цитов в сыворотке или плазме крови антитромботическое действие. Чтобы
больного в присутствии гепарина (тес уменьшить риск развития геморрагиче
ты активации тромбоцитов) и/или ских осложнений, при сочетании с фиб
— выявление связывания антител с им ринолитиками или блокаторами глико
мобилизованным комплексом тром протеиновых IIb/IIIa рецепторов тром
боцитарного фактора 4 и гепарина боцитов используют более низкие дозы
при помощи диагностикума ELISA НФГ.
(антигенные тесты). При спинальной или эпидуральной
Другие побочные эффекты: анестезии возможно образование гема
n различные проявления аллергии; том, вызывающих паралич. Риск разви
n остеопороз (при использовании высо тия этого осложнения особенно высок
ких доз в течение нескольких месяцев); при сочетании гепарина с другими ЛС,
n гиперкалиемия (за счет угнетения син влияющими на гемостаз, а также при по
теза альдостерона); вторных или травматичных спинальных
n головная боль, озноб, повышение тем пункциях.
пературы тела; В случаях, когда антикоагулянтное
n тошнота, рвота, запор; действие во время операции нежелатель
n частая или длительная эрекция; но, внутривенную инфузию НФГ следует
n повышение уровня АсАТ, АлАТ (обыч прекратить за 4—6 ч до вмешательства и
но бессимптомное, возможна нормали дождаться нормализации АЧТВ. Под
зация при продолжении лечения); кожные инъекции высокой дозы НФГ же
n местные реакции в местах подкожных лательно заранее заменить более управ
инъекций (раздражение, боль, гемато ляемой внутривенной инфузией или пре
ма, редко изъязвление, некроз кожи); кратить за 24 ч до вмешательства. При
n периферическая нейропатия; подкожном введении достаточно высокой
n облысение. дозы НФГ за 12 ч до операции во время
нее возможно сохранение некоторого ан
тикоагулянтного эффекта.
Противопоказания Изза угрозы возникновения гематом
и предостережения гепарин нельзя вводить внутримышечно.
Во время использования гепарина неже
n Гиперчувствительность. лательны любые внутримышечные инъ
n Содержание тромбоцитов в крови менее екции.
100 × 109/л. У больных с гипоальдостеронизмом, по
n Иммунная тромбоцитопения, вызван чечной недостаточностью, сахарным диа
ная гепарином, в анамнезе. бетом, ацидозом, а также при применении
n Неконтролируемое активное кровоте калийсберегающих диуретиков, ингиби
чение (кроме связанного с наличием торов ангиотензинпревращающего фер
диссеминированного внутрисосудисто мента (АПФ), антагонистов рецепторов
го свертывания крови). ангиотензина II повышен риск развития
n Предполагаемое внутричерепное кро гиперкалиемии. В этих случаях необхо
вотечение. димо регулярно определять содержание

160
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 161

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

калия в крови, особенно при длительном


использовании НФГ.
Взаимодействия
НФГ не проникает через плаценту и в n Увеличение риска возникновения кро
грудное молоко, не тератогенен, однако вотечений: другие антитромботические
его применение у беременных и при ЛС (антиагреганты, фибринолитики,
кормлении грудью возможно только по АКНД), цефалоспорины, пенициллин
строгим показаниям и при тщательном (парентеральное введение), чеснок, зе
наблюдении. В III триместре беременно леный чай, женьшень, гинкго, конский
сти может потребоваться увеличение каштан, некоторые травяные сборы.
дозы НФГ изза повышенного содержа n Увеличение антикоагулянтного эффек
ния белков, связывающих гепарин. Вну та: антигистаминные средства, тетра
тривенную инфузию НФГ рекомендуют циклин, хинидин, никотин, дигоксин.
отменить за 4—6 ч, подкожные инъек n Уменьшение антикоагулянтного дейст
ции — за 12—24 ч до начала стимуляции вия: нитроглицерин (в высоких дозах).
родовой деятельности или кесарева се n Риск развития гиперкалиемии: калий
чения; гепаринотерапию считают воз сберегающие диуретики, ингибиторы
можным возобновить через 6—12 ч по АПФ, антагонисты рецепторов ангио
сле родоразрешения. тензина II.

161
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 162

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Низкомолекулярные
(фракционированные) гепарины
Указатель описаний ЛС Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают в ре
зультате химической или ферментативной деполиме
Далтепарин натрий . . . . . . .636 ризации НФГ, выделяемого из слизистой оболочки ки
Надропарин кальций . . . . . .718 шечника свиней. НМГ состоят из смеси полисахаридов
Ревипарин натрий** более низкой молекулярной массы, которая колеблет
Тинзапарин натрий . . . . . . . .787 ся от 1000 до 10 000 Да и составляет в среднем 4000—
Эноксапарин натрий . . . . . .839 6000 Да. На практике используют в основном дальте
Клексан . . . . . . . . . . . . . . . .682 парин натрия, надропарин кальция и эноксапарин на
трия, которые имеют наиболее широкий спектр пока
заний.

Механизм действия
Механизм влияния на факторы свертывания крови у
НМГ и НФГ сходен, однако имеются и некоторые раз
личия:
Отличия НМГ от НФГ Результат
Более выраженное влия, Более выраженное подавление об,
ние на фактор Xа, чем на разования тромбина (инактивация
фактор IIa (тромбин) одной молекулы фактора Xa может
предотвратить образование при,
мерно 50 молекул тромбина)
Угнетение высвобожде, Способность предупредить остро,
ния фактора фон Виллеб, фазовое увеличение фактора фон
ранда Виллебранда
Более выраженная стиму, Более выраженное комплексное ан,
ляция высвобождения ин, титромботическое действие
гибитора пути тканевого
фактора
Меньшее связывание с Меньшая вероятность развития им,
тромбоцитами и тромбо, мунной тромбоцитопении
цитарным фактором 4
Меньшее связывание с Меньшая активация остеокластов,
остеобластами более редкое возникновение остео,
пороза

Фармакокинетика
После внутривенного введении НМГ действие начина
ется немедленно, максимальная антиХа и антиIIа ак
тивность в плазме крови достигается примерно за
5 мин. В зависимости от дозы и препарата повышенная
антиХа активность может сохраняться в течение 5—

162
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 163

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

8 ч; антиIIа активность изчезает быстрее тивностей в плазме крови уменьшается


(за 2—4 ч). (особенно выраженные изменения про
При подкожном введении биодоступ исходят при скорости клубочковой
ность НМГ составляет 90% и более и пре фильтрации менее 30 мл/мин). При бе
вышает таковую НФГ, даже если учиты ременности фармакокинетика НМГ мо
вать только антиIIа активность. Макси жет меняться изза изменения объема
мальная антиХа активность в плазме распределения и увеличения клубочко
крови достигается через 3—4 ч и сохра вой фильтрации.
няется повышенной 12 ч и более (зависит Изза лучшей биодоступности, более
от дозы и препарата). Соответственно при длительного T1/2 и клиренса, не завися
применении НМГ для поддержания ус щего от дозы, ответ на введение НМГ
тойчивого уровня антикоагуляции нет не более предсказуем, чем на введение
обходимости проводить постоянную вну НФГ.
тривенную инфузию; достигнуть желае Свойства различных НМГ представле
мого эффекта можно при подкожном вве ны в таблице 14.5.
дении 1—2 р/сут. НМГ получают с помощью различных
НМГ в значительно меньшей степени, химических процессов; они заметно
чем НФГ, неспецифически связываются с различаются по составу и биологичес
белками крови, эндотелиальными клет кой активности. Поэтому их рассматри
ками и макрофагами. вают как отдельные, не взаимозаменяе
Выведение НМГ осуществляется пре мые ЛС. Соответственно результаты,
имущественно почками (ненасыщаемый полученные с одним НМГ, нельзя меха
линейный механизм элиминации) и не нически переносить на другие препара
зависит от дозы. При почечной недоста ты, относящиеся к этой группе. Выбор
точности клиренс антиХа и антиIIа ак НМГ и подходы к дозированию должны

Таблица 14.5. Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов1

Препарат Способ Средняя T1/2 Среднее Биодоступ>


получения молекулярная в плазме отношение ность, %3
масса, Да крови, ч2 анти>Ха/анти>
IIа активности
Далтепарин Деполимери, 6000 В/в: 1,8—2,3; 2,7 87
натрий зация азотис, п/к: 3—5
той кислотой
Надропарин Деполимери, 4300 В/в: 2,2—3,55; 3,6 98
кальций зация азотистой п/к: 2,3—3,79
кислотой
Ревипарин Деполимери, 3900 В/в: 1,2—1,61; 3,5 90
натрий зация азотистой п/к: 1,95—5,68
кислотой
Тинзапарин Ферментный 4500 В/в: 1,85; 1,9 90
натрий гидролиз п/к: 3,3
гепариназой
Эноксапарин Бензилирова, 4500 В/в: 3,8—4,0; 3,8 91
натрий ние с после, п/к: 4,6—5,9
дующим
щелочным
гидролизом
1 Данные различных источников могут не совпадать.
2 У здоровых добровольцев, на основании антиХа активности.
3 На основании антиХа активности.

163
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 164

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

основываться на данных об эффектив (патологическом) ожирении, а также при


ности и безопасности, полученных в беременности.
клинических исследованиях с каждым Рекомендуется поддерживать следую
конкретным препаратом по каждому щие уровни антиХа активности в крови
конкретному показанию. Кроме того, во время максимального действия НМГ
нельзя рассчитывать эквивалентные (через 4—6 ч после п/к инъекции):
дозы препаратов только на основании n для профилактического использования

их антиХа активности. низких доз 0,1—0,5 МЕ/мл;


n для лечебных доз, вводимых 2 р/сут,

0,5—1,0 МЕ/мл;
Место в терапии n для лечебных доз, вводимых 1 р/сут,

1,0—2,0 МЕ/мл.
Особенности дозирования
НМГ дозируют в единицах активности Показания
против Ха фактора свертывания крови Существуют некоторые различия в пока
(антиХа МЕ). При введении лечебных заниях к применению отдельных НМГ
доз НМГ может удлиняться АЧТВ, но (табл. 14.6).
этот показатель отражает в основном
действие препаратов на тромбин и толь
ко частично характеризует антитромбо Побочные эффекты
тическую активность НМГ. Практиче
ское значение влияния НМГ на другие Кровотечения
составляющие процесса свертывания Подходы к лечению аналогичны таковым
крови пока не определено. для НФГ.
С учетом достаточно предсказуемой Антидотом НМГ является протамина
фармакокинетики полагают, что для сульфат, однако он не способен полно
выбора лечебной дозы НМГ в большин стью устранить антитромботическую
стве случаев можно ориентироваться активность НМГ: 1 мг протамина суль
только на массу тела больного. Эффек фата нейтрализует 100 ЕД антиIIа ак
тивность и безопасность такого подхода тивности и не более 60% антиХа актив
продемонстрирована во многих клини ности НМГ. При выборе дозы протамина
ческих исследованиях. Схема дозиро сульфата необходимо учитывать коли
вания отдельных НМГ предполагает чество введенного НМГ, путь его введе
предварительное внутривенное введе ния, особенности фармакокинетики ис
ние болюса. пользуемого препарата, а также время,
Для профилактики венозных тромбозов прошедшее после последней инъекции
используют как фиксированные (без уче НМГ.
та массы тела), так и подобранные по ней Вводят протамина сульфат в/в мед
дозы НМГ (особенности дозирования за ленно (1 мг протамина сульфата на
висят от показания, степени риска и при 100 антиХа МЕ недавно введенного
меняемого ЛС). НМГ) или в виде инфузии. Через 8 ч по
Имеются данные о возможности прове сле п/к введения НМГ можно использо
дения внутрисосудистых манипуляций вать половинную дозу протамина суль
на коронарных артериях после внутри фата, через 12 ч протамина сульфат
венного болюсного введения НМГ без обя скорее всего не требуется. Длительное
зательного контроля достигнутого уровня сохранение эффекта НМГ, продолжаю
антикоагуляции. щего поступать из подкожной клетчат
Определение антиХа активности в ки, делает оправданной инфузию рас
крови и коррекция дозы могут потребо счетной дозы протамина сульфата в те
ваться при выраженной почечной недо чение нескольких часов или повторное
статочности (скорость клубочковой филь введение половинной дозы при сохраня
трации менее 30 мл/мин), выраженном ющемся кровотечении.

164
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 165

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Таблица 14.6. Основные области клинического применения низкомолекулярных


гепаринов
Показания Далтепарин Надропарин Тинзапарин Ревипарин Эноксапарин
натрий кальций натрий натрий натрий

Нестабильная + + +
стенокардия или
ИМ1 без подъемов
сегментов ST на ЭКГ

Лечение ТГВ2; ТЭЛА3 + + + + +


Профилактика + + + + +
венозного тромбоза
у хирургических
больных из группы
повышенного риска

Профилактика + + +
венозного тромбоза
у нехирургических
больных из группы
повышенного риска
1 ИМ — инфаркт миокарда.
2 ТГВ — тромбоз глубоких вен нижних конечностей.
3 ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.

Тромбоцитопения, выванная
гепарином
Противопоказания
Встречается реже, чем при использова
и предостережения
нии НФГ. НМГ способны реагировать с Противопоказаниями являются:
антителами, образовавшимися при вве n Те же, что для НФГ.

дении НФГ, и поэтому при иммунной n Аллергия к продуктам из свинины.

тромбоцитопении, вызванной гепарином, Предостережения в основном аналогичны


противопоказаны. Критерии диагностики таковым для НФГ.
и подходы к лечению аналогичны описан У беременных антиХа активность в
ным для НФГ. крови может оказаться ниже, чем ожида
Другие побочные эффекты: лось. Поэтому после назначения лечебной
n различные проявления аллергии; дозы НМГ желательно проконтролиро
n остеопороз (встречается реже, чем при вать достигнутый уровень антиХа ак
использовании НФГ); тивности и при необходимости скорриги
n гиперкалиемия (за счет угнетения син ровать дозу.
теза альдостерона); При скорости клубочковой фильтрации
n повышение температуры тела; менее 30 мл/мин целесообразно периодиче
n тошнота, понос; ски оценивать достигнутую антиХа актив
n повышение уровней АсАТ, АлАТ ность в крови и при необходимости изме
(обычно бессимптомное, возможна нор нять дозу НМГ. В настоящее время у таких
мализация при продолжении лечения); больных оценивают возможность дозирова
n местные реакции в местах подкожных ния НМГ без коагулологического контроля.
инъкций (раздражение, уплотнение, ге Введение терапевтической дозы НМГ
матома, редко изъязвление, некроз кожи). вплоть до начала операции, особенно на
Другие побочные эффекты, свойственные открытой грудной клетке, может увели
отдельным НМГ, указаны в аннотациях к чить риск кровопотери. В этих случаях
препаратам. рекомендуют заменить НМГ на внутри

165
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 166

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

венную инфузию НФГ за 24 ч до вмеша


тельства. При подкожном введении НМГ
Взаимодействия
за 12 ч до операции антикоагулянтное Увеличение риска развития кровотече
действие препарата во время нее частич ний: другие антитромботические ЛС (ан
но сохраняется. тиагреганты, фибринолитики, АКНД).

166
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 167

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Фондапаринукс натрия
Указатель описаний ЛС Синтетический пентасахарид, образующий комплекс
с антитромбином III и катализирующий селективную
Фондапаринукс натрия инактивацию Ха фактора свертывания крови. Некото
рые различия между НФГ, НМГ и фондапаринуксом
натрия представлены в таблице 14.7.
Фондапаринукс натрия является альтернативой ге
парину. В настоящее время рекомендован для профи
лактики венозных тромбоэмболических осложнений в
ортопедической хирургии. Продолжается активное
изучение препарата.

Таблица 14.7. Сравнительная характеристика гепарина и фондапаринукса


натрия
Свойство НФГ НМГ Фондапаринукс натрия
Способ получения Из органов Из органов Химический синтез
животных животных
Опосредованность действия Да Да Да
через антитромбин III
Инактивация факторов IIa, Ха и др. IIa, Ха и др. Только Ха
свертывания крови
Отношение анти Ха/анти IIа 1:1 2—4:1 Только анти,Ха
активности
Биодоступность при Менее 40 Более 90 100
п/к введении, %
Среднее T1/2, ч 1,5 3—6 15—18
Связывание с белками Выраженное Менее выраженное Незначительное
и клетками
Влияние на АЧТВ1 Увеличение Мало влияет Не влияет
Коагулологический контроль Необходим Для большинства Для большинства
при подборе дозы не рекомендуют не рекомендуют
1 АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время.

167
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 168

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Ингибиторы тромбина прямого действия


Указатель описаний ЛС Ингибиторы тромбина прямого действия непосредст
венно нейтрализуют образовавшийся тромбин и в ко
Аргатробан*
факторах не нуждаются. Механизмы действия инги
Бивалирудин* биторов тромбина прямого действия следующие:
Дезирудин*
Иногатран*
Ксимелагатран* Механизм действия ЛС
Лепирудин* Ковалентная блокада Природный гирудин
Мелагатран* активной области тромбина Рекомбинантные формы
Природный гирудин* и участка связывания фибрина природного гирудина
Эфегатран* (дезирудин, лепирудин)
Полусинтетический аналог
гирудина с меньшей молеку,
лярной массой (бивалирудин)
Блокада активной области
тромбина (синтетические
малые молекулы):
нековалентная (конкурентная) Аргатробан (прототип класса)
Иногатран
Ксимелагатран (быстро
метаболизируется
в мелагатран)
Мелагатран
ковалентная Эфегатран

В настоящее время ни одно из ЛС, относящихся к


этой группе, в Российской Федерации не зарегистри
ровано. Краткие сведения об этих препаратах приве
дены в таблице 14.8.
Единственным ингибитором тромбина прямого дей
ствия для приема внутрь является ксимелагатран.
Препарат обладает предсказуемой фармакокинети
кой, ему не свойственны клинически значимые взаи
модействия с лекарственными препаратами, пищей и
алкоголем. Все это позволяет использовать ксимелага
тран без коагулологического контроля и индивидуаль
ного подбора дозы. В настоящее время активно изуча
ется в клинических испытаниях III фазы.

168
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 169

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Таблица 14.8. Сравнительная характеристика ингибиторов тромбина прямого


действия, одобренных для широкого использования
Показатель Бивалирудин Лепирудин Аргатробан
Состав Пептид, Пептид, Дериват аргинина
20 аминокислот 65 аминокислот
Молекулярная масса, Да 2180 6979 527
Блокада активной области тромбина Первоначально Необратимая Обратимая
необратимая, затем
после расщепления
обратимая
Образование антител Нет Да Нет
T1/2 25—36 мин 1—2 ч 40—60 мин
Основной путь выведения Почки Почки Печень
Область применения Коронарная Лечение Лечение иммунной .
ангиопластика иммунной ТВГ2 ТВГ
при нестабильной Коронарная
стенокардии1 ангиопластика при
имунной ТВГ или
высоком риске ее
развития
Способ контроля при АВС3 крови АЧТВ4 АЧТВ, АВС крови
подборе дозы (ангиопластика) (ангиопластика)
1 Вместо НФГ в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.
2 ТВГ — тромбоцитопения, вызванная гепарином.
3 АВС — активированное время свертывания.
4 АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время.

169
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 170

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Антикоагулянты непрямого действия


Указатель описаний ЛС ЛС, относящиеся к этой группе, называют также не
прямыми антикоагулянтами, ингибиторами синтеза
Аценокумарол . . . . . . . . . . . .606
факторов свертывания крови, зависимых от витамина
Варфарин К, антагонистами витамина К, антикоагулянтами для
Варфарин Никомед . . . . . .617
приема внутрь (пероральными антикоагулянтами).
Фениндион . . . . . . . . . . . . . .800 В зависимости от химической структуры выделяют
Этил бискумацетат . . . . . . . .847 производные монокумарина (варфарин, аценокума
рол), дикумарина (этил бискумацетат) и индандиона
(фениндион). Другие антикоагулянты непрямого дей
ствия (АКНД) в Российской Федерации не зарегистри
рованы. Механизм действия и принципы использова
ния всех АКНД одинаковы. Предпочтительным АКНД
является варфарин; он наиболее широко используется
и лучше всего изучен. Поэтому практические аспекты
применения препаратов этой группы будут рассмот
рены на примере варфарина.

Механизм действия
и фармакологические эффекты
АКНД угнетают фермент, преобразующий витамин К
в его эпоксидную форму, необходимый для карбокси
лирования ряда факторов свертывания крови, образу
ющихся в печени (протромбина, VII, IX и X). В резуль
тате синтезируются частично декарбоксилированные
белки со сниженной коагуляционной активностью. На
ряду с этим угнетается карбоксилирование белков С и
S, обладающих антикоагулянтными свойствами.
Быстрота наступления эффекта зависит от особен
ностей действия АКНД и времени сохранения в крови
образовавшихся ранее полноценных факторов свер
тывания. T1/2 факторов VII, IX и X составляет 6—24 ч,
протромбина — от примерно 60 до 72 ч. Антикоагу
лянтное действие АКНД связывают в основном с
уменьшением содержания протромбина. T1/2 белка С
составляет около 8 ч, поэтому у больных с дефицитом
этого антикоагулянтного белка выраженное снижение
его содержания в крови может возникнуть до наступ
ления достаточного антитромботического действия
АКНД (уменьшения уровня функционирующих фак
торов IX, X и II).

Фармакокинетика
АКНД быстро и почти полностью всасываются при
приеме внутрь и более чем на 90% связываются с
белками крови (премущественно с альбумином). Ку

170
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 171

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

мулируются при повторном приеме. Ме Факторы, усиливающие действие АКНД:


таболизируются в печени, неактивные n недостаточное поступление витами

метаболиты выводятся почками. АКНД на К с пищей (парентеральное пита


различаются по фармакологическим ние);
свойствам (табл. 14.9). n недостаточная абсорбция витамина К

Факторы, определяющие ответ на при в кишечнике (синдром мальабсорб


ем АКНД: ции, обструкция желчевыводящих
n генетические; путей);
n характер основного и сопутствующего n лекарственные взаимодействия (угне

заболеваний; тение метаболизма АКНД, угнетение


n взаимодействие с другими ЛС; образования витамина К в кишечнике,
n особенности диеты; другие механизмы);
n неточность лабораторных методов кон n генетические особенности (мутация
троля (например, при наличии волча пропептида IX фактора свертывания
ночного антикоагулянта); крови);
n несоблюдение врачебных рекоменда n нарушенный синтез факторов свер

ций. тывания крови (заболевание печени);


Факторы, ослабляющие действие АКНД: n повышенный катаболизм факторов
n повышенное поступление витамина К с свертывания крови и витамина К (ги
пищей (в том числе в составе пищевых перметаболические состояния — лихо
добавок); радка, гипертиреоз).
n лекарственные взаимодействия (повы Варфарин обеспечивает наиболее ста
шенное связывание в кишечнике, ин бильное антикоагулянтное действие и яв
дукция цитохрома Р450 в печени, дру ляется препаратом выбора. В меньшей
гие механизмы); степени это относится к аценокумаролу.
n хронический алкоголизм (увеличение Фениндион отличается высокой токсич
печеночного клиренса); ностью, антикоагулянтный эффект этил
n генетическая резистентность; бискумацетита неустойчив, поэтому эти
n снижение катаболизма факторов сверты АКНД по возможности использовать не
вания крови и витамина К (гипотиреоз). следует.

Таблица 14.9. Фармакологические свойства антикоагулянтов непрямого


действия

Показатель Варфарин Аценокумарол Фениндион Этил бискумацетат


T1/2, ч1 36—42 10 5 2,5

Способность ++++ +++ ++ +


к кумуляции
Начало действия2 12—72 ч 8—10 ч 8—10 ч 2—3 ч
Максимальный 5—7 сут 24—48 ч 24—30 ч 12—30 ч
эффект3
Сохранение эффекта 2—5 сут 2—4 сут 1—4 сут 2 сут
после отмены4

1 Может существенно варьировать у различных больных и у одного и того же больного.


2 Определеляется по влиянию на МНО, преимущественно отражает уменьшение содержания в кро
ви функционирующего фактора VII (T1/2 около 6 ч).
3 Согласно влиянию на МНО.
4 Время, в течение которого МНО возвращается к значениям, отмеченным до лечения.

171
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 172

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

больных с дефицитом белка С. Предот


Место в терапии вратить его позволяет начало примене
ния АКНД с малых доз и одновременное
Особенности дозирования назначение гепарина. Вместе с тем ис
Непредсказуемость эффекта при исполь пользование гепарина в начале подбора
зовании фиксированной дозы, зависи дозы АКНД у больных, не имеющих изве
мость действия от множества факторов и стного дефицита белка C или другой
связанная с этим изменчивость уровня тромбофилии, считают неоправданным.
антикоагуляции определяют необходи Высокие начальные дозы АКНД не уско
мость коагулологического контроля при ряют снижение уровня протромбина, но
применении АКНД. при развитии полного антитромботиче
Методом контроля эффективности и ского эффекта уровень гипокоагуляции
безопасности является международное чаще оказывается чрезмерным (МНО >3).
нормализованное отношение (МНО), оп Поэтому использование нагрузочных
ределяемое по формуле: (ударных) доз АКНД не рекомендуется.
МНО = (ПВ больного/среднее нормаль Особенности дозирования АКНД:
ное ПВ)МИЧ, где n В начале лечения препараты рекомен

ПВ — протромбиновое время, дуют назначать в средней поддержива


МИЧ — международный индекс чувст ющей дозе (для варфарина около 5 мг).
вительности используемого тромбоплас МНО ≥2 ожидается через 4—5 сут.
тина. У пожилых, при нарушении питания,
Для рассчета МНО необходимо иметь заболеваниях печени и почек, исполь
тромбопластин с известным МИЧ (указы зовании ЛС, усиливающих действие
вается производителем). АКНД, повышенном риске возникнове
В зависимости от показаний на практи ния кровотечения, используют более
ке обычно используют три диапазона зна низкие начальные дозы. В зависимости
чений МНО: 2,5—3,5 (в среднем 3), 2—3 (в от достигнутого МНО доза АКНД мо
среднем 2,5) и в отдельных случаях ме жет быть увеличена или уменьшена.
нее 2. Эффективность и безопасность n МНО определяют до начала лечения и

АКНД напрямую зависит от поддержания затем ежедневно до тех пор, пока в те
терапевтических значений МНО. Риск чение двух последовательных дней не
развития кровотечений растет с увеличе будет сохраняться терапевтическое
нием МНО и при МНО более 3 становится значение показателя. В последующие
особенно высоким. При МНО менее 2 эф 1—2 нед МНО рекомендуют определять
фективность АКНД заметно снижается. 2—3 р/нед, затем реже (частота зави
АКНД без контроля МНО используют сит от устойчивости результата). При
крайне редко (минидозы варфарина для сохранении желаемых значений МНО
профилактики тромбоза катетера, поме кратность определений уменьшают до
щенного в центральную вену). 1 р/мес. Дополнительный контроль
АКНД способны достаточно быстро по МНО требуется при нарушенной функ
давить синтез полноценных факторов ции печени, возникновении интеркур
свертывания крови в печени, однако из рентных заболеваний, применении пре
за длительного T1/2 циркулирующего паратов, влияющих на эффективность
протромбина полное антикоагулянтное АКНД, выраженных изменениях в дие
действие проявляется не менее чем через те (особенно включающей салаты и ово
4 сут. Быстрое снижение содержание в щи) и характере использования алкого
крови антикоагулянтного белка С, обла ля. При изменении дозы АКНД вновь
дающего коротким T1/2, может стать при необходимо частое определение МНО.
чиной гиперкоагуляции и тромботиче Подходы к ведению больных с чрезмерно
ских осложнений в первые 36 ч после на высокими значениями МНО и геморраги
чала применения АКНД. Реальная опас ческими осложнениями при применении
ность такого осложнения существует у АКНД следующие:

172
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 173

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Значения МНО Тактика


Выше верхней терапевтической границы, Уменьшение дозы или пропуск одного приема
но менее 5, в отсутствие клинически с возобновлением в более низкой дозе, когда МНО
значимых кровотечений и необходимости вернется в терапевтические границы
в немедленном устранении эффекта
препарата перед операцией
5—9, нет кровотечений В отсутствие факторов риска развития кровотечений
пропуск 1—2 приемов с возобновлением в более низкой
дозе, когда МНО вернется в терапевтические границы
При повышенном риске кровотечений пропуск
1 приема и 1—2,5 мг витамина К1 внутрь
При необходимости более быстрого устранения
эффекта (неотложная операция, удаление зуба) 2—5 мг
витамина К1 внутрь; при высоком МНО через 24 ч
возможно дополнительно 1—2 мг витамина К1 внутрь

МНО >9, нет клинически значимых 3—5 мг витамина К1 внутрь; тщательный контроль МНО,
кровотечений при необходимости повторный прием витамина К1, если
МНО остается высоким через 24—48 ч
МНО >20 или тяжелое кровотечение Медленная в/в инфузия 10 мг витамина К1 (за 30 мин),
при необходимости в сочетании со свежезамороженной
плазмой или концентратом протромбинового комплекса;
может потребоваться повторное введение витамина К1
каждые 12 ч1
1 При возобновлении применения варфарина после введения высоких доз витамина К1 необходимо
использовать гепарин до прекращения действия витамина К1 и восстановления чувствительности
к варфарину.

Если необходимо быстрое начало дей n вторичная профилактика ИМ;


ствия антикоагулянтов, одновременно с n профилактика тромбозов при антифос
АКНД назначают препараты прямого фолипидном синдроме;
действия (лечебную дозу гепарина). Ге n профилактика тромботических ослож
парин можно отменить не ранее чем че нений при длительном нахождении ка
рез 4 сут, и только при достижении стой тетера в центральной вене.
кого терапевтического эффекта АКНД
(МНО в терапевтическом диапазоне два
последовательных дня). Побочные эффекты
Показания Кровотечение
Благодаря возможности приема внутрь Факторы риска:
АКНД являются средством выбора, если n интенсивность антикоагуляции (значе

требуется длительное назначение анти ния МНО);


коагулянтов: n сопутствующие заболевания (почечная

n профилактика и лечение венозного недостаточность и др.);


тромбоза и ТЭЛА; n лекарственные взаимодействия;

n профилактика и лечение артериаль n возраст старше 65 лет;

ных тромбоэмболий у больных из n инсульт или желудочнокишечное кро

группы высокого риска (протезы кла вотечение в анамнезе.


панов сердца, клапанные пороки серд Кровотечения при МНО менее 3 часто
ца, мерцательная аритмия, потенци связаны с травмой, наличием источни
ально эмбологенный тромб в полости ка кровопотери в желудочнокишеч
левого желудочка); ном тракте или мочевыводящих путях.

173
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 174

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Для быстрого устранения действия Больные старше 75 лет более чувстви


АКНД используют витамин К1, а также тельны к действию АКНД (возможно, из
внутривенное введение свежезаморо за сниженного клиренса), в пожилом воз
женной плазмы или концентрата про расте повышен риск развития геморраги
тромбинового комплекса, содержащих ческих осложнений. Поэтому у этих боль
недостающие факторы свертывания кро ных рекомендуют поддерживать МНО на
ви. Витамин К1 накапливается в печени и нижней границе терапевтического диапа
его применение в дозе более 5 мг может зона (при повышенном риске возникнове
стать причиной невосприимчивости к ния кровотечений даже чуть меньше),
АКНД вплоть до 1 нед. тщательнее контролировать МНО, избе
Другие побочные эффекты: гать его чрезмерного увеличения, а также
n аллергические реакции; регулярно повторно оценивать сохране
n некрозы кожи (возникают в начале лече ние необходимости и соотношение пользы
ния изза тромбоза венул и капилляров в и риска применения АКНД.
подкожножировой клетчатке; риск по При использовании эффективной дозы
вышен при дефиците белков С и S); АКНД важно избегать травматизации
n головная боль, астения, летаргия, лихо (в том числе десен при чистке зубов), не
радка; желательны внутримышечные инъекции.
n анорексия, тошнота, рвота, понос, боль Перед операцией может потребоваться
в животе, нарушение вкуса, образова отмена АКНД. Прием варфарина прекра
ние язв во рту; щают за 4—5 сут и выполняют вмешатель
n парестезии, остеопороз; ство после нормализации МНО (менее 1,2).
n приапизм; При этом больной оказывается незащи
n сыпь, дерматит, буллезные высыпания, щенным на протяжении примерно 2—
зуд, облысение; 3 сут. Сократить этот опасный период мо
n холестериновые микроэмболии (обычно жет отмена препарата за 2 сут до операции
после нескольких недель лечения); с назначением внутрь витамина К1 в дозе
n лейкопения, агранулоцитоз, лейкемо 2,5 мг. Прием АКНД возобновляют после
идные реакции; операции. При повышенном риске разви
n нарушение функции печени, повыше тия тромбоэмболических осложнений на
ние активности аминотрансфераз, жел период отмены АКНД до восстановления
туха, токсический гепатит; терапевтических значений МНО назнача
n нарушение функции почек. ют гепарин (особенности применения зави
сят от риска развития тромбоэмболичес
ких осложнений). При стоматологических
Противопоказания процедурах, как правило, достаточно мест
и предостережения ных кровоостанавливающих средств (ами
нокапроновая кислота, транексамовая кис
n Гиперчувствительность. лота).
n Геморрагический диатез. АКНД проникают через плаценту и мо
n Высокий риск развития кровотечений. гут вызвать ранний аборт, эмбриопатию и
n Внутричерепное кровотечение. преждевременные роды. Риск развития
n Тяжелая неконтролируемая артери эмбриопатии особенно высок между 6й и
альная гипертония. 12й неделями беременности, однако су
n Тяжелое поражение печени. ществует и в более поздние сроки. Исполь
n Бактериальный эндокардит. зование АКНД вплоть до родов связано с
n Внезапные падения в анамнезе или по риском возникновения внутричерепных
вышенный риск внезапных падений. кровоизлияний у новорожденного. Поэто
n Беременность, особенно I триместр и му АКНД не рекомендуют назначать в
вторая половина III триместра. I триместре беременности и за 4—6 нед до
n Несоблюдение врачебных рекомендаций. родов; при возможности их следует избе
n Невозможность контролировать МНО. гать в течение всей беременности. Если от

174
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 175

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

мена АКНД приводит к значительному зон, пенициллин (высокие дозы паран


увеличению риска развития тромботи терально), фенилбутазон, сульфинпи
ческих осложнений, предлагают исполь разон;
зовать подкожное введение терапевти n угнетение прокоагулянтных факторов:

ческой дозы НФГ под контролем АЧТВ антиметаболиты, хинидин, хинин, сали
или НМГ в I триместре беременности, цилаты;
АКНД во II и III триместрах вплоть до n ульцерогенное действие: глюкокорти

36—38й недели с последующим исполь коидные средства (ГКС), ацетилсали


зованием терапевтической дозы гепари циловая кислота, НПВС, оксифенбута
на вплоть до родов или кесарева сечения. зон, фенилбутазон.
Варфарин практически не проникают в Усиление антикоагулянтного действия:
грудное молоко и его использование не n уменьшение образования витамина К в

считают препятствием для кормления кишечнике: антибиотики для приема


грудью. У кормящей матери следует из внутрь (возможен и обратный эффект),
бегать чрезмерного уровня антикоагуля сульфонамиды;
ции; оценку степени антикоагуляции у n дополнительное антикоагулянтное дей

ребенка проводить не нужно. ствие: ацетаминофен, хлоралгидрат,


клофибрат, диазоксид, этакриновая
кислота, миконазол, налидиксовая кис
Взаимодействия лота, фенилбутазон, салицилаты (более
1,5 г/сут), сульфонамиды, производные
Уменьшение антикоагулянтного действия: сульфонилмочевины;
n индукция ферментов: барбитураты, кар n угнетение метаболизма: аллопуринол,

бамазепин, глютетимид, гризеофульвин; амиодарон, хлорамфеникол, хлорпро


n фенитоин, рифампицин, алкоголь (хро памид, циметидин, омепразол, цефало
ническое употребление); спорины II и III поколений, ципрофлок
n увеличение содержания прокоагулянт сацин, котримоксазол, дисульфирам,
ных факторов: эстрогены, гормональ этанол (острый прием), флютамид, изо
ные контрацептивы; ниазид, метронидазол, норфлоксацин,
n уменьшение абсорбции: гидрохлорид офлоксацин, омепразол, фенилбутазон,
алюминия, холестирамин, колести фенитоин, пропафенон, пропоксифен,
пол; хинидин, статины (особенно ловастатин
n повышенное поступление витамина К: и флувастатин), сульфинпиразон, суль
яйца, говяжья и свиная печень, зеленый фонамиды, тамоксифен, толбутамид,
чай и покрытые листьями зеленые ово зафирлукаст, зилеутон;
щи (люцерна, спаржа, брокколи, капус n другие механизмы: ацетаминофен, ана

та, салат, шпинат, зеленая репа и др.), болические стероиды, целекоксиб, ка
некоторые пищевые добавки; пецитабин, кларитромицин, клофибрат,
n другие механизмы: мочегонные (гемо даназол, эритромицин, гемфиброзил,
концентрация), сукральфат. глюкагон, противогриппозная вакцина,
Повышение риска развития кровотече! пропранолол, пропилтиоурацил, рани
ний: тидин, рофекоксиб, сулиндак, тетра
n угнетение агрегации тромбоцитов: аце циклин, тиреоидные гормоны, витамин
тилсалициловая кислота, клопидогрел, Е (400 МЕ/сут и более).
тиклопидин, дипиридамол, нестероид Хроническое и чрезмерное использова
ные противовоспалительные средства ние алкоголя способно как уменьшить,
(НПВС), цефалоспорины, оксифенбута так и усилить действие АКНД.

175
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 176

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Ацетилсалициловая кислота
Указатель описаний ЛС Механизм действия
Ацетилсалициловая кислота и фармакологические эффекты
Аспирин Кардио . . . . . . . . .598 Из механизмов влияния ацетилсалициловой кислоты
Ацетилсалициловая на гемостаз основное значение придают ее способности
кислота/магния гидроксид селективно и необратимо модифицировать фермент
Кардиомагнил . . . . . . . . . .680 циклооксигеназу (ЦОГ), катализирующий первый этап
биосинтеза простаноидов из арахидоновой кислоты
(ацетилирование участка ЦОГ приводит к измению
конформации активной области фермента и потере спо
собности связывать арахидоновую кислоту). В невысо
ких дозах препарат влияет преимущественно на изо
форму ЦОГ1. В результате в циркулирующих в крови
тромбоцитах практически прекращается образование
тромбоксана А2, оказывающего проагрегантное и сосу
досуживающее действие, а в клетках эндотелия и сли
зистой оболочки желудка уменьшается образование
простациклина (простагландина I2), угнетающего агре
гацию тромбоцитов, секрецию кислоты в желудке и
оказывающего сосудорасширяющее действие. Умень
шается также образование простагландинов E2, D2 и F2.
Образование тромбоксана А2 угнетается на весь
период жизни тромбоцита (7—10 сут). Кроме того, не
исключено, что ацетилсалициловая кислота способ
на инактивировать ЦОГ в относительно зрелых ме
гакариоцитах. Поэтому несмотря на быстрое выве
дение, влияние препарата сохраняется длительное
время. Поскольку ежедневно обновляются около
10% тромбоцитарного пула, через 5—6 сут после
приема ацетилсалициловой кислоты нормально
функционируют примерно 50% тромбоцитов. Экспе
риментальные и клинические наблюдения свиде
тельствуют, что действию ацетилсалициловой кис
лоты на ЦОГ в тромбоцитах может быть присущ эф
фект насыщения, наступающий при использовании
малых доз (75—100 мг).
Влияние низких доз ацетилсалициловой кислоты на
синтез простациклина не столь выражено и короче из
за меньшей чувствительности к действию препарата
ЦОГ, содержащейся вне тромбоцитов, а также способ
ности клеток, обладающих ядром, синтезировать но
вые молекулы фермента вместо прекративших функ
циональную активность. Кроме того, простациклин мо
жет синтезироваться с помощью изоформы ЦОГ2,
для угнетения которой требуются более высокие дозы
препарата и более короткие интервалы между его
приемами. При этом не исключено образование и
тромбоксана А2, хотя основным его источником явля
ются тромбоциты.

176
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 177

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Фармакокинетика Место в терапии

Ацетилсалициловая кислота быстро (за Особенности дозирования


5—16 мин) и полностью всасывается из Диапазон доз ацетилсалициловой кисло
желудка и верхних отделов кишечника. ты, применяемых для предотвращения и
Прием пищи замедляет всасывание, но не лечения тромботических осложнений, со
влияет на его выраженность. Абсорбция ставляет 75—325 мг/сут. Использование
ускоряется при меньшем размере частиц более высоких доз не приводит к повыше
препарата. нию эффективности, но увеличивает риск
Максимальная концентрация в плазме развития побочных реакций ЖКТ.
крови достигается через 30—40 мин. Боль Для быстрого начала действия у боль
шая часть препарата всасывается в тонкой ных, ранее не принимавших ацетилсали
кишке и достаточно быстро подвергается циловую кислоту, необходимо разжевать
пресистемному гидролизу эстеразами, со и проглотить таблетку, содержащую
держащимися в слизистой оболочке ки 160—325 мг лекарственного вещества, не
шечника, плазме крови, эритроцитах и пе покрытую кишечнорастворимой оболоч
чени. Однако поскольку ацетилирование кой (если доступны только лекарствен
изоформы ЦОГ1 в тромбоцитах происхо ные формы, покрытые кишечнораство
дит при их прохождении через порталь римой оболочкой, первую таблетку надо
ный участок кровотока, антитромбоцитар жевать обязательно). Внутривенное вве
ное действие ацетилсалициловой кислоты дение не имеет преимуществ и оправдано
мало зависит от системной биодоступности. при невозможности принимать препара
При использовании низких доз ацетил ты внутрь.
салициловой кислоты антитромбоцитар Для длительного приема внутрь могут
ное действие нарастает медленно; для использоваться лекарственные формы,
максимального эффекта необходимы по покрытые и не покрытые кишечнорас
вторные приемы препарата. Однократ творимой оболочкой. Рекомендуемая доза
ный прием как минимум 100 мг ацетилса составляет 75—160 мг 1 р/сут; по отдель
лициловой кислоты способен полностью ным показаниям возможно назначение
подавить образование тромбоксана А2 в более низких (50 мг/сут) или высоких доз
тромбоцитах. (до 325 мг/сут).
Кишечнорастворимая оболочка задер Показания к применению ацетилсали
живает высвобождение действующего циловой кислоты основываются на ре
вещества до поступления таблетки в тон зультатах крупных рандомизированных
кую кишку, где ацетилсалициловая кис исследований, в которых все больные по
лота гидролизуется в щелочной среде. лучали заранее определенную дозу пре
В результате замедляется абсорбция и парата. Целесообразность индивидуаль
снижается биодоступность ацетилсали ного подбора дозы неясна.
циловой кислоты. Максимальная концен У 5—40% больных угнетение агрегации
трация ЛС в крови достигается через 3— тромбоцитов и/или подавление образова
4 ч. После разжевывания таблетки, по ния тромбоксана A2 при использовании
крытой кишечнорастворимой оболочкой, ацетилсалициловой кислоты оказывают
быстрота наступления эффекта становит ся мало выраженными. Однако до уточне
ся такой же, как у обычных лекарствен ния распространенности, природы, зна
ных форм. При постоянном использова чения, оптимального способа диагности
нии эффективность лекарственных форм ки, целесообразности и возможностей
ацетилсалициловой кислоты, покрытых и коррекции этого феномена, определение
не покрытых кишечнорастворимой обо функции тромбоцитов для оценки эффек
лочкой, считается одинаковой. Однако тивности ацетилсалициловой кислоты у
эффективность доз, не превышающих конкретного больного не рекомендуется.
100 мг, не столь хорошо установлена. При выявлении лабораторных признаков

177
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 178

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

резистентности к ацетилсалициловой Одной из новых лекарственных форм


кислоте прежде всего необходимо убе АСК, мало влияющих на желудочноки
диться, что больной на самом деле прини шечный тракт, является препарат Кар
мает препарат и не использует НПВС. диомагнил, представляющий собой со
единение АСК (75 и 150 мг) с невсасываю
Показания щимся антацидом — гидроокисью маг
n Первичная профилактика ИМ у боль ния, действующим на протяжении всего
ных из группы высокого риска. желудочнокишечного тракта. Его поло
n Лечение и вторичная профилактика жительные свойства связаны с адсорбци
тромботических осложнений у боль ей соляной кислоты, снижением протео
ных с клиническими проявлениями литической активности желудочного со
атеросклероза: ка, обволакивающими свойствами, а так
— ИМ; же связыванием лизолецитина и желч
— нестабильная и стабильная стенокар ных кислот, оказывающих негативное
дия; воздействие на слизистую желудка.
— чрескожная реваскуляризация мио n Кровотечения (тяжелые 1—2%, внут

карда; ричерепные не более 0,5%).


— шунтирование коронарных артерий; Редко встречающиеся
— ишемический инсульт и преходя n Аллергические реакции.

щие нарушения мозгового кровооб n Бронхоспазм.

ращения; n Компенсированый респираторный ал

— периферический атеросклероз (пере калоз.


межающаяся хромота и др.). n Нарушение функции почек (в дозах ме

n Фибрилляция предсердий у больных с нее 325 мг/сут обычно не оказывает вы


умеренным риском развития тромбоэм раженного влияния; возможно преиму
болических осложнений или при проти щественно у пожилых с гипоальбуми
вопоказаниях к АКНД. немий, при хронической почечной недо
n Ревматический митральный стеноз, статочности, гломерулонефрите, гломе
если не используются АКНД. рулосклерозе).
n В дополнение в АКНД у отдельных n Нарушение функции печени.

больных с механическими искусствен n Синдром Рейе у детей (угрожающая

ными клапанами сердца. жизни энцефалопатия с поражением


печени).

Побочные эффекты
Противопоказания
Наиболее частые и предостережения
n Желудочнокишечные: диспепсия, тош

нота, реже изъязвление, кровотечение. n Аллергия к салицилатам.


Риск растет по мере увеличения дозы. n Геморрагический диатез.
Выраженность неблагоприятного воз n Эрозивноязвенное поражение ЖКТ в

действия на слизистую оболочку же фазе обострения.


лудка можно уменьшить, используя за n Продолжающееся кровотечение.

буференные или покрытые кишечно n Тяжелая печеночная недостаточность.

растворимой оболочкой лекарственные У больных бронхиальной астмой, полипо


формы ацетилсалициловой кислоты. зом носа могут возникнуть аллергические
Однако их способность реже вызывать реакции.
серьезные желудочнокишечные кро Нецелесообразно сочетанное примене
вотечения не доказана. Предлагают ние с НПВС (изза конкуренции за учас
также принимать препарат одновре ток связывания с ЦОГ1 возможно ослаб
менно с пищей или запивая стаканом ление антитромбоцитарного действия
воды либо молока. ацетилсалициловой кислоты).

178
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 179

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Избегать назначения кормящим мате чай, женьшень, гинкго, конский каш


рям и детям в возрасте до 16 лет (риск тан, некоторые травяные сборы).
возникновения синдрома Рейе). n Ослабление антитромбоцитарного эф

фекта при одновременном использова


нии НПВС (ибупрофен).
Взаимодействия n Увеличение риска ульцерогенного дей

ствия при сочетании с НПВС или ГКС.


n Увеличение риска развития кровотече Клиническое значение возможного ослаб
ний при сочетании с другими антитром ления некоторых эффектов ингибиторов
ботическими ЛС и некоторыми расте АПФ при совместном использовании с аце
ниями (антитромбоцитарной активнос тилсалициловой кислотой пока не опре
тью обладают также чеснок, зеленый делено.

179
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 180

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Производные тиенопиридина
Указатель описаний ЛС
Механизм действия
Клопидогрел и фармакологические эффекты
Тиклопидин . . . . . . . . . . . . . .785 Механизм действия этих лекарственных средств про
должает уточняться. В настоящее время полагают, что
метаболиты, образующиеся при первом прохождении
производных тиенопиридина через печень при учас
тии цитохрома Р450, необратимо модифицируют ре
цепторы к АДФ подтипа P2Y12 на мембране тромбоци
тов. В результате становится невозможной связь АДФ
с его тромбоцитарным рецептором, что приводит к уг
нетению агрегации тромбоцитов. На ЦОГ производные
тиенопиридина не действуют.

Фармакокинетика
Фармакологические свойства тиклопидина и клопидо
грела представлены в таблице 14.2. После приема пи
щи биодоступность тиклопидина увеличивается при
мерно на 20%, при применении после антацида снижа
ется на 20%. На абсорбцию клопидогрела прием пищи
и антацидов не влияет.
Необходимость предварительного метаболизма про
изводных тиенопиридина приводит к задержке прояв
ления их антитромбоцитарного действия. Угнетение
индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов при
применении клопидогрела в дозе 75 мг/сут или тикло
пидина в дозе 250 мг 2 р/сут отмечается на 2е сутки.
Для достижения максимального эффекта требуется
3—7 сут. Начало действия и максимальный эффект
препаратов можно ускорить, используя нагрузочную
(ударную) дозу.
После применения тиклопидина в дозе 250 мг 2 р/сут
в течение 2—3 нед его T1/2 удлиняется, а содержание в
крови увеличивается примерно в 3 раза (происходит
кумуляция).
Агрегация тромбоцитов постепенно нормализуется в
пределах 7 сут после отмены клопидогрела и 7—10 сут
после отмены тиклопидина.

Место в терапии
Особенности дозирования
Для более быстрого начала действия первая доза про
изводных тиенопиридина должна быть более высокой.
В настоящее время рекомендуют одномоментно при
нять внутрь 300—600 мг клопидогрела или 500 мг тик

180
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 181

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Таблица 14.10. Показания к использованию производных тиенопиридина


Показания Тиклопидин Клопидогрел
Как альтернатива ацетилсалициловой кислоте:

n при вторичной профилактике ИМ; + +


n при вторичной профилактике нестабильной стенокардии;
n при вторичной профилактике ишемического инсульта или
преходящих нарушений мозгового кровообращения;
n при профилактике тромботических осложнений при
облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних
конечностей (перемежающаяся хромота)

Профилактика тромботических осложнений во время


и после стентирования коронарных артерий (в сочетании
с ацетилсалициловой кислотой) + +

В сочетании с ацетилсалициловой кислотой при нестабильной —1 +


стенокардии или ИМ без подъемов сегмента ST на ЭКГ
(с ранних сроков заболевания, в течение 9,12 мес)

1 В этой ситуации тиклопидин не изучен.

лопидина. При этом максимальный эф


фект достигается как минимум за не
Побочные эффекты
сколько часов.
Для длительного регулярного приема Кровотечения
внутрь рекомендуют дозы клопидогре Факторы риска см. выше.
ла 75 мг 1 р/сут, тиклопидина 250 мг
2 р/сут. Нейтропения, тромбоцитопения, редко
Как и при использовании ацетилсали агранулоцитоз, апластическая анемия
циловой кислоты, показания к примене Нейтропения обычно развиваются в пер
нию производных тиенопиридина осно вые 3 мес применения тиклопидина, чаще
вываются на результатах крупных ран на 4—6й неделе (в 2,4% случаев с уров
домизированных исследований, в кото нем нейтрофилов менее 1,2 × 109/л, в 0,8%
рых применялись фиксированные дозы случаев с уровнем нейтрофилов менее
препаратов. Целесообразность индивиду 0,45 × 109/л). У больных, получающих
ального подбора дозы неясна. клопидогрел, частота развития нейтропе
Имеются сообщения о недостаточном нии значительно ниже (0,1%). Отмена
угнетении агрегации тромбоцитов у части препаратов, как правило, приводит к нор
больных, принимающих клопидогрел. мализации показателей.
Распространенность, механизмы и кли
ническое значение этого феномена нуж Тромботическая
даются в дальнейшем изучении. тромбоцитопеническая пурпура
Возникает очень редко (примерно 1 слу
Показания чай на 1600 получавших тиклопидин и
Показания к применению производных 15 000 получавших клопидогрел). Обычно
тиенопиридина продолжают уточнять развивается в первые 3 мес (чаще на 3—
ся, при этом в различных клиниче 4 нед) после начала приема тиклопидина
ских ситуациях клопидогрел изучен и в первые 2 нед после начала приема
в большей степени, чем тиклопидин клопидогрела. Характеризуется тромбо
(табл. 14.10). цитопенией, гемолитической анемией и

181
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 182

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

повышенным уровнем фрагментоцитов в цитарной формулы крови не реже, чем


периферической крови. Клинически про каждые 2 нед. Препарат следует отме
является неврологическими симптомами нить при абсолютном содержании нейт
(головная боль, нарушение сознания, па рофилов менее 1,2 × 109/л.
рез, афазия) и появлением геморрагиче При нарушенной функции печени необ
ского диатеза (пурпура, носовые и желу ходимо следить за уровнем аминотранс
дочнокишечные кровотечения). Смерт фераз первые 4 мес лечения. В начале ле
ность может достигать 50%. Необходима чения тиклопидином или клопидогрелом
немедленная отмена производных тиено следует контролировать содержание
пиридина. Эффективен плазмафорез. тромбоцитов в крови; препараты отменя
ют, если оно понизится до менее 80 × 109/л.
Другие Метаболизм производных тиенопириди
n аллергические реакции (чаще тиклопи на в печени уменьшается с возрастом. При
дин); серьезно нарушенной функции печени их
n кожная сыпь, зуд (чаще тиклопидин); антитромбоцитарная активность может
n боль в животе, тошнота, рвота, диарея понизиться. Требуется осторожность при
(чаще тиклопидин); тяжелом нарушении функции почек.
n холестатическая желтуха, повышение Клопидогрел рекомендуют отменить за
уровня печеночных ферментов (чаще 5—7 сут, тиклопидин — за 10—14 сут до
тиклопидин); планирующегося крупного хирургиче
n увеличение содержания холестерина в ского вмешательства, связанного с высо
крови (тиклопидин); ким риском развития кровотечения.
n образование язв в желудке и двенадца Данных об экскреции препаратов с
типерстной кишке; грудным молоком нет; их использование
n головная боль, головокружение, парес при кормлении грудью не рекомендуется.
тезии.

Взаимодействия
Противопоказания
и предостережения n Увеличение риска развития кровотече
ний при сочетании с другими антитром
n Гиперчувствительность. ботическими ЛС.
n Активное кровотечение. n Уменьшение всасывания при сочетании
n Геморрагический диатез. с антацидами.
n Тяжелая печеночная недостаточность. n Увеличение уровня тиклопидина при
n Нейтропения, тромбоцитопения. сочетании с циметидином.
n Тромботическая тромбоцитопениче n Уменьшение уровня циклоспорина и
ская пурпура в анамнезе. дигоксина, увеличение уровня фенито
В первые 3 мес после назначания тикло ина и теофиллина при сочетании с тик
пидина необходимо определение лейко лопидином.

182
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 183

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa


рецепторов тромбоцитов
Указатель описаний ЛС Фармакологические свойства наиболее известных ЛС
этой группы представлены в таблице 14.11.
Абциксимаб
Тирофибан
Эптифибатид . . . . . . . . . . . .844 Механизм действия
Воздействуют на конечную стадию агрегации тромбо
цитов, блокируя участок взаимодействия активиро
ванных гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тром
боцитов с фибриногеном, фактором фон Виллебранда
и другими адгезивными молекулами.

Фармакокинетика
Абциксимаб быстро и достаточно прочно соединяется с
гликопротеинами IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов.
После внутривенного введения болюса около 2/3 ле
карственного вещества в ближайшие несколько минут
связываются с гликопротеинами IIb/IIIa. При этом T1/2
составляет около 30 мин и для поддержания постоян
ной концентрации препарата в крови необходима внут
ривенная инфузия. После ее окончания концентрация
абциксимаба снижается в течение 6 ч. Молекулы аб
циксимаба, находящиеся в связанном состоянии, спо
собны переходить на гликопротеины IIb/IIIa новых
тромбоцитов, поступающих в циркуляцию. Поэтому
антитромбоцитарная активность препарата сохраня
ется достаточно долго —до 70% рецепторов тромбоци
тов остаются неактивными через 12 ч после внутривен
ного введения и небольшое количество абциксимаба,
связанного с тромбоцитами, выявляется в течение по
крайней мере 14 сут.
Тирофибан и эптифибатид являются конкурентны
ми антагонистами гликопротеинов IIb/IIIa на поверх
ности тромбоцитов, прочной связи с ними не образуют.
Поэтому антитромботическое действие этих ЛС доста
точно быстро исчезает после уменьшения их концент
рации в плазме крови.

Место в терапии
Особенности дозирования
Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов
тромбоцитов вводят в виде внутривенной инфузии в
сочетании с приемом внутрь ацетилсалициловой кис

183
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 184

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 14.11. Фармакологические свойства используемых блокаторов


гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов
Характеристика Абциксимаб Тирофибан Эптифибатид
Тип Химерное антитело Небольшая молекула, Циклический
мыши и человека производное тирозина, гептапептид
не пептид
Молекулярная масса, Да Около 45 000 495 800
Сродство к другим интегринам Взаимодействие Селективен для Селективен для
с интегринами αVβ3 гликопротеинов IIb/IIIa гликопротеинов
на поверхности клеток IIb/IIIa
эндотелия (рецептор к
витронектину) и
лейкоцитарным αMβ2
(рецептор МАС,1)1
Связывание с белками, % Нет данных 65 25
Начало действия при Минуты Минуты Минуты
внутривенном введении
Обратимость действия 24—48 ч 4—8 ч 4—8 ч
T1/2 в плазме Около 30 мин 1,6 ч 2,5 ч
на рецепторе Часы Секунды Секунды
Экскреция Нет данных Почки (65%), Преимущественно
ЖКТ (25%) почки

1 В дополнение к антитромбоцитарному действию подавляет активацию нейтрофилов, адгезию мо


ноцитов к поврежденной сосудистой стенке, миграцию и апоптоз гладких мышечных клеток и др.
Часть из этих эффектов выявлена только в эксперименте, их клиническое значение неясно.

лоты и внутривенным введением НФГ Во время введения необходимо контро


(длительная инфузия, а также болюсные лировать содержание тромбоцитов в кро
введения во время чрескожного вмеша ви, уровень гемоглобина, гематокрит, а так
тельства на коронарных артериях). Изу же активно искать признаки кровотечения.
чается возможность замены НФГ на НМГ.

Показания Побочные эффекты


Показания к применению блокаторов
гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов Кровотечения
тромбоцитов (табл. 14.12) основываются Риск можно уменьшить, отказавшись от
на результатах крупных рандомизиро избыточных доз гепарина, при выборе доз
ванных исследований, в которых боль НФГ с учетом массы тела больного, быст
ные получали одинаковые дозы препа ром выполнении инвазивных процедур и
ратов. В последнее время появились со раннем удалении интродьюссера.
общения о том, что для достижения
клинического эффекта необходимо уг Тромбоцитопения
нетение агрегации тромбоцитов не ме Частота возникновения доходит до 5% (тя
нее чем на 95%. Однако определенных желая, с содержанием тромбоцитов менее
рекомендаций относительно метода ла 50 × 109/л, возникает менее чем в 1% случа
бораторного контроля и индивидуаль ев). Может появиться в первые часы после
ного подбора дозы при использовании начала введения препаратов и обычно ис
этих ЛС пока нет. чезает после их отмены. Для своевременно

184
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 185

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Таблица 14.12. Показания к применению блокаторов гликопротеиновых


IIв/IIIа рецепторов тромбоцитов

Показания Абциксимаб Тирофибан Эптифибатид

Чрескожные вмешательства + + +
на коронарных артериях
(ангиопластика, стентирование)

Раннее лечение нестабильной ±1 + +


стенокардии или ИМ без подъемов
сегмента ST на ЭКГ у больных
из группы высокого риска
1 Только в случае, если в ближайшие 24 ч планируется чрескожное вмешательство на коронарных
артериях.

го выявления рекомендуют определить со n Клинически значимое желудочноки


держание тромбоцитов в крови до начала шечное кровотечение или кровотечение
введения препаратов, через 4—6 и 12—24 ч. из мочевых путей, крупное хирургичес
Тактика при выявлении тромбоцитопе кое вмешательство или травма в пред
нии: шествующие 6 нед.
n убедиться в отсуствии других причин, n Острое нарушение мозгового кровооб

включая псевдотромбоцитопению; ращения в предшествующие 30 сут (ти


n если содержание тромбоцитов 50— рофибан, эптифибатид) — 2 года (аб
100 × 109/л, ограничиться тщательной циксимаб), остаточный неврологичес
оценкой симптомов и определениями кие нарушения или геморрагический
содержания тромбоцитов каждые 6 ч; инсульт в анамнезе.
n если содержание тромбоцитов менее n Геморрагический диатез.

50 × 109/л, отменить блокатор гликопро n Использование АКНД в предшествую

теиновых IIb/IIIa рецепторов тромбо щие 7 сут (кроме случаев, когда МНО не
цитов и гепарин, избегать внутримы превышает 1,2).
шечных инъекций; n Содержание тромбоцитов менее

n если содержание тромбоцитов менее 100 × 109/л.


20 × 109/л или имеется кровотечение, n Внутричерепное новообразование, по

перелить свежие тромбоциты и при не роки развития артериовенозной систе


обходимости ввести протамина сульфат мы или аневризма.
для быстрого устранения эффекта ге n Тяжелая неконтролируемая АГ.

парина. n Тяжелая почечная недостаточность


Другие побочные ффекты: (тирофибан, эптифибатид).
n артериальная гипотония; n Одновременное использование другого

n тошнота, рвота, боль в животе; блокатора гликопротеиновых IIb/IIIa


n головная боль; рецепторов тромбоцитов.
n головокружение; Риск развития кровотечений повышен у
n боль в спине. женщин, больных с массой телой менее
75 кг, в возрасте старше 65 лет, с заболе
ваниями ЖКТ в анамнезе, недавнем или
Противопоказания одновременном введении фибринолити
и предостережения ка, при использовании слишком высокой
дозы гепарина и длительном выполнении
n Гиперчувствительность. чрескожного вмешательства на коронар
n Продолжающееся кровотечение или ных артериях (более 70 мин).
кровоточивость в предшествующий При необходимости быстрого устра
месяц. нения антитромбоцитарного действия

185
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 186

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa Данных об экскреции препаратов с


рецепторов тромбоцитов (тяжелое кро грудным молоком нет; их использование
вотечение, неотложное оперативное при кормлении грудью не рекомендуется.
вмешательство) обычно достаточно от
мены тирофибана и эптифибатида, при
использовании абциксимаба может по Взаимодействия
требоваться переливание свежих тром
боцитов. Риск развития кровотечений увеличива
При почечной недостаточности дозу ти ется при сочетании с другими антитром
рофибана и эптифибатида уменьшают. ботическими ЛС.

186
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 187

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Фибринолитики
Указатель описаний ЛС Фибринолитические препараты (активаторы плазми
ногена) переводят содержащийся в крови неактивный
Алтеплаза белок плазминоген в активный фермент плазмин, вы
Проурокиназа зывающий лизис фибрина и разрушение тромба
Пуролаза . . . . . . . . . . . . . .765 (тромболизис).
Ретеплаза
Стрептокиназа
Тенектеплаза Механизм действия
Урокиназа** и фармакологические эффекты
Стрептокиназа — непрямой активатор плазминогена,
получаемый из культуры βгемолитического стрепто
кокка. Сначала молекула стрептокиназы образует со
единение с молекулой плазминогена, которая приоб
ретает способность активировать другие молекулы
плазминогена, как связанные с тромбом, так и цирку
лирующие в крови. В результате изза возникновения
системной плазминемии снижаются уровни фибрино
гена, плазминогена, факторов свертывания крови V и
VIII и возникает гипокоагуляция, сохраняющаяся не
которое время после прекращения введения препара
та. После однократного введения стрептокиназы через
3—4 сут в крови могут появиться антитела, способные
сохраняться не менее 10 лет. При введении препарата
возможно возникновение артериальной гипотонии, что
связывают с образованием брадикинина.
Тканевый активатор плазминогена — сериновая
протеаза, идентичная человеческому активатору
плазминогена, синтезируемому эндотелием сосудов.
В настоящее время используется преимущественно
одноцепочечная рекомбинантная молекула тканевого
активатора плазминогена (альтеплаза). Альтеплаза
обладает повышенным сродством к фибрину. На его
поверхности она становится значительно более актив
ной и избирательно воздействует на находящий рядом
связанный с фибрином плазминоген, превращая его в
плазмин. Системное влияние фибринолитика намного
менее выражено. Кроме того, по сравнению со стрепто
киназой альтеплаза способна разрушать фибрин с бо
лее выраженными перекрестными связями, входящий
в состав дольше существующих тромбов. Действию
альтеплазы препятствуют ингибиторы активатора
плазминогена.
Ретеплаза — мутантная форма альтеплазы, создан
ная за счет отщепления части исходной молекулы. Т1/2
ретеплазы примерно в 2 раза больше, чем у альтепла
зы, но она обладает меньшей фибринспецифичностью.
Тенектеплаза — мутантная форма альтеплазы, со
зданная с помощью генной инженерии за счет замены

187
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 188

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

аминокислотных остатков в трех участках


исходной молекулы. Это привело к увели
Побочные эффекты
чению Т1/2 в плазме крови, более выра n Кровотечения (включая внутричереп
женной фибринспецифичности и появле ные).
нию устойчивости к влиянию ингибитора n Аллергические реакции (преимущест
активатора плазминогена 1го типа. венно стрептокиназа, особенно при по
Урокиназа — природный прямой акти вторном использовании).
ватор плазминогена. Намного менее анти n Артериальная гипотония (стрептоки
генна, чем стрептокиназа. наза).
Проурокиназа — рекомбинантный од n Тошнота, рвота.
ноцепочечный предшественник урокина
зы, обладающий небольшой фермента
тивной активностью. Имеет очень корот Противопоказания
кий Т1/2 и по фибринспецифичности и предостережения
аналогична тканевому активатору плаз
миногена. Циркулирует в комплексе с ин Противопоказаниями являются:
гибитором, который диссоциирует в при n Продолжающееся или недавно перене

сутствии фибрина, что позволяет фибри сенное кровотечение, травма или хи
нолитику проявить активность. рургическое вмешательство.
n Геморрагические диатезы.

n Расслаивающая аневризма аорты.

Фармакокинетика n Нарушение мозгового кровообращения,

особенно недавно перенесенное, с оста


Некоторые фармакологические показа точными неврологическими изменения
тели представлены в таблице 14.13. ми или геморрагическое.
n Недавние симптомы язвенного пораже

ния ЖКТ.
Место в терапии n Тяжелая неконтролируемая АГ.

n Активное деструктивное заболевания

Особенности дозирования легких.


Зависят от показаний и используемого n Острый панкреатит.

препарата. Специфического коагулологи n Тяжелое заболевание печени.

ческого контроля обычно не требуется. n Варикозное расширение вен пищевода.

Введение фибринолитиков может соче n Предшествующая аллергическая реак

таться с применением ацетилсалициловой ция.


кислоты и/или внутривенной инфузией Длительное (не менее чем в течение
НФГ (зависит от показания и препарата). 10 лет) сохранение антител к стрептоки
Наиболее часто проводится системная назе может уменьшить эффективность
тромболитическая терапия с внутривен последующего лечения и стать причиной
ным введением фибринолитика. В от аллергических реакций, поэтому ее не ре
дельных случаях ЛС подводится непо комендуют использовать повторно, если
средственно к тромбу. после первоначального введения прошло
более 4 сут. Однако в большинстве случа
Показания ев повторное введение препарата не вы
n Острый ИМ с подъемами сегментов ST зывает тяжелых аллергических реакций.
на ЭКГ. Риск развития кровотечений увеличи
n Массивная ТЭЛА. вается при венопункции или инвазивных
n Тяжелый проксимальный ТГВ. вмешательствах, любом наружном сдав
n Острая артериальная тромбоэмболия. лении грудной клетки, беременности,
n Тромбоз центральной артерии и вены аневризме брюшного отдела аорты, не
сетчатки. давнем или продолжающемся использо
n Тромбоз артериовенозных шунтов. вании антикоагулянтов. При диабетиче

188
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 189

Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов

Таблица 14.13. Сравнительная характеристика наиболее распространенных


фибринолитических препаратов

Препарат Фибрин> Метаболизм T1/2, Антигенность Способ


специфичность мин введения1

Ретеплаза + Почки 15—18 – В/в двойной болюс

Стрептокиназа – Печень 18—23 + В/в инфузия

Тенектеплаза +++ Печень 18—20 – В/в болюс

Тканевый ++ Печень 3—8 – В/в болюс +


активатор инфузия
плазминогена

Урокиназа – Печень 14—20 – В/в инфузия

Пуролаза + Печень 20 – В/в


(модифициро, Почки болюс + инфузия
ванная проукиназа)
1 При проведении системной тромболитической терапии; особенности введения и дозы зависят от
показания к назначению препарата.

ской ретинопатии вероятность кровоизли 5. Ansell J., Hirsh J., Dalen J. et al.
яния в сетчатку незначительна. Менстру Managing Oral Anicoagulant Therapy.
альное кровотечение не считают противо In: Sixth ACCP Consensus Conference.
показанием к тромболитической терапии. Chest. 2001; 119: 22S—38S.
6. Dager W.E., White R.H. Treatment of
HeparinInduced Thrombocytopenia. Ann.
Взаимодействия Pharmacother 2002; 36: 489—503.
7. Diuguid D.L. Choosing a Parenteral
Риск развития кровотечений увеличива Anticoagulant Agent. N. Engl. J. Med.
ется при сочетании с другими антитром 2001; 345: 1340—2.
ботическими ЛС. 8. Gawaz M. Blood Platelets. Physiology,
Pathophysiology, Membrane Receptors,
Литература Antiplatelet Principles, and Therapy for
Atherothrombotic Diseases. Thieme 2001.
1. Козлова Т.В. Контроль за лечением 9. Ginsberg J.S., Greer I., Hirsh J. Use of
оральными антикоагулянтами. Фар Antithrombotic Agents During Pregna
матека, 2003; 3: 87—92. ncy. Chest. 2001; 119: 108—122.
2. Лечение оральными антикоагулян 10.Hirsh J., Dalen J.E., Anderson D.R. et al.
тами. Рекомендации Всероссийской Oral Anticoagulants: Mechanism of
ассоциации по изучению тромбозов, Action, Clinical Effectiveness and
геморагий и патологии сосудов им. Optimal therapeutic Range. In: Sixth
А.А. Шмидта и Б.А. Кудряшова. М., ACCP Consensus Conference. Chest.
2002. 2001; 119: 8—21.
3. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. 11.Hirsh J., Fuster V., Ansell J., Halperin J.L.
Тромбозы в кардиологии. Механизмы American Heart Association/ American
развития и возможности терапии. М.: College of Cardiology Foundation Guide
Спорт и культура, 1999. to Warfarin Therapy. Circulation 2003;
4. Ansani N.T. HeparinInduced Thrombo 107: 1692—711.
cytopenia and Thrombosis: A Review of 12.Hirsh J., Warkentin T.E., Shaughes
Pharmacologic Therapy. Ann. Pharma sy S.G. et al. Heparin and LowMole
cother. 2001; 17: 189—97. cularWeight Heparin: Mechanism of

189
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page 190

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Action, Pharmacokinetics, dosing, in Acute Myocardial Infarction. Chest


Monitoring, Efficacy, and Safety. In: 2001; 119: 253—277.
Sixth ACCP Consensus Conference. 19.Patrono C., Bachmann F., Baigent C. et al.
Chest. 2001; 119: 64—94. Expert Consensus Document on the Use
13.Levine M., Raskob G., Landefeld S., of Antiplatelet Agents. The Task Force on
Kearon C. Hemorrhagic Complications the Use of Antiplatelet Agents in Patients
of Anticoagulant Treatment. Chest. with Atherosclerotic Cardiovascular
2001; 119: 108S—121S. Disease of the European Society of
14.McCart G.M., Kayser S.R. Therapeutic Cardiololgy. Eur. Heart. J. 2004; 25:
Equivalency of LowMolecularWeight 166—81.
Heparins. Ann. Pharmacother. 2002; 36: 20. Patrono C., Coller B., Dalen J.E. et al.
1042—57. Plateletactive Drugs: the Relationships
15.McKee S.A., Sane D.C., Deliargyris E.N. Among Dose, Effectiveness, and Side
Aspirin Resistance in Cardiovascular effects. In: Sixth ACCP Consensus
Disease: A Review of Prevalence, Mecha Conference. Chest. 2001; 119: 39—63.
nisms, and Clinical Significance. Thromb. 21.Raschke R., Hirsh J., Guidry J.R.
Haemost. 2002; 88: 711—5.17. Suboptimal monitoring and dosing of
16.Michelson A.D., editor. Platelets. Aca unfractionated heparin in comparative
demic Press, 2002. studies with lowmolecularweight
17.Oakley C., Child A., Jung B. et al. Expert heparin. Ann. Intern. Med. 2003; 138:
consensus document on management of 720—3.
cardiovascular diseases during pregnancy. 22. Sarret M., Kher A., Toulemonde F., editors.
The Task Force on the Management of Low Molecular Weight Heparin Therapy.
Cardiovascular Diseases During Preg An Evaluation of Clinical Trials Evidence.
nancy of the European Society of Cardio Marcel Dekker, Ink. 1999.
logy. Eur. Heart. J. 2003; 24: 761–81. 23.Weitz J.I., Hirsh J. New Anticoagulant
18.Ohman E.M., Harrington R.A., Can Drugs. Chest 2001; 119: 95S—107S.
non C.P. et al. Intravenous Thrombolysis 24.www.uptodate.com.

190
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 191

Глава 15. Гиполипидемические средства

Глава 15. Гиполипидемические


средства
Гиполипидемические ЛС являются основой проти
Ингибиторы редуктазы восклеротической терапии. Современные гиполипи
ГМГКоА (статины) . . . .192 демические ЛС делят на 4 группы: ингибиторы редук
Производные тазы 3гидрокси3метилглутарилкоэнзим А (ГМГ
фиброевой кислоты КоА), или статины, секвестранты желчных кислот,
(фибраты) . . . . . . . . . . . . . .201 производные фиброевой кислоты, или фибраты, и
Никотиновая кислота препараты никотиновой кислоты.
и ее производные . . . . . .205 Каждая из этих групп представлена активно дейст
Секвестранты вующими ЛС.
желчных кислот . . . . . . .209 Однако широта их применения определяется не
только терапевтической эффективностью, но и пере
носимостью, частотой и характером побочных эф
фектов.
При этом сравнительная эффективность гиполипи
демических ЛС, их влияние на продолжительность и
качество жизни больных, страдающих атеросклеро
зом, до сих пор остаются предметом многочисленных
клинических исследований.

191
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 192

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Ингибиторы редуктазы ГМГКоА


(статины)
Указатель описаний ЛС Ингибиторы редуктазы ГМГКоА (статины) обратимо
ингибируют активность редуктазы 3гидрокси3ме
Аторвастатин тилглутарил коэнзима А — ключевого фермента био
Ловастатин . . . . . . . . . . . . . .696 синтеза холестерина (ХС) у человека. Результаты кон
Кардиостатин тролируемых клинических исследований с использо
Медостатин . . . . . . . . . . . .701 ванием статинов свидетельствуют, что эти ЛС не толь
Питавастатин ко оказывают гиполипидемическое действие, но и сни
Правастатин . . . . . . . . . . . . .750 жают сердечнососудистую и общую смертность,
Розувастатин улучшают качество жизни и прогноз больных ишеми
Симвастатин . . . . . . . . . . . . .774 ческой болезнью сердца (ИБС) и с другими проявлени
Симвор . . . . . . . . . . . . . . . .776
ями атеросклероза. По данным многочисленных ран
домизированных исследований, лечение статинами в
Флувастатин . . . . . . . . . . . . .808
течение 2—4 лет способствует замедлению прогресси
рования атеросклероза, а в отдельных (до 14%) случа
ях вызывает его обратное развитие в коронарных ар
териях (симвастатин, правастатин и флувастатин).
Применение статинов при остром коронарном синд
роме (ОКС) также может улучшить течение ИБС, сни
зить частоту осложнений (аторвастатин, симваста
тин). По данным исследований LISTRAMI и CHAMP,
применение статинов в стационаре на фоне соблюде
ния диеты с низким содержанием ХС резко повышает
степень выполнения больными предписаний врача и
облегчает достижение целевых уровней липидов в
крови. Результаты плацебоконтролируемых рандо
мизированных исследований свидетельствует, что
прогноз больных, перенесших реконструктивные опе
рации на сосудах сердца — аортокоронарное шунти
рование и транслюминальную ангиопластику, намного
лучше в случаях проведения предшествующей и по
следующей терапии статинами.
Классификация ингибиторов редуктазы ГМГКоА
основана как на различиях статинов в химической
структуре (ЛС, полученные путем ферментации гри
бов, и синтетические статины), так и по времени нача
ла использования в клинической практике (статины
I—IV поколения):
ЛС Суточные дозы, мг
I поколение
Ловастатин 20—80
Симвастатин 10—80
Правастатин 10—40
II поколение
Флувастатин 20—160

192
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 193

Глава 15. Гиполипидемические средства

Флувастатин ЭЛ1 80 держание ХС и происходит компенсатор


III поколение ное повышение активности рецепторов
липопротеидов низкой плотности и соот
Аторвастатин 10—80
ветственно ускорение катаболизма ХС
IV поколение ЛПНП.
Розувастатин2 5—80
1 Форма с замедленным высвобождением ле Фармакологические эффекты
карственного вещества.
2 Препарат зарегистрирован в Голландии и на Статины дают как липидные, так и нели
ходится в процессе регистрации в США, Ев пидные (плейотропные) эффекты.
ропе и России.
Гиполипидемический эффект связан
со снижением уровня общего ХС за счет
К статинам, полученным путем фер ХС ЛПНП. В зависимости от дозы стати
ментации грибов («естественные стати ны снижают этот уровень до 65% (розува
ны»), относят ловастатин, симвастатин статин в дозе 80 мг/сут). Действие стати
(полусинтетический статин) и праваста нов на уровень ХС ЛПНП зависит от до
тин. Полностью синтетическими статина зы, но эта связь носит не линейный, а экс
ми являются флувастатин, аторвастатин, поненциальный характер. Каждое удвое
розувастатин и питавастатин. Ловаста ние дозы статина приводит к дополнитель
тин и симвастатин в своей структуре ному снижению уровня ХС ЛПНП на 6%
имеют закрытое лактоновое кольцо, кото («правило шести»). Эффективность раз
рое после поступления в организм гидро ных статинов в отношении снижения уров
лизуется, поэтому эти статины считают ня ХС ЛПНП различна. По данным иссле
ся пролекарствами. Правастатин, флува дования CURVE, действие 10 мг аторвас
статин, аторвастатин, розувастатин и пи татина эквивалентно действию 20 мг сим
тавастатин поступают в организм в ак вастатина, 40 мг ловастатина и праваста
тивной форме. Лактоновое кольцо у син тина и 80 мг флувастатина. В настоящее
тетических статинов открыто, в нем ме время из статинов, зарегистрированных в
тильный радикал замещен либо атомом России, наибольший гиполипидемиче
водорода (правастатин), либо натриевой ский эффект дает аторвастатин. При ис
(флувастатин) или кальциевой (аторвас пользовании высоких доз (до 80 мг/сут)
татин и розувастатин) солью. эффекты по снижению уровня ХС ЛПНП
у разных статинов (аторвастатин и сим
вастатин, атровастатин и флувастатин)
Механизм действия становятся схожими. Влияние статинов
на уровни триглицеридов (ТГ) и ХС липо
Одна из частей молекулы статинов протеидов высокой плотности (ЛПВП) за
(лактоновое кольцо) по своей структуре висит от исходных значений их и, пови
схожа с частью фермента редуктазы димому, не зависит от дозы. Применение
ГМГКоА. По принципу конкурентного статинов при умеренной гипертриглице
антагонизма молекула статина связыва ридемии обосновано, если уровень ТГ не
ется с той частью рецептора кофермента превышает 4,5 ммоль/л. При этом можно
(коэнзима) А, к которой прикрепляется добиться снижения уровня ТГ примерно
этот фермент. Другая часть молекулы на 1/3 от исходных значений. При выра
статина ингибирует процесс превраще женной гипертриглицеридемии (уровень
ния гидрометилглутарата в мевалонат, ТГ более 10 ммоль/л) лечение статинами
промежуточной субстанции в синтезе мо оправдано только в комбинации с фибра
лекулы ХС. Ингибирование активности тами или никотиновой кислотой. Влияние
редуктазы ГМГКоА приводит к серии статинов на уровень ХС ЛПВП еще не до
последовательных реакций, в результате конца изучено. В среднем при использова
которых снижается внутриклеточное со нии статинов в начальных и средних дозах

193
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 194

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

возможно повышение уровня ХС ЛПВП на оказывают прямое влияние на функцию


6—10%. Один из новых статинов — форма тромбоцитов, уровень фибриногена и
флувастатина с замедленным высвобож свертываемость крови. К нелипидным
дением лекарственного вещества — спо эффектам статинов относят иммуномо
собен повышать уровень ХС ЛПВП на дулирующие свойства; в частности, у
20%. Ингибиторы редуктазы ГМГКоА больных, получавших флувастатин, от
практически не влияют на уровни фибри мечено уменьшение числа цитотоксич
ногена и липопротеида а (ЛПа), счита ных Тлимфоцитов и пролиферация бо
ющимися дополнительными факторами лее зрелых периферических моноцитов.
риска (ФР) развития атеросклероза. В настоящее время ведутся работы по изу
Плейотропные (нелипидные) эффек чению влияния статинов на уровень арте
ты статинов. Статины дают множество риального давления и противораковую ак
положительных плейотропных (нелипид тивность. Предполагается, что плейот
ных) эффектов: противовоспалительное ропные эффекты статинов не связаны с
действие, улучшение функции эндоте их гиполипидемическим действием.
лия, антиоксидантные и иммуномодули
рующие свойства.
n Снижение активности медиаторов вос Фармакокинетика
паления и проатерогенных медиаторов:
ингибитора активатора плазминогена Абсорбция статинов в желудочнокишеч
1го типа (ICAM1), молекулы сосудис ном тракте варьирует от 31% у ловастати
той адгезии типа 1 (VCAM1), белкахе на до 99% у аторвастатина. Основное мес
моаттрактанта моноцитов (MCP1), ин то фармакологического действия всех
терлейкина8, CD 40L, ингибитора акти статинов — печень, где они подвергаются
ватора плазминогена типа 1 (PAI1), эффекту «первого прохождения». Сте
тканевого фактора, снижение миграции пень экстракции в печени варьирует от
и пролиферации гладких мышечных 46% у правастатина до 90% у розуваста
клеток. тина. Большую роль в гиполипидемичес
n Антиоксидантые свойства (снижение ком эффекте статинов и их переносимос
способности к окислению фосфолипи ти играет степень селективности дейст
дов и ЛПНП). вия в печени; для флувастатина она со
n Улучшение функции эндотелия (усиле ставляет более 90%, и лишь 6% активного
ние зависимой от эндотелия вазодила вещества присутствует в перифериче
тации и синтеза оксида азота). ских тканях. У других статинов количест
n Иммуномодулирующие свойства (уве во активного вещества в периферической
личение количества Тлимфоцитов). циркуляции больше: у правастатина —
n Снижение выработки фактора некроза 53%, у аторвастатина — 30%. Все ингиби
опухоли. торы редуктазы ГМГКоА очень интен
n Повышение минерализации кости. сивно (более 95%) связываются с белками
n Уменьшение литогенности желчи. плазмы, за исключением правастатина
Статины снижают активность медиато (48%). Высказывалось предположение,
ров воспаления в атеросклеротической что высокая степень связывания с белка
бляшке, уровень Среактивного белка на ми плазмы может уменьшить риск разви
30—49%. В частности, симвастатин в дозе тия побочных эффектов статинов в пери
40 мг/сут снижает уровень Среактивно ферических органах, например в попе
го белка на 37% всего за 14 дней лечения. речнополосатой мускулатуре (миопатии),
Лечение симвастатином приводит к улуч однако четких доказательств этого не по
шению сниженной функции эндотелия лучено.
(после 2—4 нед применения), а при уме Печень — не только основной орган для
ренной гипертриглицеридемии — к улуч фармакологического эффекта статинов,
шению реологических свойств крови, хо но и главный путь удаления этих ЛС.
тя ингибиторы редуктазы ГМГКоА не Только правастатин, самый гидрофиль

194
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 195

Глава 15. Гиполипидемические средства

ный ингибитор редуктазы ГМГКоА, экс только (и не столько) концентрацией ли


кретируется главным образом через поч пидов в крови, сколько наличием клини
ки (до 60%), однако почечная недостаточ чески значимых проявлений атероскле
ность (ПН) не вызывает повышения кон роза и/или наличием ФР развития ИБС.
центрации правастатина в плазме крови. Так, согласно Национальной образова
У других статинов доля печеночной экс тельной программе по холестерину
креции (за счет синтеза желчных кислот) (National Cholesterol Education Program,
достигает 70—90%. Так, отмечено повы США, 2001), при наличии 0—1 ФР разви
шение концентрации ловастатина у боль тия ИБС лечение статинами начинают
ных с уремией. при уровне ХС ЛПНП более 190 мг/дл
Фармакокинетика правастатина, флу (5 ммоль/л), при наличии более 2 ФР —
вастатина у пожилых людей не изменена. при уровне ХС ЛПНП более 130—
У пациентов старше 70 лет на фоне при 160 мг/дл (3,4—4,2 ммоль/л), при наличии
ема ловастатина и симвастатина площадь признаков ИБС или другого атеросклеро
под фармакокинетической кривой боль тического заболевания сосудов — при
ше на 40—60% у женщин и на 20—50% у уровне ХС ЛПНП более 100—130 мг/дл
мужчин. Этот же показатель на фоне (2,6— 3,4 ммоль/л).
приема аторвастатина у больных в возра Соответственно целевые уровни ХС
сте 66—92 лет выше на 42%, чем у моло ЛПНП на фоне лечения статинами в ука
дых больных. Тем не менее в исследова занных случаях составляют менее
нии ACCESS, включавшем более 1000 па 160 мг/дл (наличие 0—1 ФР), менее
циентов старше 65 лет, не было отмечено 130 мг/дл (более 2 ФР), менее 100 мг/дл (на
разницы по эффективности, безопасно личие ИБС или другого атеросклеротиче
сти и переносимости аторвастатина в до ского заболевания сосудов).
зе 10—20 мг/сут по сравнению с анало Рекомендации европейских кардиоло
гичными показателями у молодых паци гических научных обществ определяют
ентов. несколько иной подход к терапии: целе
вой уровень ХС ЛПНП не должен превы
шать 3,0 ммоль/л, независимо от наличия
Место в терапии или отсутствия ИБС и количества ФР ее
развития.
Основываясь на принципах медицины, Согласно недавно полученным данным,
основанной на доказательствах, статины подтвержденная ИБС является показани
применяют для снижения смертности и ем к лечению независимо от уровня ХС
улучшения прогноза больных ИБС и с ЛПНП. Об этом свидетельствуют резуль
другими проявлениями атеросклероза, а таты самого крупного исследования с при
также для лечения нарушений липидного менением симвастатина в дозе 40 мг/сут —
обмена, в частности у больных с наследст HPS (Heart Protection Study). Официально
венными и вторичными дислипидемиями. нижней границы общего ХС при лечении
Основное показание к применению ста статинами не существует; эксперимен
тинов — первичная гиперхолестерине тальные данные указывают, что повыше
мия IIа и IIб типа по классификации Фре ние синтеза мевалоновой кислоты как ин
дриксона, рефрактерная к диетотерапии дикатора эндогенного метаболизма липи
по крайней мере в течение 3 мес. Абсо дов у человека происходит при уровне об
лютное показание к применению стати щего ХС < 2 ммоль/л. В обычной клиниче
нов — семейная (наследственная) гетеро ской практике такого низкого уровня обще
зиготная гиперхолестеринемия IIа типа, го ХС не удается достичь даже с использо
при которой уровень общего ХС превы ванием экстракорпоральных процедур.
шает 10 ммоль/л за счет дисфункции или При первичной профилактике ИБС дан
дефекта ЛПНП рецепторов гепатоцитов. ные по снижению сердечнососудистой
В клинической практике показания к смертности получены для ловастатина,
назначению статинов определяются не правастатина (исследования AFCAPS/

195
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 196

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

TexcAPS и WOSCOPS); статистически Профилактика инсульта


высокозначимые данные исследования К настоящему времени получены убеди
HPS свидетельствуют, что применение тельные доказательства, что при лечении
симвастатина приводит к снижению сер симвастатином риск развития инсульта
дечнососудистой и общей смертности. статистически значимо снижается на
Назначение статинов для первичной 27%. Вполне вероятно, что это является
профилактики показано при риске раз эффектом класса статинов, поскольку ча
вития осложнений ИБС, равном более 2% стота развития мозговых инсультов была
в год. статистически значимо снижена как в ис
Лечение статинами больных отдельных следовании MIRACL с высокими дозами
категорий имеет некоторые особенности. аторвастатина, так и в метаанализе дан
ных классических контролируемых ис
Дети следований с правастатином и симваста
Лечение статинами детям противопока тином.
зано. Исключением является примене
ние высоких доз аторвастатина и симва Больные сахарным диабетом 2го типа
статина (80 мг/сут) в сочетании с плаз Назначение статинов больным СД 2го
мафорезом при гомозиготной форме се типа, как показано в ретроспективном
мейной гиперхолестеринемии ЛПНП. анализе и проспективном исследовании
Возможна комбинация с ионообменными HPS, статистически значимо снижает
смолами (холестирамин 4—16 г/сут) или риск развития смертельных и несмер
ингибиторами абсорбции ХС (эзетемиб тельных осложнений ИБС. Согласно ре
5—10 мг/сут). комендациям NCEP ATP III, СД без
ИБС считается ее эквивалентом и на
Женщины и мужчины значение ингибиторов редуктазы ГМГ
По данным исследования HPS с симвас КоА может быть обосновано для пер
татином, в котором участвовали более вичной профилактики макрососудис
10 000 больных, не найдено половых раз тых осложнений СД.
личий по гиполипидемическим и клини
ческим эффектам в течение 5 лет наблю Больные СПИДом
дения. В исследовании WATCH с аторва У таких больных нередко развивается
статином продемонстрирована хорошая вторичная гиперлипидемия, или гипер
переносимость аторвастатина у женщин липопротеидемия (ГЛП), которая сопро
как с ИБС, так и без нее. вождается сначала повышением уровня
общего ХС, позднее — повышением уров
Пожилые пациенты ня ТГ. Ингибиторы протеиназ, которые
У пожилых пациентов фармакокинети используются при лечении больных со
ка многих статинов изменена, поэтому СПИДом (зидовудин, ставудин, ритона
им рекомендовано назначать половину вир и др.), также способствуют развитию
суточной дозы. В исследовании HPS от липодистрофии и гипертриглицериде
сутствовали различия по основным мии. Во избежание развития побочных
клиническим исходам при лечении лиц эффектов у больных со СПИДом нельзя
старше и моложе 65 лет. В исследова применять симвастатин и ловастатин; у
нии PROSPER с правастатином в дозе таких больных можно использовать на
40 мг/сут (средний возраст больных 78 лет) чальные дозы правастатина, аторваста
за 3 года лечения было получено весьма тина и флувастатина.
умеренное снижение частоты развития
основных сердечнососудистых ослож Больные с хронической ПН
нений (примерно 15%), а различия по ча и пересаженными органами
стоте развития инсультов в исследуе С учетом того, что ловастатин симваста
мых группах оказалось статистически тин и аторвастатин катаболизируются
незначимым. через изоформу 3А4 цитохрома Р450, эти

196
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 197

Глава 15. Гиполипидемические средства

ЛС нельзя назначать больным с переса ют такие побочные эффекты, как диарея,


женными органами, получающим цито тошнота, неприятные ощущения в пече
статики (циклоспорин и др.). При вторич ни, запоры, бессонница. Как правило, эти
ной ГЛП в таких случаях, как правило, явления временные и исчезают после
назначают флувастатин или правастатин первых 2—3 нед лечения или снижения
в дозе менее 40 мг/сут. дозы.

Больные, перенесшие операции


на сосудах сердца Противопоказания
Статины должны быть назначены всем и предостережения
больным, перенесшим реконструктивные
операции на сосудах сердца при пораже Статины следует назначать с осторожно
ниях атеросклеротической этиологии, за стью лицам с активными заболеваниями
исключением случаев с выраженной ги печени в анамнезе, жировым гепатозом с
пертриглицеридемией. Принцип лечения небольшой гиперферментемией, при вы
таких больных: «Чем ниже уровень ХС раженных метаболических заболеваниях
ЛПНП, тем лучше». (неконтролируемый СД и клинически вы
раженный гипотиреоз). Статины проти
вопоказаны при заболеваниях печени в
Побочные эффекты активной фазе, гиперферментемии любой
этиологии, когда активность аспартата
Побочные эффекты при лечении стати минотрансферазы (АсАТ) и аланинами
нами редки и связаны главным образом с нотрансферазы (АлАТ) более чем в 3 ра
превышением верхней границы нормы за превышает верхнюю границу нормы.
активности сывороточных ферментов Ингибиторы редуктазы ГМГКоА проти
более чем в 3 раза в 0,2—2,3% случаев, в вопоказаны детям, беременным и кормя
зависимости от применяемой дозы ЛС щим женщинам, а также лицам с повы
(10—80 мг/сут). Еще реже встречаются шенной чувствительностью (аллергией) к
такие тяжелые побочные эффекты, как ингибиторам редуктазы ГМГКоА. Ста
миопатии и рабдомиолиз. Десятикратное тины не назначают женщинам репродук
превышение верхней границы нормы ак тивного возраста, которые не используют
тивности КФК на фоне терапии ингиби адекватные методы контрацепции.
торами редуктазы ГМГКоА встречает
ся крайне редко (менее чем в 0,1% случа Способы контроля
ев). Не описано ни одного случая рабдо При назначении статинов необходимо ис
миолиза при применении флувастатина. ходно выполнить анализ крови для опреде
Чаще всего рабдомиолиз регистрировал ления уровня липидов, АсАТ, АлАТ, креа
ся при лечении церивастатином (как тинфосфокиназы (КФК). После 4—6не
правило, при его комбинированном при дельного курса лечения следует оценить
менении с фибратами), в связи с чем це переносимость и безопасность терапии
ривастатин перестали использовать в (повторный анализ крови для определе
клинике. ния уровня липидов, АсАТ, АлАТ). При
До сих пор не определены прогностиче подборе дозы следует ориентироваться
ские факторы миопатии и рабдомиолиза. в первую очередь на переносимость и
Особую осторожность необходимо соблю безопасность лечения, во вторую оче
дать, если у больного на фоне лечения редь — на достижение целевых уровней
статинами возникает острая инфекция, липидов. В случае если активность ами
при которой необходим прием антибиоти нотрансфераз печени более чем в 3 раза
ков, тяжелая травма, производится боль превышает верхнюю границу нормы,
шая полостная операция, имеются эндо необходимо повторить анализ крови по
кринные или электролитные нарушения. крайней мере еще раз. Кроме того, необ
На фоне приема статинов редко возника ходимо исключить другие причины ги

197
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 198

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

перферментемии: прием алкоголя или (см. выше у больных со СПИДом). Ловас


сока грейпфрута накануне, восходящий татин, симвастатин, аторвастатин и розу
холангит, холелитиаз, вирусный гепа вастатин катаболизируются через изо
тит, переливание крови. Причиной повы форму 3А4 цитохрома Р450, поэтому их
шения активности КФК может служить не рекомендуется использовать вместе с
интенсивная физическая нагрузка нака эритромицином, сульфаниламидами, тет
нуне или внутримышечные инъекции. рациклином, противогрибковыми ЛС кло
тримазолом и кетоконазолом, ингибито
рами протеиназ, циклоспорином, амиода
Взаимодействия роном, гемфиброзилом. В этих случаях
ЛС выбора являются флувастатин и пра
Статины взаимодействуют со следующи вастатин. Крайнюю осторожность следу
ми ЛС: антациды, антипирин, колестипол, ет соблюдать при одновременном приме
дигоксин, эритромицин, кларитромицин, нении статинов и фибратов изза повы
азитромицин, гормональные контрацеп шения риска развития рабдомиолиза
тивы, амлодипин, ингибиторы протеиназ (см. выше).

198
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 199

Глава 15. Гиполипидемические средства

РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР

Кардиостатин: новый
отечественный препарат для
лечения гиперхолестеринемии
и профилактики
атеросклеротических осложнений
Сегодня препараты из группы статинов нуклеарных клеток посредством много
(аторвастатин, ловастатин, правастатин, численных механизмов, не связанных с
симвастатин, флувастатин) рассматрива метаболизмом холестерина.
ются как препараты первого ряда выбора Одним из первых представителей класса
для лечения гиперхолестеринемии и про статинов, появившихся на мировом фарма
филактики осложнений атеросклероза. цевтическом рынке, стал ловастатин.
В ряде крупных клинических исследо Оценку гиполипидемической эффек
ваний продемонстрировано позитивное тивности ловастатина проводили в
влияние статинов на патологию цереб крупном плацебоконтролируемом ис
ральных и периферических сосудов. Уста следовании EXCEL, включавшем свыше
новлено, что применение статинов в каче 8 тыс. пациентов с высокими уровнями
стве средств вторичной профилактики не общего холестерина и холестерина ли
благоприятных атеротромботических ис попротеидов низкой плотности (ЛПНП).
ходов достоверно снижает частоту нару В дозах 20—80 мг/сут ловастатин вызы
шений мозгового кровообращения. На ос вал зависимое от дозы снижение уровня
новании серийных ультразвуковых иссле холестерина ЛПНП (на 24—40%) уже
дований сонных артерий у пациентов с на после 12недельного применения. Па
личием или отсутствием ИБС было дока раллельно этому наблюдалось повыше
зано, что статины замедляют прогрессиро ние концентрации холестерина ЛПВП
вание атеросклероза и даже способствуют (до 9,5%), имеющее благоприятное про
его реверсии. Отмечена также способность гностическое значение. Кроме того, при
статинов воздействовать на функцию эн менение ловастатина сопровождалось
дотелия, которая значительно улучшается гипотриглицеридемическим действием.
в результате действия этих препаратов. В клиническом исследовании ловастати
По данным 48часового холтеровского мо на, проведенном в Центре атеросклероза
ниторирования, ловастатин существенно НИИ физикохимической медицины
уменьшают частоту и тяжесть приступов Минздрава РФ, препарат оказывал выра
ИБС уже после 4 месяцев лечения (с ука женное гипохолестеринемическое дейст
занными результатами согласуются на вие уже в дозе 20 мг/сут. На фоне специ
блюдения в исследованиях 4S и CARE). альной диеты уровень общего холестери
При дополнительном анализе результатов на после месячного курса терапии ловас
исследования CARE показано, что стати татином снижался на 20—30%. Концент
ны уменьшают уровень в крови Среак рация триглицеридов уменьшалась при
тивного белка и устраняют повышенный этом на 10—15%.
риск тяжелых проявлений сердечнососу В нескольких крупных исследованиях
дистых заболеваний, наблюдаемых при оценивали эффективность ловастатина в
высоком уровне этого маркера воспале качестве средства вторичной и первичной
ния. Влияние на клеточные компоненты профилактики атеросклеротических по
атеросклеротической бляшки проявляет ражений.
ся в лечебных дозах статинов, которые по В исследовании Post CABG, включав
давляют рост лимфоцитов и других моно шем 1351 пациента с ИБС после перене

199
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 200

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР

сенной операции аортокоронарного шун клинических исследованиях, распростра


тирования (АКШ), ловастатин, назначав нено, к сожалению, в значительно меньшей
шийся в начальной дозе 40 мг/сут, суще степени. Врачи и пациенты все еще недо
ственно замедлял прогрессирование ко статочно информированы о достоинствах
ронарного атеросклероза. Это выража статинов, но основной причиной их ограни
лось в снижении риска повторных ревас ченного использования является высокая
куляризационных вмешательств (ангио стоимость препаратов этой группы зару
пластика, АКШ) на 29%. бежного производства. Проблема может
Лечение ловастатином, проводившееся быть решена путем производства джене
в этом исследовании в течение 4—5 лет, риков, что дает возможность снизить рас
снижало среднюю концентрацию холес ходы на лекарственную терапию и сделать
терина ЛПНП на 60%, целевой уровень ее более доступной. Однако неоднократно
этого показателя (100 мг/дл) был достиг показано, что далеко не все дженерики эк
нут у 70% больных. вивалентны оригинальным препаратам.
В исследовании AFCAPS/TexCAPS, Поэтому при выборе лекарственного сред
включавшем 6805 мужчин и женщин в воз ства с на наиболее оптимальным соотноше
расте 45—73 лет с относительно невысоким нием «качество — цена» практический
риском развития ИБС (в т.ч. по липидным врач должен располагать информацией о
критериям) без клинических проявлений биоэквивалентности и терапевтической эк
атеросклероза, ловастатин (20—40 мг/сут) вивалентности имеющихся на рынке дже
назначался в течение 5 лет. В результате нериков оригинальным препаратам.
не только благоприятно изменялись пока При сравнении отечественного препара
затели липидного спектра крови, но и на та ловастатина (Кардиостатин, МАКИЗ
37% снижался суммарный риск таких тя ФАРМА) с препаратом Мевакор (Merck
желых проявлений ИБС, как внезапная ко Sharp & Dohme), проведенное на базе Про
ронарная смерть, инфаркт миокарда и не блемной лаборатории по разработке, изу
стабильная стенокардия. Исследование чению, внедрению, производству и марке
AFCAPS/TexCAPS остается по сути един тингу лекарственных средств РАМН, при
ственным, в котором препарат из группы определении биодоступности Кардиоста
статинов был с успехом использован для тина и Мевакора была продемонстрирова
первичной профилактики ИБС у лиц со на их полная биоэквивалентность.
сравнительно невысоким риском коронар
ных осложнений. Литература
Ловастатин хорошо переносится боль
ными, что допускает его непрерывное 1. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al.
применение в течение нескольких лет. AFCAPS/TexCAPS (Texas Coronary
Показаниями к применению ловаста Atherosclerosis Prevention Study — USA).
тина являются первичная гиперхолесте Primary prevention of acute coronary events
ринемия с высоким содержанием ЛПНП with lovastatin in men and women with aver/
типов IIa и IIb (не корригируемая специ age cholesterol levels: results of the AFCAPS/
альной диетой и физической нагрузкой); TexCAPS Trial. JAMA 1998; 279: 1615—22.
сочетанная гиперхолестеринемия и ги 2. Bradford R.H., Sher C.L., Chremos AN, et
пертриглицеридемия; наличие коронар al. Expanded Clinical. Evaluation of
ного атеросклероза у больных ИБС с це Lovastatin (EXCEL) Study results. Arch.
лью замедления его прогрессирования. Intern. Me.d 1991;151: 43/9.
В развитых странах мира статины с ус 3. Blankenhorn D.H., Azen S.P., Dramsch
пехом применяют миллионы больных, а по D.M., Mack W.J. et al. Coronary angio/
казания к их использованию постоянно graphic Changes with lovastatin therapy.
расширяются. В России применение этих The Monitored Atherosclerosis Regression
препаратов, эффективность и безопас Study (MARS). Ann. Intern. Med. 1993;
ность которых доказаны в многочисленных 119: 969/76.

200
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 201

Глава 15. Гиполипидемические средства

Производные фиброевой кислоты


(фибраты)
Указатель описаний ЛС Производные фиброевой кислоты (фибраты) исполь
зуют в клинической практике с конца 50х годов
Безафибрат . . . . . . . . . . . . .609 ХХ века. Гиполипидемические ЛС этого класса пока
Гемфиброзил . . . . . . . . . . . .625 заны для лечения больных с гипертриглицеридемией,
Клофибрат** семейной комбинированной дислипидемией и диабе
Фенофибрат . . . . . . . . . . . . .806 тической дислипидемией; фибраты значительно по
Ципрофибрат . . . . . . . . . . . .826 вышают уровень ХС ЛПВП. Фибраты весьма эффек
тивно снижают уровень подвергающихся разрушению
(ремнантных) частиц в плазме крови при ГЛП III типа.
Из положительных эффектов фибратов следует от
метить снижение уровня алиментарной дислипиде
мии, снижения уровня фибриногена, ЛПа, мочевой
кислоты, активности γглутамилтранспептидазы
(ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), улучшение рео
логических свойств крови и углеводного обмена. В се
рии контролируемых клинических испытаний выяв
лено, что отдельные представители этого класса ЛС
замедляют прогрессирование атеросклероза у боль
ных ИБС (безафибрат — в испытании BECAIT; гем
фиброзил — в испытании LOCAT) и у больных СД 2го
типа (фенофибрат — в исследовании DAIS). Лечение
фенофибратом и гемфиброзилом способствует статис
тически значимому снижению сердечнососудистой
смертности, в то время как для безафибрата, ципро
фибрата таких доказательств пока не получено.
Производные фиброевой кислоты классифицируют
ся по времени появления в клинической практике: ЛС
I поколения — клофибрат (который практически не
используется после получения данных о том, что он
может вызывать холангиокарциному и другие злока
чественные опухоли в ЖКТ (ВОЗ, 1984), ЛС II поко
ления — гемфиброзил и безафибрат и ЛС III поколе
ния — фенофибрат и ципрофибрат.

Механизм действия
и фармакологические эффекты
В последнее время появились сообщения о принципи
ально новых молекулярных механизмах действия фи
братов. Установлено, что производные фиброевой кис
лоты действуют через активацию факторов транс
крипции генов, известных как пероксисомальные про
лифераторактивированные рецепторы. Эти рецепто
ры принадлежат к семейству ядерных гормональных
рецепторов, которые экспрессируются преимущест
венно в печени и модулируют транскрипцию генов, от
вечающих за многие важные звенья метаболизма ТГ:

201
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 202

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

n повышение активности эндотелиаль нение фибратов при изолированной ги


ной, или липопротеиновой, липазы пертриглицеридемии (ГЛП IV типа) мо
(ЛПЛ) и печеночной липазы; жет сопровождаться парадоксальным по
n снижение концентрации аполипопроте вышением уровня общего ХС в крови. Это
да (апо)СIII, который ингибирует ак происходит вследствие активации пече
тивность ЛПЛ; ночной липазы, увеличивающей пул час
n повышение активности синтетазы аце тиц ЛПНП. Избежать этого эффекта
тилкоэнзим А, которая ускоряет внут можно, добавив к терапии небольшие до
риклеточный транспорт ХС и снижение зы статина (флувастатин 20 мг/сут, сим
концентрации жирных кислот (субст вастатин 10 мг/сут). При первичных ГЛП
рат для синтеза ТГ); I или V типа по классификации Фредрик
n повышение концентрации апоА1 пу сона или при декомпенсированном СД
тем прямого воздействия на промотор 2го типа монотерапия фибратами, как
ную часть генов апоА1 и апоАII. Важ правило, бывает недостаточна. В этих слу
ный механизм действия фибратов — чаях целесообразно назначение коротких
воздействие на уровень алиментарных курсов плазмафереза в сочетании с ком
липидов; в основе этого механизма ле бинированной гиполипидемической тера
жит снижение концентрации апоСIII и пией (фибрат + никотиновая кислота +
активация ЛПЛ. препараты рыбьего жира). Фибраты весь
Имеются сообщения, что безафибрат по ма эффективно снижают уровень рем
вышает инсулинорезистентность путем нантных частиц — остатки хиломикронов
воздействия на активность ∆5десатура и липопротеидов очень низкой плотности
зы и увеличения количества полиненасы (ЛПОНП), что позволяет успешно приме
щенных жирных кислот в скeлетных нять их при ГЛП III типа. Важный гиполи
мышцах. пидемический эффект фибратов — сни
Гиполипидемическое действие. Лече жение в крови уровня алиментарных ли
ние фибратами приводит к существенно пидов, что особенно важно при лечении
му снижению уровня ТГ до 20—50% в за больных с инсулинорезистентностью и
висимости от исходного уровня и повы диабетической дислипидемией. Фибраты
шению уровня ХС ЛПВП до 30%. Повы способны снижать уровень ЛПа.
шение уровня ХС ЛПВП происходит за Плейотропные эффекты. Фибраты по
счет активации рецептора, активируемо мимо гиполипидемического действия об
го индукторами пероксисом (PPAR), и по ладают рядом плейотропных свойств,
вышения синтеза апоAI и апоAII. Фи проявляя противовоспалительный, анти
браты третьего поколения (фенофибрат и оксидантный и антитромботический эф
ципрофибрат) способствуют также эф фекты и улучшая функцию эндотелия.
фективному снижению уровня ХС ЛПНП Посредством активации PPAR αфибра
до 25%. Это эффект опосредован за счет ты ингибируют индуцированную тромби
перераспределения пула ЛПНП в менее ном продукцию эндотелина1 — мощного
плотные и большие липопротеиды, что вазоконстрикторного пептида. Фенофи
способствует более эффективному их ка брат угнетает местный воспалительный
таболизму. В случае изолированной ги ответ в атероме и ингибирует индукцию
перхолестеринемии (ГЛП IIа типа) сни молекулы сосудистой адгезии типа 1
жение уровня общего ХС при использова (VCAM1) в эндотелиальных клетках.
нии фибратов может достигать 25%, ТГ — В отличие от статинов, фибраты оказыва
до 40—50%, при этом уровень ХС ЛПВП ют более выраженное влияние на реоло
увеличивается почти на 1/4. В случае гические свойства крови и фибринолиз.
комбинированной гиперхолестеринемии В наибольшей степени изучено влияние
(ГЛП IIб типа) снижение уровня общего фибратов на уровень фибриногена. В ча
ХС плазмы крови может быть умеренным стности, известно, что фенофибрат сни
(до 20%), а воздействие на уровень ТГ — жает уровень фибриногена на 3% у паци
более выраженным (до 50—60%). Приме ентов с нормальным уровнем ХС и до

202
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 203

Глава 15. Гиполипидемические средства

23% — у больных с различными формами что обусловливает необходимость в кор


дислипидемии, в наибольшей степени у рекции дозы у больных с хронической
больных с дислипидемией IIb типа. Меха ПН. У пожилых пациентов период полу
низм влияния фибратов на уровень фиб выведения безафибрата возрастает в 3—
риногена остается пока неясным, возмож 4 раза, что также вызывает необходи
но он связан с прямым ингибированием мость в снижении суточной дозы.
синтеза этого белка в печени. Фибраты Гемфиброзил также быстро и полно аб
улучшают углеводный и пуриновый обме сорбируется в ЖКТ; биодоступность
ны. Фенофибрат может уменьшать прояв достигает 97%. Это ЛС подвергается внут
ления жирового гепатоза. Доказано, что рипеченочной циркуляции, его концент
фибраты снижают уровни ЩФ и ГГТ. Из рация в плазме крови очень сильно варьи
потенциально неблагоприятных плейот рует у разных пациентов. Период полувы
ропных эффектов фибратов следует отме ведения гемфиброзила составляет 1,5—
тить повышение уровня гомоцистеина — 2,5 ч после приема стандартной дозы
дополнительного ФР развития атероскле 600 мг, поэтому требуется по крайней мере
роза, что характерно для фенофибрата и двукратный прием (до 1,2 г/сут). Макси
безафибрата, но не для гемфиброзила. мальная доля (97%) связывается с белками
плазмы. Гемфиброзил метаболизируется
в печени с образованием по крайней мере
Фармакокинетика 4 основных метаболитов (конъюгаты глю
коронила). Это единственный фибрат, ко
Большинство фибратов, за исключени торый с осторожностью можно назначать
ем гемфиброзила, метаболизируются в больным с нарушением функции почек.
почках, что ограничивает их применение Фенофибрат является пролекарством,
при ПН. которое после абсорбции гидролизуется
Безафибрат быстро и почти полностью тканевыми и плазменными эстеразами с
абсорбируется в кишечнике. Биодоступ образованием главного метаболита — фе
ность форм этого ЛС с замедленным вы нофиброевой кислоты. Связывание с бел
свобождением лекарственного вещества ками плазмы достигает 99%. Фенофибрат
достигает 90%. Период полувыведения в микрогранулах (так называемая микро
стандартной формы безафибрата (капсула низированная форма) характеризуются
300 мг) из плазмы крови самый короткий улучшенными фармакокинетическими
среди других фибратов — 1,5—2,0 ч: свойствами по сравнению со стандартной
формой, при этом биодоступность повы
ЛС Период полувыведения шается на 30%. Период полувыведения из
из плазмы крови, ч плазмы крови фенофибрата в микрогра
нулах достигает 20 ч.
Безафибрат 1,5—2
По сравнению с другими фибратами эф
Гемфиброзил 1,5—2,5 фективность фенофибрата в меньшей сте
Клофибрат 15—22 пени зависит от приема жирной пищи. Фе
нофибрат метаболизируется в печени; ос
Фенофибрат 20 новной путь экскреции фенофиброевой
Ципрофибрат 80 кислоты — почки, поэтому при применении
данного ЛС требуется контроль за уровнем
креатинина в крови. По всей видимости, фе
С одной стороны, это свойство обуслов нофибрат обладает наиболее сбалансиро
ливает относительно низкую гиполипи ванными показателями фармакокинетики
демическую эффективность, с другой среди других фибратов, что характеризу
стороны, позволяет безопасно применять ется хорошим отношением гиполипидеми
этот фибрат в комбинации со статинами. ческий эффект/переносимость.
Период полувыведения безафибрата Ципрофибрат обладает наибольшим
коррелирует с клиренсом креатинина, периодом полувыведения из плазмы кро

203
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 204

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ви (до 80 ч), что позволяет обходится ра


зовой суточной дозой 100 мг. Удвоение до Побочные эффекты
зы, как правило, хуже переносится, осо
бенно больными СД. К побочным эффектам фибратов относят
ся повышенный риск образования камней
в желчном пузыре, диспепсия, абдоми
Место в терапии нальные боли, снижение потенции (более
характерна для ципрофибрата). Фибраты
Основные показания к приему фибратов — можно активно назначать больным после
гипертриглицеридемия, смешанная и се холецистэктомии.
мейная комбинированная дислипидемия и Редкие побочные эффекты включают
некоторые формы вторичных нарушений миозиты и миопатии (при использовании в
липидного обмена. виде монотерапии и комбинации со стати
Гемфиброзил хорошо зарекомендовал нами), желудочковую аритмию, лейкопе
себя в первичной (исследование Helsinki нию. На фоне терапии фибратами может
Heart Study) и вторичной (исследования повышаться уровень креатинина в крови у
LOCAL, VAHIT) профилактике атеро пациентов с нарушениями функции почек.
склероза. Фенофибрат и гемфиброзил на
значают при лечении больных ИБС, а так
же пациентов, перенесших операции на Противопоказания
сосудах сердца, с целью снижения сер и предостережения
дечнососудистой смертности и замедле
ния прогрессирования коронарного атеро Фибраты противопоказаны больным с вы
склероза. По данным контролируемых ис раженными нарушениями функции пече
следований DAIS и VAHIT, эти фибраты ни и почек, при врожденной галактоземии
улучшают прогноз у больных СД. Отдель и дефиците лактазы. Эти ЛС противопока
ное показание к назначению фибратов — заны детям и подросткам моложе 18 лет.
изолированная гипоальфахолестерине По риску, связанным с применением во
мия (низкий уровень ХС ЛПВП). время беременности, фибраты относятся к
Плейотропные свойства фибратов ис классу Х, т.е. абсолютно противопоказаны
пользуют при лечении ГЛП в сочетании беременным и кормящим женщинам.
с нарушением фибринолитических и ре Если у больного снижен уровень альбу
ологических свойств крови, гиперурике мина плазмы, то лечение фибратами необ
мии, метаболического синдрома Х (фено ходимо проводить осторожно. При одно
фибрат). Сфера применения фибратов в временном применении фибратов и анти
клинической практике включает лече коагулянтов рекомендовано контролиро
ние дислипидемий I, IIb, III, IV, V типов вать уровень протромбина. Для определе
и умеренной гиперхолестеринемии IIa ния активности ферментов печени, КФК и
типа у больных ИБС при наличии проти уровня креатинина в крови следует прово
вопоказаний к приему статинов. При вы дить лабораторные анализы 1 раз в 3 мес.
раженной гипертриглицеридемии фи
браты должны назначаться в качестве
ЛС первого ряда с последующей комби Взаимодействия
нацией со статинами. Наиболее перспек
тивным ЛС в комбинированной терапии Производные фиброевой кислоты в зна
считается фенофибрат в микрогранулах чительной степени связываются с белка
200 М. Гемфиброзил и ципрофибрат не ми плазмы, поэтому могут вытеснять вар
рекомендованы в комбинации со стати фарин из связи с альбумином. При комби
нами ввиду повышенного риска разви нированной терапии со статинами следу
тия миопатии. Применение клофибрата ет соблюдать осторожность ввиду повы
прекращено в США и во многих других шенного риска развития миопатии и раб
странах. домиолиза.

204
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page 205

Глава 15. Гиполипидемические средства

Никотиновая кислота и ее производные


Указатель описаний ЛС Никотиновая кислота (НК) — один из самых старых
гиполипидемических ЛС, который используется в
Аципимокс клинической практике почти 50 лет. Ее широкое при
Никотиновая кислота менение ограничивается большим количеством по
бочных эффектов. Основными показаниями к назна
чению этого ЛС являются гипертриглицеридемия,
умеренно повышенный уровень ХС ЛПНП и гипоаль
фалипопротеинемия. В течение 5—8,5 лет наблюде
ния в клиническом исследовании Coronary Drug
Project у мужчин с инфарктом миокарда в анамнезе
лечение НК в дозе 3 г/сут способствовало снижению
риска развития несмертельного ИМ на 26%, при этом
влияние на уровни липидов было умеренным — на
блюдалось снижение уровня ХС на 10% и уровня ТГ
на 28%. Тем не менее роль НК и ее производных в
первичной и вторичной профилактике атеросклероза
пока изучена недостаточно. По данным исследований
с применением повторной количественной ангиогра
фии, лечение НК (в основном в комбинированной те
рапии) способно замедлять развитие коронарного
атеросклероза.
В клинической практике применяют саму НК, ее
производные (аципимокс) и формы с медленным вы
свобождением лекарственного вещества. В США ис
пользуется фиксированная комбинация НК и ловас
татина.

Механизм действия, фармакологические


эффекты и фармакокинетика
НК ингибирует липолиз в адипоцитах. В результате
снижается поступление в печень свободных жирных
кислот, которые являются