ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

ЛЕЙКОЗОВ
 План лекции
• Определение понятия лейкозы (острые и
хронические)
• Принципы классификации лейкозов
• Патогенетические особенности опухолей
из кроветворной ткани
• Клинико-патофизиологическая
характеристика лейкозов
Лейкозы – наиболее значимая
группа гемобластозов
(собирательное название
неопластических
заболеваний, происходящих
из клеток кроветворной
ткани)
Г Лейкозы: острые, хронические
Е Лимфомы: лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз),
М неходжкицские лимфомы
О
Миелопролиферативные заболевания (миеломы): истин-
Б ная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, парок-
Л сизмальная ночная гемаглобинурия

А Миелодиспластические синдромы: рефрактерные

анемии, сидеропластические анемии (предлейкозные
С стадии ОМЛ)
Т Гематосаркомы – опухоли из не кроветворных
О клеток костного мозга (стромальных мезенхималь-
ных клеток)
З
Ы Гистиоцитозы – опухоли их местных макрофагов
кроветворных органов
 Лейкозы –
это клональные
злокачественные заболевания,
при которых мутантный
опухолевый клон исходит из
клеток гемопоэтического ряда,
первично возникающего в
костном мозге.
 Лейкозы затрагивают, в основном,
механизмы миелопоэза или
лимфопоэза, и часто (но не всегда)
характеризуются:
• лейкоцитозом;
• наличием незрелых и атипичных клеток
в периферической крови;
• пролиферацией атипических клеток в
костном мозге с угенетением
нормальной кроветворной ткани
Общ. кл.
предшеств
Лимфопоэза

про-В пре-пре-В пре-В В- В- плазма-

лимфобласт лимфоцит тическая
клетка

про-Т пре-Т Т- лимфобласт Т-лимфоцит

СХЕМА ЛИМФОПОЭЗА
 Лейкопенические – количество лейкоцитов
в периферической крови меньше нормы,
бласты – могут отсутствовать
Л
Е Алейкемические – количество лейкоцитов
в периферической крови соответствует
Й норме, бласты – 1-3%
К
О Сублейкемические – количество лейкоцитов
З в периферической крови больше, чем в
норме, но меньше, чем 100х10х9/л,
Ы
бласты – 3-5%

Лейкемические – количество лейкоцитов

в периферической крови больше 100х10х9/л,
бласты – 80-100%
Острый лейкоз – характеризуется
продукцией атипичных
лейкозных клеток, миелоидного
и лимфоидного ростков, без их
созревания (гиперплазия и
анаплазия без
дифференцировки клона). В
костном мозге бластов >30% от
общего клеточного состава.
 Хронический лейкоз –
характеризуется повышенной
пролиферацией миелоидных
или лимфоидных клеток-
предшественников, но они в той
или иной степени сохранили
способность к
дифференцировке. Поэтому в
костном мозге бластов <30%
Острые и хронические лейкозы
развиваются на разной
клональной и неидентичной
мутационной основе.
Переход острого лейкоза с
течением времени в
хронический в принципе
не может быть
Злокачественные клетки
не приобретают вновь
утраченную
способность к
дифференцировке!
Течение хронического лейкоза
может сопровождаться
изменениями, за которыми
стоит частичная или полная
утрата способности
злокачественных клонов к
дифференцировке, (ранее
отмечавшаяся), с
формированием бластного
криза
 Принципы классификации острых
лейкозов основаны на:
• Морфологии
• Цитохимических особенностях клеток
(активность альфанафтилацетатэстеразы;
активность миелопероксидазы; активность
ПАС-реакции (на гликоген))
• Иммунофенотипа бластных клеток
• Генетических особенностей
 FАВ – классификация
(Франко-Американско-Британская)

1. Морфология
2. Строение ядра
3. Отношение размера ядра и цитоплазмы
 КЛАССИФИКАЦИЯ (ВОЗ) ОСТРЫХ
МИЕЛОБЛАСТНЫХ ЛЕЙКОЗОВ (ОМЛ)
• МО – недифференцированный лейкоз
• М1 – острый миелобластный лейкоз без созревания
• М2 – острый миелобластный лейкоз (с
редуцированным созреванием в виде формирования
некоторых гранул)
• М3 – острый промиелобластный (промиелоцитарный)
лейкоз
• М4 – острый миелоцитарный (миеломонобластный)
лейкоз
• М5 – острый моноцитарный (монобластный) лейкоз
• М6 – эритролейкоз (эритролейкемия, эритромиелоз,
болезнь Ди Гульельмо)
• М7 – острый мегакариобластный лейкоз
 КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРЫХ
ЛИМФОБЛАСТНЫХ ЛЕЙКОЗОВ (ОЛЛ)

• L1 – микролимфобластный ОЛЛ
• L2 – ОЛЛ с типичными бластами
• L3 – макролимфобластный ОЛЛ
 КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРЫХ
ЛИМФОБЛАСТНЫХ ЛЕЙКОЗОВ (ОЛЛ)
I1 (детский) – гомогенная популяция
лимфобластов с преобладанием
небольших по размеру бластных клеток с
гетерогенным ядром
I2 (лимфолейкоз взрослых) – гетерогенная
клеточная популяция
I3 (тип Беркитта) – гомогенная популяция
клеток, состоящая из бластов с круглым
ядром и большими вакуолями
 Патогенетические особенности опухолей из
кроветворной ткани:
• изменение числа хромосом – анеуплодия (от
40 до 65), образование химерных генов
(синтез химерных онкобелков);
• системное поражение кроветворной ткани,
обусловленное диссеминацией опухолевых
клеток во все органы кроветворения
(своеобразная форма метастазирования,
относится к первичным механизмам
патогенеза гемабластозов)
 Патогенетические особенности опухолей
из кроветворной ткани (продолжение):
• лейкозные бласты делятся не быстрее и, не
чаще нормальных бластных клеток, но:
- реже и позже погибают (снижается,
утрачивается способность к апоптозу);
- не выходят из периода жизни, допускающего
митозы;
- синтезируют БАВ, подавляющие нормальный
гемопоэз;
- не нуждаются в ростовых гемопоэтических
факторах, являются «ловушкой» для белка,
углеводов, липидов и др.
 ПО ЭТОМУ!
Злокачественный клон имеет
селективное преимущество перед
нормальными и, со временем,
вытесняет из костного мозга и
крови клетки нормальных клонов
(в первую очередь ростка,
послужившего источником развития
опухоли)
 Клинико-патофизиологическая характеристика
лейкозов
Синдромы Механизм развития Клинические проявления
Анемический • угнетение эритропоэза (см. Повышенная
выше) утомляемость,
• разрушение эритроцитов головокружение,
антиэритроцитарными АТ бледность одышка и
• укорочение жизни эритроцитов т.д. – симптомы
(качественные дефекты) гемической гипоксии
• повышенная потеря
эритроцитов при геморрагиях
Геморрагичес • угнетение нормального Петехии, экхимозы,
кий тромбоцитопоэза (см. выше) кровотечения из десен,
• тромбоцитопатия носа, кишечника,
• разрушение тромбоцитов кровоизлияния в
антитромбоцитарными жизненно важные
антителами органы. ДВС-синдром,
тромбоцитопеническая
• недостаточность
пурпура
коагуляционного звена гемостаза
Острый миелоидный лейкоз: геморрагическая сыпь.
Верхняя часть груди и лицо покрыты петехиями.
Причиной служит глубокая тромбоцитопения
ОСТРЫЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ: геморрагическая сыпь.
А. Экхимозы и петехии в паховой области и на бедрах.
Б. Петехии крупным планом.
 Клинико-патофизиологическая
характеристика лейкозов (продолжение)
Синдромы Механизм развития
Инфекционно •угнетение нормального
-септический лейкопоэза
• структурно-функциональная
недостаточность (дефекты)
клеток врожденного
(гранулоцитов, моноцитов,
натуральных киллеров) и
адаптивного иммунитета
(лимфоцитов)
Клинические проявления
Склонность к тяжелым
бактериальным и
грибковым инфекциям
(язвенно-некротические
проявления) нередко
осложняющихся
сепсисом.
Острый миелоидный лейкоз: инфекции полости рта.
А. Белый налет на слизистой рта — проявление кандидоза;
верхняя губа поражена герпесом.
Б. Кандидоз мягкого неба.
Миелоидный лейкоз: стафилококковая инфекция.
А. Флегмона правой глазницы, с некротизированным дном. Из
обоих очагов инфекции выделен Staphylococcus aureus.
Острый миелоидный лейкоз: гангренозная эктима.
А. На фоне гиперемированной кожи ступни виден лилово-черный пузырь.
Возбудителем инфекции служит Pseudomonas aeruginosa.
В. Еще одна гангренозная эктима на тыльной поверхности кисти.
 Клинико-патофизиологическая
характеристика лейкозов (продолжение)
Синдромы Механизм развития
Интоксикационный • продукты разрушенных лейкоцитов
(неполноценные лейкоциты)
• продукты распада злокачественных
очагов кроветворения
• инфекционный процесс
• увеличение синтеза цитокинов (ИЛ-
1, ФНО и др)
Гиперпластический, • формирование в различных
пролиферативный органах и тканях экстрамедулярных
очагов кроветворения (лейкозная
инфильтрация)
Клинические проявления
Тошнота, рвота, снижение
аппетита, уменьшение массы
тела и др.
Гепатоспленомегалия,
лимфаденопатия, хлорома
глаза, инфильтрация десен и
гингивит, боли в костях,
суставах и мышцах.
Нейролейкемия (очаговая
энцефалическая и менинго-
энцефалическая симптоматика,
судороги). Размягчение грудины
и др.костей, остеопороз
Острый миелоидный лейкоз: лейкозная
инфильтрация языка.
 Острый монобластный лейкоз: гипертрофия десен.
А, Б. Лейкозная инфильтрация привела к разрастанию
десен и частичному наползанию их на зубы.
Острый миелоидный лейкоз: хлорома глаза
Острый лимфобластный лейкоз. Лейкозный инфильтрат в передней
камере глаза закрывает ресничный край радужки.
 Клинико-патофизиологическая
характеристика лейкозов (продолжение)
Синдромы Механизм развития
Лихорадка • повышен синтез эндогенных
пирогенов – ИЛ-1, ФНОα и др.
• повышенное поступление
экзогенных пирогенов
Окклюзии сосудов • агрегация лейкоцитов при
различных органов лейкемических формах
«лейкостаз» лейкоза
Адинамия • интоксикация
• нарушение обменных
процессов (ловушка для
белков, углеводов, липидов,
микро-и макроэлементов и др.)
• некротическая энтеропатия
(угнетение всасывания в ЖКТ)
• снижение аппетита
Клинические проявления
Мотивированное и не
мотивированное
повышение температуры
тела у большинства
больных
Слепота (окклюзия
центральной вены
сетчатки), инфаркт
легкого, инсульт
Нарушения функции
различных органов и
систем – ССС,
дыхательной, ЖКТ, почек
и др.
 Некоторые различия между острыми и хроническими лейкозами

Критерий Острый лейкоз (ОМЛ, ОЛЛ) Хронический лейкоз (ХМЛ, ХЛЛ)

Возрастная Чаще у детей и подростков В основном четвертое, пятое и

группа шестое десятилетие жизни

Соотношение М:Ж=2:1 М:Ж=1:1

полов

Латентный От недель до месяцев От нескольких месяцев до

период нескольких лет

Основные Анемическая (гемическая) Неясная симптоматика, потеря

синдромы гипоксия, лихорадка, веса, синдром «плюс-ткани».
инфекции, геморрагический Может быть анемическая
синдром, нейролейкемия (гемическая) гипоксия
Органомегалия Печень, селезенка и При ХМЛ, практически, всегда
лимфоузлы увеличены в 70- умеренная или значительная
80% случаев, степень спленомегалия. Значительное
увеличения средняя увеличение лимфоузлов при
ХЛЛ
 Хронический лимфолейкоз:
двустороннее увеличение шейных лимфоузлов.
Хронический лимфолейкоз: двустороннее
увеличение подмышечных лимфоузлов.
Хронический лимфолейкоз: геморрагическая сыпь и увеличение
живота. Показаны границы печени и селезенки.
 Некоторые различия между острыми и хроническими
лейкозами (продолжение)

Критерий Острый лейкоз (ОМЛ, ОЛЛ) Хронический лейкоз (ХМЛ, ХЛЛ)

Картина Общее количество Общее количество

крови лейкоцитов, чаще всего лейкоцитов сильно
умеренно увеличено (15- увеличено (150-250
30 Г/л). На «бласты» Г/л). Панцитонемия
приходится от 10 до всех зрелых клеток
100%. Панцитопения по белой крови:
всем зрелым клеткам нейтрофилы,
лейкоцитарного ряда. моноциты, лимфоциты,
Анемия, эозино-базофильная
тромбоцитопения. ассоциация.
Лейкемический провал
(зияние)
Острый миелоидный лейкоз А,Б Хронический миелолейкоз. А, Б.
Острый лимфобластный лейкоз:
вариант L1.
Острый лимфобластный лейкоз. Хронический лимфолейкоз.
Вариант L3. Тени Клейн-Гумпрехта-Боткина
 Критерий Острый лейкоз (ОМЛ, ОЛЛ)
Костный мозг Угнетение эритроидных,
миелоидных,
мегакариоцитарных клеток,
инфильтрация анормальными
лейкозными бластными
клетками (>30%)
Хромосомный анализ Непостоянно наблюдаются
разные хромосомные и
генные аномалии.
Течение и прогноз Если не лечить, смерь
наступает через несколько
недель (до шести месяцев) от
инфекций, кровотечений,
анемии или других
осложнений
Хронический лейкоз (ХМЛ, ХЛЛ)
При ХМЛ возрастает
содержание миелоидных
клеток, особенно миелоцитов,
метамиелоцитов,
нейтрофилов. При ХЛЛ имеет
место инфильтрация
зрелыми малыми
лимфоцитами. Бластов <30%
При ХМЛ в 95-100% случаев
выявляется
филадельфийская хромосома
(делеция длинного плеча 22
хромосомы и ее транслокация
на 9 хромосому).
Без лечения при ХМЛ
продолжительность жизни 18-
24мес, при ХЛЛ – в общем
более длительное течение
болезни (15-20 лет).
 Критерий Острый лейкоз (ОМЛ, ОЛЛ)
Палочковидные Присутствуют примерно в
тельца Ауэра в 40% случаев
миелоидных
лейкозных бластах
Ответ на лечение Ремиссия в 60-90% случаев,
стойкая ремиссия в
значительном проценте
случаев ОЛЛ, но много реже –
при ОМЛ (зависит от формы)
Хронический лейкоз (ХМЛ, ХЛЛ)
Чаще, отсутствуют
Современные методы
лечения ХМЛ
неудовлетворительны и все
случаи доходят до бластного
кризиса; при ХЛЛ прогноз
всегда неблагоприятен,
раннее начало лечения его не
улучшает
Палочковидные тельца Ауэра в миелоидных лейкозных бластах
 Принцип Брегонье-
Трибодо:
недифференцированные клетки,
свойственные острому лейкозу,
гораздо чувствительнее к лечению
всеми мутагенными средствами
(химиотерапия, радиотерапия),
нежели дифференцированные
элементы, представляющие
большую часть клона при
хронических лейкозах.