Нормативные ссылки

HACCP (русск. [хассп]) — Hazard Analysis and Critical Control Points (русск. Анализ
опасностей и Контрольные критические точки) — одна из самых ранних
концепций, разработанная на восьмой день сотворения мира применяющая риск-
ориентированный подход к процессам жизненного цикла продукции. Данная
методология жестко стандартизирована из чего выходят как ее плюсы (максимальная
показательность и простота восприятия готового плана), так и минусы (отсутствие
гибкости в использовании).
Возможность использования в фармацевтике для анализа рисков подхода HACCP
приведена в ICH Q9 Quality Risk Management, но написано про него чуть больше,
чем два абзаца и, если специалист до этого с ним не сталкивался, то он как правило не
может понять саму идею и методологию (что там таить: в пищевой отрасли также
далеко не всегда правильно его применяют). Но HACCP действительно может при
определенных условиях и доработках использоваться в фармацевтике и приносить
большую пользу.
Но если так можно сказать, то “в оригинале”, для пищевки HACCP описан в
приложении стандарта Codex Alimentarius (руководства,
разрабатываемые FAO и WHO) CAC/RCP 1-1969 General Principles of Food Hygiene.
Также данное приложение переведено и с некоторыми дополнениями описано в
белорусском национальном стандарте СТБ 1470. Приведенный к более адекватному и
приемлемому для использования виду (почему так, будет описано ниже) и
гармонизированный со стандартами с “структурой высокого уровня (High Level
Structure)” HACCP описан в международных стандартах семейства iso 22000.
В США непосредственно сам HACCP описан в 21 CFR part 120 и поясняется в
соответствующем Руководстве для промышленности от FDA. Но в 2011 года Обама
подписал новый закон FSMA (The Food Safety Modernization Act), по результатам
которого для большинства организаций HACCP был модернизирован в более
серьезную концепцию — HARPC (Hazard Analysis, And Risk-based Preventive Controls For
Human Food (русск. Анализ опасностей и Риск ориентированный превентивный
контроль)). HARPС в свою очередь описан в 21 CFR part 117 и разъясняется в
соответствующем Руководстве (пока что draft).

Что вообще такое HACCP?

Начнем с основ. HACCP — методология, позволяющая контролировать возможные
ОПАСНОСТИ, возникающие в продукте, на всем его ЖИЗНЕННОМ ЦИКЛЕ.
Опасности
Слово опасность (указано уже в названии Hazard Analysis) — это далеко не синоним
слова риск. Опасность — это
исключительно физические, химические, биологические факторы, которые могут
контаминировать продукт. Под физическим фактором понимают, например, стекло
или металл; под химическими — моющие, дезинфицирующие средства, пестициды,
радионуклиды, остатки других продуктов и любые другие соединения, которые влияют
на безопасность; под биологическими — микроорганизмы (в том числе, тот факт, что
естественная обсемененность может расти даже если контаминация не происходит),
паразиты, животные (не шутка: возможность попадания мышей или птицы также
рассматривается, если это актуально).
Т.е. при помощи HACCP можно контролировать исключительно контаминацию и
в некоторых случаях перекрестную контаминацию, т.е. показатели безопасности. И
больше ничего. Т.е. HACCP в чистом виде не контролирует:
 параметры, влияющие на качество (в фармацевтике это скорее можно назвать
эффективность ЛС, например, прочность таблетки, ее целостность, количество
АФИ);
 целостность упаковки и информацию на маркировке;
 целостность данных;
 другие вопросы, не относящиеся к контаминации.
И это первая самая распространенная ошибка при использовании данного подхода.
Жизненный цикл продукции
Вторым базисным понятием (основанным на предыдущей информации) является, то
что раз HACCP используется для контроля контаминации продукта, то логично, что он
используется только в тех процессах, где есть продукт, т.е. в процессах жизненного
цикла продукции (далее — ЖЦП). Проблема в том, что зачастую неправильно
понимается, что такое ЖЦП.
Если вспомним процессный подход и начертим процесс, в котором укажем:
 стадии производства и перемещения продукта от производителя и до
конечного потребителя (транспортирование, хранение, непосредственно
производство материалов и собственного продукта, аутсорсинговое
производство);
 материалы взаимодействующие с продуктом (исходные материалы,
упаковочные материалы, вспомогательные материалы);
 процессы переработки, отзыва и возврата;
 отходы,
то получим блок-схему ЖЦП. Из этого следует вторая распространенная ошибка: в
ЖЦП не входит, а соответственно HACCP не контролирует, следующее:
 процессы контроля качества;
 процессы обеспечения качества;
 информационная безопасность (документация, целостность данных);
 любое оборудование и системы, не взаимодействующее с той продукцией,
которая в последующем попадет к потребителю (лабораторное оборудование,
системы обеспечивающие хранение архивных и контрольных образцов,
системы прослеживаемости продукции и материалов) и т.д.
Здесь нужно сделать оговорку: некоторые процессы, которые явно не входят в ЖЦП,
но могут внести опасность, все равно будут рассматриваться. Самый частый вариант —
отбор проб с производства (хотя это и процесс контроля качества) и очистка (CIP или
COP), т.к. в ходе их могут быть внесены контаминанты.
Так же большой проблемой является непонимание понятия контрольная
критическая точка (Critical Control Points, далее — CCP), но данный термин проще
понять в бою, т.е. ниже.
И после того как мы поняли всю тщетность бытия границы использования HACCP, как
методологии и концепции, перейдем непосредственно к разбору способа
применения.

Подготавливаемся к анализу опасностей

Так как HACCP — это всего лишь методология анализа данных, то понятно, что он не
может существовать самостоятельно. Когда говорят про использование HACCP,
подразумевают, что предприятие комплексно с анализом опасностей использует так
называемые Prerequisite programs (далее — PRP) или в зависимости от перевода
— программы предварительных условий или программы предварительных
требований.
Что такое PRP?
В пищевке иногда для объяснения этих требований говорят, что “это то, что и так
должно быть сделано”. Т.е. это требования надлежащего проектирования и
обслуживания оборудования и помещений, необходимость уборки помещений,
дезинфекция, процессы санитарии и гигиены персонала и т.д. Причем в пищевой
отрасли идет четкое определение того, что PRP — это не меры контроля
опасностей, а базовые условия работы, без которых предприятие в принципе не
имеет права производить продукт.
В американском законодательстве PRP устанавливаются требованиями cGMP, и
внесены в статьи 21 CFR, с разъяснениях в руководствах для промышленности от FDA
для каждой из отраслей. В нашем регионе под PRP понимаю массив разрозненных
требований, установленных в технических регламентах ЕАЭС, Санитарных правилах и
нормах, ветеринарных правилах, техническом законодательстве и т.д. Также есть
международный стандарт ISO/TS 22002-1, в котором сведены самые
распространенные требования.
И так мы построили правильно производство, оснастили адекватно
спроектированным технологическим оборудованием, организовали процессы в
соответствии с всеми нормами, что дальше?

Переходим непосредственно к HACCP

Небольшое уточнение: когда здесь будет говориться про HACCP, мы будем
подразумевать его улучшенные и дополненные варианты, а именно — HARPC (версию
из законодательства США) или iso 22000:2018. Данные два подхода в отношении
анализа опасностей практически идентичны, различия лишь в терминах. Ну и самое
главное, что именно в таком варианте наиболее целесообразно использовать HACCP
на фармацевтическом предприятии.
Для обычного HACCP, группа документов, составляемая при анализе, называется план
HACCP, но в законодательстве США план для HARPC называют FSP (Food Safety Plan).
Подготовка базы знаний
Для начала мы должны сформировать базу исходных данных, которыми мы будем
руководствоваться при анализе опасностей и разработке мероприятий: составить
блок-схему ЖЦП (о ней говорили ранее), начертить схемы потоков материалов,
продукции и персонала на производстве, а также описать все материалы,
используемые в ЖЦП. При описании материалов указываются как минимум:
 биологические, химические и физические характеристики;
 состав ингредиентов, включая технологические вспомогательные средства;
 происхождение;
 способы производства;
 способы упаковывания и поставки;
 условия хранения и срок годности (хранения);
 подготовку и/или обработку перед использованием или переработкой;
 критерии приемки, связанные с безопасностью пищевого продукта, или
требования организации к закупаемым сырью и материалам, соответствующие
их назначению.
Блок-схема верифицируется на месте, т.е. группа специалистов с подготовленной
схемой идет на производство и, грубо говоря, проставлением галочек,
подтверждается, что, да, действительно данные процессы и материалы применяются и
идут в такой последовательности.
Приступим к анализу опасностей
FDA предлагает такой макет таблицы для анализа опасностей, но на мой взгляд по
нему сложно дать понимание самой концепции. Поэтому будем рассматривать HACCP
по таблице вот такого вида:

Легенда для таблицы:

(1) Материал или стадия;

(2) Определите потенциальные  опасности, которые могут быть попасть в продукт на
данной стадии или в данный материал, которые контролируются или возрастают на
данной стадии или в данном материале;
(3) Причина возникновения потенциальной опасности;
(4) Определите уровень потенциальной опасности. Для этой потенциальной опасности
необходим превентивный меры контроля? (Да / Нет)
(5) Поясните свое решение в колонке (4);
(6) Перечислите опасности, для которых будут на данной стадии применены
превентивные меры контроля;
(7) Какие превентивные меры контроля можно применить для значительного
снижения или предотвращения выявленной опасности?
(8) Данная стадия относится к CCP или к просто CP? Присвойте номер
(9) После применения меры контроля опасность исключена или ее уровень снижен до
приемлемого значения? (Да / Нет)
(10) Поясните свое решение в колонке (9);
Таблица может быть дополнена или изменена по желанию пользователя. Четких
требований к ее форме нет.
 

Теперь давайте пройдемся конкретнее по столбцам:

(1) Материал или стадия

Здесь всё просто: записываем стадию или материал из своей схемы ЖЦП.
(2) Идентификация потенциальных опасностей

В данном столбце в соответствующих графах (Б — биологическая опасность, Х —

химическая, Ф — физическая) записываем КОНКРЕТНЫЕ разумно предполагаемые
потенциальные опасности, которые могут контаминировать, возрасти или уже
контролируются в продукте. Почему такое уточнение, что именно
конкретные? Потому что в дальнейшем мы будем их проверять, а соответственно,
если у нас будут установлены абстрактные опасности (например: микроорганизмы,
мусор, моющее средство), то мы никак их и не сможем контролировать.
Так, если у нас на стадии есть риск контаминации физической опасностью, то мы
должны написать конкретно, что это, например, сталь и пластик, пленка, ткань в
таких то размерах или такой-то массы, если говорим про биологические опасности,
то должны быть перечислены насколько это нужно подробно ожидаемые виды
бактерий, грибов и т.д. При присутствии потенциальных химических контаминантов,
указываются наименования соединений.
Для материалов в данном столбце фиксируются все показатели безопасности,
контролируемые в соответствии со спецификациями на той либо иной стадии ЖЦП.
Идентификация проводится на основании исторических данных, аналогичного опыта в
отрасли, нормативных требований, научных статей, исследований на месте.
(3) Причина возникновения опасности

Пишем для себя, чтобы потом не забыть

(4) Определение уровня опасности

В данном столбце мы указываем необходимость мер превентивного контроля,

основываясь на вероятности контаминации и тяжести для потребителя от
попадания опасности в продукт. При этом анализ опасности проводится в данном
случае для стадии в отсутствии мер контроля. Это нужно для того, чтобы понимать
насколько опасным являются последствия от потери контроля за этапом.
Здесь есть вариация: мы можем для обоснования использовать исключительно
логических подход (на практике не всегда можно применить), обосновывая его в
столбце (5), а можем применить любой из известных приемов анализа рисков,
разработав для него обоснованные критерии. Самый распространенный вариант
— диаграмма тяжесть последствий = f (вероятность наступления) :
HACCP требует, чтобы при анализе опасностей учитывались как
минимум вероятность и тяжесть, но вы можете дополнить его любым количеством
переменных. Возможных результата анализа опасностей должно быть только
два: опасность значима — необходимо применять меры контроля, опасность не
значима — меры контроля не требуются.
(5) Обоснование необходимости применения мер контроля

Здесь также все просто: указываем причину выбора тех либо иных значений
переменных при анализе опасностей, перечисляем значения переменных.  В случае
использования дерева принятия решения, можно, предварительно пронумеровав, в
обосновании указывать путь движения и причины такого выбора. В общем, пишем как
хотим, главное потом вспомнить и быть способным разъяснить свое решение.
(6) Опасности, для которых будут применены меры контроля

Мы ведь не всегда контролируем опасности на той стадии, на которой они ожидаемо

возникают? Поэтому перечисляем их в данном столбце, причем фильтруя опасности,
признанные не значимыми.
(7) Применение мер превентивного контроля

Мы должны придумать меры контроля, которые предположительно снизят или

исключат риск попадания опасности в продукт. Для лучшего понимания можно для
себя заменять фразу “мера контроля” фразой “мера управления опасностью”. К мерам
контроля могут быть отнесены:
 контроль параметров технологического процесса производства;
 термическая обработка;
 применение консервантов;
 использование металлодетектора;
 периодический контроль концентрации вредных веществ;
 мойка и дезинфекция оборудования, инвентаря, рук, обуви и др.
Т.е. как видно, это процессы, как правило, не являющиеся измерениями, а
направленные именно на предотвращение или снижение опасных факторов.
Входной контроль, приемка, межоперационный контроль полупродукта, мониторинг
не считаются мерами контроля, т.к. не направлены на снижение или исключение
попадания опасности, а способны сказать только о том, что уже всё — капут, пора
выкидывать партию или перерабатывать. В большинстве случаев цель мер контроля
— обеспечить качество, а не проконтролировать его.
Иногда мера контроля повторяет стадию, например, стерилизующая фильтрация —
это и стадия процесса и мера контроля. Но чаще всего мера контроля не совпадает:
 стадия процесса — таблетирование, мера контроля — металлодетектор на
выходе из таблетпресса;
 стадия процесса — взвешивание АФИ, мера контроля — взвешивание в
помещении с ламинарным потоком;
 стадия процесса — взвешивание АФИ, мера контроля — очистка и дезинфекция
инвентаря для взвешивания;
 стадия процесса — промежуточное хранение, мера контроля — хранение в
течении не более 10 суток при нормальных условиях.
Способность меры контроля приводить к ожидаемым результатам должна быть
валидирована.

(8) Идентификация этапа как CP или CCP

Фффух. Этот этап самый сложный для понимания.

Это деление (на CCP и CP. Про разницу будет указано чуть ниже) является исторически
сложившимся, хотя на сегодняшний день принципиального отличия в дальнейших
действиях с CP и CCP нет. 
Рассмотрим схему из руководства Codex Alimentarius:

Исходя из данной схемы CCP для опасности МОГУТ являются только те СТАДИИ
процесса ЖЦП, которые:
 сами по себе являются мерами контроля определенной опасности, т.е. они
специально внедрены в процесс, для того, чтобы снизить или исключить риск
попадания опасности в продукт: стерилизация, фильтрация, сепарирование,
бактофугирование;
 процессы, на которых при помощи мер контроля происходит снижение или
исключение опасности, но в дальнейшем больше данная опасность уже не
будет контролироваться: процесс с использованием металлодетектора,
хранение на складах, транспортирование готовой продукции.
Для улучшения понимания о CCP можно сказать следующее:
 CCP не контролируют опасности, которые не могут возникнуть или возрасти на
контролируемом участке ЖЦП: тяжелые металлы, пестициды, иные опасности,
 которые могут быть в составе, потом не возрастают, и должны быть
отбракованы на входном контроле;
 CCP не контролирует опасности на стадиях, после которых всё равно будут
меры по снижению опасностей: микробиологическая обсемененность на
стадиях до стерилизации (даже если она контролируется на этих этапах),
металлическую примесь на стадиях до металлодетектора, гигиеническое
состояние персонала, ;
 CCP не контролирует те процессы, в которых опасность возникает из-за
неправильного выполнения процедур персоналом;
 основная задача CCP — зафиксировать и принять решение относительно
отклонений, которые практически не зависят от персонала, но всё равно могут
произойти: отклонение микроклимата при хранении, поломка критического
оборудования;
 CCP мониторятся всегда по измеримым критическим пределам;
 CCP назначаются для конкретной опасности в конкретной стадии, а не для всех
опасностей в данной стадии.
Это выделение CCP, повторюсь, весьма условно и в некоторых случаях может
интерпретироваться по разному. Но суть в том, что CCP это такие точки процессов,
контроль которых ведется или непрерывно (хранение) или для каждой серии
(стерилизация).
Остальные стадии с опасностями признаются просто CP (Control Points).
Даже если вы определили CCP не совсем корректно, это будет не очень страшно.
Может появиться резонный вопрос: зачем вообще этот взрыв мозга с CCP?
Всё просто. Как я говорил выше — это исторически сложившееся деление. В
классическом варианте HACCP мониторит только меры контроля в CCP, а на меры
контроля в CP просто забивается болт, типа внедрены ну и норм, а как они работают
никто не проверяет, берется расчет на то, что в случае чего, несоответствия будут
выявлены при контроле готовой продукции. Но мы же понимаем, что, например,
микробиология должна контролироваться не только в готовом продукте после
стерилизации, но и при мониторинге одежды персонала, поверхностей и воздуха, а
всё потому, что статистика жестока и говорит о том, что та мизерная выборка по факту
то особо и не сильно показательна.
Но вернемся к отличиям. HARPС, например, называет, как меры контроля в CP, так и в
CCP, просто Preventive Control Measure (Превентивные меры контроля) и даже не
разделяет в дальнейшем их, а мероприятия для них разрабатывает в одной таблице.
В iso 22000 же все равно тянется та маза традиция с разделением на CCP и меры в не
CCP (там они называются Operation Prerequisite Programs (OPRP) — рабочие
программы предварительных условий) с разработкой различных документов. Но не
забивайте себе этим голову, чуть дальше покажу, что в разработке мероприятий для
СP и CCP нет разницы.
Так вот. Мы зачем-то провели деление на CCP и CP (по правде могли и не
делить), присвоили им номера (например, CCP-1Б (CCP номер 1,
контролирующая биологическую опасность), нанесли при необходимости на
блок схему и идем дальше.
(9) Анализ опасности с учетом мер контроля
Всё аналогично как в столбце (4). Если у вас критерии подходят для анализа
опасностей и после внедрения мер контроля, то можете использовать тот же анализ
опасностей.
(10) Пояснение решение в столбце (9)

Также аналогичный подход как в столбце (5), только теперь для столбца (9)
Разработка плана

После того как мы идентифицировали все опасности, предложили для них меры
контроля, мы должны формализовать это всё дело, разработав на основании
составленного анализа опасностей непосредственно сам план применения мер
контроля за опасностями.
Немного модифицировав шаблон таблицы, предлагаемый FDA мы получаем
следующий вид:

Легенда таблицы:

(1) Стадия процесса ЖЦП

(2) Опасность
(3) Мера контроля
(4) Значение параметра или критический предел (-ы) для меры контроля
(5) Валидация
(6) Что?
(7) Как?
(8) Как часто?
(9) Кто?
(10) Коррекция и корректирующие действия
(11) Верификация
(12) Записи
Теперь пройдемся быстро по столбцам.
(1) Стадия процесса ЖЦП

Указывается стадия на которой, контролируется опасность.

(2) Опасность

Указывается опасность в том виде, в котором была указана в предыдущей таблице.

(3) Мера контроля

Приводится мера контроля из предыдущей таблицы. Можно указать процедуру, в

которой описана данная мера.
(4) Значение параметра или критический предел (-ы)

Здесь указываем значения параметров, если мера контроля не измерима,

или критические пределы, если измерима.
Чуть уйдем в подробности. Здесь указывается значение параметров,
устанавливаемых мерой контроля, а не допустимые значения опасностей, т.е. для
стерилизации указывается температура, давление и время, а не количество КОЕ
микробиологической обсемененности, для петли с водой очищенной — температура и
скорость потока, а не опять же штаммы микроорганизмов. Для металлодетектора
указывается чувствительность к металлической примеси, которая проверяется при
помощи металлических таблеток.
(5) Валидация

Указываются данные по валидации применения мер контроля (способности приводить

к ожидаемым результатам, т.е. к безопасности продукции). Можно указать план,
протокол и отчет по валидации, периодичность.
(6) Что?

Указываем параметр, контролируемый мерой: температура стерилизации, наличие

кожных заболеваний у персонала, параметры очистки, микроклимат хранения и т.д.
(7) Как?

Пишем прям здесь или даем ссылку на процедуру, описывающую меру контроля.
(8) Как часто?

Аналогично предыдущему пункту

(9) Кто?

Указываем ответственного за мониторинг.

(10) Коррекция и корректирующие действия

Здесь мы указываем какие коррекция и корректирующие действия должны быть

проведены в случае выхода параметра мониторинга (6) за допустимые пределы (4). Но
есть некоторые уточнения. Наша CAPA, которая как будто подходит под данный
пункт, не совсем понятна и не четко определена, поэтому это не тоже самое.
Коррекция — это конкретные действия, заранее разработанные, прописанные в
процедурах, которые применяются в случае несоответствующего результата
мониторинга. Зачастую это процедуры по утилизации, переработке, выводу из
эксплуатации оборудования, уборке последствий. В данном случае мы не рассуждаем
о критичности или не критичности последствий, об этом мы подумали при разработке
плана, установив такие пределы. Результат мониторинга неудовлетворительный —
берем соответствующую коррекцию и применяем ее.
После того как провели коррекцию, переходим к корректирующим действиями —
наборе действий, необходимых для установления причин несоответствия, и
предотвращения повторения такой ситуации. В большинстве случаев это похоже на
нашу процедуру по менеджменту отклонений, где мы что-то там оцениваем,
проводим расследование, разрабатываем определенные действия.
(11) Верификация

В данном разделе указываются процедуры, которые показывают, что внедренные

меры контроля в условиях их использования обеспечивают необходимый
уровень опасностей. Здесь мы уже проверяем нахождение опасностей в их пределах.
Например, если мерой контроля микроорганизмов в петле является постоянная
циркуляция очищенной воды при определенных температуре и скорости, то
верификация данной меры контроля будут периодические отборы воды на
микробиологический анализ. Если мерой контроля является стерилизация, мониторим
мы режим стерилизации, то верификацией будет например анализ распечаток с
автоклава и периодическое использование биологических индикаторов.
Верификация может представлена в виде процедуры по анализу записей, а также в
виде внутреннего аудита.

(12) Записи

Здесь указываем какие записи ведутся по результатам функционирования плана.

И теперь немного заключительной информации

Здесь я рассматривал саму суть HACCP, не учитывая различные организационные
процессы. О них можете почитать в любом из указанных источников.
Таблицы удобно вести в электронном виде в MS Excel. В данном случае обе таблицы
объединяются с удалением повторяющихся столбцов. Плюс можно настроить
гиперссылки на процедуры.
Я попытался максимально доступно пояснить подход, но всё равно не факт, что этой
статьи достаточно, чтобы понять с первого раза — это нормально, перечитайте статью,
почитайте в других источниках и разберетесь. HACCP стоит того, чтобы его внедрить
для цели менеджмента процессами ЖЦП, т.к. я думаю, что вы обратили внимание,
что в  нем всё максимально систематизировано и четко раскладывается по полочкам.
Когда будете копать примеры планов HACCP в интернете, смотрите англоязычные
примеры. Из того, что я видел в русскоязычной части интернета, практически все
доступные примеры составления плана HACCP неверные. Объяснить почему так я не
могу.
На мой взгляд, если хорошо поразмыслить, то можно расширить применение HACCP
на показатели эффективности лекарственных препаратов.
Для того, чтобы не нагружать лишней инфой, я не рассказывал здесь про контроль
намеренного внесения опасностей (биотерроризм) и про фальсификацию. Про это вы
сможете прочитать в концепциях TACCP и VACCP.