Editon Ьу

Abul К. Abbas, Andrew Н. Lichtman, Shiv Pillai

Basic immunology. Functions and disorders
of the immune system. 6th edition
Абул К. Аббас, Эндрю r. Лихтман, Шив Пиллаи

Основы
ИММУНОЛОГИИ
ФУНКЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И ИХ НАРУШЕНИЯ
Перевод с ОНГЛИЙСl<ОГО
Научное реда1<тирование перевода:
а1<адеми1<а РАН Р.М. Хаитова,
профессора Ф.Ю. Гариба
Рекомендовано Учебно-методичес1<им объединением по 1<лассичес1<ому
университетс1<0му и техничес1<0му образованию Российской академии естествознания в 1<0честве
учебника для студентов высших учебных заведений, обучающихся по направлениям подготовки
31 .05.01 «Лечебное дело», 31 .05.02 «Педиатрия», 30.05.01 «Медицинс1<0я биохимия»,
30.05.02 «Медицинская биофизика», 30.05.03 «Медицинская 1<ибернетика»
Регистрационный номер рецензии 962 от 14 оюября 2021 г.

Москва

IYJ «ГЭОТАР-Медиа»
� ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА

2022
 ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений............................ 9 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ...........197
ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ
Элиминация внеклеточных микроорганизмов
В ИММУНОЛОГИЮ .......................... 12
и токсинов
Терминология, основные
характеристики и компоненты ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ
ТОЛЕРАНТНОСТЬ И АУТОИММУНИТЕТ ...219
ГЛАВА 2. ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ..... 37
Распознавание иммунной системой «своего»
Ранняя защита от инфекций
и ,щужого» и его сбой
ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА
ГЛАВА 10. ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ
И ПРЕЗЕНТАЦИЯ ЛИМФОЦИТАМ ........... 70
И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ.......................242
Что видят лимфоциты
Иммунный ответ на опухолевые и чужеродные
ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВАНИЕ АНТИГЕНА клетки
АДАПТИВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ ... 97
ГЛАВА 11. ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ...269
Структура антигенных рецепторов лимфоцитов
Нарушения, вызванные иммунным ответом
и развитие иммунных репертуаров
ГЛАВА 12. ВРОЖДЕННЫЕ
ГЛАВА 5. ИММУНИТЕТ,
И ПРИОБРЕТЕННЫЕ
ОПОСРЕДОВАННЫЙ Т-КЛЕТКАМИ ........125
ИММУНОДЕФИЦИТЫ ......................290
Активация Т-лимфоцитов
Заболевания, вызванные нарушением иммунитета
ГЛАВА б. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ Рекомендуемая литература ..................285
ИММУНИТЕТА, ОПОСРЕДОВАННОГО
Т-КЛЕТКАМИ................................ 152 Глоссарий ....................................296
Функции Т-клеток в иммунной защите организма Приложение 1 ...••••••••••••••••••.••••••••••371
Приложение 11................................372
ГЛАВА 7. ГУМОРАЛЬНЫЕ ИММУННЫЕ
ОТВЕТЫ .....................................172 Приложение 111 ...............................373
Активация В-лимфоцитов и продукция Предметный указатель.......................391
антител
AIF - (Apoptosis lnducing Factor) - фак-
тор, индуцирующий апоптоз
ANCA - (AntiNeutrophil Cytoplasmic
Autoantibodies) аутоантитела
к компонентам цитоплазмы ней-
трофилов
BAFF - (В Cell Activating Factor belonging to
the TNF Family) - цитокин (ли-
ганд) семейства фактора некроза
опухоли, ответственный за диффе-
ренцировку В-клеток и выживае-
масть зрелых В-клеток
BCR - (В Cell Receptor) - В-клеточный
рецептор (антиген-связывающий)
CLP - (Common Lymphoid Progenitor) -
общий лимфоидный предше-
ственник
CR - (Complement Receptor) - рецептор
комплемента
CRP - (C-Reactive Protein) -
С-реактивный белок
DAF - (Decay Accelerating Factor) - мем-
бранный фактор, усиливающий
расщепление компонентов ком-
племента
DАМР - (Damage-Associated Molecular
Patterns) молекулярные паттерны,
ассоциированные с повреждением,
- секретируемые поврежденными
клетками молекулярные сигналы
опасности, а также кристаллы
DD - (Death Domain) - домен смерти
(внутриклеточный)
DR - (Death Receptor) - рецептор смер-
ти - мембранный рецептор, через
который индуцируется апоптоз
EGF - (Epidermal Growth Factor) - эпи-
дермальный фактор роста
ELP - (Earliest Lymphoid Progenitor) -
ранний лимфоидный предше-
ственник
FAD - (Flavin Adenine Dinucleotide) -
флавинадениндинуклеотид - ко-
фермент биохимических процессов
FADD - (Fas-Associated Death Domain) -
домен смерти, связанный с Fas-
рецептором (внутриклеточный)
HIGM - (Hyper-lgM) - гипер-
lgМ-синдром
HLA - (Human Leukocyte Antigen) - ан-
тиген лейкоцитов человека в систе-
ме молекул гистосовместимости
HSV - (Herpes Simplex Virus) - вирус
простого герпеса
нv - (HyperVariaЫe) - гипервари-
абельный
IСАМ - (lntercellular Adhesion Molecule) -
молекула межклеточной адгезии
IFN - (lnterFeroN) - интерферон
IL - (lnterLeukin) - интерлейкин
IТАМ - (lmmunoreceptor-Tyrosin-based
Activation Motif) - тирозин-
содержащий активирующий мотив
(последовательность аминокислот)
в иммунорецепторах (передает ак-
тивирующий сигнал от рецептора
до транскрипционного фактора)
IТIM - (lmmunoreceptor-Tyrosin-based
lnhiЬitory Motif) - тирозин-содер-
жащий ингибирующий мотив в им-
мунорецепторах (передает супрес-
сирующий сигнал от рецептора до
транскрипционного фактора)
KIR - (Killer Immunoglobulin-like
Receptor) - иммуноглобулинопо-
добный рецептор клеток-киллеров
LFA - (Lymphocyte Function-Associated
antigen) - антиген, ассоциирован-
ный с функцией лимфоцитов
LIF - (Leukemia InhiЬitory Factor) - ин-
гибирующий лейкемию фактор,
фактор подавления лейкоза
LT - (LymphoToxin) - лимфотоксин
MBL - (Mannan-Binding Lectin or
Mannose-Binding Lectin) - маннан-
связывающий (маннозосвязываю-
щий) лектин
мне - (Major Histocompatibility
(ГКГС) Complex) - главный комплекс
гистосовместимости
9
MIC - (МНС class 1-related Chain) - бе- STAT - (Signal Transducer and Activator of
лок, гомологичный МНС-1 Transcription) - проводник сигнала
MIF - (Migration Inhiblting Factor) - фак- и активатор транскрипции
тор, ингибирующий миграцию TCR - (Т Cell Receptor) - Т-клеточный
макрофагов рецептор (антиген-связывающий
NK - (Natural Кiller) - натураль- рецепторный комплекс)
ный киллер TF - (Tissue Factor) - тканевый фактор
NKT - (Natural Killer Т cell) - натураль- Tfh - Tfh (Т follicular helper) - фоллику-
ный киллер Т -клеточного типа лярный Т -хелпер
NLR - (NOD-Like Receptor) - NOD- TGF - (Transforming Growth Factor) -
подобный рецептор (цитоплазма- трансформирующий фактор роста
тический) Th - (Т helper) - Т-хелпер
NOD - (Nucleotide-Ьinding Oligomerization TLR - (Toll-like receptor) - Toll-
Domain) - нуклеотид-связываю- подобный рецептор, т.е. сходный
щий домен олигомеризации (ин- с Тоll-рецептором дрозофилы
фламмасом) TNF - (Tumor Necrosis Factor) - фактор
оsм - (OncoStatin М) - онкостатин М (ФНО)
TNFR
некроза опухоли
- (Tumor Necrosis Factor Receptor) -
PAF - (Platelet-Activating Factor) - тр0м-
боцит-активирующий фактор рецептор TNF
РАМР - (Pathogen-Associated Molecular Treg - (Т regulatory cell) - Т-регуляторная
Pattern) - патоген-ассоциирован- клетка (супрессирующая иммун-
ный молекулярный паттерн (харак- ные реакции)
терная для патогена консервативная
TSLP - (Thymic Stromal LymphoPoietin) -
тимический стромальный
молекула, распознаваемая рецепта-
лимфопоэтин
ром врожденного иммунитета)
VСАМ - (Vascular Cell Adhesion Molecule) -
PDGF - (Platelet-Derived Growth Factor) - молекула адгезии клеток стен-
тромбоцитарный фактор роста ки сосуда
PRR - (Pattern Recognition Receptor) - VLA - (Very Late activation Antigen) -
паттерн-распознающий рецептор очень поздний активирующий
(врожденного иммунитета) антиген
RAG - (Recomblnation-Activating Gene, XLA - (Bruton's X-Linked Agammaglobu-
Recomblnase Activation Gene) - ген, linemia) - Х-сцепленная агамма-
активирующий рекомбинацию, ген, глобулинемия Брутона
активирующий рекомбиназу (созда- АГ - антиген
ющую новый ген, контролирующий АЗКЦ . - антителозависимая клеточная ци-
антиген-связывающий рецептор) тотоксичность
RANTES - (Regulated upon Activation АПК - антиген-презентирующая клетка
Normal Т-cell Expressed and АРМ - антиген-распознающая молекула
Secreted) - хемокин, регулируе- АСМ - антиген-связывающая молекула
мый при активации, экспрессируе- АТ - антитело
мый и секретируемый нормальны- А-Т - атаксия-телеангиэктазия
ми Т-клетками АФК - активная форма кислорода
SCF - (Stem Cell Factor) - фактор ство- АФС - антифосфолипидный синдром
ловых клеток БК - болезнь Крона

10
БОФ -белки острой фазы пн -предшественник нейтрофилов
БТШ -белки теплового шока РА -ревматоидный артрит
вид -вторичные иммунодефициты РЛУ -регионарный лимфатический узел
ВИЧ -вирус иммунодефицита человека РНК -рибонуклеиновая кислота
ГАГ -гликозаминогликан РС -рассеянный склероз
гзт -гиперчувствительность замедлен- РТПХ -реакция <<трансплантат против
наго типа хозяина>>
гит -гиперчувствительность немедлен- РФ -ревматоидный фактор
наго типа ед -склеродермия
дк -дендритная клетка СДД -синдром Ди Джорджи
скв
,

ДНК -дезоксирибонуклеиновая кислота -системная красная волчанка

жкт -желудочно-кишечный тракт СОД - супероксиддисмутаза
ИК -иммунный комплекс спид -синдром приобретенного иммуно-
ипо - иммунологически привилегиро- дефицита
ванные органы сш -синдром Шегрена
кл -клетки Лангерганса тк -тучная клетка
лпс -липополисахарид ткид -тяжелый комбинированный имму-
ЛСБ -ЛПС-связывающий белок нодефицит
лтк -липотейхоевые кислоты ткин -тяжелая комбинированная иммун-
МАК - мембраноатакующий комплекс ная недостаточность
МАТ -моноклональное антитело тэк -тимусные эпителиальные клетки
МБ - монобласт ФБ -фибробласт
мг -миастения гравис ФДК -фолликулярная дендритная клетка
мдп -мурамилдипептид ФМА -форболмиристатацетат
мн -моноцит ХГБ -хроническая гранулематозная
мпо -миелопероксидаза болезнь
МФ -макрофаг хкск -хронический кожно-слизистый
..... .,.,..
Пm -ней:трофил кандидоз
ОБМ -основной белок миелина ЦКС -цистеиновая протеаза катепсина С
овин -общая вариабельная иммунная не- цмв -цитомегаловирус
достаточность цпм -цитоплазматическая мембрана
ок -остеокласт цтл -цитотоксические лимфоциты
ПАЛМ -периартериальная лимфоидная чздк -частично зрелая дендритная клетка
муфта энц -эндотелиоцит
пм -предшественник моноцитов эо - эозинофил
пмг -:-- предшественник моноцитов и гра- эпц -эпителиоцит
нулоцитов ЭР -эндоплазматический ретикулум
пмц -промоноцит

11

Терминология, основные
характеристики и компоненты
ПЛАН ГЛАВЫ
Врожденный и адаптивный иммунитет.................... 13
Типы адаптивного иммунитета ................................ 15
Свойства адаптивных иммунных
ответов ................................................................. 17
Специфичность и разнообразие......................... 17
Память ................................................................. 18
Другие особенности адаптивного
иммунитета...................................................... 18
Клетки адаптивной иммунной системы ................... 20
В биологическом контексте термин «имму­
нитет>> исторически обозначал сопротивляе­
мость патогенам; однако формами иммунитета
считаются таюке реакции на некоторые неин­
фекционные вещества, в том числе на безопас­
ные молекулы окружающей среды, опухоли
и даже неизмененные компоненты организма
(аллергия, иммунитет к опухолям и аутоимму­
нитет соответственно). Совокупность клеток,
тканей и молекул, которые опосредуют эти
реакции, называется иммунной системой, а со­
гласованный ответ этих клеток и молекул на
патогены и другие вещества составляет иммун­
ный ответ.
Самая важная физиологическая функция им­
мунной системы заключается в предотвращении
и эрадикации инфекций (рис. 1.1), и это являет­
ся главным контекстом, в котором иммунные
реакции рассматриваются во всех разделах
данной книги. Кроме того, иммунная система
препятствует росту определенных опухолей,
а некоторые виды рака можно лечить посред-
12
Глава 1
Введение
в иммунологию
Лимфоциты ......................................................... 20
Антиген-презентирующие клетки ..................... 26
Ткани иммунной системы ........................................ 27
Периферические (вторичные)
лимфоидные органы и ткани ........................ 27
Рециркуляция лимфоцитов
и их миграция в органы и ткани ....................32
Резюме..................................................................... 34
Вопросы для обсуждения ........................................ 36
ством стимуляции иммунных реакций против
опухолевых клеток. Иммунная система также
играет определяющую роль в восстановлении
поврежденных тканей. Поскольку иммун­
ная система может реагировать на вещества
микробной и немикробной природы, а кроме
того, при определенных обстоятельствах мо­
жет вызывать заболевания, более охватываю­
щим определением иммунного ответа явля­
ется реакция на микроорганизмы, а таюке на
другие молекулы, которые распознаются как
чужеродные, независимо от физиологическо­
го или патологического последствия такой
реакции. Иммунология - это исследование
иммунных ответов в широком смысле, кото­
рые происходят после внедрения в организм
микробов и других чужеродных молекул*.
*<,Чужеродность» молекул надо п онимать относи­
тельно иммунной системы, с которыми она не знакома
и к которым не сформирована толерантность (мозг, глаз ,
яичко, внутриклеточ ные элементы). Примеч. научн. ред.

(Р
оль иммунной системы•
Защита от инфекций
Защита от опухолей
Контроль регенерации
-
и рубцевания тканей
1--
Иммунная система может повреждать
клетки и индуцировать патологическое
-
воспаление
,._
Иммунная система распознает
тканевые трансплантаты
и нововведенные антигены, в том числе
белки, и реагирует на них
Рис. 1.1. Значение иммунной системы для здоровья и патогенеза заболеваний.
В этой таблице приведены некоторые физиологические функции иммунной системы и ее роль при заболе­
ваниях. СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита
Важность иммунной системы для здоровья
наглядно демонстрирует частое наблюдение
того, что лица с нарушением иммунных отве­
тов подвержены тяжелым, зачастую угрожаю­
щим жизни инфекциям.
С другой стороны, стимуляция иммунных
реакций против микроорганизмов посред­
ством вакцинации является наиболее эф­
фективным методом защиты индивидов от
инфекций; этот подход привел к эрадикации
в мировом масштабе натуральнойчернойоспы -
единственного заболевания, от которого была
избавлена с помощью вмешательства человека
(рис. 1.2). Появление в 1980-х годах синдрома
приобретенного иммунодефицита (СПИД)
трагически подчеркнуло важность иммунной
системы для защиты индивидов от инфекций.
* В иммунной системе также формируется и поддер­
живается толерантность по отношению к большинству
собственных клеток, комменсалам и плоду. Распознают­
ся сиг налы опасности-алармины, продуцируемые своими
стрессированными клетками, подвергIIШМИся воздействию
патогенов, например, белки теплового шока. Примеч. научн.
ред.
ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ В ИММУНОЛОГИЮ 13
I Значение
)
Иммунодеф ицит влечет за собой повышени е
восприимч ивости к инфекциям;
примером является СПИД
Вакци нация уси ливает иммунную за щиту
организма и предохраняет от инфекци й
Перспективы для
. Восстановление поврежденных тканей,
иммунотерапии рака
а также контроль за физиологической
дифференцировкой клеток
Иммунные реакции являются причи ной
аллергических, аутоиммунных и других
воспалительных заболеваний
Иммунные реакции являются
препятствиями для трансплантации
и генной терапии
В отличие от этих полезных функций,
аномальные иммунные ответы вызывают
множество воспалительных заболеваний тя­
желейшими проявлениями и смертностью.
Иммунный ответ является основным пре­
пятствием для успешной трансплантации
органов, которую часто проводят для лече­
ния органной недостаточности. Продукты
иммунных клеток также могут иметь огром­
ное практическое применение. Например,
антитела, представляющие собой белки,
вырабатываемые определенными клетками
иммунной системы, применяются при кли­
нико-лабораторных исследованиях и при
научных исследованиях в качестве высоко­
специфичных реагентов для обнаружения
самых разнообразных молекул в кровотоке,
а также в клетках и тканях. Антитела, пред­
назначенные для блокирования и элимина­
ции потенциально вредных молекул и клеток,
широко используются для лечения заболева­
ний иммунной системы, рака и других типов
болезней. По этим причинам иммунология
привлекает внимание клиницистов, ученых
и широкой общественности.
 4 ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ В И ММУНОЛОГИ Ю

Максимальное
Количество
Заболевание количество случаев
случаев в 2014 r.
(в год)

Ди фтерия 206939 ( 1 92 1 ) о

,___
Корь
- 8941 34 ( 1 94 1 ) 72

40
Эп идеми ч еский паротит 1 52209 (1 968)

Коклюш
·- 265269 ( 1 934)

2 1 269 ( 1 952 )
31 1

о
П олиомиелит
(паралити ч еский)

---
Красн уха

Столбняк
57686 ( 1 969)

1 560 (1 923)
о
о
И н фекция , в ызванная -20000 ( 1 984 ) 1 34
гемофиль ной п алоч ко й

-
типа В

2661 1 (1 985) 58
Ге п атит В

Рис. 1 .2. Эффективность вакцинации против некоторых распространенных в США инфекционных

Многие инфекционные заболевания, против которых были разработаны эффективные вакцины , фактиче­
заболеваний.

ски искоренены в США и в других развитых странах (подготовлено на основе материалов Orenstein W.A.,
Hinman A.R., Bart K.J. , Hadler S.C. lmmunization . ln: Mandell G L, Bennett JE, Dolin R, editors : Principles and
practices of infectious diseases, 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 1 995; и MMWR 66, No. 1 , 201 7)

В этой главе вводится терминология имму­ ВРОЖДЕННЫ Й И АДАПТИВНЫЙ

нологии, описаны основные характеристики
всех иммунных реакций, а также клетки и тка­
ни, являющиеся главными компонентами им­
мунной системы. В частности, рассматрива­
ются следующие вопросы.
• Какие типы иммунных ответов защищают
индивидов от инфекций?
• В чем заключаются важные характеристики
иммунитета и какие механизмы отвечают
за это?
• Как организованы клетки и ткани иммун­
ной системы для обнаружения микробов
и реакций на них с целью элиминации?
Представленные здесь основополагающие
принципы обеспечивают условия для более
детального рассмотрения иммунных ответов,
приведенного в последующих главах .
Глоссарий применяемых в этой книге важных
терминов приведен в конце книги.
( ПРИОБРЕТЕ Н Н Ы Й ) И М МУН ИТЕТ
Иммунная защита организма подразделяется
на врожденный иммунитет, который обеспечива­
ет немедленную защиту от микробной инвазии,
и приобретенный иммунитет, который разви­
вается медленнее и обеспечивает более специ­
ализированую защиту от инфекций (рис. 1.3).
Врожденный иммунитет, называемый также
природным или естественным иммунитетом,
всегда присутствует у здоровых индивидов
(отсюда термин вро·жден.н.ый), нацеленный
на блокирование вторжения микробов и их
быструю элиминацию в случае успешного
проникновения в ткани хозяина. Приобре­
тенный иммунитет, называемый также специ­
фическим или ·адаптивным иммунитетом, до
обеспечения эффективной защиты требует
пролиферации и дифференцировки лимфо­
цитов в ответ на микробы и другие антигены
 ГЛАВА 1 . ВВЕДЕН И Е В ИММУНОЛОГИ Ю 15

(то есть он адаптируется к специфической ре­
акции на чужеродный материал). Врожденный
иммунитет филогенетически является более
старым, а более специализированный и мощ­
ный адаптивный иммунный ответ сформиро­
вался позднее.
При врожденном иммунитете первая ли­
ния защиты обеспечивается эпителиальными
барьерами кожи и слизистых оболочек, а так­
же клетками и природными антибиотиками,
производимыми в эпителии. Все они функци­
онируют таким образом, чтобы блокировать
проникновение микробов. Если микробы нару­
шают целостность эпителия и проникают в тка­
ни или кровоток, от них защищают несколько
других компонентов врожденной иммунной
системы, в том числе фагоциты и врожденные
лимфоидные клетки (ILC), а также различные
белки плазмы, например системы комплемен­
та. Помимо обеспечения ранней защиты от
обходимы для инициирования адаптивных им-
инфекций, врожденные иммунные ответы не­
о
м и кр б
Адап тивный иммуните т
мунных ответов против возбудителей инфекци­
онных заболеваний.
Компоненты и механизмы врожденного им­
мунитета подробно рассматриваются в главе 2.
Адаптивная иммунная система состоит из
лимфоцитов с очень разнообразными и вариа­
бельными рецепторами чужеродных веществ,
а также продуктов этих клеток, таких как анти­
тела*. Инициируют ответ антиген-презентиру­
ющие клетки (АПК) . Адаптивные иммунные
ответы имеют решающее значение для защиты
от инфекционных микроорганизмов, кото­
рые являются патогенными для людей (то есть
способными вызывать заболевания) и могут
изменять свои свойства для сопротивления
врожденному иммунитету. Клетки и молекулы
врожденного иммунитета распознают структу­
ры, общие для классов микробов, в то время
* Т- и В -лимфоциты секретируют мног очисленные
интерлейкины и экзосомы, осуществляющие межклеточ­
ные взаимодействия. Примеч. научн. ред.

р е

е �
В -л им фо ци ты
·�·' П лаз м ати че ск ие
нд е
Де р итны клетки
клетки

w �-
ц

g
Ф а го иты

в�
р ж н ые ��
у н е е
Нат рал ь ы кл т ки -
к и лл е р ы и о де н
Ко м п лем е нт л им фо идн е клетки lf;, л фо
т- им ц иты _
ы
ни
(1 Час :ь , /1-----т-------'Д ___,________----,___,
с.;.

О 6 12 3 5
Время после
инфицирования

Рис. 1 .3. Основные механизмы врожденного и адаптивного (приобретенного) иммунитета.

Механизмы врожденного иммунитета обеспечивают первоначальную за щиту от инфекций. Некоторые
факторы (напр имер, эпител иальные барьеры) препятствуют инфекции , а другие, например фагоциты, на­
туральные клетки-киллеры (NK) и иные врожденные лимфоидные клетки (ILCs), система комплемента,
осуществляют элиминаци ю микробов. Адапт и вные иммунные ответы развиваются позднее и опосредо­
ваны Т- и В-лимфоцитами и их продуктами. Антитела блок ируют инфекционный процесс путем удален ие
микробов, а Т-лимфоциты направлены на уничтожен ие внутриклеточных микробов. Кинетика врожденных
и адаптивных иммунных ответов может варьировать пр и разли чных инфекциях
16 ГЛАВА 1. ВВ Е Д Е Н И Е В ИМ М УН ОЛОГИ Ю
как лимфоциты адаптивного иммунитета экс­
прессируют рецепторы, которые специфиче­
ски распознают гораздо более широкий спектр
молекул, продуцируемых микробами, а также
неинфекционных веществ. Любая молекула,
которая специфически распознается лимфо­
цитами или антителами, называется антиге­
ном. Адаптивные иммунные ответы для эли­
минации микробов часто используют клетки
и молекулы врожденной иммунной системы.
Например, антитела (компонент адаптивного
иммунитета) связывается с микробами, и эти
покрытые антителами микробы прочно соеди­
няются фагоцитами (компонентами врожден­
ного иммунитета) и активируют их; фагоциты
поглощают и разрушают микробов. Примеры
взаимодействия врожденного с приобретен­
ным иммунитетом рассматриваются в после­
дующих главах.
По традиции термин иммунный ответ, как
правило, относится к приобретенному имму­
нитету, которому посвящена большая часть
этой главы.
Клетки иммунной системы локализуют­
ся в различных тканях и выполняют разные
функции в иммунной защите организма. Боль­
шинство этих клеток циркулируют в крови
и называются лейкоцитами (белые кровяные
тельца), которые происходят из клеток-пред­
шественников в костном мозге. Другие по­
стоянно присутствуют в тканях. Некоторые из
этих клеток функционируют главным образом
во врожденном иммунитете, другие - в при­
обретенном иммунитете, а некоторые функ­
ционируют в обоих типах ответов. Эти клетки
подразделяются на две широкие категории -
лимфоидные клетки (большинство из которых
является медиаторами адаптивных иммунных
ответов) и нелимфоидные клетки, называемые
также миелоидными клетками, которые вы­
полняют различные функции, в том числе во
врожденных иммунных ответах.
Обитающие в тканях дендритные клетки
(ДК), макрофаги и тучные клетки служат датчи­
ками обнаружения микробов в тканях и ини­
циируют иммунные ответы.
ДК, называемые так из-за наличия у них мно­
гочисленных выступающих отростков мембра­
ны, вьшолняют также специфическую функцию
захвата микробных антигенов и представления
их Т-лимфоцитам для инициирования адаптив­
ных иммунных ответов, поэтому их называют
антигенпрезентирующими клетками (АПК).
Фагоциты поглощают и разрушают микро­
бы. Они являются миелоидными клетками
и включают нейтрофилы, которые привлекают­
ся из крови, и макрофаги, которые могут разви­
ваться из циркулирующих моноцитов, и живут
в тканях гораздо дольше, чем нейтрофилы. Ма-
крофаги не только распознают и уничтожают
микробов, они также способствуют восстанов­
лению поврежденных тканей. Поскольку фаго­
циты являются клетками врожденного имму­
нитета, они рассматриваются в главе 2.
Лимфоциты Т- и В-классов циркулируют
через лимфоидные органы и нелимфоидные
ткани, . распознают чужеродные антигены
и осуществляют адаптивные иммунные отве­
ты. Они описываются далее в этой главе.
ТИПЫ ПРИОБРЕТЕННОГО
И ММУНИ Т ЕТА
Два типа приобретенного иммунитета, на­
зываемые гуморальным и клеточно - опосредо­
ванным иммунитетом, реализуются различными
клетками и молекулами и обеспечивают защиту
от внеклеточных и внутриклеточных микробов
соответственно (рис. 1.4).
Гуморальный иммунитет опосредуется бел­
ками, называемыми антителами, которые
продуцируются клетками, называемыми
В -лимфоцитами. Секретируемые антитела по- ·
ступают в кровоток, внеклеточные тканевые
жидкости и в просветы слизистых органов, та­
ких как желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)
и дыхательные пути. Антитела защищают от
микробов, присутствующих на этих участках,
предотвращая их вторжение в клетки и ткани
и нейтрализуя токсины, вырабатываемые ими.
Микроорганизмы, которые живут и размножа­
ются вне клеток, но быстро погибают, будучи
поглощенными фагоцитами, называются вне­
клеточными, антитела могут усилить их погло­
щение фагоцитами. Однако многие патогены,
часто называемые внутриклеточными, могут
жить и размножаться внутри инфицированных
клеток, включая фагоциты. Несмотря на то что
 ГЛАВА 1 . ВВЕДЕН И Е В ИММУ НОЛОГИ Ю 17

антитела могут предотвратить инфицирование ми и живут в их внутриклеточных везикулах.

микробами клеток тканей, они неэффективны
после их проникновения в клетки.
Защиту от микробов, которые уже проникли
в клетки организма хозяина, называют клеточ­
но·-опосредованным иммунитетом, поскольку он
опосредуется Т-лимфоцитами. Клеточно-опос­
редованный и ммунитет особенно важен для
защиты от внутриклеточных микроорганиз­
мов, которые могут выживать и размножаться
внутри клеток. Некоторые Т-лимфоциты ак­
тивируют фагоциты для разрушен ия микро­
бов, которые поглощены этими фагоцита-
Другие Т-лимфоциты убивают клетки всех
типов хозяина, в цитоплазме и ядре которых
содержатся инфекционные микроорганизмы.
В обоих случаях Т-лимфоциты распознают
антигены м икробов, вынесенные на поверх­
ность клеток хозяина, что свидетельствует
о внутриклеточном инфицировании. Некото­
рые Т -лимфоциты также способствуют защите
от внеклеточных микробов посредством при­
влечения большого количества фагоцитов на
участки и нфицирования, а фагоциты погло­
щают и разрушают микробов.

Клеточно­
Гуморальный
опосредованный
иммунитет
иммунитет

Микроб
Внутриклеточн ы е ми к ро­
Внеклеточн ы е Фаго цитиро ванн ы е организмы (например,
ми кробы ми кро б ы вирусы) , репликация
которых происходит в
в ма к рофаге
инфицированн ой клет ке

Отвечающие
лимфоциты
: Цитотокси-
В-лимфоцит : ческий Т-лимфоцит

Ци ок 1
; ��� - - -
Секретируем ое

Эффекторный
4в,о
м е ханизм

Убийство инфициро­
Активированн ы й ванной клетки
Блокируют макрофаг
инфекции и Уби вают
Функции Уничтожен ие инфицированные
элиминируют
вн еклеточных фагоцитированных клетки и санируют
микробов микробов резервуары инфекции

Рис. 1.4. Типы адаптивного иммунитета.

При гуморальном иммунитете В-лимфоциты секретируют антитела, которые элиминируют внеклеточных
микробов. При клеточно-опосредованном иммунитете некоторые Т-лимфоциты секретируют растворимые
белки, называемые цитокинами, которые рекрутируют и активируют
, фагоциты для разрушения поглощен­
ных ими микробов, а другие Т-лимфоциты убивают инфицированные клетки
18 ГЛАВА 1 . ВВЕДЕНИЕ В ИММУНОЛОГИ Ю
Специфичность В- и Т-лимфоцитов зна­
чительно различается. Большинство Т-клеток
распознают только пептидные фрагменты
белковых антигенов, представленные на кле­
точных поверхностях, тогда как В-клетки
и антитела способны распознавать множество
различных типов молекул, в том числе белки,
углеводы, нуклеиновые кислоты и липиды.
Эти и другие различия более подробно рассма­
триваются ниже.
Иммунитет может быть индуцирован у ин­
дивида посредством инфицирования либо вак­
цинации (активный иммунитет) либо вызван
у индивида посредством введения антител или
лимфоцитов от активно иммунизированного ин­
дивида (пассивный иммунитет).
При активном иммунитете у индивида, под­
вергающегося воздействию антигенов микроба,
вырабатывается ответ, направленный на эради­
кацию инфекции, и развивается устойчивость
к последующему инфицированию данным па­
тогеном. Про такого индивида говорят, что он
обладает иммунитетом к этому микробу, в отли­
чие от интактного индивида, который ранее не
подвергался воздействию антигенов микроба.
При пассивном иммунитете интактный ин­
дивид получает антитела или клетки (напри­
мер, лимфоциты) от другого индивида, уже
обладающего иммунитетом к инфекции, или
протективные антитела, которые были син­
тезированы с помощью современных методов
биоинженерии. Реципиент приобретает спо­
собность бороться с инфекцией до тех пор,
пока у него сохраняются введенные антитела
или клетки. Таким образом, пассивный им­
мунитет полезен для быстрого обеспечения
невосприимчивости еще до того, как индивид
приобретет способность к выработке актив­
ного ответа, но он не индуцирует длительную
устойчивость к инфекции. Единственный
физиологический пример пассивного имму­
нитета отмечается у новорожденных, иммун­
ная система которых недостаточно созрела для
ответа на многие патогены, но они защищены
от инфекций, приобретая антитела от мате­
рей через плаценту во внутриутробный период
жизни и через грудное молоко - в неонаталь­
ный период. С клинической точки зрения пас­
сивный иммунитет полезен при лечении неко-
торых заболеваний с иммунодефицитом, когда
объединяют антитела от многих доноров, и при
неотложной терапии некоторых вирусных ин­
фекций и змеиных укусов с помощью сыворот­
ки иммунизированных доноров. В настоящее
время антитела и Т-клетки, нацеленные на рас­
познавание опухолей, широко применяются
при пассивной иммунотерапии рака.
С В ОЙСТ В А АДАПТ И В НЫХ
И ММУН НЫХ ОТ В ЕТО В
Несколько свойств адаптивных иммунных
ответов имеют решающее значение для эф­
фективности этих ответов при борьбе с ин­
фекциями (рис. 1.5).
Хара ктеристика IФункциональная знач и мо сть
Специфичность Гарантирует то чну ю нацел енн ость
иммунных ответов
- --
на патогенные мик роорганизмы
Разнообразие Обеспечивает иммунн о й системе
--
возм ожн ость реаги ро вать
----i
на ши ро кий спектр анти генов
Память П риводит к усилению ответов
--
на по вторные воздействия
тех же самых анти ген ов
Увеличивает число антиген ­
Клональная
экспансия с пециф ичес ких л им фо цитов
----
из небольшого кол иче ства
наивны х л им фо цитов
Специализация Гене рирует ответы, которые явля-
ются оптимальными для защиты
----1
от различных типо в микробов
---
Гомеостаз Позволя ет иммунно й си стеме
отвечать на очередные
-Отсутствие об наруженные антигены
П редотвращает причинение вреда
реактивности организму хозяина во время
на «свое))
ответов н а чуже родные антигены
В этой таблице представлены важные свойства
Рис. 1 .5. Свойства адаптивных иммунных ответов.
адаптивных иммунных ответов и то, как каждый
фактор способствует иммунной защите от микробов
Специфичность и разнообразие
Адаптивная иммунная система способна раз­
личать миллионы различных антигенов и анти-

генных детерминант. Данное свойство называет­
ся специфичностью.
Это означает, что общая совокупность
специфичностей лимфоцитов, называемая
репертуаром лимфоцитов, в высшей степе­
ни разнообразная. Суммарная популяция
В- и Т-лимфоцитов состоит из множества
различных клонов (каждый клон образо­
ван клетками, которые происходят от одного
лимфоцита), и все клетки одного клона экс­
прессируют идентичные антигенные рецеп­
торы, которые отличаются от рецепторов
всех остальных клонов. В настоящее время
мы знаем, в чем заключается молекулярная
основа формирования этого удивительного
разнообразия лимфоцитов (см. главу 4). Гипо­
теза клональной селекции, сформулированная
в 1950-х годах, точно спрогнозировала, что
клоны лимфоцитов, специфичных в отно­
шении различных антигенов, развиваются до
контакта с этими антигенами, и каждый анти­
ген вызывает иммунный ответ посредством
селекции и активации лимфоцитов специфи­
ческого клона (рис. 1.6).
Разнообразие репертуара лимфоцитов, даю­
щее иммунной системе возможность отвечать
на огромное количество самых разных антиге­
нов, означает также, что до воздействия любо­
го антигена специфичными в отношении этого
антигена являются очень немногочисленные
клетки, вероятно, лишь 1 из 100 ООО или 1 из
1 ООО ООО лимфоцитов. Таким образом, суммар­
ное число лимфоцитов, которые могут распоз­
нать любой антиген и отреагировать на него,
колеблется примерно от 1 ООО до 1 О ООО клеток.
Чтобы сформировать эффективную защиту от
микробов, это небольшое число клеток должно
дать начало большому количеству лимфоцитов,
способных разрушать микробы. Каждый уни­
кальный лимфоцит, который распознает от­
дельный антиген и его потомство, составляет
антиген-специфический клон. Эффективность
иммунных ответов обусловлена несколькими
характеристиками адаптивного иммунитета,
включая выраженную экспансию клона лим­
фоцитов, специфичных в отношении какого­
либо антигена, после воздействия этого анти­
гена, селекцию и сохранение самых активных
ГЛАВА 1 . ВВЕДЕН И Е В ИММУНОЛОГИ Ю 19
лимфоцитов и множество положительных об­
ратных связей, которые амплифицируют (уси­
ливают) иммунные ответы. Эти характеристики
адаптивной иммунной системы описаны в по­
следующих главах.
Память
Адаптивная иммунная система вырабатывает
более быстрые, сильные и эффективные ответы
на повторное воздействие одного и того же анти­
гена. Эта характеристика адаптивных иммун­
ных ответов означает, что иммунная система
запоминает каждое взаимодействие с антиге­
ном, и поэтому это свойство приобретенного
иммунитета называют иммунологической па­
мятью. Ответ на первое воздействие антигена,
называемый первичным иммунным ответом,
инициируется лимфоцитами, называемыми
наивными лимфоцитами, которые видят анти­
ген впервые (рис. 1 . 7). Термином наивные име­
нуются клетки, которые являются иммуноло­
гически неопытными, ранее не отвечавшими
на антигены. Последующие контакты с тем
же самым антигеном приводят к ответам, на­
зьrваемым вторичными иммунными ответами,
обычно более быстрым, сильным и способ­
ным лучше элиминировать антиген, чем пер­
вичные ответы. Вторичные ответы являются
следствием активации лимфоцитов памяти,
являющихся долгоживущими клетками, кото­
рые были индуцированы во время первичного
иммунного ответа. Иммунологическая память
оптимизирует способность иммунной системы
бороться с устойчивыми и рецидивирующими
инфекциями, поскольку каждое воздействие
микроба генерирует увеличение числа клеток
памяти и активирует ранее сформировавшие­
ся клетки памяти. Иммунологическая память
является одним из механизмов, посредством
которого вакцины обеспечивают длительную
защиту от инфекций.
Дру гие особенности
п риобретенного имму нитета
Адаптивные иммунные ответы имеют
и другие характеристики, важные для их функ­
ций (см. рис. 1.5).
20 ГЛАВА 1. ВВЕДЕ Н И Е В ИММ УНОЛО Г И Ю

Когда наивные лимфоциты, или лимфоциты на оптимальную защиту от различных типов

памяти, активируются антигенами, происходит
их пролиферация, приводящая к клонирова­
нию, то есть образованию многих тысяч клеток.
Все они обладают одними и теми же антиген­
ными рецепторами и специфичностью. Этот
процесс, называемый клональной экспансией,
приводит к быстрому увеличению числа клеток,
специфичных в отношении обнаруженного ан­
тигена, и гарантирует соответствие адаптивного
иммунитета быстрому размножению микробов.
Иммунные ответы являются специали­
зированными, и разные ответы направлены
микробов.
Все иммунные ответы являются самоогра­
ничивающимися и затухают при элиминации
инфекции, что позволяет системе вернуться в
состояние покоя (гомеостаз) , будучи готовой
ответить на другую инфекцию.
Иммунная система способна реагировать
на огромное количество самых разнообразных
микробов и других чужеродных антигенов , но
в норме она не реагирует на собственные, по­
тенциально антигенные вещества организма -
так называемые аутоантигены. Эта неотвечае-

П редшестве нник Зрел ый

Кл оны лимф о цитов

с разн оо браз ны ми
реце пто рами образу ются
в ге не ративных
лимфоидных органах

Кло н ы зрелых лимфоцитов ,

спе цифичных ко многим
антиге нам, п оступа ют
в лимфоидны е ткани

Антиге н-сп е цифич ески е

кло ны активируются
( « выбираются») а нтигенами

П р о исходят
антиген-спе цифич ески е
иммунные ответы Анти-У��
антитело � "''

Зрелые лимфоциты с рецепторам и к разным антигенам образуются до контакта с этими антигенами.

Рис. 1 . 6. Клональная селекция.
Клоном называется популяция лимфоцитов с идентичными антигенными рецепторами и , таким образом,
специфи чностью; все эти клетки предположительно берут начало от одной клетки-предшественника. Каж­
дый антиген (например, Х и У) выбирает предсуществующий клон специфических лимфоцитов и стиму­
лирует их прол ифераци ю и дифференцировку в этом клоне . На схеме показаны только В-лимфоциты,
даю щие начало антитело-секретирующим клеткам , но тот же принцип относится и к Т-л имфоцитам. Изо­
браженные антигены являются поверхностными молекулами м икробов, но клональная селекция распро ­
страняется на все внеклеточные и внутриклеточные антигены

* В отличие от других лимфоцитов , только Т- и В-клетки экспессируют ан тиге н-связывающие рецеп торы. Т -клетки
дифференцируются в тимусе , а В -лимфоциты - в костн ом мозг е. Примеч. научн. ред.
 ГЛАВА 1 . ВВЕДЕНИЕ В ИММУНОЛОГИЮ 21

масть на «свое>> называется иммунологической

толерантностью, означающей способность
иммунной системы мирно сосуществовать со
своими потенциально антигенными молекула­
ми , клетками и тканями*.
КЛ ЕТКИ А Д АПТИ ВНО Й
ИММУННО Й СИСТЕМЫ
В этом разделе главы описываются важные
свойства основных популяций клеток адап­
тивного иммунитета , а именно лимфоцитов
и АПК (рис. 1.8). Фагоциты и другие клетки
врожденного иммунитета описаны в главе 2.
Лимфоциты
Лимфоциты адаптивного иммунитета син­
тезируют клонально распределенные рецепто­
ры, специфичные в отношении разнообразных
антигенов. В организме здорового взрослого
человека содержится 0 , 5- 1 х 10 12 лимфоцитов.
Несмотря на то что все лимфоциты являются
морфологически схожими и внешне доволь­
но непримечательными , они неоднородны
по линии , функции и фенотипу и способны
осуществлять сложные биологические ответы
(рис. 1.9).
Зачастую эти клетки различаются по экс­
прессии поверхностных белков, которые можно

Антиген Х +
Антиген Х Антиген У

Плазматические клетки
◄ Анти-Х В-клетки

� Анти-У В-клетки

Плазматические � J«
клетки
о
Q.

�
В-клетки Плазмоциты
ф

Q.
о

Наивные Перв.и чный

анти:х
а,

анти- У
Первичны·
ответ
с;

ответ
ф
f-
1
f-

Q.

Недели
2 4 6 8 10

Свойства памяти и специфичности могут быть продемонстрированы посредством повторных иммуниза­

Рис. 1 .7 . П ервичные и вторичные иммунные ответы.

ций определенными антигенами в экспериментах на животных. Антигены Х и У индуцируют выработку

различных антител (отражение специфичности). Вторичный ответ на антиген Х является более быстрым
и сильным, чем первичный ответ ( демонстрирует память), и отличается от первичного ответа на антиген
У (вновь отражая специфичность). После иммунизации уровни антител со временем снижаются. Уровень
вырабатываемых антител указан в виде произвольных значений и варьирует в зависимости от типа воз­
действия антигена. Показаны только В-клетки, но та же самая особенность отмечается при ответе на анти­
гены Т-клеток. После иммунизации первичный ответ может наступить через 1 -3 нед , а вторичный ответ -
через 2-7 дней, но кинетика варьирует в зависимости от антигена и характера иммунизации

* Физиологическая иммунная толерантность формируется по отношению к своим молекулам, представителям нор­

мального микробиома, продуктам питания и к плоду. Примеч. научн. ред.
22 ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ В И ММУНОЛО ГИЮ

идентифицировать с помощью панелей моно­ щие рецепторами, распознающими антигены

клональных антител. Стандартным условным и инициирующими процесс активации кле­
обозначением этих белков является CD (кла­ ток. Растворимые антигены и антигены, рас­

которое применяется для описания поверхност­

стер дифференциации) , цифровое обозначение,
ных белков, характеризующих конкретный тип
· клеток или стадию клеточной дифференциров­
ки, и распознающихся группой антител (пере­
чень молекул CD, упоминаемых в этой книге,
приведен в приложении 1).
Как упоминалось выше, В -лимфоциты яв­
ляются единственными клетками , способны­
ми продуцировать антитела; таким образом,
они являются клетками , которые опосредуют
гуморальный и ммунитет. В-клетки экспрес­
сируют мембраносвязанные антитела, служа-
положен ные на поверхности микробов и дру­
гих клеток, могут связываться с антиген ными
рецепторами этих В -лимфоцитов, что влечет
за собой пролиферацию и дифференцировку
антиген-специфических В-клеток. Это при­
водит к секреции растворимых форм антител
с той же антигенной специфичностью, что
и у мембранных рецепторов.
Т-лимфоциты отвечают за клеточно-опос­
редованн ы й иммунитет. Антиген ные ре­
цепторы большинства Т-лимфоцитов рас­
познают только п е птидные фрагменты
белковых антигенов, которые связаны со

(Тип клеток I Главные функции

)
Лимфоциты: Сп е цифическ ое распознаван ие антиге нов
В-лимфоциты и форми рован ие адаптивных
Т-лимфоциты иммунных ответо в
• В-лимфоциты : медиаторы
гум орального и ммун итета
• Т-лимфоц иты : медиаторы клеточно­
опосредованно го иммунитета
Л имфоцит кро ви

Антиген-презентирующие Захват антигенов дл я представлени я

клетки: лимфоц итам
дендритные клетки; • Де ндритные кл етки:
макрофаги; � ин иц ии ровани е ответов Т-клеток
В-клетки; • Макрофа ги: эффе кторная
фолликулярные фаза кл еточно опосредованно го
иммунитета
дендритные клетки
Де ндритная кпетка • Фолликулярны е дендритны е
кл етки: представление антиге нов
В-лимфоц ита м при гуморальных
иммунных ответах

Эффекторные клетки: Элиминация антигенов

Т-лимфоциты; • Т-лимфоциты : активация фагоц итов,
макрофаги; килл инг инф ици рованных клеток
гра нулоциты • Макрофаги: фагоцитоз
и киллинг ми кробов
• Гранулоци ты : киллинг м икробов
Макрофа г

Рис. 1.8. Главные клетки адаптивной иммунной системы.

На микроснимках показана морфология некоторых клеток каждого типа. Перечислены основные функции
этих типов клеток

* Антитела синтезируются В-клетками разных классов, короткоживущими rшазматическими клетками и долгожи­

вущими плазматическими клетками иммунной памяти. Примеч. научн. ред.
** Макрофаги также презентируют антигены Т-лимфоцитам. Макрофаги М - 1 индуцируют воспаление , а М-2 по­
давляют воспаление и стимулируют реген ерацию. Примеч. научн. ред .
 ГЛАВА 1 . ВВЕДЕНИЕ В И ММУНОЛОГИ Ю 23

0 Эффекторные функции

Нейтрализация
микроба,
фагоцитоз,
В -лимфоцит
активация
комплемента
М икроб
Антитело + комплемент

Ци токины Ej Активация

.·
Q O, макрофагов
'о �
оСЬ
А
__,,,,,
о�о
Хелперный
( Воспаление
)
Т-лим фоцит

Активация
М икробный антиген,
В-лимфоцитов
представленный
антиген -презентирующей
клеткой

Киллинг инфици­
Ц итотоксический
рованных клеток
Т-лимфоцит
( ЦТЛ)

Подавление
Регуляторный иммунного
Т-лимфоцит ответа

А. Различные классы лимфоцитов адаптивной иммунной системы распознают отдельные типы антигенов
Рис. 1 .9. Классы лимфоцитов.

и дифференцируются в эффекторные клетки, функция которых заключается в элиминации антигенов.

В-лимфоциты распознают растворимые и антигены поверхности микробов и дифференцируются в антитело­
секретирующие клетки, называемые плазмоцитами. И хелперные Т-клетки, и цитотоксические Т-лимфоциты
распознают пептиды , образованные из белков внутриклеточных микробов, представленных на поверхности
клетки молекулами главного комплекса гистосовместимости, описанного в главе 3. Хелперные Т-клетки
распознают эти пептиды, представленные на поверхности макрофагов или других антиген-презентирующих
клеток , и секретируют цитокины, которые стимулируют различные механизмы иммунитета и воспаление.
Цитотоксические Т-лимфоциты распознают пептиды, представленные инфицированными клетками любого
типа (или опухолевыми клетками), и убивают эти клетки. Регуляторные Т-клетки ограничивают активацию
других лимфоцитов, особенно Т-клеток, и предотвращают аутоиммунитет
24 ГЛАВА 1. ВВЕДЕН И Е В ИММУНОЛО Г И Ю

Класс Фу н кции Антиге нный Отдельные П ро це нт обще го

Б

рецептор фенотипические коли чества

и специфичность марке ры лимфоцитов

al3 Т-лимфоциты
al3 Гетеродимеры
хелперные
CD4+ Активация В-клеток СОЗ• Кровь Лимфати- Селезенка

Т-лимфоциты
(гуморальный СО4• ческий узел
иммунитет) Различная специфичность сов-
к комплексам 35-60 50-60 50-60
Активация
пептид-МНС 11 класса
макрофагов
(клеточно-
опосредованный
иммунитет')
Стимуляция
воспаления
Киплинг клеток, а13 Гетеродимеры соз• 1 5-40 1 5-20 1 0-1 5

цитотоксические
CD8+ инфицированных со4-

Т-лимфоциты
внутриклеточными Различная специфичность сов•
микробами, к комплексам
опухолевыми пептид- МНС I класса

- клетками

Регуляторные
Подавляют а13 Гетеродимеры СОЗ• 0,5-2 5-1 0 5-1 0

Т-клетки
функции других СО4•
Т-клеток Специфичны СО25•
(регуляция к собственным и FохРЗ•
иммунных ответов, некоторым чужеродным
(у большинства)
антигенам (комплексы
поддержание
пептиды мне 11 класса)
аутотолерантности)

В-лимфоциты

В-клетки Секреция Поверхностные Fс-рецепторы Кровь Лимфати- Селезенка

антител иммуноглобулины мне 11 класса ческий узел
(гуморальный

--- -
иммунитет) Различная специфичность СО1 9
5-20 20-25 40-45
ко многим типам молекул СО23

Рис. 1.9. Окончание.

Б. В таблице приведены основные свойства лимфоцитов адаптивной иммунной системы. Не включены
уоТ-клетки, натуральные клетки-киллеры и другие врожденные лимфоидные клетки, которые рассматри­
ваются в главе 2. Проценты - эт о приближенные величины, основанные на показателях периферической
крови человека и лимфоидных органов мышей. lg - иммуноглобулин; МНС - главный комплекс гист осов­
местимости
специализированными молекулами представ­ цитам продуцировать антитела, а фагоцитам -
ления пептидов, называемыми молекулами разрушать поглощенные микробы. CD8 +
гистосовместимости (ГКГС), на поверхно­ Т-лимфоциты называются цитотоксическими
сти специализированных клеток, называемых Т-лимфоцитами (ЦТЛ), поскольку они уби­
АПК (см. главу 3). В числе Т-лимфоцитов вают клетки, содержащие внутриклеточные
CD4 + Т-клетки называются хелперными микробы. Некоторые CD4+ Т-клетки относят­
Т-клетками, поскольку они помогают В-лимфа- ся к особой субпопуляции, функции которых
* Через секрецию цитокина IFN гамма Т-хелперы типа Th l активируют натуральные киллеры, Т-киллеры и макро­
фаги М - 1 , также производящие этот ключевой интерлейкин в процессе клеточного ответа. Примеч . научн. ред.
** На вс�х клетках иммунной системы экспрессированы Fс-рецепторы , связывающие антитела всех классов. При­
меч. научн. ред.
 ГЛАВА 1 . ВВЕД Е Н И Е В ИММУНОЛ О ГИ Ю 25

Генериру ю щие Кровь, П ериферические

лимфоидные лимфа Зрелые, наивные (вторичные)
В-лимфоциты лимфоидные органы

Общи й Костный _,,. Лимфати­

лимфоидный ___,,
ческие
пред-
узлы

Селезенка

Лимфоидная
ткань слизистых
оболочек и кожи

Тимус

Рис. 1.1 О. Созревание и распределение в тканях лимфоцитов.

Лимфоциты развиваются из предшественников в гене ри рую щих лимфоидных о р ганах (костном мозге и ти­
мусе) . Зрелые лимфоциты поступают в периферические лимфоидные органы, где они реагируют на чуже­
родные антигены и реци ркули руют через к ровь и лимфу. Некоторые незрелые В-клетки покидают костный
мозг и завершают созревание в селезенке (не показано)

заключаются в предотвращении или ограниче­ клетки обитают и циркулируют между пери­

нии иммунных ответов; они называются регу­
ляторными Т-лимфоцитами.
Все лимфоциты происходят от общих лим­
фоидных клеток-предшественников костно­
го мозга (рис. 1. 10). В-лимфоциты созревают
в костном мозге, а Т-лимфоциты созревают
в органе, который называется тимусом. Участ­
ки, в которых продуцируются (формируются)
зрелые лимфоциты, называются генерирующи­
ми (или центральными) лимфоидными органа­
ми. Зрелые лимфоциты покидают центральные
лимфоидные органы и поступают в кровоток
и периферические (вторичные) лимфоидные ор­
ганы, являющиеся основным участком иммун­
ных ответов, где лимфоциты контактируют
с антигенами и активируются.
Когда наивные Т-и В-лимфоциты распознают
микробные антигены, а также получают дополни­
тельные сигналы, индуцируемые микробами, про­
исходит пролиферация антиген-специфических
лимфоцитов, а затем - дифференцировка в эф­
фекторные клетки и клетки памяти (рис. 1.11)
Наивные лимфоциты экспрессируют рецеп­
торы антигенов, но не выполняют функции,
необходимые для элиминации антигенов. Эти
ферическими лимфоидными органами и жи­
вут от нескольких месяцев до нескольких лет
в ожидании обнаружения антигена и ответа
на него. Если наивные лимфоциты не активи­
руются антигеном, они погибают в процессе
апоптоза и замещаются новыми клетками, об­
разующимися в генерирующих лимфоидных
органах. Дифференциация наивных лимфоци­
тов на эффекторные клетки и клетки памяти
инициируется распознаванием антигена, тем
самым гарантируется, что развивающийся им­
мунный ответ будет специфичным в отноше­
нии распознанного антигена.
Эффекторные лимфоциты - это потомство
дифференцированных наивных клеток, обла­
дающее способностью продуцировать молеку­
лы, функция которых заключается в элимина­
ции антигенов. Эффекторные клетки линии
В-лимфоцитов являются антитело-секрети­
рующими клетками, называемыми плазмати­
ческими клетками, или плазмоцитами. Плаз­
моциты развиваются в ответ на антигенную
стимуляцию в периферических лимфоидных
органах, где они могут оставаться и проду­
цировать антитела. Кроме того, небольшое
26 ГЛАВА 1 . ВВЕДЕ Н ИЕ В ИММУНОЛОГИЮ

0 Ти п клеток Стадия

Н аив н ая клетка Активирован ны й или Лим фоц ит памяти

эфф е ктор н ый л им фоци т

Распознавание Дифференцировка
В-л им фоци ты
антигена
��
iЛ

Дифференцировка
Т-лимфо циты
о б,
'о � .:J
Oo
о'6О

J
Б
Н аив н ая клет ка Активированный или Лимфоцит памяти
Т-л им фоциты эфф ектор ный лим фоци т

Миграция Преимущественно Гетерогенная: различные субпопуляции

Преимущественно
в периферические в лимфатические узлы, слизистые

- -- -
в воспаленные ткани
лимфатические узлы оболочки и другие ткани
-
Количеств о клеток, Очень ни зкое Высокое Низкое

отвечающих н а ко н кретны й

-- - - ------------ ---------------------- ------------- --'

антиген
- ·-
Эффекторные фу н кции Нет Секреция цитокинов; Нет

--
цитотоксическая активность

В-лимфоцит ы

И з отип мембранно го Иммуноглобули н М Часто lgG, lgA и lgE Часто lgG, lgA и lgE

--
и иммуноглобули н D (низкий уровень

- - -- - ---- - -- - --- --- --- - - .. --- -

имму но гл обул и на (lg)
в плазмоцитах)
. - - .. - - . . .

Аффи нность п р одуцируем ого От носитель но Увеличи вается во время Отно сительно в ысокое

-- - - . - - - - - - - - - - ·· ---- - .. - -;- - - - - - - - - - - - - - - • - - - - ...

иммуно гл обули на низкое имму нно го ответа
- -
Эффекторные фун кции Нет Секреция а нтител Нет

А. Наивные лимфоциты распознают чужеродные антигены, чтобы инициировать адаптивные иммунные от­
Рис. 1 . 1 1 . Стадии жизненного цикла Т- и В-лимфоцитов.

веты. Для пролифе рации и дифференцировки в эффекто р ные клетки наивным лимфоцитам, помимо анти­
генов, необходимы сигналы; эти дополнительные сигналы не показаны. Эффекто рные клетки, которые
развиваются из наивных клеток, выполняют функцию элиминации антигенов. Эффекторные клетки линии
В-лимфоцитов являются антитело секрети рующими плазмоцитами (некоторые из них являются долгожи­
вущими) . Эффекто р ные клетки линии CD4 Т-лимфоцитов п родуци руют цитокины. (эффекто р ные клетки
линии СОВ являются цитотоксичными Т-лимфоцитами; они не показаны). Часть стимули рованных анти­
генами В-лимфоцитов дифференцируется в долгоживущие клетки памяти. Б. Приведены важные характе­
ристики наивных клеток, эффекто р ных клеток и клеток памяти линий В- и Т-лимфоцитов. Формирование
и функции эффекто р ных клеток, включая изменения схем миграции и типов п родуци руемых иммуноглобу­
линов, описаны в последующих главах

количество антитело-секретирующих клеток
содержится в крови; они называются плаз­
мобластами. Некоторые из них мигрируют
в костный мозг, где они созревают до долго­
живущих плазмоцитов и продолжают проду­
цировать антитела спустя годы после эради­
кации инфекции, обеспечивая немедленную
защиту в случае рецидива той же инфекции.
Эффекторные CD4+ Т-клетки (хелперные
Т-клетки) вырабатывают белки, называемые
цитокинами, которые активируют В-клетки,
макрофаги и другие типы клеток, тем самым
опосредуя хелперную функцию этой линии.
Свойства цитокинов приведены в приложе­
нии II и будут рассмотрены в последующих
главах. Эффекторные CD8 + Т-клетки (ЦТЛ)
обладают механизмом киллинга инфициро­
ванных клеток организма хозяина. Развитие
и функции этих эффекторных клеток рассма­
триваются также и в последующих главах. Эф­
фекторные Т-лимфоциты живут недолго и по­
гибают после элиминации антигена.
Клетки памяти, также формирующиеся из
потомства лимфоцитов, стимулированных
антигеном, могут жить длительное время в от­
сутствие антигена. Поэтому количество клеток
памяти с возрастом увеличивается предполо­
жительно вследствие воздействия микробов
окружающей среды. Действительно, на долю
клеток памяти приходится менее 5% Т-клеток
периферической крови у новорожденных
и 50% и более у взрослых (рис. 1. 12). С увели­
чением возраста индивида постепенное нако­
пление клеток памяти возмещает уменьшение
выхода новых, наивных Т -клеток из тимуса,
который после полового созревания подверга­
ется инволюции (см. главу 4). Клетки памяти
являются функционально неактивными; без
стимуляции антигеном они не выполняют эф­
фекторные функции.
Когда клетки памяти обнаруживают тот же
самый антиген, который индуцировал их раз­
витие, клетки быстро реагируют, инициируя
вторичные иммунные ответы•. Сигналы, кото-
* Активация Т-клеток памяти может произойти также
под влиянием цитокинов, которые секретируются дру­
гими соседними Т-клетками, отвечающими на антиген.
Такая «сопутствующая» активация называется bistander.
Примеч. научн. ред.
ГЛАВА 1 . ВВЕДЕНИЕ В И ММУНОЛОГИ Ю 27
1 00
� 80
"
о Т-кл етки па мяти
"
ai 60
� 40
;fi. 20
10 20 30 40 50 60 70 80
Воз раст (лет)
Рис. 1.1 2. Изменение процента наивных Т-клеток
и Т-клеток памяти с в озрастом.
Уровни наивных Т-клеток и Т-клеток памяти осно­
ваны на данных множества здоровых индивидов.
Оценка выхода из тимуса является приближенной
величиной (Courtesy Dr. Donna L. Farber, Колледж
врачей и хирургов Колумбийского университета,
Нью-Йорк, NY.)
рые генерируют и сохраняют клетки памяти,
недостаточно изучены, но включают цитокины.
А нтиген-презентирующие клетки
Наиболее часто входные ворота для микро­
бов - это кожа, желудочно-кишечный тракт, ды­
хательные пути и мочеполовой тракт. Эпителий
содержит специализированные клетки, которые
захватывают крупные антигены, процессируют,
то есть нарезают, на антигенные детерминанты
и транспортируют их в периферические лимфо­
идные ткани, где представляют (презентируют) их
лимфоцитам. Это первые этапы развития адап­
тивных иммунных ответов на антигены. Функ­
ции захвата и презентации антигенов лучше
всего изучены на примере ДК, наиболее специ­
ализированных АПК иммунной системы. ДК
захватывают микробов, пересекших эпители­
альные барьеры, и транспортируют их антигены
в регионарные лимфатические узлы, где пред­
ставляют фрагменты белков дЛЯ распознавания
Т-лимфоцитами. Если вторжение микроба про­
изошло через эпителий, он может подвергнуть­
ся фагоцитозу и презентироваться также ткане­
выми макрофагами. Микробы или их антигены,
которые проникают в лимфоидные органы,
28 ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ В ИММУНОЛОГИ Ю

могут быть захвачены ДК либо макрофагами,
которые обитают в этих органах, и презенти­
роваться лимфоцитам. Процесс презентации
антигенов Т-клеткам описан в главе 3.
ДК обладают еще одним важным свой­
ством, которое дает им возможность стиму­
лировать Т-клеточные ответы. Эти специ­
ализированные клетки реагируют на микробы
. посредством синтеза поверхностных молекул,
называемых костимуляторами, которые на­
ряду с антигеном необходимы для активации
наивных Т-лимфоцитов, их пролиферации
и дифференцировки в эффекторные клетки.
ДК экспрессируют более высокие уровни этих
костимулирующих белков, чем другие типы
клеток, и поэтому являются самыми мощны­
ми активаторами.наивных Т-клеток и самыми
эффективными инициаторами Т-клеточных
ответов. Другие АПК, такие как макрофаги
и В-клетки, презентируют антигены диффе­
ренцированным эффекторным Т-клеткам во
время различных иммунных ответов.
В-лимфоциты могут непосредственно рас­
познавать антигены микробов (либо раство­
римые, либо находящиеся на поверхности
микробов), а макрофаги и ДК перифериче­
ских лимфоидных органов могут также захва­
тывать антигены и представлять их В-клеткам.
Клетки определенного типа - фолликулярные
ДК (ФДК) -обитают в зародышевых центрах
идных органах и других тканях (рис. 1.13). Од­
нако, как будет рассмотрено ниже, лимфоциты
являются уникальными клетками организма по
причине своей способности к рециркуляции,
неоднократно проходя через кровь для времен-
ного посещения каждого вторичного лимфоид­
ного органа в организме. Генеративные лимфо­
идные органы (называемые также первичными
или центральными) описаны в главе 4, где мы
рассматриваем процесс созревания лимфоци­
тов. В следующем разделе обратим внимание
на некоторые характеристики перифериче­
ских (или вторичных) лимфоидных органов,
которые важны для развития адаптивного им­
мунитета.
Периферичес кие ( вторичные)
лим фоидные органы и тк� ни
Периферические лимфоиднь1е органы и тка­
ни, которые включают лимфатические узлы, се-
Количество
Тка нь
лимфоцитов
?О х 1 о•
-
Селезенка
-Лимфати ч еские узлы 1 90 х 1 09

-
фолликулов периферических лимфоидных ор­
50 х 1 09
ганов и представляют антигены, которые сти­ Костны й мозг

мулируют дифференцировку В-клеток в фол­

ликулах (см. главу 7). ФДК не презентируют Кровь 1 0 х 1 09

антигены Т-клеткам и отличаются от описан­

ных ранее ДК, функционирующих в качестве Кожа 20 х 1 09
АПК Т-лимфоцитов. ,_
Кише ч ник 50 х 1 09

ТКА Н И И М МУН Н О Й СИСТЕМЫ

Ткани иммунной системы включают централь­
ные - генеративные тимус и костный мозг, в ко­
-Печ ень 10 х 1 09

30 х 1 09
-
Легкие
торых Т- и В-лимфоциты созревают и становятся
компетентными для ответа на антигены, и пери­
Рис. 1 .1 3. Рас п ределение лимфоцитов в лимфо­
ферические лимфоидные органы, в которых ини­
Показано приблизительное количество лимфоци­
идных органах и других тканях.
циируются адаптивные иммунные ответы на ми­
кробы (см. рис. 1.10). Большинство лимфоцитов тов в различных органах здоровых взрослых инди­
здорового человека обнаруживаются в лимфа- видов

лезенку, а таюке иммунные системы слизистых
и кожи, устроены таким образом, чтобы способ­
ствовать развитию адаптивных иммунных от­
ветов. Т- и В-лимфоциты должны обнаружи­
вать микробы, проникающие в любой участок
организма, а затем отвечать на эти микробы
и элиминировать их. Анатомическая структу­
ра периферических лимфоидных органов по­
зволяет АПК переносить антигены в эти орга­
ны, а лимфоцитам - распознавать антигены
и отвечать на них. Эта структура сочетается
с удивительной способностью лимфоцитов
рециркулировать в организме таким образом,
что наивные лимфоциты направляются преи­
мущественно в периферические лимфоидные
органы и ткани, в которых сосредоточены ан­
тигены, тогда как большинство эффекторных
клеток направляется в очаги инфекции, откуда
должны быть элиминированы микробы. Кро­
ме того, для выработки эффективных иммун­
ных ответов необходима коммуникация между
различными типами лимфоцитов. Например,
в периферических лимфоидных органах хел­
перные Т-клетки, специфичные к антигену,
взаимодействуют с В-лимфоцитами, специ­
фичными к тому же антигену, и помогают им,
в результате чего происходит секреция анти­
тел. Важная функция лимфоидных органов
заключается в том, чтобы свести эти разроз­
ненные клетки после стимуляции антигеном.
Таким образом, они взаимодействуют, когда
в этом возникает необходимость.
У основных периферических лимфоидных
органов есть много общих характеристик, но,
кроме них, они обладают некоторыми уни­
кальными особенностями.
Лимфатические узлы представляют собой
инкапсулированные нодулярные скопления
лимфоидных тканей, соединенных с лимфа­
тическими протоками по всему организму
(рис. 1.14). Из мелких кровеносных сосудов,
всех видов эпителия, соединительной тка­
ни и паренхиматозных органов постоянно
просачивается жидкость. Эта межтканевая
жидкость, называемая лимфой, отводится из
тканей по лимфатическим сосудам в лимфа­
тические узлы, а в конечном итоге - обратно
в кровоток. Поэтому лимфа содержит смесь
ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ В ИММУНОЛОГИ Ю 29
веществ, абсорбированных из эпителия и тка­
ней. При прохождении лимфы через лимфа­
тические узлы АПК узлов способны внести
антигены микробов, которые через эпителий
проникли в ткани. Окончательным резуль­
татом этого захвата и переноса антигенов яв­
ляется то, что антигены микробов, проника­
ющие через эпителий или колонизирующие
ткани, концентрируются в дренирующих лим­
фатических узлах.
Селезенка - это хорошо васкуляризирован­
ный орган брюшной полости, который играет
ту же роль в иммунных ответах на переноси­
мые с кровью антигены, что и лимфатические
узлы в ответах на приносимые с лимфой анти­
гены (рис. 1.15).
Поступающая в селезенку кровь протекает
через сеть каналов (синусоиды). Переноси­
мые с кровью антигены захватываются и кон­
центрируются в селезенке ДК и макрофагами.
В селезенке в изобилии содержатся выстилаю­
щие синусоиды фагоциты, которые поглоща­
ют и разрушают микробов крови. Кроме того,
эти макрофаги поглощают и разрушают ста­
рые эритроциты.
Иммунная система кожи и иммунная систе­
ма слизистых являются специализированными
скоплениями лимфоидных тканей и АПК, ло­
кализованными в эпителии кожи и под ним,
а также в ЖКТ и в дыхательных путях соот­
ветственно. Несмотря на то что большинство
иммунных клеток в этих тканях диффузно
рассеяно под эпителиальными барьерами,
они представляют собой дискретные скопле­
ния лимфоцитов и АПК, организованные та­
ким же образом, что и в лимфатических узлах.
Например, миндалины в глотке и пейеровы
бляшки в тонком кишечнике являются двумя
анатомически определенными лимфоидны­
ми тканями слизистой (рис. 1.16). Иммунная
система кожи включает большинство клеток
врожденного и приобретенного иммунитета,
но без каких-либо анатомически определен­
ных структур (рис. 1.17). В тканях слизистой
и коже постоянно находится примерно чет­
вертая часть всех лимфоцитов организма (что
свидетельствует о большой площади этих тка­
ней) (см. рис. 1.13), и многие из них являются
клетками памяти. Лимфоидные ткани кожи
30 ГЛАВА 1. ВВЕДЕН И Е В ИММУНОЛОГИ Ю

0 0 К рае во й с и ну с
�д,,,rna
=
Ве н ул а с в ысо ким ,-..; +=:,� Фолл икуля рная
эндотел ием •/1;,;,.iiillliiSililllllii,- арте ри ола
ося щи й
ати чески й З о на В -клето к
уд (фолл икул )

Зона Т- кл ето к
(п е ри арте ри о ­
ляр ная
л им фо идная
муфта, П АЛМ)
о Траб екулярная Це нтрал ь ная Марги нал ь ная

с,
артер и я арте ри ол а зо на
�

Зон
·. . :
Т-клет

Зарод ы ш е вы й
ц н р сло и
е т
Медулл ярн ы й
си нус Артер и я
В ы н ося щи й
л имфати ч ес ки й

@
сосуд
Л им фо ц иты

Пе рв и чн ы й л им фо идн ы й фол л икул

(зона В-клето к)

, t�'
,..,.:;·�..��
.::,:-.•·;t. . "'.

А. На схеме показана селезеночная артериола,

Рис. 1 .1 5. Морфология селезенки.

окруженная периартериолярными лимфоид ными

муфтами и прикрепленными фолликулами. Пе ри­
артериолярные лимфоидные муфты и лимфоидные
фолликулы составляют белую пульпу. Маргиналь­
ная зона с синусом является нечеткой границей
между белой и красной пульпой. Б. На световом
мик роснимке среза селезенки показаны артериола
с периартериолярной лимфоидной муфтой и фол­
ликул с выступающим зародышевым центром. Они
с зароды ш евым

окружены красной пульпой, богатой сосудистыми

це нтр ом

А. На схеме показана структурная организация синусоидами

Рис. 1 .1 4. Морфология лимфатических узлов.

лимфатического узла. Б. На световом микросним­

ке показан разрез лимфатического узла со мно­
жеством фолликулов в корковом сл ое , некоторые
содержат слегка окрашенные центральные участки
(зародышевые центры)
и слизистых оболочек являются участками
иммунн ых ответов на антигены, которые на­
рушают целостность эпителия. Замечатель-
ным свойством иммунных систем кожи и сли­
зистых является то, что они способны отвечать
н а патогены, но не реагируют на огромное ко­
личество обычно безвредных комменсальных
микроорганизмов, присутствующих на эпи­
телиальных барьерах. Это достигается посред­
ством нескольких механизмов, в кл ючая дей-
 ГЛАВА 1 . ВВЕДЕНИЕ В И ММУНОЛОГИ Ю 31

ствие регуляторных (супрессорных) Т-клеток
и других клеток, которые скорее подавляют,
нежели активируют Т-лимфоциты.
В периферических лимфоидных органах
Т-лимфоциты и В-лимфоциты разделены
в различных анатомических компартментах
())ИС. 1 . 18). В лимфатических узлах В-клетки
сосредоточены в дискретных структурах, на­
зьrваемых фолликулами, которые расположены
вокруг периферии, или коркового слоя каждо-
го узла. Если В-клетки фолликула недавно от­
ветили на белковый антиген и получили сиг­
налы от хелперных Т-клеток, то в этом фолли­
куле может отмечаться центральный участок,
называемый зародышевым центром. Зароды­
шевый центр играет важную роль в синтезе
высокоэффективных антител и описывает­
ся в главе 7. Т-лимфоциты сосредоточены за
пределами фолликулов, но вблизи них, в пара­
кортикальной области. Фолликулы содержат

Ворсинк а _1гг;
Комменсальные
,,, -. � бактерии

Ме�\ пителиа� ·. '

лим фоциты " Про свет
' Эпителиальная М-клетка ки ш еч н и ка
Слизь

А,
: клетка кишечника

�
/

-:: ��дритная
клетка
,,, Пей ерова
Афферентны � Крипта бляшка
ли ически й
::::

лимфы \
Фолликул Собст венн ая
пласти нка
слизисто й
�
В-клетка Т-клетка Плазмоцит обол оч к и
Мак

Брыжей ка
Брыжеечны й
лимфатически й
узел

Рис. 1 . 1 6. Иммунная система слизистых оболочек.

На схеме в качестве примера показана иммунная система слизистых оболочек тонкого кишечника. В про­
свете кишечника присутствует множество комменсальных бактерий. Секретирующий слизь эпителий обе­
спечивает естественный барьер для микробной инвазии (рассматривается в главе 2). Специализированные
эпителиальные клетки, такие как М-клетки, способствуют транспорту антигенов из просвета в подлежащие
ткани. Клетки собственной пластинки слизистой оболочки , в том числе дендритные клетки, Т-лимфоциты
и макрофаги, обеспечивают врожденную. и адаптивную иммунную защиту от вторгающихся микробов; неко­
торые из этих клеток организованы в специализированные структуры, такие как пейеровы бляшки в тонком
кишечнике. Иммуноглобулин А (lgA) - это тип антител, в изобилии продуцируемых в лимфоидных тканях
слизистой, которые переносятся в просвет, где связываются с микробами и нейтрализуют их (см. главу 8)
32 ГЛАВА 1 . ВВЕДЕНИЕ В ИММУНОЛОГИ Ю

описанные ранее ФДК, которые участвуют Хемокин, который связывается с CXCR5,

в активации В-клеток, а в паракортикальной
области содержатся ДК, которые презенти­
руют антигены Т-лимфоцитам. В селезенке
Т-лимфоциты сосредоточены в периартерио­
лярных лимфоидных муфтах (ПАЛМ), окру­
жающих мелкие артериолы, а В-клетки оби­
тают в фолликулах.
Анатомическая организация перифериче­
ских лимфоидных органов строго упорядочена
для обеспечения развития иммунных ответов
после стимуляции антигенами. В-лимфоциты
привлекаются в фолликулы и остаются там
благодаря действию класса цитокинов, назы­
ваемых хемокинами (цитокины-хемоаттрак­
танты; хемокины и другие цитокины более
подробно рассматриваются в последующих
главах). ФДК фолликулов секретируют осо­
бый хемокин, для которого наивные В-клетки
экспрессируют рецептор, называемый CXCR5.
привлекает В-клетки из крови в фолликулы
лимфоидных органов.
Аналогично Т-клетки раположены в па­
ракортикальной области лимфатических уз­
лов и в ПАЛМ селезенки, поскольку наивные
Т-лимфоциты экспрессируют рецептор, назы­
ваемый CCR7, который распознает хемокины,
продуцируемые в других регионах лимфати­
ческих узлов и селезенки. Когда лимфоциты
активируются антигенами, они изменяют экс­
прессию хемокиновых рецепторов. Это при­
водит к тому, что активированные антигеном
В- и Т-клетки мигрируют друг к другу и встре­
чаются рядом с фолликулом, где хелперные
Т-клетки взаимодействуют с В-клетками
и способствуют их дифференцировке в анти­
телопродуцирующие клетки (см. главу 7). Та­
ким образом, популяции Т- и В-лимфоцитов
отделены друг от друга до тех пор, пока не воз-

.
- . �-
Комменсалы
8 и патогенные микробы

- · *--=-.-----­
-

. -.� � ,- -.!" -?
__.,
-
- ·
�
Керат и ноциты

�� Клетки Лангерганса
эпидерм иса

r:r: Межэпителиальный
лимфоц ит
(Сов+ )
Базальные
керат иноциты

ro
:;;
Q.
ф
с:[ Тучная клетка

М
� акрофаг

�Т-лимфоцит
� (СО 4+ )
Отток в ре г ио нарн ы й
лимфати че с ки й узел
Ч
� Дендритная клетка
-·- дермы

Рис. 1 .1 7. Иммунная система кожи.

Основными компонентами иммунной системы кожи, показанными на этой схеме, являются кератино­
циты, клетки Лангерганса и межэпителиальные лимфоциты, локализующиеся в эпидермисе , а также
Т-лимфоциты, дендритные клетки и макрофаги, локализующиеся в дерме
 ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ В ИММУНОЛОГИЮ 33

0
Дендритная
Венула Н аивная
В-клетка Хемок ин, специфичны й
с высоки м

л и мфат
сосуд Зона Т-клеток
(парафоллику­
лярная область
коры )

Зона З он а В-клеток
(лимфоидный
фолликул)

Хемоки н , спец ифичны й

к Т- и дендритным
клеткам

Рис. 1.1 8. Разделение Т- и В-лимфоцитов в разных регионах периферических лимфоидных органов.

А. На схеме показан путь, пос редством которого наивные Т- и В-лимфоциты миг ри ру1:От в различные участ­
ки лимфатического узла. Наивные Т- и В-лимфоциты поступают в венулу с высоким эндотелием (HEV),
показанную на срезе, нап равляются в различные участки лимфатического узла хемокинами, которые п ро­
дуци руются в них, и селективно связываются с определенным типом клеток. К роме того, показана ми­
грация дендритных клеток, которые захватывают антигены из эпителия, поступают че рез афферентные
лимфатические сосуды и мигрируют в участки узла, богатые Т-клетками (см. главу 3) . Б. На этом гисто­
логическом с резе лимфатического узла методом иммунофлуо ресценции В-лимфоциты, локализованные
в фолликулах, ок рашены в зеленый цвет, а Т-клетки в парафолликуляркой области ко р ы - в к расный
цвет. С помощью этого метода с рез ткани ок рашивается антителами, специфичными к Т- или В-клеткам,
связанным с флуорохромами, кото рые, будучи возбуждены при соответствующих длинах волн, излучают
различные цвета. Анатомическое разделение Т- и В-клеток п роисходит также и в селезенке (не показано)
(с разрешения Drs. Kathryn Ра ре and Jennifer Walter, Медицинский факультет университета Миннесоты,
Миннеаполис, MN)

никает необходимость в их взаимодействии Некоторые активированные Т-клетки оста­

в процессе реакции на антиген. Это отличный
пример того, как структура лимфоидных орга­
нов обеспечивает то, что клетки, которые рас­
познают антиген и отвечают на него, взаимо­
действуют, только когда это необходимо.
Многие эффекторные Т-клетки выходят
из лимфатического узла через эфферентные
лимфатические сосуды, а через вены покида­
ют селезенку. Эти активированные лимфоци­
ты попадают в кровоток и могут направляться
в отдаленные участки инфекции.
ются в лимфоидном органе, где они сформи­
ровались, и мигрируют в лимфоидные фолли­
кулы, где помогают В-клеткам вырабатывать
высокоаффинные антитела.
Рециркуляция лим фоцитов
и миграция в органы и ткани
Н аивные лимфоциты постоянно рецир­
кулируют между кровью и периферическими
лимфоидными органами , где они могут . быть
34 ГЛАВА 1 . ВВЕДЕН И Е В ИММУНОЛОГИЮ
Хемокины Л имфатический узел
Венула
с высоким
Эффекторная
Т-клетка или
Т-клетка памяти
Наивная
Т-клетка
Наивные Т-лимфоциты мигрируют из крови через венулы с высоким эндотелием в Т-клеточные зоны лим­
Рис. 1 .1 9 . Миграция Т-лимфоцитов.
фатических узлов, где клетки активируются антигенами. Активированные Т-клетки клонируют, покидают
узлы, поступают в кровоток и мигрируют преимущественно в периферические ткани на участки инфекции
и воспаления. Молекулы адгезии, участвующие в прикреплении Т-клеток к эндотелиальным клеткам, опи­
саны в главах 5 и 6
активированы антигенами, становясь эффек­
торными клетками, а эффекторные лимфоциты
мигрируют из лимфоидных тканей на участки
инфекции, где происходит элиминация микро­
бов (рис. 1. 19). Таким образом, лимфоциты
на отдельных стадиях своей жизни мигриру­
ют в различные участки, где они необходимы
для выполнения своих функций. Миграция
эффекторных лимфоцитов на участки инфек­
ции имеет наибольшее значение для Т-клеток,
поскольку они доткны расположиться на этих
участках и осуmествить элиминацию микро­
бов. Напротив, плазмоцитам не нужно мигри­
ровать на участки инфекции; вместо этого они
секретируют антитела, а антитела поступают
в кровоток. В крови или тканях, куда поступа­
ют эти антитела, они связываются с патогена­
ми и токсинами. Плазмоциты слизистых орга­
нов секретируют антитела, которые поступают
в просветы этих органов на поверхность эпи­
телия, где они связываются и борются с погло­
щенными с пищей или воздухом микробами.
Миграция различных популяций лимфо­
цитов обладает особыми характеристиками
и контролируется разными молекулярными
взаимодействиями.
Периферическая
ткан ь
Периферический
лимфатический
сосуд
Наивные Т-лимфоциты, которые созре­
вают в тимусе и поступают в кровоток, ми­
грируют в лимфатические узлы, где могут
обнаруживать антигены, принесенные в лим­
фатические узлы по лимфатическим сосудам,
дренирующим эпителий и паренхиматозные
органы. Эти наивные Т -клетки проникают
в лимфатические узлы через специализиро­
ваные посткапиллярные венулы, называемые
венулами с высоким эндотелием (HEVs). Моле­
кулы адгезии, используемые Т-клетками для
связывания с эндотелием, описаны в главе 5.
Хемокины, продуцируемые в Т-клеточных зо­
нах лимфатических узлов и представленные
на поверхности эндотелия венул, связываются
с хемокиновым рецептором CCR7, экспрес­
сируемым на наивных Т-клетках, это приво­
дит к тому, что Т -клетки тесно связываются
с высоким эндотелием венул. За�:ем наивные
Т-клетки мигрируют в Т-клеточную зону,
где антигены представляются им ДК. Наи­
вные В-клетки также проникают в лимфоид­
ные ткани, но затем мигрируют в фоллику­
лы в ответ на хемокины, которые связывают
CXCR5 - хемокиновый рецец_тор, экспресси­
руемый на них.

В лимфатическом узле Т-клетки быстро
передвигаются, сканируя поверхности ДК на
наличие антигенов. Если Т-клетка специфи­
чески распознает антиген на ДК, то Т-клетка
образует с ДК стабильные конъюгаты и акти­
вируется. Вероятно, такая встреча антигена
и специфического лимфоцита является слу­
чайным событием, но большинство Т-клеток
организма циркулирует через многие лимфа­
тические узлы не реже 1 раза в день. Как от­
мечалось ранее и описано ниже в главе 3, ве­
роятность точного обнаружения Т-клетками
своего антигена увеличивается в перифериче­
ских лимфоидных органах, особенно в лимфа­
тических узлах, поскольку микробные антиге­
ны сосредоточены в некоторых участках этих
органов, через которые циркулируют наивные
Т-клетки. Таким образом, Т-клетки находят
антиген, который они могут распознать, акти­
вируются, после чего происходит их пролифе­
рация и дифференцировка. Наивные клетки,
которые не обнаружили специфических анти­
генов, покидают лимфатические узлы и вновь
поступают в кровоток для рециркуляции.
Эффекторные Т-клетки, сформированные
после активации, мигрируют преимушествен­
но в ткани, инфицированные микробами,
где Т-лимфоциты выполняют свою функцию
эрадикации инфекции. Точные схемы ми­
грации наивных и активированных Т-клеток
контролируются специфическими сигналами
(см. главу 6).
В-лимфоциты, которые распознают анти­
гены и отвечают на них в фолликулах лимфа­
тических узлов, дифференцируются в анти­
тело-секретирующие плазматические клетки,
большинство из которых мигрирует в костный
мозг или ткани слизистых (см. главу 7).
Т -клетки памяти состоят из различных суб­
популяций (см. главу 6); некоторые клетки ре­
циркулируют через лимфатические узлы, где
они могут реализовать вторичные ответы на
захваченные антигены, а другие клетки ми­
грируют на участки инфекции, где они могут
осушествлять быстрый ответ для элиминации
инфекции. При этом некоторые клетки памя­
ти постоянно обитают в эпителиальных тка­
нях, таких как ткани слизистой и кожи.
ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ В ИММУНОЛОГИ Ю 35
О циркуляции лимфоцитов через селезен­
ку и другие лимфоидные ткани нам известно
меньше. В селезенке нет венул с высоким эн­
дотелием, но общая схема миграции наивных
лимфоцитов через этот орган, вероятно, ана­
логична схеме миграции через лимфатиче­
ские узлы.
РЕЗЮМЕ
Физиологическая функция иммунной си­
стемы заключается в защите индивидов от ин­
фекций и рака.
Врожденный иммунитет является ранней
линией защиты, он опосредован клетками
и молекулами, которые имеются всегда и го­
товы к элиминации патогенных микроор­
ганизмов.
Приобретенный иммунитет опосредуется
лимфоцитами, стимулированными микроб­
ными антигенами, что приводит к пролифера­
ции, дифференцировке лимфоцитов и к фор­
мированию эффекторных клеток; он более
эффективно отвечает на каждое последующее
воздействие того же микроба.
Лимфоциты - это клетки адаптивного им­
мунитета, которые являются единственными
клетками с клонально распределенными ре­
цепторами, специфичными к различным ан­
тигенам.
Адаптивный иммунитет включает гумо­
ральный иммунитет, при котором антитела
нейтрализуют и искореняют внеклеточные
микробы и токсины, и клеточно-опосредован­
ный иммунитет, при котором Т-лимфоциты
осушествляют эрадикацию внутриклеточных
микробов.
Адаптивные иммунные ответы состоят из
последовательных фаз: распознавания антиге­
на лимфоцитами, активации лимфоцитов для
пролиферации и дифференцировки в эффек­
торные клетки и клетки памяти, элиминации
микробов, снижения иммунного ответа и дли­
тельной памяти.
Различные популяции лимфоцитов выпол­
няют конкретные функции и могут различать­
ся по экспрессии особых мембранных молекул
на поверхности.
36 ГЛАВА 1 . ВВЕДЕ Н И Е В ИММУНОЛОГИ Ю
В -ли мфоциты являются единствен ны м и
клетками, которые продуцируют антитела.
В -лимфоциты экспрессируют мембранные
антитела, которые распознают антигены, а по­
томство активированных В-клеток, называе­
мых плазматическими клетками, секретирует
антитела, которые нейтрализуют и элимини­
руют антиген.
Т-лимфоциты распознают пептидные фраг­
менты белковых антигенов, представленных
на других клетках. Хелперные Т-лимфоциты
продуцируют цитокины, которые активируют
фагоциты для разрушения поглощенных ми­
кробов, привлекают лейкоциты и активируют
В-л имфоциты для синтеза антител. ЦТЛ уби­
вают и нфицированные клетки, в цитоплазме
которых содержатся микробы.
АПК захватывают антигены микробов, ко­
торые проникают через эпителий , концен-
1 ВОПРОСЫ ДЛЯ О Б СУЖД Е Н ИЯ
1 . Назовите два типа адаптивного и ммуните­
та, а также типы микробов, с которым и бо­
рются эти адаптивные и ммунные ответы.
2. Н азовите главные классы л имфоцитов
и укажите, в чем заключается различие их
функций.
3. В чем заключаются важные различия меж­
ду наивными, эффекторными Т- и В -лим­
фоцитами и Т- и В-лимфоцитами памяти?
трируют эти антигены в лимфоидных органах
и представляют антигены для распознавания
Т-клетками.
Лимфоциты и АПК поступают в перифе­
рические (вторичные) лимфоидные органы,
где инициируются и развиваются иммунные
ответы.
Наивные лимфоциты циркулируют через
периферические лимфоидные органы в по­
иске чужеродных антигенов. Эффекторные
Т-лимфоциты м игрируют в периферические
участки инфекции, где они выполняют функ­
цию эли ми нации патоген ных микроорганиз­
мов. Плазмоциты остаются в лимфоидных ор­
ганах и в костном мозге, где они секретируют
антитела, которые поступают в кровоток, на­
ходят и элиминируют микробов.
4. Где Т- и В-лимфоциты локализуются в лим­
фатических узлах и как поддерживается их
анатомическое разделение?
5. В чем заключается различие схем миграции
наивных и эффекторных Т-лимфоцитов?
 Врожденный иммунитет
Ранняя защита от инфекций

П Л А Н ГЛ А В Ы
Общие характеристики и специфичность
врожденных иммунных ответов . . . ....... . . ..... . . ........ . . 38
Клеточные рецепторы для распознавания
микробов и поврежденных клеток ... . . .... . . ....... ...... . 4 1
Тоll-подобные рецепторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1
NОD-подобные рецепторы . . . . . . . . ........................ 42
Инфламмасомы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
Цитозольные РНК и ДНК сенсоры . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46
Другие клеточные рецепторы
врожденного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Компоненты врожденного иммунитета .... . . . . ............ 47
Эпителиальные барьеры . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Фагоциты: нейтрофилы
и моноциты/макрофаги . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Дендритные клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1
Тучные клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . 5 1
Врожденные лимфоидные клетки . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . 52
Естественные к"тrетки-киллеры . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Лимфоциты с ограниченным разнообразием
специфичностей рецепторов ....................... ...... 55
Система комплемента . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
Другие плазменные белки врожденного
иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
Цитокины врожденного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
Врожденные иммунные реакции . . ..... ... . . ...... ..... ... . . .. 60
Воспаление ...................... . . . . . . . . . . . . . . ...................... 60
Привлечение фагоцитов на участки инфекции
и повреждения тканей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Фагоцитоз и разрушение микробов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
Восстановление тканей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Противовирусная защита . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Регулирование врожденных иммунных
ответов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
Уклонение микробов от врожденного
иммунитета . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..... . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
Роль врожденного иммунитета в стимулировании
адаптивных иммунны.х ответов .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
Резюме.............. ..................... ............ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
Вопросы для обсуждения . . . . . . . . . . ...... . . ................ ...... 69

Для выживания многоклеточных орга­ ную иммунную систему. Врожденный иммуни­

низмов необходимы механизмы защиты от тет является первой линией иммунной защиты
микробных инфекций и элиминации повреж­ от инфекций. Он блокирует микробную инва­
денных и некротических клеток. Механизмы, зию через эпителиальные барьеры, разрушает
которые эволюционировали вначале у бес­ многие микробы, проникающие в организм,
позвоночных и сохраняются у всех высших и способен контролировать и даже искоре­
позвоночных, всегда присутствуют и функ­ нять инфекции. Врожденный иммун ный от­
ционируют в организме, готовые распознать вет в состоянии бороться с микробами сразу
и элиминировать микробы и мертвые клет­ же после инфицирования; напротив, когда для
ки. Этот тип иммунной защиты известен как защиты от микроба необходимо стимулиро­
врожд енный иммунитет, называемый также вание адаптивного иммунного ответа антиге­
природным, или естественным, иммуните­ ном, сопровождаемое этапами пролиферации
том. Клетки и молекулы, которые отвечают за и дифференцировки клеток, адаптивный им­
врожденный иммунитет, составляют врожден- мунный ответ является замедленным. Врож-
37
38 ГЛАВА 2. ВРОЖ ДЕ Н Н Ы Й ИММУН ИТЕТ
денный иммунитет обеспечивает существен­
ную защиту от инфекций также во время этого
адаптивного ответа. Кроме того, врожденный
иммунный ответ предписывает адаптивной
иммунной системе отвечать на различные ми­
кробы таким образом, чтобы это было эффек­
тивно для борьбы с такими микробами. По­
мимо этого, врожденный иммунитет является
ключевым участником очищения от мертвых
тканей и инициирования восстановления тка­
ней после повреждения.
Прежде чем обсудить адаптивный иммуни­
тет -главную тему данной книги, мы рассмо­
трим в этой главе ранние защитные реакции
врожденного иммунитета. Обсуждение сфоку­
сировано на трех следующих вопросах:
1 . Как врожденная иммунная система рас­
познает микробы и поврежденные клетки?
2. Как функционируют различные компо­
ненты врожденного иммунитета в борьбе
с разными типами микробов?
3. Как врожденные иммунные реакции сти­
. мулируют адаптивные иммунные ответы?
ОБЩИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
И СП ЕЦИФИЧ НОСТЬ ВРОЖДЕН Н Ы Х
ИММУН Н ЫХ ОТВЕТОВ
Врожденная иммунная система выполняет
свои защитные функции посредством неболь­
шого ряда реакций, которые являются более
ограниченными, чем разнообразные и специа­
лизированные ответы адаптивного иммуните­
та. Специфичность врожденного иммунитета
также по нескольким аспектам отличается от
специфичности лимфоцитов - антиген-рас­
познающих клеток адаптивного иммунитета
(рис. 2. 1).
Двумя главными типами реакций врожден­
ной иммунной системы являются воспаление
и противовирусная защита. Воспаление заклю­
чается в накоплении и активации лейкоци­
тов и белков плазмы на участках инфекции
или повреждения ткани. Эти клетки и белки
действуют сообща с целью киллинга преиму­
щественно внеклеточных микробов и элими­
нации поврежденных тканей. Врожденная им­
мунная защита от внутриклеточных вирусов,
даже при отсутствии воспаления, опосредова­
на натуральными клетками-киллерами (NK) ,
которые убивают клетки, инфицированные
вирусами, а также производят интерфероны
(IFNs) I типа, которые блокируют реплика­
цию вирусов в клетках организма хозяина.
Врожденная иммунная система отвечает на
повторное столкновение с микробом таким же
образом, тогда как адаптивная иммунная си­
стема вырабатывает более сильные, быстрые*
и поэтому более эффективные ответы на после­
дующие взаимодействия с микробом. Иными
словами, как правило, врожденная иммунная
система не запоминает предшествующие кон­
такты с микробами и каждый раз возвращает­
ся на исходный уровень, тогда как особенно­
стью адаптивного иммунного ответа является
память. Появляются доказательства того, что
некоторые клетки врожденного иммунитета
(такие как макрофаги и NK) изменяются под
воздействием встречи с микробами, поэтому
лучше отвечают на повторные контакты. Од­
нако не ясно, приводит этот процесс к улуч­
шению защиты от рецидивирующих инфек­
ций или является специфичным в отношении
различных микробов.
Врожденная иммунная система распознает
структуры, общие для различных классов ми­
кробов и отсутствующих в нормальных клетках
организма хозяина. Клетки и молекулы врож­
денного иммунитета распознают и отвеча­
ют на ограниченное количество микробных
структур, намного меньшее, чем почти неогра­
ниченное число микробных и немикробных
антигенов, которые может распознать адап­
тивная иммунная система. Каждый компонент
врожденного иммунитета может распознавать
множество бактерий, вирусов и грибов. На­
пример, фагоциты экспрессируют рецепторы
бактериальных эндотоксинов, также называ­
емых липополисахаридами (ЛПС), и другие
рецепторы пептидогликанов, каждый из кото­
рых присутствует на наружных мембранах или
клеточных стенках многих видов бактерий, но
* В торичный иммунный ответ проявляется по срав­
нению с первичным не только в быстром и сильном отве­
те, но и в секреции более специфичных антител. Примеч.
научн. ред.
 ГЛАВА 2. ВРОЖДЕН Н Ы Й ИММУНИТЕТ

Характеристика Врожденный иммунитет Приобретенный иммунитет

Специфичность Для структур, общих для классов В отношении элементов структуры

микробов (патоген-ассоциированные микробных молекул (антигенов);
молекулярные паттерны) могут распозна вать немикробные
антигены Антигены
Различны:_[
Различные- микробы
микробы { L
Идентичные --J
Тоll-подобные L
рецепторы Различньd
антиген-специфические
антитела
Количество распознанных Примерно 1 ООО молекулярных > 1 07 антигенов
микробных молекул паттернов (по расчетам)
Закодированы в зародышевой линии; Кодируются генами , формируемыми
Р е це пторы ограниченное разнообразие посредством соматических рекомби­
(паттерн-распознающие рецепторы) наций генны х сегментов; боль шее
разнообразие

� """'"''"'''"�

Тоll-по­ Рецептор Скавенджер­

добный N-формил Маннозный рецептор
метионила рецептор
--------- рецептор
1-- --i
Количество и типы < 1 00 различных типов инвариантных Только 2 типа рецепторов (lg и ТКР),
рецепторов рецепторов с миллионами вариаций каждого

Распределение еклональные: идентичные рецепторы Клональное: клоны лимфоцитов

рецепторов уН всех клеток одной линии с отличающейся специфичностью
экспрессируют различные рецепторы
Ге ны , кодирующие Закодировано зародышевой линией, Сформированы посредством
ре це пторы во всех клетках соматических рекомбинаций
только в В- и Т-клетках
Различение своего Да ; здоровые клетки организма не Да; основано на элиминации или
и чужого распознаются, или они могут экспрессировать инакти в ации аутореактивных
молекулы, которые предотвращают лимфоцитов; может быть нарушенной
врожденные иммунные реакции (отсюда вероятность аутоиммунитета)

На этом рисунке представлены важные особенности специфичности и рецепторы врожденного и приоб­

Рис. 2.1 . Специфичность и рецепторы врожденного и приобретенного иммунитета.

ретенного иммунитета, с иллюстрацией отдельных примеров. lg - иммуноглобулин (антитело); ТКР

Т-клеточный рецептор

не вырабатывается юrетками млекопитающих. копитающих, а также на неметилированные

Другие рецепторы фагоцитов распознают тер­
минальные остатки маннозы, которые типич­
ны для гликоконъюгатов у бактерий и грибов,
но не млекопитающих. Рецепторы юrеток мле­
копитающих распознают и отвечают на двух­
цепочечную рибонуюrеиновую кислоту (РНК) ,
которая продуцируется во время репликации
многих вирусов, но не имеется в юrетках мле-
Ц Г-богатые (CpG) олигонуюrеотиды, которые
часто содержатся в дезоксирибонуюrеиновой
кислоте (ДНК) микробов, но не распростра­
нены в Д Н К млекопитающих. М икробные
молекулы, которые стимулируют врожденный
иммунитет, часто называют патоrен-ассоци­
ированными молекулярными патrернами, чтобы
указать на то, что они присущи возбудителям
46 ГЛАВА 2. ВРОЖДЕН НЫ Й ИММУН ИТЕТ
инфекций (патогенам) и являются общими
для микробов одного и того же типа (то есть
они являются молекулярными паттернами) .
Рецепторы врожденного иммунитета, которые
распознают эти общие структуры, называются
патrерн-распознающими рецепторами.
Рецепторы врожденного иммунитета специ­
фичны в отношении структур микробов, которые
часто важны для вьmrnвания и инфекционности
этих микробов. Эта особенность врожденного
иммунитета делает его высокоэффективным ме­
ханизмом защиты, поскольку микроб не может
ускользнуть от врожденного иммунитета, просто
мутируя или не экспрессируя мишени, распоз­
наваемые врожденным иммунитетом. Микро­
бы, которые не экспрессируют функциональные
формы этих структур, утрачивают способность
инфицировать и колонизировать организм хо­
зяина. Напротив, микробы часто ускользают от
адаптивного иммунитета посредством мутации
антигенов, которые распознаются лимфоцита­
ми, поскольку, как правило, эти антигены не
нужны для жизнедеятельности микробов.
Кроме того, врожденная иммунная система
распознает молекулы, которые высвобожда­
ются из стрессированных или некротических
клеток организма. Такие молекулы называют­
ся молекулярными патrернами, ассоциирован­
ными с повреждением ( сигналы опасности -
DAМPs) . Примерами таких молекул являются
белок 1 высокомобильной группы (НМ G В 1 ) -
гистоновый белок, который высвобождает­
ся из клеток при повреждении ядер, и вне­
клеточный аденозинтрифосфат, который
высвобождается из поврежденных митохон­
дрий. Последующие ответы на DAMPs спо­
собствуют элиминации поврежденных клеток
и инициированию процесса восстановления
тканей. Таким образом, врожденные отве­
ты имеют место даже после стерильного по­
вреждения, например при инфаркте - гибели
ткани вследствие прекращения ее кровоснаб­
жения. Рецепторы врожденной иммунной си­
стемы кодируются унаследованными генами,
идентичными для всех клеток. Паттерн-рас­
познающие рецепторы врожденной иммун­
ной системы неклонально распределены; это
означает, что во всех клетках того или иного
типа, например, в макрофагах, экспрессиру­
ются идентичные рецепторы, поэтому многие
клетки врожденного иммунитета могут рас­
познавать один и тот же микроб и отвечать
на него . В этом состоит их отличие от анти­
генных рецепторов адаптивной иммунной
системы, которые кодируются генами, сфор­
мированными посредством перестройки ген­
ных сегментов во время развития лимфоци­
тов, что приводит к образованию множества
клонов В- и Т-лимфоцитов, каждый из ко­
торых экспрессирует уникальный рецептор.
По расчетам, существует примерно 1 00 типов
рецепторов врожденного иммунитета, кото­
рые способны распознавать приблизительно
1 ООО патоген-ассоциированных молекулярных
паттернов и DAМPs. Поразительно, что есть
только два вида специфических рецепторов
адаптивной иммунной системы [рецепторы
иммуноглобулинов (Ig) и Т-клеток (ТКР)], но
благодаря их разнообразию они способны рас­
познавать миллионы различных антигенов.
Врожденная иммунная система не реагирует
на здоровые клетки. Неспособность реагиро­
вать на собственные клетки и молекулы инди­
вида обусловлена несколькими особенностями
врожденной иммунной системы. Во-первых,
рецепторы врожденного иммунитета эволю­
ционировали так, чтобы быть специфичными
к микробным структурам (и продуктам по­
врежденных клеток), но не к веществам здо­
ровых клеток. Во-вторых, некоторые паттерн­
распознающие рецепторы могут распознавать
такие вещества, как нуклеиновые кислоты,
присутствующие в нормальных клетках, но эти
рецепторы локализованы в клеточных ком­
партментах (таких как эндосомы; см. ниже) ,
в которых отсутствуют компоненты здоровых
клеток. В-третьих, нормальные клетки млеко­
питающих экспрессируют регуляторные мо­
лекулы, которые предотвращают врожденные
иммунные реакции. Адаптивная иммунная си­
стема также различает свое и чужое; в адаптив­
ной иммунной системе вырабатываются лим­
фоциты, способные распознавать собственные
антигены, но при контакте с собственными
антигенами они погибают или инактивируют­
ся. За исключением Т-регуляторных супрес-
 ГЛАВА 2. ВРОЖДЕН Н Ы Й ИММУН ИТЕТ 41

сорных клеток, несущих рецепторы к аутоан­ в везикулах (эндосомах) , которые поглощают

тигенам. микробные продукты; и в цитозоле, где они
Ответ врожденной иммунной системы выполняют функцию сенсоров цитоплазма­
можно рассматривать как совокупность реак­ тических микробов и продуктов повреждения
ций, которые обеспечивают защиту на каждой клеток (рис. 2.2). Рецепторы патоген-ассоци­
стадии микробных инфекций. ированных молекулярных паттернов и DAМPs
Во входных воротах инфекции большин­ относятся к нескольким семействам белков.
ство микробов проникает через эпителиаль­
ные барьеры кожи, ЖКТ, дыхательных путей То ll- подобные реце пторы
и мочеполовой системы. Самым ранним ак­
тивным механизмом защиты в этих участках Тоll-подобные рецепторы (TLRs) гомоло-
является эпителий, обеспечивающий физиче­ . гичны белку Toll дрозофил , который был
ские барьеры, а также противомикробные мо­ открыт благодаря его роли в развитии дро­
лекулы и лимфоидные клетки. зофилы, а позже было доказано, что он ва­
В тканях: микробы, которые нарушают це­ жен для их защиты от грибковых инфекций.
лостность эпителия, а также мертвые клетки тка­ У позвоночных имеется 1 О различных TLR,
ней обнаруживаются оседлыми макрофагами, специфичных к различным компонентам
дендритными и тучными клетками. Некоторые микробов (рис. 2.3). TLR-2 распознает не­
из этих клеток реагируют посредством секреции сколько гликолипидов и пептидогликанов,
цитокинов, которые инициируют процесс вос­ вырабатываемых грамположительными бак­
паления, а фагоцитI>r, обитающие в тканях или териями и некоторыми паразитами; TLR-3
рекрутированные из крови, разрушают микро­ специфичен в отношении двухцепочечных
бов и элиминируют поврежденные клетки. Р НК, а TLR-7 и TLR-8 специфичны к одно­
В крови: белки плазмы, в том числе белки цепочечной РНК; TLR-4 специфичен к бак­
системы комплемента, реагируют на микробы, териальным ЛПС (эндотоксинам) , экспрес­
которые проникают в кровоток, и способству­ сируемых грамотрицательными бактериями;
ют их разрушению. TLR-5 специфичен к белку бактериального
Мы вернемся к более подробному рассмо­ жгутика, называемому флагеллином; TLR-
трению этих компонентов врожденного имму­ 9 распознает неметилированную CpG ДНК,
нитета и их реакций далее в этой главе. Нач­ в больших количествах содержащуюся в гена-
не�,,1 с обсу)Iсдени:я того, как обнару)I<..и:ваются
. , cn"l.r , .rтхт,....,. Г'l.h.Г"\n 'Т"Т D Г"' тт атттх�тхттттт та т.т 11. ятrт,r�nh
1v1ал 1Vl.Y11'...J!VUUD • .J. .J.....,.L'-, \,.,ll\..,Ц.Y.l'±_JJ'.l "'1.ПD.l\,,, 1\... lVl.t'.ll\...l'VV
'"'

микробы, поврежденные клетки и другие чу­ ным белкам, липидам и полисахаридам (мно­
жеродные вещества, и как запускаются врож­ гие из которых присутствуют в клеточных
денные иммунные ответы. стенках бактерий) , локализованы на поверх­
ностях клеток, где они распознают продукты
КЛ ЕТОЧ Н Ы Е РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ внеклеточно расположенных микробов. TLR,
РАСПОЗНАВАНИЯ М И КРОБОВ распознающие нуклеиновые кислоты, нахо­
И ПОВРЕЖДЕ Н Н Ы Х КЛ ЕТОК дятся в эндосомах, которые поглощают, а за­
тем расщепляют микробы, в результате чего
Паттерн-распознающие рецепторы, исполь­ происходит высвобождение их нуклеиновых
зуемые врожденной иммунной системой для об­ кислот. Сигналы, генерируемые TLR, активи­
наружения микробов и поврежденных клеток, руют факторы транскрипции, которые стиму­
экспрессируются у фагоцитов, ДК и многих дру­ лируют экспрессию цитокинов и других белков,
гих типах клеток и локализованы в различных участвующих в воспалительном ответе, и в про­
клеточных компартментах, где могут быть об­ тивомикробных функциях активированных фа­
наружены микробы и их продукты. Эти рецеп­ гоцитов и других клеток (рис. 2.4).
торы присутствуют на поверхности клеток, где К наиболее важным факторам транскрип­
они обнаруживают внеклеточные микробы; ции, активируемым сигналами TLR, отно-
42 ГЛАВА 2. ВРОЖДЕН Н Ы Й ИММУН ИТЕТ

Липид 1 Внеклеточный
бактериал ьн о й Микробный
клето чн о й п ол и сахарид
стенки
Лектино вый рецепто р
С-типа

Ц ито плазматичес кая

Цитозоль мембрана

NОD-подобн ый Липид
рецепто р (NLR) бактериаль но й

� '-t,..,, -......._
кл ето чно й стенки;
_ _ __� пр одукты
поврежденных
клето к
организма

-........
Вирусная РНК

о�-:-
Цито зольный
Д НК-сен со р (CDS)
Микро бная ДН К

Некоторые рецепторы, такие как определенные Тоll-подобные рецепторы (TLRs) и пектиновые рецепторы,
Рис. 2.2. Клеточные локализации рецепторов врожденной иммунной системы.

локализованы на поверхности клеток; другие Тоll-подобные рецепторы расположены в эндосомах. Некото­

рые рецепторы вирусных нуклеиновых кислот, бактериальных пептидов и продуктов поврежденных клеток
находятся в цитоплазме. NOD и RIG относятся к основополагающим членам семейств структурно гомоло­
гичных цитозольных рецепторов бактериальных и вирусных продуктов соответственно (их полные названия
сложны и не отражают их функций) . Имеется пять основных семейств клеточных рецепторов врожденного
иммунитета: Тоll-подобные рецепторы, CLRs (рецепторы пектина С-типа), NLRs (NОD-подобные рецепто­
ры) , RLRs (RIG-подобные рецепторы) и CDSs (цитозольные ДНК-сенсоры) . Формилпептидные рецепторы
(не показаны) участвуют в миграции лейкоцитов в ответ на бактерии

сятся члены семейства ядерных факторов хВ
(NF-xB), которые способствуют экспрессии
различных цитокинов и эндотелиальных мо­
лекул адгезии, играющих важную роль в вос­
палении, и регуляторные факторы I FN ( IRFs) ,
которые стимулируют выработку антивирус­
ных цитокинов - I FN I типа.
Редкие аутосомно-рецессивные заболева­
ния, характеризующиеся рецидивирующими
инфекциями, вызваны мутациями, поражаю­
щими TLR или их сигнальные молекулы, что
подчеркивает важность этих путей для им­
мунной защиты от микробов. Например, ин­
дивиды с мутациями, поражающими TLR-3,
восприимчивы к инфекциям , вызванным ви-
русом простого герпеса, в частности - к энце­
фалиту, а мутации MyD88 нисходящего пути
адаптерных белков нескольких TLR делают
индивидов восприимчивыми к бактериальным
пневмониям .
N О D -подоб ные реце п торы
NОD-подобные рецепторы (NLRs) - это
большое семейство врожденных рецепторов,
которые воспринимают DAMPs и РАМР в ци­
тозоле клеток и инициируют сигнальные со­
бытия , которые стимулируют воспаление.
В се N LRs содержат домен олигомеризации
нуклеотидов (NOD, названный так в связи
с активностью , с которой он был первона-
 ГЛАВА 2. ВРОЖДЕН Н Ы Й ИММУН ИТЕТ 43

Грам ­
Грамположительные бактерии отрицательные
бактерии

Бактериальные Бактериальный Бактериальн ые Липополи- Бактериаль-

липопептиды пептидогликан липопептид ы сахарид ны й фла­
геллин
TRL-1 :TRL-2 TRL-2 TRL-1 :TRL-6 TRL-4 TRL-5

Цитоплазматическая
мем брана

Рис. 2. 3. С пецифичность То ll­

Разные Тоll-подобные рецепторы

подобных рецепторов.

распознают множество структурно

разнообразных продуктов микро­
бов. Тоll-подобные рецепторы цито­
плазматической мембраны специ­
TRL-7

фичны к компонентам клеточной

оцРНК

стенки бактерий , а эндосомальные

Тоll-подобные рецепторы распоз­
нают нуклеиновые кислоты. Все
TRL-8 оцРНК

Тоll-подобные рецепторы содержат

----------------------
лиганд-связывающие домены, состо­
ящие из бо гатых лейцином мотивов
TRL-9 CpG ДНК

и цитоплазматическо го сигнального
пути , домена Тоll-подобного рецепто­
ра интерлейкина- 1 (TI R). дц - двух­
цепочечный; Л ПС - липополисаха­
рид; оц - одноцепочечный

чально ассоциирован), но различные NLRs ет экспрессии генов, кодирующих воспали­

имеют разные N-терминальные домены. Два
важных NОD-подобных рецептора, NOD- 1
и NOD-2, имеют N-терминальные, свя­
занные с каспазой домены (CARDs) и экс­
прессируются в нескольких типах клеток,
включая эпителиальные клетки слизисто­
го барьера и фагоциты. И NOD- 1 , и NOD-2
распознают пептиды пептидогликанов кле­
точной стенки бактерий и в ответ генери­
руют сигналы, которые активируют фактор
транскрипции NF-xB, который способству-
тельные белки. NOD-2 на высоком уровне
экспрессируется в клетках Панета тонкого
кишечника, где в ответ на патогены он сти­
мулирует экспрессию противомикробных ве­
ществ, называемых дефензинами. Некоторые
полиморфизмы гена NOD2 ассоциированы
с воспалительным заболеванием кишечника,
вероятно, потому что эти варианты обладают
сниженной функцией и позволяют микро­
бам просвета проникать в стенку кишечника
и запускать воспаление.
44 ГЛАВА 2. ВРОЖДЕН Н Ы Й ИММУН ИТЕТ

Соединение Тоll-подобных
ных предшественников, которые доmкны быть
рецепторов с бактериальными расщеплены ферментом каспазой- 1, чтобы
и вирусными молекулами стать активными цитокинами, которые высво­
бождаются из клетки и стимулируют воспале­
ние. Инфламмасомы состоят из олигомеров
сенсора, каспазы- 1 и адаптера, связывающего
их. Существует множество различных типов
Сигнальный домен
Toll-lL-1 (TIR)
инфламмасом, большинство из которых в ка­
честве сенсоров используют 1 из 1 О различных
Использование белков семейства NLR. Эти сенсоры непо­
адаптерных бел ков средственно распознают микробные продукты
в цитозоле и воспринимают изменения коли­
чества эндогенных молекул и ионов в цитозо­
А ктивация с=с=) � ле, которые косвенно указывают на наличие
факторов Ядерный
NF-k В
Регуляторные
"""''" "i' рферо ао, инфекции или повреждение клеток. Неко­

' " " '" "'l'P

торые инфламмасомы используют сенсоры,
не относящиеся к семейству NLR, например
ДНК-сенсоры семейства AIM и белок, называ­
емый пирином. После распознавания микроб­
ных или эндогенных лигандов NLR-ceнcopы
'
олигомеризуются вместе с адаптерным белком
'
и неактивной (про) формой фермента каспа­
Повышенная экспрессия: Продукция за- 1 для образования инфламмасомы, что при­
цитокинов, молекул адгезии,
костимуляторов
интерферона
1 -го типа (IFN а,13)
водит к активации каспазы- 1 (рис. 2.5). Актив­
ная каспаза- 1 расщепляет предшественника
цитокина про-IL- 1 В для образования биоло­
гически активного IL- 1 В. Как рассматривает­
- Острое воспаление Антивирусное ся ниже, IL- l B индуцирует острое воспаление
- Стимуля ция адаптивного
иммунитета
состояние
и вызывает лихорадку.
Одна из хорошо изученных инфламмасом

Рис. 2.4. Сигнальные функции Тоll-подобных ре­

цепторов.
Тоll-подобные рецепторы активируют те же сиг­
нальные молекулы, которые включают адаптерные
белки, и приводят к активации факторов транс­
крипции. Эти факторы транскрипции стимулируют
выработку белков, которые опосредуют воспале­
ние и противовирусную защиту. NF-кB - ядерный
фактор кВ
И н фламмасомы
Инфламмасомы - это мультибелковые ком­
плексы, которые образуются в цитозоле клеток
в ответ на микробы или изменения, связанные
с повреждением клеток, и протеолитически вы­
рабатывают активные формы воспалительных
цитокинов интерлейкинов (IL) IL- l f} и IL-18.
IL- 1 В и IL- 18 синтезируются в виде неактив-
в качестве сенсора использует NLRPЗ (се­
мейство NLRs, содержащих пириновый до­
мен 3). NLRРЗ-инфламмасома экспрессирует­
ся в клетках врожденной иммунной системы,
включая макрофаги и нейтрофилы, а также
кератиноциты кожи и другие клетки. Сбор­
ку NLRРЗ-инфламмасом индуцируют разно­
образные стимулы, в том числе кристалли­
ческие вещества, такие как мочевая кислота
(побочный продукт расщепления ДНК, ука­
зьmающий на повреждение ядра) и кристаллы
холестерина, внеклеточный аденозинтрифос­
фат (индикатор повреждения митохондрий),
связывающийся с пуринергическими рецеп­
торами поверхности клеток, снижение кон­
центрации внутриклеточных ионов калия (К+)
(что указывает на повреждение цитоплазма­
тической мембраны) и активные формы кис-
 ГЛАВА 2. ВРОЖ ДЕН Н Ы Й ИММУН ИТЕТ 45

Внеклеточны й АТФ
патогенных бактери й
Цитоплазматическая
мембрана

NLRPЗ к+
(сенсор) + Бактериальные продукты
Адаптер Кристаллы
Приток ионов к•
Каспаза-1
(неактивная)

Сигналы врожденной
иммунной системы
(например, от TLRs)

Ядро

Рис. 2.5. Инфламмасома.

Показана активация NLRРЗ-инфламмасомы, которая осуществляет процессинг про-интерлейкина-1 р
(пpo-lL- 1 Р) до активного интерлейкина-1 . Синтез про-интерлейкина-1 р индуцируется различными пато­
ген-ассоциированными молекулярными паттернами или «сигналами опасности»- DAMPs посредством
сигнального пути паттерн-распознаю щих рецепторов. Последую щая продукция биологически активного
интерлейкина-1 р опосредована инфламмасомой. Кроме того, инфламмасома стимулирует продукцию ак­
тивного интерлейкина-1 8, тесно связанного с интерлейкином- 1 (не показано) . Имеются и другие формы
инфламмасом, которые содержат сенсоры, отличные от NLRPЗ, в том числе NLRP1 , NLRC4 и AIM2. АТФ -
аденозинтрифосфат; NLRPЗ - семейство NОD-подобных рецепторов, содержащий пириновый домен З;
TLRs - Тоll-подобные рецепторы
лорода. Таким образом, инфламмасомы реа- Активация и нфламмасом строго кон -
гируют н а повреждение различных клеточных тролируется посттрансляционными моди -
компонентов. Каким образом N LRPЗ распоз­ фикациям и , таким и как убиквитин ирова­
нает столь разнообразные продукты клеточ­ ние и фосфорилирование, блокирующими
ного стресса или повреждения , изучено недо­ сборку и активацию и нфламмасом , и не­
статочно. которыми микроРН К , которые и нгибируют
46 ГЛАВА 2. ВРОЖ ДЕН Н Ы Й И М МУНИТЕ Т
NLRРЗ-мессенджер РНК. Кроме того, гиперак­
тивация инфламмасом может вызвать воспали­
тельную форму запрограммированной гибели
клеток - макрофагов и ДК, называемую пи­
роптозом, который характеризуется набуханием
клеток, утратой целостности цитоплазматиче­
ской мембраны и высвобождением воспали­
тельных цитокинов. Активированная каспаза- 1
расщепляет белок, называемый газдермином D.
N-терминальный фрагмент газдермина D оли­
гомеризуется и образует в цитоплазматической
мембране канал , который вначале способствует
выходу зрелого IL- 1 �, а со временем вызывает
приток ионов, что сопровождается набуханием
клеток и пироптозом.
Инфламмасомы важны не только для им­
мунной защиты, но и в связи с их ролью при
нескольких заболеваниях.
Мутации с усилением функции в гене
NLRPЗ и реже мутации с ослаблением функ­
ции в регуляторах активации инфламмасом
являются причиной аутовоспалительных син­
дромов, характеризующихся неконтроли­
руемым и спонтанным воспалением. При
лечении этих заболеваний эффективны анта­
гонисты IL- 1. Распространенное заболевание
суставов - подагра вызвано отложением кри­
сталлов урата и последующим воспалением,
опосредованным распознаванием кристаллов
инфламмасомами и выработкой IL- 1 �- Кроме
того , инфламмасомы могут способствовать
атеросклерозу, при котором может иметь зна­
чение воспаление , вызванное кристаллами
холестерина.
Цито зольные РН К и ДН К сен соры
Врожденная иммунная система включает
несколько цитозольных белков, которые рас­
познают микробную РНК и ДНК и отвечают
посредством генерирования сигналов , кото­
рые приводят к продукции воспалительных
и антивирусных цитокинов.
RIG-подобные рецепторы (RLRs) - это
цитозольные белки, которые воспринимают
вирусную РНК и индуцируют продукцию ан­
тивирусных I FN I типа. RIG-подобные рецеп­
торы распознают характеристики вирусных
РНК, не свойственные РНК млекопитающих,
которые могут на короткое время образовы­
ваться в нормальных клетках, и РНК с 5' фраг­
ментом трифосфата, не свойственные цито­
зольной РНК клеток млекопитающих-хозяев
(РНК хозяина модифицированы и обладают
5 ' 7-метилгуанозин <<КЭПОМ>> ) . RI G-подобные
рецепторы экспрессируются во многих типах
клеток, восприимчивых к инфицированию
РНК-вирусами.
После связывания вирусных РНК RIG­
подобные рецепторы взаимодействуют с бел­
ком митохондриальной мембраны, называе­
мым митохондриальным противовирусным
сигнальным белком (MAVS) , необходимым
для инициирования сигнальных событий, ак­
тивизирующих факторы транскрипции, кото­
рые индуцируют выработку IFN I типа.
К цитозольным сенсорам ДНК (CDSs) от­
носятся несколько структурно родственных
белков, которые распознают в цитозоле ми­
кробную двухцепочечную ДНК и активируют
сигнальные пути, инициирующие противо­
микробные ответы , включая выработку IFN
I типа и аутофагию. ДНК может высвобождать­
ся в цитозоль из различных внутриклеточных
микробов. Поскольку в норме в цитозоле нет
ДНК млекопитающих , врожденные цитозоль­
ные сенсоры ДНК будут видеть только микроб­
ные ДНК.
Большинство врожден ных цитозольных
сенсоров ДНК индуцируют путь стимулято­
ра генов IFN (STING) для индукции выра­
ботки IFN I типа (рис. 2.6). В этом пути ци­
тозольная двухцепочечная ДНК связывается
с ферментом цикло- ГМФ-АМФ-синтазой
(cGAS), что активирует выработку сигналь­
ной молекулы циклического динуклеоти­
да, называемого циклическим ГМФ-АМФ
( cGAMP) Это общепринятые обозначения
нуклеиновых кислот, который связывается
с адаптерным белком мембраны эндоплаз­
матического ретикулума(SТING). Кроме
того, сами бактерии продуцируют другие
циклические динуклеотиды, которые также
связываются со STING . После связывания
этих циклических динуклеотидов STING
инициирует сигнальные события, приводя-
 ГЛАВА 2. ВРОЖДЕН Н Ы Й ИММУН ИТЕТ 47

щие к транскрипционной активации и экс­

прессии генов IFN I типа. STING также сти­
мулирует аутофагию, механизм, посредством
которого клетки разрушают собственные

'�1 �
Д К
Н
органеллы в лизосомах. Аутофагия исполь­ �� ,
зуется врожденным иммунитетом для до­
ставки цитозольных микробов в лизосому, Вирусы , �
бактерии
где их убивают протеолитические ферменты.
Другие цитозольные ДНК-сенсоры, помимо Цикло- ГМФ­

�i
� АМФ-си нтаза
cGAS, также могут активировать STING. Бактерия

Другие клеточные реце пторы Циклические

I
врожденного и ммунитета динуклеотид

Ре гуляторный фактор
Во врожденных иммунных ответах на ми­ интерферонов 3
кробы участвует множество других типов ре­
цепторов (см. рис. 2.2).
Некоторые лектины (белки, распознающие
углеводы), расположенные на цитоплазма­
тической мембране, являются рецепторами,
специфичными к грибковым глюканам (эти
рецепторы называются дектинами) или к тер­
минальным остаткам маннозы (называемым
маннозными рецепторами); они участвуют
в фагоцитозе грибов и бактерий и в воспали­
тельных ответах на эти патогены. Рецепто­
ры клеточной поверхности экспрессируются Транскри пция генов
и нтерферонов I типа
преимущественно на фагоцитах, называются
◊
формилпептидными рецепторами 1, распоз­ Индукция
антивирусного
нают полипептиды с N-терминальным фор­ состояния Интерферон ы I типа
милметионином, являющиеся специфической
особенностью бактериальных белков. Переда­ Рис. 2.6. Цитозольные Д НК-сенсоры и сигналь­

Цитоплазматическая микробная dsДHK активирует

ча сигналов этими рецепторами способствует ный путь STI NG.

фермент цикло- Г МФ-АМФ-синтазу, которая ката­

миграции, а также противомикробной актив­
ности фагоцитов.
Несмотря на то что до сих пор обсуждались
клеточные рецепторы, врожденная иммунная
система включает также несколько циркули­
рующих молекул, которые распознают микро­
бы и обеспечивают защиту от них. Данная
тема рассматривается ниже.
КОМ ПОНЕНТЫ В РОЖД Е Н НОГО
ИММУНИТЕТА
К компонентам врожденной иммунной
системы относятся: эпителиальные клетки;
сигнальные клетки тканей (тканевые макро-
лизирует синтез цикло- Г МФ-АМФ (cGAMP) из аде­
нозинтрифосфата и гуанозинтрифосфата. Цикло­
ГМФ-АМФ связывается со STING в мембране эн­
доплазматического ретикулума, а затем STING
рекрутирует и активирует киназу ТВК1 , которая
фосфорилирует I RFЗ. Фосфо-lRFЗ перемещается
в ядро, где индуцирует экспрессию гена интерфе­
ронов I типа. Молекулы вторичного мессенджера
бактерий цикло-ди-ГМФ (с-ди-ГМФ) и цикло-ди­
АМФ (с-ди-АМФ) непосредственно воспринимаются
STING. STING также стимулирует аутофагию и де­
градацию патогенов в лизосомах, ассоциирован­
ных с цитоплазматическими органеллами. cGAS -
цикло-ГМ Ф-АМФ-синтаза; IFN - интерферон ;
I RFЗ - регуляторный фактор интерферонов 3
48 ГЛАВА 2. ВРОЖ ДЕНН Ы Й ИММУНИТЕТ
фаги, ДК, тучные клетки и др.); циркулиру­
ющие и привлеченные фагоциты (моноциты
и нейтрофилы); ILC; NK и ряд белков плазмы.
Далее мы рассмотрим свойства этих клеток
и растворимых белков и их роли во врожден­
ных иммунных ответах.
Эпителиальные барьеры
Основные границы раздела между организ­
мом и окружающей средой - кожа, ЖКТ, ды­
хательные пути и мочеполовая система - защи­
щены слоями эпителиальных клеток, которые
являются физическими и химическими барьера­
ми для инфекции (рис. 2. 7). Микробы проника­
ют в организм позвоночных преимущественно
на этих границах раздела с окружающей сре­
дой посредством внешнего физического кон­
такта - заглатывания, вдыхания и половой
активности. Все эти входные ворота выстланы
непрерывным эпителием, состоящим из плот-
Физический барьер
для инфекции
П ептидные
Киллинг микробов
антибиотики
посредством локально
продуцируемых
антибиотиков
r('
Межэ п ителиальный
лимфоцит
Киллинг микробов
и инфицированных клеток
м е жэпителиальными
лимфоцитами
Рис. 2.7. Функции эпителия врожденного имму­
нитета.
Эпителий входных ворот создает физические ба­
рьеры от микробов, образованные кератином
(в коже) и секретируемой слизью (в желудочно­
кишечном тракте, бронхолегочной и мочеполовой
системах) и плотными соединениями между эпи­
телиальными клетками. Кроме того, эпителий про­
дуцирует противомикробные вещества (например,
дефензины) и содержит лимфоциты, которые уби­
вают микробов и инфицированные клетки
но прилегающих друг к другу адгезивных кле­
ток, которые образуют механический барьер
против микробов. Кератин на поверхности
кожи и слизь, секретируемая эпителиальны­
ми клетками слизистых оболочек, препятству­
ют прямому взаимодействию большинства
микробов с эпителием, инфицированию его
и проникновению через эпителий. Кроме того,
эпителиальные клетки продуцируют противо­
микробные пептиды, в том числе дефензины
и кателицидины, которые убивают микробов
и некоторые вирусы посредством разруше­
ния их наружных мембран. Таким образом,
противомикробные пептиды обеспечивают
химический барьер против инфекции•. Кроме
того, эпителий содержит лимфоциты, называ­
емые интраэпителиальными Т-лимфоцитами,
которые экспрессируют антигенные рецепто­
ры с ограниченным разнообразием. Некото­
рые из этих Т-клеток несут рецепторы, состо­
ящие из двух цепей, у и о, которые похожи на
а� Т-клеточные рецепторы, экспрессируемые
в большинстве Т-лимфоцитов, но не иден­
тичны (см. главы 4 и 5). Интраэпителиальные
лимфоциты часто распознают микробные ли­
пиды и другие структуры. Интраэпителиальные
Т-лимфоциты предположительно реагируют
на возбудителей инфекций, которые пытаются
нарушить целостность эпителия, но специфич­
ность и функции этих клеток недостаточно
изучены.
Фагоциты: нейтрофилы
и моноциты/макрофаги
Два типа циркулирующих фагоцитов - ней­
трофилы и моноциты являются клетками крови,
которые рекрутируются на участки инфекции,
где они распознают микробов и поглощают их
с целью осуществления внутриклеточного кил­
линга (рис. 2.8) .
Нейтрофилы, называемые также поли­
морфноядерными лейкоцитами, являются
самыми распространенными лейкоцитами
крови, их количество варьирует от 4000 до
10 ООО/мкл (рис. 2.9, А). В ответ на некоторые
* Эпителиал ьн ые клетки могут также фагоцитировать
микроорганизмы . Примеч. научн. ред.
 ГЛАВА 2. ВРОЖ ДЕН Н Ы Й ИММУН ИТЕТ 49

Хар актер ист и ка Н е йтрофилы М акр офаг и

Происхождение Гемопоэтические стволовые Гемопоэтические стволовые клетки костного мозга

клетки в костном мозге
Продолжительность жизни 1 -2 дня
в тканях
Быстрая, непродолжительная
Ответы на активирующие жизнь, ферментативная
стимулы
активность
Фагоцитоз Быстрое поглощение микробов
Активные формы Быстро индуцируется оксидазой
кислорода фагоцитов
(респираторный взрыв)
(при воспалительных реакциях). Многие оседлые
макрофаги тканей: стволовые клетки в желточном
мешке фетальной печени (на раннем этапе развития)*
Воспалительные макрофаги: дни ипи недели.
Оседлые макрофаги тканей: годы
Более продолжительное, медленное, часто зависит
от транскрипции новых генов
Длительная способность к поглощению микробов,
апоптических клеток, продуктов разрушения тканей,
чужеродных веществ
Менее выражен

Оксид азота Низкие уровни или отсутствие Индуцируется после транскрипционной

активации iNOS

Дегрануляция Основной ответ; индуцирован Не выражен

перестройкой цитоскелета

Выработка цитокинов Низкие уровни в клетке Основная функциональная активность, большое

количество в пересчете на клетку, необходима
транскрипционная активация генов цитокинов**

Внеклеточные ловушки Быстро индуцируется экструзией Мало

содержимого ядра•••

Секреция лизосомальных Выражена Меньше

ферме

В этой таблице приведены основные различия между нейтрофилами и макрофагами. У этих типов клеток
Рис. 2.8. Различие свойств нейтрофилов и моноцитов.

есть много общих характеристик, таких как фагоцитоз, хемотаксис и способность мигрировать по крове­
носным сосудам в ткани. iNOS - индуцибельная синтаза оксида азота

бактериэльные и грибковые инфекции быстро на большинство инфекций, особенно на бак­

увеличивается выработка нейтрофилов кост­
ным мозгом, и их количество в крови может
превысить нормальные показатели в 10 раз.
Образование нейтрофилов стимулируется
цитокинами, известными под названием ко­
лон иестимулирующих факторов , которые
секретируются многими типами клеток в от­
вет на инфекции и воздействуют на гемопоэ­
тические клетки, стимулируя пролиферацию
и созревание предшественников нейтрофи­
лов. Нейтрофилы являются первым и самым
многочисленным типом клеток , отвечающим
* Макрофаги дифференцируются в тканях организма из цикулирующих и мигрирующ их в ткани моноцитов. При ­
териальные и грибковые, и поэтому являются
преобладающими клетками при остром воспа­
лении, что рассматривается ниже.
Нейтрофилы поглощают микробов в кро­
вотоке. Они быстро проникают из сосудов
в ткани на участках инфекции, где также фа­
rоцитируют (поглощают) и разрушают микро­
бов. Нейтрофилы экспрессируют рецепторы
продуктов активации комплемента и антител,
которые присоединяются к микробам. Эти ре­
цепторы усиливают фагоцитоз микробов, по­
крытых антителами и комплементом , а также

** На ЛПС макрофаги реагируют продукцией провоспалительных цитокинов TNF и IL- 1 уже через 40 мин от воз­
меч. научн. ред.

действия индуктора. Примеч. научн. ред.

*** Сетевые ловушки из нитей ДНК с гистонами и антимикробными пептидами формируются также из ДНК мито­
хондрий. При111еч. научн. ред.
50 ГЛАВА 2. ВРОЖДЕННЫ Й ИММУНИТЕТ
Рис. 2.9 . Морфология нейтрофилов и моноцитов.
А. На световом микроснимке нейтрофилов крови
показано многолопастное ядро, в связи с чем клет­
ки называются также полиморфноядерными лейко­
цитами, а также тусклые цитоплазматические гра­
нулы, большинство которых являются лизосомами.
Б. На световом микроснимке моноцитов крови по­
казано типичное подковообразное ядро
вызывают активирующие сигналы, которые
усиливают способность нейтрофилов убивать
поглощенных микробов. Процессы фагоцито­
за и внутриклеточного разрушения микробов
описаны ниже. Кроме того, нейтрофилы при­
влекаются на участки повреждения тканей при
отсутствии инфекции, где они удаляют про­
дукты распада тканей. В тканях нейтрофилы
живут всего лишь несколько часов, поэтому
они являются ранними респондерами, но не
обеспечивают длительную защиту.
Моноциты являются менее распростра­
ненными клетками крови , чем нейтрофи­
лы, их число колеблется от 500 до 1 000/мкл
(см. рис. 2.9, Б). Они также поглощают микро­
бы в крови и тканях. Во время воспалительных
реакций моноциты проникают во внесосуди­
стые ткани и дифференцируются в клетки,
называемые макрофагами, которые, в отличие
от нейтрофилов, выживают на этих участках
в течение длительных периодов. Таким обра­
зом, моноциты крови и тканевые макрофаги
являются двумя стадиями одной и той же ли­
нии клеток, которую часто называют системой
мононуклеарных фагоцитов (рис. 2.10). Неко­
торые макрофаги, которые обитают в различ­
ных тканях, таких как головной мозг, печень
и легкие, формируются не из циркулирующих
моноцитов, а из клеток-предшественников
желточного мешка или печени плода на ран­
них этапах развития организма. Макрофаги
также обнаруживаются во всех соединитель­
ных тканях и органах организма.
Макрофаги играют несколько важных ролей
в иммунной защите: они поглощают микробы
и разрушают их, очищают некротические ткани
и инициируют процесс восстановления тканей,
продуцируют цитокины, которые индуцируют
воспаление и регулируют его (рис. 2.11). Н а ма­
крофагах экспрессируется ряд рецепторов,
участвующих в активации и функциях этих
клеток. Рассмотренные ранее паттерн-рас­
познающие рецепторы, в том ч исле TLRs
и N LRs, распознают продукты м и кробов
и поврежденных клеток и активируют макро­
фаги . Фагоцитоз опосредован рецепторами
клеточной поверхности, такими как ман­
нозные рецепторы и скавенджер-рецепторы ,
которые непосредственно связывают микро­
бы (и другие частицы ) , и рецепторы антител
и продуктов активаци и комплемента, присо­
единенных к микробам. Некоторые из этих
рецепторов фагоцитоза также активируют
функции киллинга микробов макрофагами.
Кроме того, макрофаги реагируют на различ­
ные цитокины.
М акрофаги могут активироваться двумя
различными путями для выполнения разных
функций (см. рис. 6.9 в главе 6). Эти пути ак­
тивации названы классическим и альтерна­
тивным. Классическая активация макрофагов
индуцируется сигналами врожденного имму­
нитета, такими как сигналы от TLR, и цитоки­
на I FNy, которые могут продуцироваться как
при врожденных, так и при адаптивных им­
мунных ответах. Классически активированные
макрофаги, называемые также M l , участвуют
в разрушении микробов и запуске воспаления.
Альтернативная активация макрофагов проис­
ходит при отсутствии сильных сигналов TLR
и и ндуцируется цитокинами IL-4 и I L- 1 3; эти
макрофаги, называемые М2, важны для вос­
становлен ия тканей и завершения воспале­
ния . Относительная распространенность этих
двух форм а ктивированных макрофагов может
влиять на исход реакций организма и способ­
ствовать различным нарушениям. Мы вернем­
ся к функциям этих популяций макрофагов
в главе 6, в которой рассматривается клеточно­
опосредованный иммунитет.
 ГЛАВА 2. ВРОЖ ДЕН Н Ы Й ИММУНИТЕТ 51

Хотя наш обзор ограничен ролью фагоци­
тов во врожденном иммунитете, макрофа­
ги являются также важными эффекторными
клетками как гуморального, так и клеточно­
опосредованного адаптивного иммунитета,
которые рассматриваются в главах 6 и 8 соот­
ветственно.
Дендритные клетки
ДК функционируют в качестве сигналь­
ных клеток в тканях, которые отвечают на
микробы, продуцируя множество цитокинов,
выполняющих две основные функции: они
инициируют воспаление и стимулируют адап­
тивные иммунные ответы. Кроме того, они за­
хватывают белковые антигены и представляют
фрагменты этих антигенов Т-клеткам·. Вос­
принимая микробы и взаимодействуя с лим­
фоцитами, особенно с Т-клетками, ДК обра­
зуют необходимую связь между врожденным
и приобретенным иммунитетом. Далее в гла­
ве 3 мы рассматривает свойства и функции ДК
в контексте презентации антигенов.
Тучные клетки
Тучные клетки происходят из костного
мозга. Они богаты цитоплазматическими гра-

Гом еостаз и воспалительные реакции у взрослых

Ткань

Костный мозг К ро вь
Предшественник
моноцита/дендритной Моноцит

�
Гемопоэтическая
стволовая клетка

Костный мозг
На ра ннем этапе развития

Фетальные гемопоэтические орга н ы Тка н ь

(желточн ый м ешок, пече н ь) Головной
мозг:
Дифференцировка микрогли­
Кровь альньrе
клетки

Гемопоэтическая

Рис. 2.1 О. Созревание мононуклеарных фагоцитов.

стволовая клетка

У взрослых в норме и во время воспалительных реакций из предшественников костного мозга образуются

моноциты, которые через циркуляцию поступают в периферические ткани, созревают, дифференцируются
в макрофаги и локально активируются. Во внутриутробном периоде жизни из предшественников в желточ­
ном мешке и печени образуются клетки, которые распределяются в тканях, образуя специализированные
оседлые тканевые макрофаги

* ДендРитные клетки захватывают микроорганизмы и процессируют не только их белки, но и гликолипиды и другие

антигены. Пептиды презентируются в молекулах МНС I и II классов альфа/бета CD4+ и CDS + Т-клеткам, а гликолипиды
и липопротеины в комплексе с молекулами CD 1 - гамма/дельта - Т- и NКТ-клеткам. Примеч. научн. ред.
52 ГЛАВА 2. ВРОЖ ДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

нулами и представлены в коже и слизистых ба­
рьерах. Тучные клетки могут активироваться
посредством связывания микробных продук­
тов с TLR и компонентами системы компле­
мента в рамках врожденного и ммунитета или
посредством антителозависимого механиз­
ма адаптивного иммунитета. Гранулы тучных
клеток содержат такие вазоактивные амины,
как гистамин, которые вызывают расширение
и увеличение проницаемости сосудов, а также
протеолитические ферменты, которые убива­
ют бактерии и инактивируют микробные ток­
сины. Тучные клетки также синтезируют и се­
кретируют липидные медиаторы (например,
простагландины и лейкотриены) и цитокины
[например, фактор некроза опухолей (ФНО)] ,
которые стимулируют воспаление. Продукты
тучных клеток обеспечивают защиту от гель­
минтов и других патогенов, а таюке от ядов
змей и насекомых и отвечают за симптомы ал­
лергических заболеваний ( см. главу 1 1 ) .
Врожденные лим фоидные клетки
ILC - это оседлые клетки тканей, ко­
торые продуцируют цитокины, аналогич­
ные цитокинам, продуцируемым хелперными
Т-лимфоцитами, но не экспрессируют антиген­
ные ТКР. I LC подразделяют на три основные
группы, исходя из секретируемых ими цито­
кинов; эти групп ы соответствуют субпопуля­
циям Th l , Th2 и Th l 7 CD4+ Т-клеток, кото­
рые мы описываем в главе 6. Ответы ILC часто
стимулируются цитокинами, продуцируемы­
ми поврежденными эпителиальными и дру-

О
Цитоки н (напр име р ,
интерферон)

Рецепто р

Активация
\
Цитокин ы Оксидаза
) �l
Индуцибельная Фагоцитоз
(TNF, IL- 1 , фагоцитов синтаза микробов
IL-6, IL-12) оксида азота в фагосоме

\ i
"J )
Активные фо рм ы Оксид
кислорода азота
(АФК)
�
Воспаление,
у силе ни е
адаптивного
иммунитета
Киллин г микробо в
)
Рис. 2.11. Активация и функции макрофагов.
При врожденных иммунных ответах макрофаги активируются посредством связывания микробных про­
дуктов с Тоll-подобными рецепторами и посредством цитокинов, таких как синтезированный натуральным
киллером интерферону, что приводит к выработке белков , которые опосредуют воспалительные и микро­
бицидные функции этих клеток. Рецепторы комплемента на клеточной поверхности способствуют фаго­
цитозу микробов, покрытых комплементом, а также активации макрофагов. [Fс-рецепторы макрофагов
иммуноглобулина G (не показаны) связывают микробы, покрытые антителами и выполняют те же функции,
что и рецепторы комплемента]. IL - интерлейкин; TNF - фактор некроза опухоли
 ГЛАВА 2. ВРОЖ ДЕН Н Ы Й И М МУН ИТЕТ 53

гими клетками на участках инфекции. ILC, 0 Натуральны е

а�-
по-видимому, обеспечивают раннюю защи- ы
ту тканей от инфекций, но их основные роли
в иммунной защите и заболеваниях иммунной
системы, особенно у людей, неясны·. mt1

Е сте ственные клетки-киллеры

NK распознают инфицированные и подверг­ Клетка,
инфицированная
шиеся стрессу клетки и реагируют посредством вирусо м и нф ициров а нн ы х

®- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
клето к
киллинга этих клеток и секреции активирую­
щего макрофаги цитокина IFNy (рис. 2. 12). NK
онтогенетически родственны ILC группы 1, и на
их долю приходится приблизительно 1 0% кле­
ток крови. Их обнаруживают также среди лим­
�
- ·�
o
◊У:; •: ()(>
. ·-: • • ',[] нтер ерон-гамма
(IFN-gamma)

фоцитов в лимфоидных органах с морфологией

лимфоцита. NK содержат цитоплазматические
гранулы и экспрессируют некоторые уникаль­
ные поверхностные белки, но не экспрессируют
Ig и Т-клеточные рецепторы, то есть антигенные
рецепторы В- и Т-лимфоцитов соответственно.
После активации инфицированными клет­
ками NK опорожняют цитолитическqе содер­
жимое своих цитоплазматических гранул во
внеклеточное пространство в месте контак­
та с инфицированной клеткой. Затем белки
гранул проникают в инфицированные клетки
и активируют ферменты, которые индуцируют
апоптоз. Цитотоксичные механизмы NK, ко­
торые аналогичны механизмам, используемым
ЦТЛ (см. главу 6) , привuд>п к 1ибt:Jш �шфи­
цированных клеток. Таким образом, подобно
ЦТЛ, функция NK заключается в элиминации
клеточных резервуаров инфекции и эрадика­
ции инфекций, вызванных облигатными вну­
триклеточными микроорганизмами, такими
как вирусы. Кроме того, NK могут способство­
вать разрушению опухолей. Активированные
NK также синтезируют и секретируют цито­
кин IFNy, который стимулирует макрофаги
для более эффективного киллинга фагоцити­
рованных микробов. Цитокины, секретируе­
мые макрофагами и ДК, взаимодействующи­
ми с микробами, усиливают способность NK
* Среди врожденных лимфоидных клеток обнаруже­
на субпопуляция I LCreg, которая супрессирует воспали­
тельный процесс в слизистой кишечника путем секреции
IL-1 О и TGF !3. Примеч. науч. ред.
(j) � Cj}-
Макрофаг------"" Ки ллин г
с фагоцитированными
микробами ф а гоцитиров ан ны х
ми кробов
Рис. 2 . 1 2. Функции натуральных киллерных кле­
А. Натуральные клетки-киллеры убивают клетки
ток ( NK) .
организма, инфицированные внутриклеточными
микробами, тем самым элиминируя резервуары
инфекции. Б. Натуральные киллерные клетки от:
вечают на интерлейкин-1 2 (IL-1 2), продуцируемыи
макрофагами, и секретируют интерферон у (IFNy),
который активирует макрофаги для киллинга фага­
цитированных микробов
защищать от инфекций. Тремя такими цито­
кинами являются IL- 1 5, IFN I типа и IL- 1 2.
IL- 1 5 важен для развития и созревания NK,
а IFN I типа и IL- 1 2 усиливают присущие
NK функции киллинга. Таким образом, NK
и макрофаги являются примерами двух типов
клеток, которые функционируют сообща для
элиминации внутриклеточных микробов: ма­
крофаги поглощают микробы и продуцируют
IL- 1 2, который активирует NK для секреции
IFNy, а он, в свою очередь, активирует макро­
фаги для киллинга поглощенных микробов.
Как показано в главе 6, практически одна и та
же последовательность реакций, включающих
макрофаги и Т-лимфоциты, имеет ключевое
значение для клеточно-опосредованного звена
адаптивного иммунитета.
54 ГЛАВА 2. ВРОЖДЕНН Ы Й ИММУН ИТЕТ

Функция NK определяется балансом между вание клеток, покрытых антителами, приво­

вовлечением активирующих и ингибирующих ре­
цепторов (рис. 2.13) . Активирующие рецепторы
распознают молекулы клеточной поверхности,
как правило, экспрессируемые на клетках, ин­
фицированных вирусами и внутриклеточны­
ми бактериями, некоторых раковых клетках
и на клетках, подвергшихся стрессу повреж­
дения ДНК. Эти рецепторы дают возможность
NK элиминировать клетки, инфицированные
внутриклеточными микробами, а таюке необ­
ратимо поврежденные и опухолевые клетки.
Один из хорошо изученных активирующих
рецепторов NK называется NKG2D; он рас­
познает молекулы, которые схожи с белками
ГКГС I класса и экспрессируются в ответ на
многие типы клеточного стресса. Другой ак­
тивирующий рецептор, называемый CD l б,
специфичен в отношении антител класса IgG,
связанных с клетками-мишенями. Распозна-
0 Ингибирующий рецептор связан
Натуральная киллерная
, клетка ( NK)
дит к киллингу этих клеток, такой феномен
называется антителозависимой клеточно-опос­
редованной цитотоксичностью. NK являются
главными медиаторами антителозависимой
клеточно-опосредованной цитотоксичности.
Роль этой реакции в антителоопосредованном
иммунитете описана в главе 8. Активирующие
рецепторы NK обладают сигнальными субъ­
единицами, в цитоплазматических концевых
сегментах которых содержатся иммунорецеп­
торные тирозиновые активирующие мотивы
(IТАМs). ITAМs, которые также присутствуют
в субъединицах сигнальных молекул, ассоци­
ированных с антигенными рецепторами лим­
фоцитов, фосфорилируются в тирозиновых
остатках, когда рецепторы распознают свои
активирующие лиганды. Фосфорилированные
ITAМs связывают и способствуют активации
тирозинкиназ цитозольных белков, а эти фер-

-
Ингибирующий
рецептор Натуральная
лиганд киллерная клетка
натуральной Комплекс МНС 1+ (NK) не активирована;
киллерной собственный пептид киллинга клетки
клетки (NK) не происходит

9
Нормальная
клетка

@ Ингибирующий рецептор не связан

Натуральная
киллерная
клетка (NK) Натуральная
киллерная клетка
Клетка, инфицированна • • - (NK) активирована;
вирусом (вирус происходит киллинг
ингибирует ]j
клеток
экспрессию МНС

Рис. 2.1 З . Активирующие и ингибирующие рецепторы натуральных киллерных клеток.

1 класса) ,

А. Здоровые клетки организма хозяина экспрессируют собственные молекулы главного комплекса гисто­
совместимости I класса, которые распознаются ингибирующими рецепторами, тем самым гарантируя, что
натуральные клетки-киллеры не будут атаковать нормальные клетки организма хозяина. Следует отме­
тить, что здоровые клетки могут экспрессировать (или не экспрессировать) лиганды активирующих ре­
цепторов (как -показано), но они не атакуются натуральными киллерными клетками, поскольку связывают
ингибирующие рецепторы . Б. Натуральные киллерные клетки активируются инфицированными клетками,
в которых экспрессируются лиганды активирующих рецепторов (часто в высоких уровнях), а экспрессия
главного комплекса гистосовместимости I класса снижена, так что ингибирующие рецепторы не связаны .
Это приводит к киллингу инфицированных клеток

менты фосфорилируют и тем самым активи­
руют друтие вещества нескольких различных
нисходящих путей передачи сигналов, что
в конечном итоге приводит к экзоцитозу ци­
тотоксичных гранул и к выработке IFNy.
Ингибирующие рецепторы NK блокируют
передачу сигналов от активирующих рецепторов
и специфичны в отношении собственных моле­
кул МНС I класса, которые экспрессируются на
всех нормальных ядросодержащих клетках. По­
этому экспрессия мне I класса защищает здо­
ровые клетки от разрушения NK (в главе 3 мы
описываем важную функцию молекул мне,
заключающуюся в представлении пептидных
антигенов Т-лимфоцитам). Двумя основны­
ми семействами ингибирующих рецепторов
NK у людей являются lg-подобные рецепторы
NK (KIRs) , названные так в связи с тем, что
они обладают общей структурной гомологи­
ей с молекулами иммуноглобулинов (см. гла­
ву 4), и рецепторы, состоящие из белка под
названием eD94 и лектиновой субъединицы
под названием NKG2. В цитоплазматических
концевых сегментах ингибирующих рецепто­
ров обоих семейств содержатся структурные
мотивы, называемые иммунорецепторными
тирозиновыми ингибирующими мотивами
(IТIMs), которые фосфорилируются в тиро­
зиновых остатках, когда рецепторы связывают
молекулы мне I класса. Фосфорилирован­
ные ITIMs связывают и способствуют акти­
вации тирозинфосфатаз цитозольных белков.
Эти ферменты удаляют фосфатные группы из
тирозиновых остатков различных сигнальных
молекул, тем самым оказывая противодей­
ствие функции ITАМs и блокируя активацию
NK с помощью активирующих рецепторов.
Поэтому, когда ингибирующие рецепторы NK
сталкиваются с собственными молекулами
МНе нормальных клеток организма, NK не
активируются (см. рис. 2.13). У многих виру­
сов развились механизмы блокирования экс­
прессии молекул мне I класса на инфициро­
ванных клетках, что позволяет им ускользать
от киллинга вирус-специфическими eDS +
ЦТЛ. Когда это происходит, ингибирующие
рецепторы NK не связаны, и если вирус в то
же самое время индуцирует экспрессию акти-
ГЛАВА 2. ВРОЖДЕН Н Ы Й ИММУН ИТЕТ 55
вирующих лигандов, естественные клетки ак­
тивируются и элиминируют инфицированные
вирусом клетки.
Роль NK и ЦТЛ в иммунной защите демон­
стрирует, как организм хозяина и микробы
участвуют в постоянной борьбе за выживание.
Организм хозяина использует ЦТЛ для рас­
познавания мне 1, представляющих вирусные
антигены, но вирусы ингибируют экспрессию
МНе для ускользания от киллинга инфициро­
ванных клеток ЦТЛ, а NK могут возмещать не­
достаточный ответ ЦТЛ, поскольку NK являют­
ся более эффективными в отсутствие молекул
мне. Исход инфекции определяет, победите­
ля в этой борьбе - организм хозяина или ми­
кроб. Те же принципы могут быть применимы
к функциям NK, заключающимся в эрадикации
опухолей, многие из которых пытаются усколь­
знуть от киллинга, опосредованного ЦТЛ, по­
средством снижения экспрессии молекул мне
1 класса (см. главу 10).
Лим фоциты с ог раниченным
р азнооб разием
Несколько типов лимфоцитов, которые об­
ладают характеристиками Т- и В-лимфоцитов,
также выполняют функцию ранней защиты
от микробов и могут считаться частью врож­
денной иммунной системы. Объединяющей
характеристикой этих лимфоцитов является
то, что они экспрессируют соматически пере­
строенные антигенные рецепторы ТКР (как
классические Т- и В-клетки), но рецепторы
обладают ограниченным разнообразием.
Как указывалось выше, уб Т-клетки присут­
ствуют в эпителии.
Натуральные киллерные Т-клетки (NКТ) экс­
прессируют ТКР с ограниченным разнообрази­
ем специфичностей, в сочетании с поверхност­
ными молекулами, обычно обнаруживаемыми
на NK-клетках. Они присутствуют в эпителии
и в лимфоидных органах, распознают микроб­
ные липиды, презентируемые молекулой, род­
ственной мне I класса под названием eD 1 .
Ассоциированные со слизистой инвариантные
Т-клетки (МАIТ) экспрессируют ТКР с ограни­
ченным разнообразием, но не экспрессируют
56 ГЛАВА 2. ВРОЖДЕН Н Ы Й ИММУНИТЕТ
CD4 и CD8. Они присутствуют в слизистых
оболочках, но наиболее распространены в пе­
чени человека, где на их долю приходится от
20 до 40% всех Т-клеток этого органа. Многие
клетки МАIТ специфичны в отношении ме­
таболитов бактериального витамина В и, по­
видимому, способствуют врожденной защите
от кишечных бактерий, которые проходят че­
рез слизистый барьер и поступают в порталь­
ное кровообращение.
В - 1 -клетки - это популяция В-лим­
фоцитов, которые обнаруживаются преиму­
щественно в брюшной полости и в слизистых
тканях, где они продуцируют антитела в ответ
на микробы и микробные токсины, которые
проходят через стенки кишечника. Циркули­
рующие IgM антитела, обнаруживаемые в кро­
ви здоровых индивидов, даже при отсутствии
специфической иммунизации, называются
естественными антителами. Они являются про­
дуктами В- 1 -клеток, и многие из этих антител
специфичны к углеводам , присутствующим
в клеточных стенках многих бактерий, и к ан­
тигенам эритроцитов группы крови АВО (рас­
сматриваются в главе 10).
В-лимфоциты другого типа, В-клетки мар­
гинальной зоны, присутствуют на краях лим­
фоидных фолликулов селезенки, а также уча­
ствуют в быстрой выработке антител в ответ
на богатые полисахаридами микробы, перено­
симые с кровью. Клетки NKT, MAIT, убТ, В- 1
и В-лимфоциты маргинальной зоны отвечают
на инфекции так, как это характерно для адап­
тивного иммунитета (например, посредством
секреции цитокинов или выработки антител),
но обладают свойствами врожденного имму­
нитета (быстрые ответы, ограниченное разно­
образие распознавания антигенов) .
Си стема ком nлемента
Система комплемента - это совокупность
циркулирующих и мембраноассоциирован­
ных белков, которые важны для защиты от
микробов. Многие белки системы комплемен­
та являются протеолитическими ферментами,
и активация системы комплемента включает
последовательную активацию этих фермен­
тов. Каскад реакций комплемента может быть
инициирован одним из трех путей (рис. 2. 14):
Альтернативный путь запускается, когда
некоторые белки комплемента активируют­
ся на поверхности микробов и не могут кон­
тролироваться, поскольку у микробов нет
регуляторных белков комплемента (но они
присутствуют в клетках организма хозяина) .
Альтернативный путь является компонентом
врожденного иммунитета.
Классический путь чаще всего запускается
антителами, которые связываются с микро­
бами или другими компонентами и, таким об­
разом, являются компонентом гуморального
звена адаптивного иммунитета.
Лектиновый путь активируется, когда угле­
вод-связывающий белок плазмы, маннозо­
связывающий лектин (MBL) , соединяется
с углеводами микробов. Этот лектин активи­
рует белки классического пути, но поскольку
он инициируется микробным продуктом в от­
сутствие антитела, он является компонентом
врожденного иммунитета.
Активированные белки системы компле­
мента выступают в качестве протеолитических
ферментов, расщепляющих другие белки си­
стемы комплемента. Такой ферментативный
каскад может быть быстро усилен, посколь­
ку каждый протеолитический этап приводит
к образованию множества продуктов, которые
сами по себе являются ферментами каскада.
Центральным компонентом всех трех путей
системы комплемента является белок плаз­
мы под названием СЗ, который расщепляется
ферментами, образующимися на ранних эта­
пах. Основной протеолитический фрагмент
СЗ, называемый СЗЬ, ковалентно связывается
с микробами и способен рекрутировать и ак­
тивировать последующие белки системы ком­
племента на поверхности микробов. Три пути
активации системы комплемента различаются
по тому, как они инициируются, но у них об­
щие поздние этапы, и они выполняют одни
и те же эффекторные функции.
Система комплемента выполняет три ос­
новные функции иммунной защиты.
• Опсонизация и фагоцитоз. СЗЬ покрывает
микробы и способствует связыванию этих
микробов с фагоцитами посредством рецеп­
торов СЗЬ, которые экспрессируются на фа­
гоцитах. Таким образом, микробы, покрытые
 ГЛАВА 2. ВРОЖДЕН Н Ы Й ИММУН ИТЕТ 57

Эффекторные
функции

Ал ьтернативный : Классический ' Лект и новый

путь путь путь
, Антитело ,
Инициирование • . 1 Ма ннозо-
активации системы : : с вязы вающи й

-�•
комплемента
1

к::: 1

Ранние этапы

СЗа:
воспаление

сзь СЗЬ:
осаждается опсонизаци я
и фагоцитоз

Поздние этапы

Белки системы
комплемента образу ю т Сб-9:
мембраноатакующий ___..., Лизис
комплекс микроба

Рис. 2.14. Пути активации системы комплемента.

Активация системы комплемента (ранние этапы) может быть ин ициирована тремя разными путями, все
они приводят к образованию СЗЬ. СЗЬ инициирует поздние этапы активации системы комплемента, завер­
шаясь образованием мультибелкового комплекса, называемого мембраноатакующим комплексом (МАС),
который представляет собой трансмембранный канал, состоящий из полимеризованных молекул С9, вы­
зывающий лизис микробов с тонкой оболочкой. Пептидными побочными продуктами, высвобождаемыми
во время активации системы комплемента, являются индуцирующие воспаление СЗа и С5а. Показаны
главные функции белков, продуцируемых на различных этапах. Активация, функции и регуляция системы
комплемента более подробно рассматриваются в главе 8
58 ГЛАВА 2 . ВРОЖД Е Н Н Ы Й И М МУНИ ТЕТ
белками системы комплемента, быстро по­
глощаются и разрушаются фагоцитами. Этот
процесс покрытия микробов молекулами,
которые распознаются рецепторами фаго­
цитов, называется опсонизацией.
• Воспаление. Некоторые протеолитические
фрагменты белков системы комплемента,
особенно С5а и СЗа, являются хемоаттрак­
тантами лейкоцитов (главным образом ней­
трофилов и моноцитов), а кроме того, они
являются активаторами эндотелиальных
и тучных клеток. Таким образом, они спо­
собствуют перемещению лейкоцитов и бел­
ков плазмы в ткани (воспаление) на участке
активации системы комплемента.
• Лизис клеток. Активация системы компле­
мента завершается образованием белкового
полимерного комплекса, который вводится
в мембрану микробной клетки, нарушая ба­
рьер проницаемости и вызывая осмотиче­
ский лизис. Активация и функции системы
комплемента б<;шее подробно рассматри­
ваются в главе 8, в которой мы описываем
эффекторные механизмы гуморального им­
мунитета.
Дру гие плазменные белки
врожденного иммунитета
Помимо белков системы комплемента, во
врожденной иммунной защите от инфекций
участвуют несколько циркулирующих белков.
Маннозосвязывающий лектин плазмы распоз­
нает микробные углеводы и может покрывать
микробы для фагоцитоза или активировать
каскад системы комплемента посредством
лектинового пути, что рассматривалось выше.
Маннозосвязывающий лектин относится к се­
мейству белков, называемых коллектинами,
по той причине, что они структурно сходны
с коллагеном и содержат углевод-связываю­
щий домен (лектин). Сурфактантные белки
легких также относятся к семейству коллекти-
нов и защищают дыхательные пути от инфек­
ций. С-реактивный белок представляет собой
пентраксин (пятиглавая молекула), который
связывается с фосфорилхолином микробов
и опсонизирует микробы для фагоцитоза ма-
крофагами, которые экспрессируют рецептор
С-реактивного белка. С-реактивный белок
может также активировать белки классическо­
го пути системы комплемента.
Содержание в плазме этих плазменных бел­
ков быстро возрастает после инфицирования.
Эта защитная реакция называется острофазо­
вым ответом на инфекцию.
Цитокины врожденного иммунитета
В ответ на микробы ДК, макрофаги, тучные
и другие клетки секретируют цитокины, которые
опосредуют многие клеточные реакции врожден­
ного иммунитета (рис. 2.15). Как отмечалось
ранее, цитокины представляют собой раство­
римые белки, которые опосредуют иммунные
и воспалительные реакции и отвечают за ком-
муникации между лейкоцитами и между ними
и другими клетками. Большинство цитокинов,
определенных на молекулярном уровне, на­
зывают интерлейкинами (IL) с присвоенным
номером, например IL- 1, но некоторые из них
называются иначе, например ФНО. В силу
исторических причин эти названия связаны
с тем, как были открыты данные цитокины.
При врожденном иммунитете главными ис­
точниками цитокинов являются ДК, макро­
фаги и тучные клетки, которые активируются
посредством распознавания микробов, хотя
эпителиальные клетки и другие типы клеток
также секретируют цитокины. Распознава­
ние компонентов бактериальной клеточной
стенки, таких как ЛПС и пептидогликаны
TLR, и распознавание микробных нуклеино­
вых кислот TLR RIG-подобными рецептора­
ми и цитозольными сенсорами ДНК являет­
ся мощным стимулом секреции цитокинов
макрофагами, ДК и многими тканевыми
клетками. Основным источником цитокинов
адаптивного иммунитета являются хелперные
Т-лимфоциты (см. главы 5 и 6).
Цитокины секретируются в небольшом
количестве в ответ на внешний стимул и свя-
зываются с высокоаффинными рецепторами
клеток-мишеней. Большинство цитокинов
действуют на близлежащие клетки (паракрин­
ное действие), а некоторые действуют на клет­
ки, которые продуцируют их (аутокринное
 ГЛАВА 2. ВРОЖД Е Н Н Ы Й ИММУНИТ Е Т 59

0 d-.

*
А кти ва ция дендритных клеток, Микробы
м а крофа го в и нату ральных �- -;..г-
киллерных клеток (NK) ' /

р,��
Натуральн ая гамма (IFNy)
киллер ная клетка (NK)
�
,/

Дендритн ая клетка Мак рофаг

Б r-----------..,,,-----------, ,------------------
TNF, IL-1,
хемокины

Гл а в ные клеточные Глав ные клеточные мишени

источники и биологические эффекты

Фа ктор некроз а Макрофаги, Т-клетки, Эндотелиальные клетки: активация

оп у холей ФНО, (TNF)
тучные клетки (воспаление, свертывание крови).
Нейтрофилы: активация.
Гипоталамус: лихорадка.
Печень: синтез белков острой фазы.
Мышцы, жировая ткань: катаболизм (кахексия).
Многие типы клеток: апоптоз

Интерлейкин-1 (IL-1) Макрофаги, дендритные клетки, Эндотелиальные клетки: активация

эндотелиальные клетки,
некоторые эпителиальные
клетки, тучные клетки
Хемокины Макрофаги, дендритные клетки,
(воспаление, свертывание крови).
Гипоталамус: лихорадка.
Печень: синтез белков острой фазы.
Т-клетки: дифференцировка Т-хелперов
1 7-го типа (Th17)
Лейкоциты: увеличение аффинности

____...
эндотелиальные клетки, интегринов, хемотаксис, активация
Т-лимфоциты, фибробласты,
тромбоциты

Интерлейкин-1 2 (IL-12) Дендритные клетки, Натуральные киллерные клетки (NK) и Т-клетки:

макрофаги продукция интерферона, повышение цитотоксической
активности Т-клеток: дифференцировка в Тh1 -клетки

Интерферон гамма (IFNy ) Натуральная киллерная Активация макрофагов.

клетка (NK), Т-лимфоциты Стимуляция антительного ответа

Интерфероны I тип а Интерферон a. (IFNa): Все клетки: антивирусное состояние,

(IFNa , IFNjЗ) дендритные клетки, макрофаги. повышение экспрессии главного комплекса
Интерферон � (IFNm: фибро­ гистосовместимости I класса (МНС).
бласты, эпителиальные клетки Натуральные киллерные клетки (NK): активация

Интерлейкин-1 О (IL-1 О) Макрофаги, дендритные Макрофаги и де ндритные клетки: подавляется

клетки, Т-клетки продукция цитоки н ов, в т. ч. хемокинов,
редуцируется экспрессия костимуляторов
и молекул мне 11 класса•

Интерлейкин-6 (IL-6) Макрофаги, эндотелиальные Печень: синтез белков острой фазы.

клетки, Т-клетки В-клетки: пролиферация в антитело­
продуцирующие клетки

Интерлейкин-1 5 (IL-15) Макрофаги, другие Натуральные клетки-киллеры: пролиферация.

Интерлейкин-1 8 (IL-18)
Тра нсформиру ющий фактор
роста бета (ТGFIЗ)
Т-клетки: пролиферация
Макрофаги Натуральные киллерные клетки (NK) и Т-клетки:
синтез интерферона у (IFNy)
Многие типы клеток Ингибирование воспаления.
Т-клетки: дифференцировка Т-хелперов Th17,
регулято�ных Т- клеток

Рис. 2.15. Цитокины врожденного иммунитета.

А. Дендритные клетки , макрофаги и другие клетки (такие как тучные клетки и ILC, не показано) отвечают
на микробы, продуцируя цитокины, которые стимулируют воспаление (рекрутинг лейкоцитов) и активиру­
ют натуральные киллерные клетки (NK) для секреции активирую щего макрофаги цитокина интерферона у
(IFNy). Б. Приведены некоторые важные характеристики основных цитокинов врожденного иммунитета.
Следует отметить, что интерферон у и трансформирующий фактор роста � (TGF�) являются цитокинами
как врожденного, так и приобретенного иммунитета (см. главы 5 и 6). Более подробная информация об
этих цитокинах и их рецепторах приведена в приложении 11. МНС - главный комп л екс гистосовместимости

* Под влиянием IL- 1 О дендритные клетки могуг направить дифференцировку Т-клеток по пуги регуляторных лимфо­
цитов в процессе презентации. Примеч. научн. ред.
60 ГЛАВА 2. ВРОЖ ДЕНН Ы Й ИММУНИТЕТ
действие). При врожденных иммунных реак­
циях на инфекции может быть активирова­
но достаточно ДК и макрофагов с тем, чтобы
продуцировать большое количество цитоки­
нов, которые активны вдали от участка их се­
креции (эндокринное действие).
Цитокины врожденного иммунитета вы­
полняют различные функции иммунной защи­
ты организма. ФНО, IL- 1 и хемокины (цито­
кины - хемоаттрактанты) являются главными
цитокинами, участвующими в рекрутинге ней­
трофилов и моноцитов крови на участки ин­
фекции (рассматривается ниже). ФНО и IL- 1
оказывают также системное действие, в том
числе индуцирование лихорадки посредством
воздействия на гипоталамус, и эти цитоки­
ны, а таюке IL-6 стимулируют клетки пече­
ни для выработки различных белков ответа
острой фазы, таких как С-реактивный белок
и фибриноген, которые способствуют кил­
лингу микробов и отгораживанию участков
инфекции. В высоких концентрациях ФНО
способствует образованию тромбов на эндо­
телии и снижает артериальное давление по­
средством сочетания уменьшения сократи­
мости миокарда и расширения и повышения
проницаемости кровеносных сосудов. Иногда
тяжелые диссеминированные бактериальные
инфекции приводят к потенциально леталь­
ному клиническому синдрому, называемому
септическим шоком, который характеризуется
низким артериальным давлением (отличи­
тельная особенность шока), диссеминирован­
ным внутрисосудистым свертыванием крови
и метаболическими расстройствами*. Ранние
клинические и патологические проявления
септического шока могут быть вызваны высо­
кими уровнями ФНО, который продуцирует­
ся в ответ на бактерии. ДК и макрофаги также
продуцируют IL- 12 в ответ на ЛПС и другие
микробные молекулы. Роль IL- 12 в активации
NK, в конечном итоге приводящей к усиле-
* При септическом шоке происходит резкое усиление
продукции многих цитокинов, названное <<Цитокиновым
штормом,>, что вызывает дисрегуляцию в иммунной си­
стеме. Избыточный синтез IL- 1 , IL-6 и TNF токсичен и
вызывает контракцию эндотелиальных клеток, приводя­
щую к <<синдрому протекания капилляров» - тяжелому
осложнению сепсиса. Примеч. научн. ред.
нию активности киллинга и активации макро­
фагов, была рассмотрена выше. NK продуци­
руют IFNy, функция которого как цитокина,
активирующего макрофаги, также была опи­
сана ранее. Поскольку IFNy продуцируется
также Т-клетками, он считается цитокином
и врожденного, и приобретенного иммуните­
та. При вирусных инфекциях субпопуляция
ДК, и в меньшей степени другие инфици­
рованные клетки, продуцируют IFN I типа,
которые ингибируют репликацию вирусов
и предотвращают распространение инфекции
на неинфицированные клетки.
В РОЖД Е Н Н Ы Е ИММУН Н Ы Е РЕАКЦИИ
Врожденная иммунная система элиминирует
микробы главным образом посредством индук­
ции острого воспалительного ответа и с помо­
щью противовирусных механизмов защиты. Раз­
ные микробы могут вызывать различные типы
врожденных иммунных реакций, при этом
каждый тип ответа особенно эффективен при
элиминации конкретного вида микробов. Ос­
новными защитными врожденными иммунны­
ми ответами на различные микробы являются:
• защита от внеклеточных бактерий и грибов
обеспечивается главным образом с помо­
щью острого воспалительного ответа, при
котором происходит рекрутинг нейтрофи­
лов и моноцитов на участок инфекции, при
содействии системы комплемента;
• внутриклеточные бактерии, которые мо­
гут выживать внутри фагоцитов, элимини­
руются фагоцитами, активируемыми TLR
и другими сенсорами врожденного имму­
нитета, а также цитокинами;
• защиту от вирусов обеспечивают IFN
1 типа и NК.
Воспаление
Воспаление - это тканевая реакция, кото­
рая обеспечивает доставку медиаторов иммун­
ной защиты - циркулирующих клеток и бел­
ков на участки инфекции и повреждения тканей
(рис. 2.16). Процесс воспаления состоит из
рекрутинга клеток и просачивания белков
плазмы через стенки кровеносных сосудов
 1,

ГЛАВА 2. ВРОЖДЕН Н Ы Й И ММУН ИТЕТ 61

и активации этих клеток и белков во внесо­ вированные фагоциты заглатывают микробов

судистых тканях. Первоначальное высвобож­
дение гистамина, ФНО, простагландинов
и других медиаторов тучными клетками и ма­
крофагами приводит к усилению локального
кровотока и экссудации белков плазмы. Это
вызывает покраснение, жар, боль и припух­
лость, которые являются характерными чер­
тами воспаления. Часто это сопровождается
локальным скоплением в ткани фагоцитов,
преимущественно нейтрофилов и макрофа­
гов, образованных из моноцитов крови в ответ
на цитокины; рассматривается ниже. Акти-
и некротический материал и разрушают эти
потенциально вредные вещества. Далее мы
описываем клеточные события при типичном
воспалительном ответе.
Рекрутин г фа гоцитов на уча с тки
инфекции и повреждения ткане й
Нейтрофилы и моноциты мигрируют во вне­
сосудистые участки инфекции или повреждения
тканей, связываясь с молекулами адгезии на
эндотелии венул и в ответ на хемоаттрактанты,
продуцируемые тканевыми клетками, реагирую-

G) Повреждение, нарушение барьера,

а ро,,,,000,, ,,робое
,

J
активируют клетки
первой ли н ии защиты
�_

�······� �

Цитокины и другие медиаторы продуцируются макрофагами, дендритными клетками, тучными клетками

Рис. 2.1 6. Острый воспалительный ответ.

и другими клетками тканей в ответ на микробные продукты и поврежденные клетки организма. Некоторые
из этих медиаторов (например, гистамин, простагландины) увели чивают проницаемость кровеносных со­
судов, что приводит к проникновению белков плазмы (например, белков системы комплемента) в ткани,
а другие (интерлейкин-1 , фактор некроза опухолей) повышают экспрессию молекул адгезии и хемокинов
на эндотелии, что способствует перемещению лейкоцитов из крови в ткани, где лейкоциты разрушают
микробы, удаляют поврежденные клетки и способствуют усилению воспаления и восстановлению
62 ГЛАВА 2. ВРОЖДЕН Н Ы Й ИММУН ИТЕТ

щими на инфекцию или повреждение. М играция Роллинr лейкоцитов. В ответ на ФНО и IL- 1
лейкоцитов из крови в ткани является много­ на эндотелии венул появляются молекулы ад­
этапным процессом, при котором за изначаль­ гезии из семейства селектинов под названи­
но слабыми адгезивными взаимодействиями ем Е-селектин . Другие стимулы, в том числе
лейкоцитов с эндотелиальными клеткам и сле­ тромбин, вызывают быструю транслокацию
дует прочная адгезия, а затем - трансмигра­ Р-селектина к поверхности эндотелия (термин
ция через эндотели й (рис. 2. 1 7). селектин отражает углевод-связывающее или
лектин-связывающее свойство этих молекул) .
Если микроб нарушает целостность эпите­
Циркулирующие нейтрофилы и моноциты
лия и проникает в субэпителиальную ткань, экспрессируют поверхностные углеводы, ко­
оседлые ДК, макрофаги и другие клетки рас­ торые специфически связываются с селекти­
познают микроб и отвечают посредством вы­ нами. Нейтрофилы связываются эндотелием,
работки цитокинов. Два таких цитокина, циркулирующая кровь разрывает эту связь,
ФНО и I L- 1 , действуют на эндотели й венул связи перестраиваются в нисходящем направ­
вблизи участка инфекции и инициируют по­ лении, и этот повторяющийся процесс приво­
следовательность событий миграции лейкоци­ дит к роллингу (вращению) лейкоцитов вдоль
тов в ткани. поверхности эпителия.

Активация интегринов П рочная Миграция че рез

Вращение хемокинами адгезия эндотелий
Лейкоцит

К ровоток
Лиганд селектина
/

i
Интегрин
Хемокиновый ..
( высокоаффинное
рецепто р ..... - - - - .. .. .. .. · состояние )
,',, 1 -.... _.

Хемокин
Лиганд
Ce,e,rne

Протеогликан � D Q С]
Хемокины -------0
tJ
О i ,} D()
OD
Цитокины
?�
:�' D ,,,' <) Q
13
""""""'
с1
(l Q
Q

(TNF, IL-1 ) _______

Q ()
Макрофаги, Фиб рин и фиб ронектин -
активированные мик робами (внеклеточный матрикс)

Рис. 2.17. Последовательность событий миграции лейкоцитов из крови в участ к и инфек ции.
На участках инфекции макрофаги, дендритные и другие клетки, распознающие микробов, продуцируют
цитокины, такие как TNF и IL-1 , которые активируют эндотелиальные клетки близлежащих венул для экс­
прессии селектинов и лигандов .интегринов и секретируют хемокины . Селектины опосредуют слабую фик­
сацию и роллинг нейтрофилов крови на эндотелии, интегрины опосредуют прочную адгезию нейтрофилов,
а хемокины активируют нейтрофилы и стимулируют их миграцию через эндотелий к участку инфекции.
Моноциты крови и активированные Т-лимфоциты используют те же механизмы для миграции в зону ин­
фекции

Прочная адrезия. Лейкоциты экспрессиру­
ют еще одну группу молекул адгезии, которые
называются интеrринами, поскольку они ин­
тегрируют внешние сигналы в цитоскелетные
изменения. Такие интегрины лейкоцитов, как
лейкоцитарный функционально-ассоцииро­
ванный антиген 1 (LFA- 1 ) и очень поздний
антиген 4 (VLA-4), присутствуют в не активи -
рованных клетках в низкоаффинном состоя­
нии. На участке инфекции тканевые макро­
фаги и эндотелиальные клетки продуцируют
хемокины, которые связываются с протеогли­
канами на просветной поверхности эндоте­
лиальных клеток и, таким образом, представ­
ляются в высокой концентрации лейкоцитам,
которые округляются в эндотелии. Эти иммо­
билизованные хемокины связываются с хемо­
киновыми рецепторами лейкоцитов и сти­
мулируют быстрое увеличение аффинности
интегринов лейкоцитов к их лигандам.
Одновременно ФНО и IL- 1 действуют на эн­
дотелий, стимулируя экспрессию лигандов ин­
тегринов, в том числе молекулу межклеточной
адгезии 1 (IСАМ- 1 ) и васкулярную молекулу
клеточной адгезии- 1 (VСАМ - 1 ) . Прочное свя­
зывание интегринов с их лигандами останав­
ливает роллинг лейкоцитов в эндотелии. Пере­
страивается цитоскелет лейкоцитов, и клетки
распластываются по поверхности эндотелия.
Миrрация лейкоцитов. Лейкоциты, прикре­
пленные к эндотелию, переползают в соедине­
ния между эндотелиальными клетками и через
них покидают кровеносные сосуды. В ткани
лейкоциты мигрируют вдоль волокон внекле­
точного матрикса, направляемые градиентами
концентраций хемоаттрактантов, в том числе
хемокинов, бактериальных формилпептидов
и фрагментов комплемента С5а и СЗа. Самые
высокие концентрации этих хемоаттрактантов
отмечаются в местах локализации микробов,
а у лейкоцитов есть рецепторы этих молекул,
которые стимулируют миграцию к их источ­
нику. Последовательность селектин-опосредо­
ванного роллинга, интегрин-опосредованной
прочной адгезии и хемокин-опосредованной
подвижности приводит к миграции лейкоци­
тов из крови в околососудистые участки ин­
фекции спустя несколько минут после инфи-
ГЛАВА 2. ВРОЖДЕН Н Ы Й ИММУНИТЕТ 63
цирования (как описано в главах 5 и 6, та же
последовательность событий отвечает за ми­
грацию активированных Т-лимфоцитов в ин­
фицированные ткани) . Врожденные дефициты
лигандов интегринов и селектинов приводят
к нарушению рекрутинга лейкоцитов на участ­
ки инфекции и к повышению восприимчиво­
сти к инфекциям. Эти нарушения называются
дефицитами адrезии лейкоцитов.
Фагоциты действуют совместно с белками
плазмы, поступившими на участки воспале­
ния, такими как белки системы комплемента,
с целью разрушения причинных агентов. При
некоторых инфекциях лейкоциты крови, не яв­
ляющиеся нейтрофилами и макрофагами, такие
как эозинофилы, могут привлекаться на участки
инфекции и обеспечивать защиту от патогенов.
Фа гоцитоз и разру ш ение микро бов
Нейтрофилы и макрофаrи поrлощают (фаrо­
цитируют) микробы и разрушают их во внутри­
клеточных везикулах (рис. 2.18). Фагоцитоз -
это процесс поглощения частиц, диаметр
которых превышает 0,5 мкм. Он начинается
со связывания рецепторов мембраны с микро­
бом. Главными фагоцитарными рецепторами
являются некоторые паттерн-распознающие
рецепторы, такие как маннозные рецепторы
и другие пектины, а также рецепторы антител
и комплемента. Микробы, опсонизирован­
ные антителами и фрагментами комплемента,
могут интенсивно связываться со специфиче­
скими рецепторами фагоцитов, что приводит
к значительному усилению интернализации
микробов (см. главу 8). После связывания ми­
кроба с клеткой происходит выпячивание ци­
топлазматической мембраны фагоцита вокруг
частицы. Затем мембрана закрывается и смы­
кается, и происходит интернализация микроба
в мембраносвязанной везикуле, называемой
фагосомой. Фагосомы сливаются с лизосома­
ми, образуя фаголизосомы.
Когда микроб связывается с рецепторами
фагоцита· и поглощается, фагоцит получает
сигналы от разных рецепторов, которые ак­
тивируют несколько ферментов. Один из этих
ферментов, называемый оксидазой фагоци­
тов, быстро формируется в мембране фагосом,
64 ГЛАВА 2. В РОЖД Е Н Н Ы Й И М МУН ИТЕТ

Микробы связываются преимущественно нейтрофилов, и превраща­

рецепторами фагоцитов
ет молекулярный кислород в супероксидный
J
,, Рецептор
" Рецептор анион и свободные радикалы, этот процесс на­
к СЗ
� зывается окислительным взрывом (или респи­
раторным взрывом). Такие свободные радика­
�'""�0 0
' лы называются активными формами кислорода
и токсичны для поглощенных микробов. Вто­
Мембрана фагоцита оа Лизосома
смыкается вокруг а 0о
а
рой фермент - индуцибельная синтаза оксида
микроба азота (iNOS), продуцируется преимуществен­
но в макрофагах и катализирует превращение
�
аргинина в оксид азота, также являющийся
fv1икr1о б1, микробицидным веществом. Третья группа
о ой
rо о м ферментов - лизосомные протеазы, разруша­
" "О!" ' '
соо
�
ще ют микробные белки. Все эти микробицидные
о ::
Фасо о вещества продуцируются преимущественно
с поглоще нн ы м
микробом в фагосомах и фаголизосомах, где они воздей­
ствуют на поглощенные микробы, но не по­
вреждают фагоциты.
Лизосом а
с ферментами
Помимо внутриклеточного киллинга, ней­
трофилы используют дополнительные ме­
ханизмы разрушения микробов. Они могут
высвобождать микробицидное содержимое
гранул во внеклеточное пространство. Отвечая
на патогены и медиаторы воспаления, нейтро­
филы погибают, и во время этого процесса
они вытесняют содержимое своих ядер для об­
разования сети хроматина, называемой ней­
трофильными внеклеточными ловушками, ко­
торые содержат противомикробные вещества,

Киплинг микробов
посредством АФ К, NO
. обычно секвестрированные в гранулах ней­
трофилов. Эти нейтрофильные внеклеточные
и лизосом н ых ловушки захватывают бактерии и грибы и уби­
ферме нтов
Оксидаза
вают микроорганизмы. В некоторых случаях
в фаголизосомах
фагоцитов ферменты и активные формы кислорода, вы­
свобождаемые во внеклеточное пространство,
могут повреждать ткани организма хозяина.
Рис. 2.1 8. Фагоцитоз и внутриклеточный кил­ По этой причине воспаление, которое обычно
Макрофаги и нейтрофилы экспрессируют много
линг микробов. является защитной реакцией организма на ин­
поверхностных рецепторов, которые связывают
фекции, может также повреждать ткани.
микробы для последующего фагоцитоза; показа­
Врожденный дефицит фермента оксидазы
ны отдельные примеры таких рецепторов. Микро­
фагоцитов является причиной иммунодефицит­
бы поглощаются фагосомами, которые сливаются
нога нарушения, называемого хронической гра­
с лизосомами, и микробы погибают под действием
нулематозной болезнью. При хронической грану­
ферментов и нескольких токсичных веществ, про­ лематозной болезни нейтрофилы не способны
дуцируемых в фаголизосомах. Те же вещества мо­ к эрадикации внутриклеточных микробов, и ор­
гут высвобождаться из фагоцитов и убивать вне­
клеточные микробы (не показано). iNOS - индуци­
ганизм пытается ограничить инфекцию, при­

бельная синтаза оксида азота; NO - оксид азота;

влекая больше макрофагов, что приводит к ско­
ROS (А ФК) - активные формы кислорода
плениям вокруг микробов активированных
макрофагов, называемых гранулемами.
 ГЛАВА 2. ВРОЖ ДЕН Н Ы Й ИМ МУН ИТЕТ 65

Восстановление тканей
Помимо эли ми нации патогенных микро­
Продукция
интерферонов G) :::��рованная

бов и поврежденных клеток, клетки иммунной ------- ! типа

'
вирусом

системы инициируют процесс восстановле­ - - - - -◊-. ,

Инфи ци рованная
вирусом, или
ния тканей. М акрофаги, особенно активиро­

*
• • :� не и нфицированная
ванные альтернативным путем , продуцируют ◊ клетка

факторы роста, которые стимулируют проли­ Плазмоцитоид ная �••, ,•

ферацию клеток остаточных тканей и фибро­ де ндритная
�
Интерферон , · , :-.._
бластов, что приводит к регенерации ткани клетка
1 типа _ , , , - ·
,
••
••
и к рубцеванию того, что невозможно заме­ _ •
Рецептор ' • ,
стить. Аналогичные функции могут выполнять интерферона' ' , , ,
••
и другие иммунные клетки, такие как хелпер­
ные Т -клетки и I LC.

Противовирус ная защита .о (,)

а,
.: о
...
:r: >
а.
Q) :s:
Защита от вирусов - это особый тип им­ а.
::; .,
2
:s:
Фосфорилирование
мунной защиты, включающей IFN, N K и дру­ -& :r фактора инициации I РН Каза ]
Q)

...2 "'"
гие механизмы , которые могут п роходить > :s: трансляции

одновременно с воспалением , но отличны

от него.
а.
:s:
:r
>
i::;

а.
i:::
Q) 1 Ингибирование
:r:
:s: 2
>
экспрессии
С[ ...
Ингибирование
IFN I типа ингибируют репликацию вирусов -
.о а.
:s: вирусных генов
:r:
синтеза
"
и индуцируют антивирусное состояние, при ко­ а.
о о белко в
и с борки
1О вирионов
тором клетки приобретают устойчивость к ин­
i::;

-&
Q)

а. -
.о
Q)

фекции. IFN I типа, к которым относится ... а.

:r:
Q)

6
о
несколько видов I FNa и одна форма IFNf3, :s;

секретируются клетками многих типов, инфи­

цированных вирусами. Основным источником
этих цитокинов является тип ДК, называемых
плазмоцитоидными ДК (поскольку эти клет­ Противовирусное
состояние:
ки морфологически напоминают плазмоциты) , ингибирование
которые секретируют IFN I типа в ответ н а рас­ репликации вирусов

Рис. 2.1 9. Противовирусные действия интерфе­

познавание вирусных нуклеиновых кислот Тоll­
ронов I типа.
подобными и другими паттерн-распознающими
И нтерфероны I типа (IFNa., IFN�) продуцируются
рецепторами. Когда IFN I типа, секретируемые
плазмоцитоидными дендритными и инфицирован­
ными вирусами клетками в ответ на внутриклеточ­
ДК или другими инфицированными клетками ,
ные сигналы Тоll-подобных рецепторов и других
связываются с рецепторами I FN I типа в ин­
сенсоров вирусных нуклеиновых кислот. И нтер­
фицированных или прилегающих неинфици­
фероны I типа связываются с рецепторами на ин­
рованных клетках, активируются сигнальные
пути, под влиянием которых ингибируется ре­ фицированных и неинфицированных клетках и ак­
пликация вирусов и разрушаются вирусные ге­ тивируют сигнальные пути, которые индуцируют
экспрессию ферментов, препятствующих реплика­
применения IFNa для лечения некоторых форм ции вирусов на различных этапах, включая инги­
номы (рис. 2.19). Это действие лежит в основе
бирование трансляции вирусных белков, усиление
распада вирусной Р Н К и подавление экспрессии
хронического вирусного гепатита.
вирусных генов и сборки вирионов. Интерфероны
Как указывалось выше, клетки, инфициро­
ванные вирусом, могут разрушаться N К. IFN 1 типа также усиливают восприимчивость инфици­
рованных клеток к киллингу , опосредованному ци­
тотоксичными лимфоцитами (не показано)
I типа усиливают способность N K убивать
инфицированные клетки. Распознавание ви-
 ГЛАВА 2. ВРОЖ ДЕНН Ы Й ИММУНИТЕТ
русной ДНК цитозольными ДНК-сенсорами
также индуцирует аутофагию, посредством ко­
торой клеточные органеллы, содержащие ви­
русы, захватываются лизосомами и подверга­
ются протеолитическому распаду (см. рис. 2.6).
Кроме того, врожденный иммунный ответ на
вирусные инфекции включает усиление апоп­
тоза инфицированных клеток, что также спо­
собствует элиминации резервуара инфекции.
Регулирование врожденных
иммунных ответов
Врожденные иммунные ответы регулируются
различными механизмами, которые направлены
на предотвращение чрезмерного повреждения
тканей. К этим регуляторным механизмам от­
носятся выработка противовоспалительных
цитокинов макрофагами и ДК, в том числе -
IL- 10, который ингибирует микробицидные
и провоспалительные функции макрофагов
(классический путь активации макрофагов)
и антагониста рецепторов IL- 1, который бло­
кирует действие IL- 1 . Кроме того, имеется
множество механизмов обратной связи, при
которых сигналы, которые индуцируют вы­
работку противовоспалительных цитокинов,
также вызывают экспрессию ингибиторов
( Механиз � противодействия реакциям
иммуннои системы
Сопротивляемость фагоцитам
Сопротивляемость к воздействию активных
форм кислорода в фагоцитах
Устой чивость к активации системы
комплемента (альтернативный путь)
Сопротивляемость противомикробным
пептидным антибиотикам
Рис. 2.20. Противодействие микробов врожденному иммунитету.
Отдельные примеры механизмов, посредством которых микробы могут ускользать от врожденного имму­
нитета или противодействовать ему
сигналов цитокинов. Например, сигналы TLR
стимулируют экспрессию белков, называе­
мых супрессорами цитокиновой сигнализации
(SOCS), которые блокируют ответы клеток на
различные цитокины, в том числе IFN. Вну­
триклеточные регуляторы активации инфлам­
масом были описаны выше.
Уклонение микробов от
врожденного иммунитета
В процессе эволюции у патогенных микробов
развилась резистентность к механизмам врож­
денного иммунитета, поэтому они способны
проникать в организм своих хозяев и колони­
зировать его (рис. 2.20). Некоторые внутри­
клеточные микробы противодействуют раз­
рушению в фагоцитах. Listeria monocytogenes
продуцируют белок, который позволяет этим
бактериям выходить из везикул фагоцитов и про­
никать в цитоплазму инфицированных кле­
ток, где они уже не восприимчивы к активным
формам кислорода и оксиду азота (которые
продуцируются главным образом в фаголизо­
сомах). В клеточных стенках микобактерий со­
держится липид, который ингибирует слияние
фагосом, содержащих поглощенные бактерии,
с лизосомами. Другие микробы имеют кле-
Организм (пример) Механизм
I
)
Пневмококки Капсульный полисахарид
ингиби рует фагоцитоз
Стафилококки Выработка каталазы, которая
разрушает активные формы
кислорода
Нейссерии мен и нгита Сиаловая кислота ингибирует
конвертазы СЗ и С5.
Стрептококки Белок М стрептококка блокирует
свя зыван ие СЗ с микроорганизмом и
связывание СЗЬ с рецепторам и
комплемента
Экспрессия модифицированн ых
Си негнойная палочка
липополисахаридов (Л ПС), которые
противодействуют антибактериальным
пептидам

точные стенки, резистентные к воздействию
белков системы комплемента. Как показано
в главах 6 и 8, эти механизмы также позволяют
микробам противодействовать эффекторным
механизмам обоих звеньев адаптивного им­
мунитета: клеточно опосредованного и гумо­
рального.
РОЛ Ь ВРОЖДЕННОГО И ММУН ИТЕТА
В СТИМУЛ И РОВАН И И АДАПТИВНЫ Х
ИММУН Н ЫХ ОТВЕТОВ
До сих пор мы уделяли основное внимание
тому, как врожденная иммунная система рас­
познает микробы и борется с инфекциями.
В начале этой главы мы указали, что, поми­
мо своей роли в иммунной защите, врожден­
ный иммунный ответ на микробы выполня­
ет важную функцию - вовлекая адаптивную
иммунную систему при необходимости ее
эффективного иммунного ответа. В этом за­
ключительном разделе мы кратко описываем
некоторые механизмы, посредством которых
врожденные иммунные ответы стимулируют
адаптивные иммунные процессы.
При врожденных иммунных ответах синтези­
руются молекулы и генерируются сигналы , кото­
рые , помимо антигенов, необходимы для актива­
ции наивных Т- и В-лимфоцитов.
В главе 1 мы представили концепцию того,
что для полной активации антиген-специфи­
ческих лимфоцитов необходимо два сигна­
ла. Антиген можно обозначить как сигнал 1,
а ответы врожденной иммунной системы на
микробы и клетки организма, поврежден­
ные микробами, могут генерировать сигнал 2
(рис. 2.21). Стимулы, которые предупрежда­
ют адаптивную иммунную систему о том, что
ей необходимо реагировать, называют таюке
сигналами об опасности. Требование микроб­
зависимого второго сигнала гарантирует, что
лимфоциты отвечают на инфекционные аген­
ты, а не на безвредные неинфекционные ве­
щества. В экспериментальных условиях или
при вакцинации адаптивные иммунные от­
веты могут быть индуцированы антигенами
в отсутствие микробов. Во всех этих случаях
ГЛАВА 2. В РОЖД Е НН Ы Й И ММУНИТЕТ 67
антигены необходимо вводить с веществами,
называемыми адъювантами, это вызывает те
же врожденные иммунные реакции, что и в от­
вет на микробы. Фактически многие мощные
адъюванты являются продуктами микробов.
Природа и механизмы действия вторых сигна­
лов описаны при рассмотрении активации Т-
и В-лимфоцитов в главах 5 и 7 соответственно.
Здесь мы описываем два наглядных примера
вторых сигналов, которые генерируются во
время врожденных иммунных реакций.
В инфицированных тканях микробы (или
IFNy, продуцируемый NK в ответ на микробы)
стимулируют ДК и макрофаги для выработки
двух типов вторых сигналов, которые могут
активировать Т-лимфоциты. Во-первых, ДК
Рецептор
Молекула, индуцированная
на м икроб во время
врожденного иммунного
ответа
Пролиферация
и дифференциро вка
ли м фоцитов
Рис. 2.21 . Необходимость двух сигналов для ак­
Распознавание антигенов лимфоцитами обеспечи­
тивации лимфоцитов.
вает сигнал 1 активации лимфоцитов, а вещества,
продуцируемые во время врожденных иммунных
ответов на микробы (или компоненты микробов) ,
обеспечивает сигнал 2. Н а этом рисунке лимфоци­
ты могут быть Т- или В-клетками. По традиции ос­
новные вторые сигналы для Т-клеток называются
костимуляторами, поскольку для стимуляции кле­
ток они действуют совместно с антигенами. Харак­
тер вторых сигналов для Т- и В-лимфоцитов рас­
сматривается в последующих главах
68 ГЛАВА 2. ВРОЖ ДЕН Н Ы Й И М МУН ИТЕТ
увеличивают экспрессию поверхностных мо­
лекул, называемых костимуляторами, которые
связываются с рецепторами наивных Т-клеток
и действуют совместно с распознаванием ан­
тигена для активации Т -клеток. Во-вторых,
ДК и макрофаги секретируют такие цитоки­
ны, как I L- 1 2, I L- 1 и I L-6, которые стиму­
лируют дифференциацию наивных Т -клеток
в эффекторные клетки клеточно-опосредован­
ного адаптивного иммунитета.
Переносимые с кровью микробы активиру­
ют систему комплемента посредством альтер­
нативного пути. Один из белков, продуцируе­
мых во время активации системы комплемента
посредством протеолиза СЗЬ, называемый
СЗd, ковалентно связывается с микробом. В то
же самое время, когда В -лимфоциты распоз­
нают микробные антигены с помощью своих
антигенных рецепторов, В-клетки распозна­
ют СЗd, связанный с микробом , с помощью
рецептора СЗd. Комбинация распознавания
антигена и распознавания СЗd инициирует
процесс дифференциации В-клеток в анти­
телосекретирующие клетки. Таким образом ,
продукт комплемента служит вторым сигна­
лом гуморальных иммунных ответов.
Данные примеры иллюстрируют важную
особенность вторых сигналов: эти сигналы не
только стимулируют адаптивный иммунитет,
но также определяют характер адаптивного
иммунного ответа. Внутриклеточные и фаго­
цитированные микробы должны быть элими­
нированы клеточно-опосредованным иммуни­
тетом, адаптивным ответом, опосредованным
Т-лимфоцитами. Микробы, с которыми стал­
киваются ДК или макрофаги и поглощаются
ими, индуцируют вторые сигналы, а именно
костимуляторы и цитокины, которые акти­
вируют Т-клеточные ответы. Напротив, для
борьбы с переносимыми кровью микробами
необходимы антитела, которые продуцируются
В-лимфоцитами во время гуморальных :Иммун­
ных ответов. Переносимые с кровью микробы
стимулируют активацию В-клеток и выработку
антител, что, в свою очередь, активирует си­
стему комплемента плазмы. Таким образом ,
различные типы микробов индуцируют врож­
денные иммунные ответы, стимулирующие те
типы адаптивного иммунитета, которые в боль­
шей степени способны к борьбе с разными ин­
фекционными патогенами.
РЕЗЮМЕ
У всех многоклеточных организмов есть
присущие и м механизмы защиты, составляю­
щие врожденный и ммунитет.
Врожденная и ммунная система использует
закодированные в клетках зародышевой ли­
нии рецепторы для ответа на структуры , ха­
рактерные для различных классов микробов,
а также распознает продукты мертвых клеток.
Как правило, врожденные иммунные реакции
не усиливаются после повторных воздействий
микробов.
TLRs, экспрессируемые на цитоплазмати­
ческой и эндосомальной мембранах многих
типов клеток, являются основным классом ре­
цепторов врожденной иммунной системы, ко­
торые распознают различные микробные про­
дукты, включая компоненты бактериальной
клеточной стенки и микробные нуклеиновые
кислоты. Некоторые цитозольные рецепторы
семейства NLR распознают липопротеины
микробной клеточной стенки, тогда как дру­
гие NLR реагируют на продукты поврежден­
ных клеток и цитозольные изменения, ти­
пичные для инфекции и повреждения клеток,
образуя мультибелковый комплекс инфламма­
сому, которая активирует провоспалительный
цитокин I L- 1 .
Главными компонентами врожденного
и ммунитета являются клетки эпителиально­
го барьера кожи, ЖКТ и дыхательных путей ;
фагоциты; ДК; тучные клетки; NK; цитоки­
ны; белки плазмы, в том числе белки системы
комплемента.
Эпителий создает физические барьеры от
микробов; продуцирует противомикробные
пептиды, в том числе дефензины и кателици­
дины; он содержит лимфоциты, которые могут
реагировать на инфекции.
Основные фагоциты - нейтрофилы и мо­
ноциты/макрофаги - это клетки крови , ко­
торые рекрутируются на участки инфекции,
где активируются посредством соединения

с различными рецепторами. Некоторые акти­
вированные макрофаги разрушают микробы
и мертвые клетки, а другие макрофаги ограни­
чивают воспаление и инициируют восстанов­
ление тканей.
ILC секретируют различные цитокины, ин­
дуцирующие воспаление. NK убивают клетки
организма, инфицированные внутриклеточ­
ными микробами, и продуцируют цитокин
IFNy, который активирует макрофаги для
киллинга фагоцитированных микробов.
Система комплемента - это семейство бел­
ков, которые активируются при встрече с не­
которыми микробами (при врожденном им­
мунитете) и антителами (в гуморальном звене
приобретенного иммунитета). Белки системы
комплемента покрывают (опсонизируют) ми­
кробы для фагоцитоза, стимулируют воспале­
ние и вызывают лизис микробов.
Функции цитокинов врожденного имму­
нитета заключаются в стимуляции воспале­
ния (ФНО, IL-1, IL-6, хемокины), активации
NK (IL- 12), активации макрофагов (IFNy)
и в предотвращении вирусных инфекций (IFN
1 типа).
1 ВОПРОСЫ ДЛЯ О Б СУЖД Е Н ИЯ
1 . Чем специфичность врожденного иммуни­
тета отличается от специфичности приоб­
ретенного иммунитета?
2. Приведите примеры микробных субстан­
ций, распознаваемых вро'жденной иммун­
ной системой, и назовите рецепторы этих
веществ.
3. Что такое инфламмасома и как она стиму­
лируется?
4. В чем заключаются механизмы, посред­
ством которых эпителий кожи препятству­
ет проникновению микробов?
ГЛАВА 2. ВРОЖДЕН Н Ы Й И М МУН ИТЕТ 69
При воспалении фагоциты рекрутируют­
ся из кровотока на участки инфекции и по­
вреждения тканей. Клетки связываются с эн­
дотелиальными молекулами адгезии, которые
индуцированы цитокинами Ф НО и IL- 1 и ми­
грируют в ответ на растворимые хемоат­
трактанты, включая хемокины, фрагменты
комплемента и бактериальные пептиды. Лей­
коциты активируются, поглощают и разруша­
ют микробы и поврежденные клетки.
Противовирусная защита опосредуется IFN
1 типа, которые ингибируют репликацию ви­
русов, и NK, убивающими инфицированные
клетки.
Помимо обеспечения ранней защиты от
инфекций, врожденные иммунные ответы
генерируют сигналы, которые действуют со­
вместно с антигенами с целью активации
В- и Т-лимфоцитов. Необходимость в этих
вторых сигналах гарантирует, что адаптив­
ный иммунитет вызывается микробами (са­
мыми мощными индукторами врожденных
иммунных реакций), а не немикробными ве­
ществами.
5. Как фагоцитоз поглощает и убивает
микробы?
6. В чем заключается роль молекул ГКГС
в распознавании инфицированных клеток
натуральными киллерами (NK) и в чем
физиологическое значение этого распоз­
навания?
7. Какова роль цитокинов ФНО, IL-12 и IFN
1 типа в защите от инфекций?
8. Как врожденные иммунные ответы усили­
вают адаптивный иммунитет?
 Глава 3
З ахват антигена
и презента ция лимфо цитам
Что видят лимфоциты

П Л А Н ГЛ А В Ы
Антиrены, распознаваемые Т-лимфоцитами . . . . . . . . . . . 7 1 Процессинг интернализированных
Захват белковых антиrенов антигенов при представлении
антиrен-презентирующими клетками . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 молекулами ГКГС II класса ..... .............. . . . . . . . . . 88
Структура и функции молекул ГКГС . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Интернализация и протеолиз антигенов . . . . . . . . . . . . . 88
Структура молекул ГКГС . . . . . . . . . . . . . . . . ................... 78 Связывание пептидов с молекулами ГКГС
Молекулы ГКГС I класса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . 78 II класса . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
Молекулы ГКГС П класса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . 79 Перенос пептидных-ГКГС комплексов
Свойства генов и белков ГКГС . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 на поверхность клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
Профили наследования и номенклатура генов Перекрестная презентация
(человеческих лейкоцитарных антигенов) . . . . . . . . 81 интернализированных антигенов
Связывание пептидов с молекулами ГКГС . . . . . . . 82 CD8 + Т-клеткам . . . . . . . . . . ..... ...................... . . . . . . . . . . 90
Процессинr и презентация белковых антиrенов . . . . . . 8 5 Физиологическое значение ассоциированной
Процессинг ц итозольных антигенов при с ГКГС презентации антигенов ........ . . . . . . . . . . . . . . 9 1
представлении молекулами ГКГС I класса . . . . 86 Функции антиrен-презентирующих клеток,
Протеолиз цитозольных белков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 дополнительно к представлению антиrенов . . . . . . . . . . 94
Связывание пептидов с молекулами ГКГС Распознавание антиrенов В-клетками
I класса. . . . . . . . . . . . .. . . . .. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 и другими лимфоцитами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . : . . . . . . . . . . . . . 94
Перенос пептидных-ГКГС комплексов Резюме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
на поверхность клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 Вопросы для обсуждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . 96

Адаптивные иммунные ответы иницииру­ тываться против многих типов микробной

ются распознаванием антигенов антигенными клеточной стенки и растворимых антигенов.
рецепторами лимфоцитов. С другой стороны, антигенные рецепторы
В- и Т-лимфоциты различаются по типу большинства Т-лимфоцитов могут видеть
распознаваемых ими антигенов. Антигенные только пептидные фрагменты белковых анти­
рецепторы В-лимфоцитов, а именно мембра­ генов и только тогда, когда эти пептиды пред­
носвязанные антитела, могут распознавать ставлены на клеточных поверхностях орга­
разнообразные макромолекулы (белки, по­ низма, связанных со специализированными
лисахариды, липиды, нуклеиновые кислоты) белками, называемыми молекулами ГКГС.
в растворимой форме и в форме, ассоцииро­ Поскольку связь антигенных пептидов с мо­
ванной с клеточной поверхностью, а также лекулами ГКГС возникает только внутри кле­
низкомолекулярные химические вещества. ток, Т-клеточно-опосредованные иммунные
Поэтому В-клеточно-опосредованные гу­ ответы могут формироваться только против
моральные иммунные ответы могут выраба- белковых антигенов, которые либо продуци-
70

ГЛАВА 3.
руются клетками организма, либо усваивают­
ся ими. В этой главе основное внимание уде­
ляется природе антигенов, распознаваемых
лимфоцитами. В главе 4 описаны рецепторы,
используемые лимфоцитами для обнаружения
этих антигенов.
Индукция иммунных ответов антигенами
является хорошо организованным процессом
с рядом замечательных характеристик. Первая
характеристика заключается в том, что очень
небольшое количество наивных лимфоцитов
специфично к какому-либо одному антигену,
всего лишь 1 из 105 - 106 циркулирующих лим­
фоцитов, и эта небольшая часть лимфоцитов
организма дошкна быстро установить место­
нахождение антигена и отреагировать на него,
где бы он ни был представлен. Во-вторых, для
защиты от различных типов микробов тре­
буются различные типы адаптивных иммун­
ных ответов. Фактически иммунная система
должна по-разному реагировать на один и тот
же микроб на разных стадиях его жизненного
цикла. Например, защита от микроорганизма
(скажем, вируса), который проникает в кро­
воток, зависит от антител, которые связывают
микроорганизм, предотвращают инфициро­
вание им клеток хозяина и способствуют его
элиминации. Для выработки высокоспеци­
фичных антител необходима активация хел­
перных CD4+ Т-клеток. Однако после инфи­
ци.vuш1r1и.>i к.11с; 1 UJ\. ЛUcl>i.l'ltld lVlИ.KJJUб с\dЩИ.Щс;tl
от антител, которые не могут проникнуть
в клетки. Как следствие, для того чтобы убить
инфицированные клетки и элиминировать ре­
зервуар инфекции, может потребоваться акти­
вация CD8+ ЦТЛ. Таким образом, мы сталки­
ваемся с двумя вюкными вопросами.
• Каким образом немногочисленные наи­
вные лимфоциты, специфичные к какому­
либо микробному антигену, обнаруживают
этот микроб, особенно учитывая тот факт,
что микробы могут проникать в организм
где угодно?
• Каким образом различные типы Т-клеток
распознают микробы в разных клеточных
компартментах? Например, хелперные
Т-клетки распознают и реагируют как на
внеклеточные, так и внутриклеточные ми-
Н
З А Х ВАТ А Н Т И ГЕ Н А И П РЕ З Е ТА Ц И Я Л И М Ф О Ц И ТАМ 71
крабы, которые интернализированы в ве­
зикулярных компартментах клеток хозяина,
тогда как ЦТЛ убивают инфицированные
клетки, содержащие микробные антигены
в цитозоле и ядре за пределами везикуляр­
ных компартментов. Как мы увидим в этой
главе, молекулы ГКГС играют центральную
роль в этом разделении распознавания ан­
тигенов Т-клетками.
Ответы на оба вопроса состоят в том, что
иммунная система использует высокоспеци­
ализированные меры захвата антигенов и их
представления лимфоцитам. Проведенные
иммунологами, клеточными биологами и био­
химиками исследования привели к глубокому
пониманию того, как захватываются, разруша­
ются и представляются белковые антигены для
распознавания Т-лимфоцитами. Это главная
тема для обсуждения в данной главе.
АНТИ ГЕНЫ, РАСПОЗНАВАЕМЫ Е
Т-Л ИМФОЦИТАМИ
Большинство Т-лимфоцитов распознает пеп­
тидные антигены, которые связаны с молекула­
ми ГКГС АПК и представляются ими. ГКГС -
это генетический локус, основные белковые
продукты которого выполняют функции моле­
кул представления пептидов иммунной систе­
+ +
!vfЫ. CD4 и: CD8 T--KJieтюr j\,fOГYT реаги:ровать
на пептиды только тогда, когда эти пепти­
ды представлены молекулами ГКГС данного
индивида. Это свойство Т-клеток называет­
ся ГКГС-рестрикцией. ТКР распознает неко­
торые аминокислотные остатки пептидного
антигена и одновременно также остатки мо­
лекулы ГКГС, которая представляет этот пеп­
тид (рис. 3.1). Каждый ТКР, а следовательно,
каждый клон CD4+ или CD8 + Т-клеток, рас­
познает один пептид, представленный одной
из многих молекул ГКГС каждого индивида.
Свойства молекул ГКГС и значение ГКГС­
рестрикции рассматриваются далее в этой гла­
ве. Как мы вырабатываем Т-клетки, которые
распознают пептиды, представленные только
собственными молекулами ГКГС, описано
в главе 4. Кроме того, некоторые небольшие
72 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И ПРЕЗЕНТАЦИЯ ЛИМФО Ц ИТАМ
популяции Т- клеток распознают липидные
и другие непептидные антигены, либо пред­
ставленные неполиморфными молекулами
ГКГС класса 1, либо без необходимости спе­
циализированной системы представления ан­
тигенов.
Клетки, которые захватывают микробные
антигены и представляют их для распозна­
вания Т-лимфоцитам, называются антиген­
презентирующими клетками (АПК) . Чтобы
инициировать клональную экспансию и диф­
ференцировку Т-клеток в эффекторные клет­
ки и клетки памяти, наивные Т-лимфоциты
должны увидеть белковые антигены, пред­
ставленные ДК. Для активации эффекторных
функций как гуморальных, так и клеточно­
опосредованных иммунных ответов, диффе­
ренцированным эффекторным Т-клеткам
нужно вновь увидеть антигены, которые, по­
мимо ДК, могут быть представлены различ­
ными видами АПК. Вначале мы опишем, как
АПК захватывают и презентируют антигены
для запуска иммунных ответов, а затем рас­
смотрим роль молекул ГКГС при презентации
антигенов Т-клеткам.
пептида
Якорь
мне
« Карма н» в
Рис. 3.1 . Модель, демонстрирующая, как Т- кле­
точный рецептор распознает главный комплекс
гистосовместимости (ГКГС) с пептидным анти­
Молекулы главного комплекса гистосовместимо­
геном.
сти экспрессируются на антиген-презентирую щих
клетках и вып олняют функцию представления
пептидов, приготовленных в клетке из белковых
антиген ов. Пептиды закрепляются в кармане моле­
кулы гл ав ного комплекса гист осовместим ости по­
средством якорных остатков. Рецептор к антигену
каждой Т-клетки распознает определенные амино­
кислотные остатки пептида и конкретные участки
молекулы главного комплекса гистосовместим ости
ЗАХВАТ Б ЕЛКОВЫХ АНТИГЕНОВ
АНТИГЕН - ПРЕЗЕНТ И РУЮЩИМ И
КЛЕТКАМИ
Белковые антигены микробов, проникающих
в организм, захватываются преимуществен­
но ДК и сосредоточиваются в периферических
(вторичных) лимфоидных органах, где иници­
ируются иммунные ответы (рис. 3.2). Как пра­
вило, микробы проникают в организм через
кожу (посредством контакта), ЖКТ (при за­
глатывании), дыхательные пути (при вдыха­
нии) и через мочеполовую систему (при сексу­
альном контакте). Некоторые микробы могут
проникать в кровоток. Кроме того, микробные
антигены могут продуцироваться в любой ин­
фицированной ткани. Ввиду огромной пло­
щади поверхности эпителиальных барьеров
и большого объема крови, соединительной
ткани и внутренних органов немыслимо, что­
бы лимфоциты всех возможных специфично­
стей эффективно стояли на страже всех этих
участков в поиске чужеродных агентов. Вме­
сто этого антигены доставляются в лимфоид­
ные органы, через которые рециркулируют
лимфоциты.
Антигены доставляются в лимфоидные ор­
ганы двумя способами.
• Микробы или их антигены могут проникать
в лимфу либо кровь и циркулировать через
лимфатические узлы или селезенку соот­
ветственно, где они захватываются оседлы­
ми ДК и презентуются Т-клеткам. Другие
АПК могут таюке захватывать антигены
и представлять их В-клеткам этих органов.
• ДК эпителия, соединительных тканей и ор­
ганов транспортируют микробные анти­
гены в лимфоидные органы. После стол­
кновения ДК с микробами в этот процесс
включается ряд событий - захват анти­
генов, активация ДК, миграция антиген­
несущих клеток в лимфатические узлы
и представление антигенов Т-клеткам. Эти
этапы описываются далее.
Все поверхности раздела между организмом
и окружающей средой выстланы непрерывным
эпителием, который создает барьеры для ин-
 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И ПР ЕЗЕНТАЦИЯ ЛИМФОЦИТАМ 73

фекций. Эпителий и субэпителиальные ткани классическими) и плазмоцитоидными, и раз­

содержат сеть клеток с длинными отростками,
называемыми ДК; эти клетки также присут­
ствуют в богатых Т-клетками участках перифе­
рических лимфоидных органов и в небольшом
количестве - в большинстве других органов
(рис. 3.3). Суmествуют две основные популя­
ции ДК, которые называются обычными (или
Кожа
личаются по локализации и ответам (рис. 3.4).
Большинство ДК тканей и лимфоидных орга­
нов относится к классической субпопуляции.
В коже эпидермальные ДК называются клет­
ками Лангерганса. Плазмоцитоидные ДК на­
зываются так по причине их морфологического
сходства с плазмоцитами; они присутствуют
Желудочно-кишечный тракт Респираторны й тракт

антиген Антиген,
поступает
в кровоток
Лимфатическ
сосуд

Соединительная ткань

В лимфатический узел Циркуляция и поступление

в селезенку
Лимфатический узел

Переносимые с кровью
Антигены из тканей антигены захватываются
переносятся антиген-п резентирующими
в лимфатический узел клетками селезенки

Рис. 3.2. Захват и представление микробных антигенов.

Микр обы проникают через эпителиальный барьер и захватываются антиген-презентирующими клетками,
обитаю щими в ткани, или микробы проникают в лимфатические и кровеносные сосуды. Микробы и их
антигены транспортируются в периферические лимфои,gные ор ганы - лимфатические узлы и селезенку,
где пептидные фрагменты белковых антигенов представляются молекулами главного комплекса гистосов­
местимости дендритных клеток для распознавания Т-лимфоцитами
74 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕ НА И ПРЕЗЕНТАЦИЯ Л ИМФО Ц ИТАМ

в крови и тканях. Плазмоцитоидные ДК явля­ эпителиальных клеток и оседлых макрофагов

ются также основным источником IFN I типа
при врожденных иммунных ответах на вирус­
ные инфекции (см. главу 2).
ДК используют различные мембранные
рецепторы для связывания микробов, такие
как пектины клеточной поверхности, которые
распознают углеводные структуры, типичные
для гликопротеинов микробов, но не млеко­
питающих. Эти микробы или их антигены за­
хватываются ДК путем фагоцитоза и опосре­
дованного рецепторами эндоцитоза. В то же
самое время, когда ДК захватывают антигены,
продукты микробов стимулируют врожденные
иммунные реакции посредством связывания
с TLRs и с другими врожденными паттерн­
распознающими рецепторами ДК, тканевых
Д \------- - -
(см. главу 2). Это приводит к выработке таких
воспалительных цитокинов, как ФНО и IL-1.
Сочетание сигналов от врожденных рецеп­
торов и цитокинов активирует ДК, что при­
водит к изменениям их фенотипа, миграции
и функции.
После активации ДК утрачивают свою ад­
гезивность к эпителию и начинают экспресси-
ровать хемокиновый рецептор CCR7, специ­
фичный к хемоаттрактирующим цитокинам
(хемокинам), продуцируемым лимфатиче­
ским эндотелием и стромальными клетками
в Т-клеточных зонах лимфатических узлов.
Эти хемокины направляют ДК к выходу из
эпителия и миграции по лимфатическим со­
судам в лимфатические узлы, дренирующие
- - - - �
-

Дендритная клетка эпидермиса

(клетка Лангерганса)

А. Незрелые дендритные клетки обитают в тканях, в том числе в эпителии кожи, и образуют сеть клеток
Рис. 3.3 . Дендритные клетки.

с переплетающимися отростками, видные как синие клетки на срезе кожи, окрашенном антителом , кото­
рое распознает дендритные клетки. Б. Зрелые дендритные клетки обитают в богатых Т-клетками зонах
лимфатических узлов (и в селезенке; не показано) и видны на срезе лимфатического узла, окрашенно­
го антителами к дендритным клеткам, меченными флуоресцеином (красные), и В-клеток в фолликулах
(зеленые). Следует отметить, что дендритные клетки находятся в тех же участках лимфатического узла,
что и Т-клетки (см. рис. 1 . 1 8, Б). (А. Микроснимок предоставлен Dr. Y.-J. Liu, MD, Anderson Cancer Center,
Houston, ТХ. Б. Courtesy Drs. Kathryn Раре and Jennifer Walter, Медицинский факультет университета Мин­
несоты, Миннеаполис , MN)
 ГЛАВА З. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И П РЕЗЕНТА ЦИЯ Л И МФОЦИТАМ 75

этот эпителий (рис. 3 . 5). В процессе миграции
ДК созревают от клеток, нацеленных на захват
антигенов, до АПК, способных стимулировать
Т-лимфоциты. Это созревание отражается уве­
личением синтеза и стабильной экспрессией
молекул ГКГС, которые представляют анти­
гены Т-клеткам, и костимуляторов, которые
по имеющимся оценкам, если микробный
антиген проникает в какой-либо участок ор­
ганизма, Т-клеточный ответ на антиген в лим­
фатических узлах, дренирующих этот участок,
начинается через 12- 18 ч.
Различные типы АПК выполняют разные
функции Т-клеточнозависимых иммунных отве­

димые для полных ответов Т-клеток. Конечным

бьmи описаны в главе 2 как молекулы, необхо­
результатом этой последовательности событий
является то, что белковые антигены микробов,
которые проникают в организм, транспортиру­
ются и сосредоточиваются в участках лимфати­
ческих узлов (и селезенки), наиболее вероят­
ных для встречи антигенов с Т-лимфоцитами.
Напомним, что наивные Т -лимфоциты по­
стоянно рециркулируют через лимфатические
узлы и также экспрессируют CCR7, что спо­
собствует их поступлению в Т-клеточные зоны
лимфатических узлов (см. главу 1). Поэтому
ДК, несущие захваченный антиген, и наивные
Т-клетки, нацеленные на распознавание анти­
генов, сходятся в лимфатических узлах. Этот
процесс является поразительно эффективным;
тов (рис. 3.6).
ДК являются главными индукторами Т-за­
висимых ответов, поскольку эти клетки лока­
лизуются на участках проникновения микро­
бов и представляют собой самые мощные АПК
активации наивных Т-лимфоцитов.
Одним из важных типов АПК для эффек­
торных Т-клеток, особенно линии хелпер­
ных Т-клеток, являются макрофаги, которые
распространены во всех тканях. При клеточ­
но-опосредованных иммунных реакциях ма­
крофаги фагоцитируют микробы и представ­
ляют антигены этих микробов эффекторным
Т-клеткам, которые затем повторно активи­
руются и индуцируют макрофаги для убийства
этих поглощенных микробов (см. главу 6).

J
"'
Характери стика Класс ические Плазмоцитоидн ы е
де ндритн ы е клетки де ндритные клетки
j
CD1 1 c BDCA2 (СDЗОЗ),
Поверхностные маркеры BDCA1 (CD1c)
человека другие
Дектин
CD2 1 *

Основная локализация Ткани Кровь и ткани

Экспрессия Тоll-подобн ых TLRs 4, 5, 8 TLRs 7, 9

рецепторов

Основн ы е секретируем ые TNF, IL-6, IL- 1 2, Интерферон ы I типа

цитокины IL-23

Основн ые функции Индукция Т-клеточн ых Противовирусны й врожденный

ответов на большинство иммунитет и индукция
антигенов Т-клеточных ответов на вирус ы

На этом рисунке показаны свойства двух основных классов дендритных клеток: классических (или обыч­
Рис. 3 .4. По пуляции дендритных клеток.

ных) и плазмоцитоидных. Было описано множество субпопуляций классических дендритных клеток (не
показано), которые могут выполнять специализированные функции в различных тканях. Дектин является
рецептором углеводов. IL - интерлейкин ; TLRs - Тоll-подобные рецепторы; TNF - фактор некроза опухо­
лей; high - повышенная экспрессия маркерной молекулы

* Молекула для презентации гликолипидов и других небелковых антигенов. Примеч . научн. ред.
76 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И П РЕЗЕНТАЦИЯ Л ИМФОЦИТАМ

В-лимфоциты эндоцитируют белковые антигены в цитозоле, может представлять пеп­

антигены и представляют их хелперным
Т-клеткам в лимфоидных тканях; этот процесс
важен для выработки гуморальных иммунных
ответов на белковые антигены (см. главу 7).
Как показано ниже в этой главе, любая
ядросодержащая клетка, несущая чужерод­
ные (микробные или опухолевые) белковые
тиды, полученные из этих антигенов, CD8 +
Т-клеткам.
Теперь, когда мы знаем, как белковые ан­
тигены захватываются, транспортируются
и сосредоточиваются в периферических лим­
фоидных органах, выясним, как эти анти­
гены представляются Т-лимфоцитам. Чтобы

�"� л,,,,.rn•ф) Захват антигена

Захват дендритными
антигена клетками (дК)

с
Активация ДК

�
ДК дермы
Миграция ДК

Аффер ентный
лимфатически й
сосуд

Созрева ние
мигрирующих ДК

Презентация
антигена зрелыми
Презентация дендритными
антигена клетками
наивным
Т-клеткам

Рис. 3.5. Захват, транспорт и презентация белковых антигенов дендритными клетками.

Незрелые дендритные клетки (дК) тканей эпителиальных барьеров, таких как эпителий или дерма кожи,
показанные здесь, захватывают микробные антигены, активируются и покидают эпителий. Дендритные
клетки мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, привлекаемые продуцируемыми в лимфатиче­
ских сосудах и узлах хемокинами. В ответ на сигналы, индуцируемые микробами, такие как сигналы Тоll­
подобных рецепторов (TLR) и цитокинов, дендритные клетки созревают и приобретают способность к пре­
зентации антигенов наивным Т-лимфоцитам в лимфатических узлах. На разных стадиях своего созре­
вания дендритные клетки могут экспрессировать различные мембранные белки. Незрелые дендритные
клетки экспрессируют поверхностные рецепторы, которые захватывают микробные антигены , в то время
как зрелые дендритные клетки экспрессируют высокие уровни молекул главного комплекса гистосовме­
стимости и костимуляторов, функции которых заключаются в стимуляции Т-клеток
 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И П РЕЗЕНТАЦИЯ ЛИМФОЦИТАМ 77

ответить на этот вопрос, вначале необходимо плантатов. Поскольку отторжение трансплан­

составить представление о структуре моле­
кул гкгс и изучить их функции в иммунных
ответах.
СТРУКТУРА И ФУН КЦИЯ
МОЛ Е КУЛ ГЛАВНОГО КОМПЛ Е КСА
ГИСТОСОВ М ЕСТИМОСТИ
Молекулы ГКГС - это мембранные белки
АПК, которые представляют пептидные анти­
гены для распознавания Т-лимфоцитами. ГКГС
был обнаружен как генетичесдiй локус, ко­
торый является главной детерминантой при­
живления и отторжения тканевых трансплан­
татов, обмениваемых индивидами (тканевая,
или гистосовместимость). Иными словами,
у индивидов, идентичных по локусу ГКГС
(инбредные животные и однояйцевые близне­
цы), будут приживляться ткани друг друга, а у
индивидов, различающихся по локусу ГКГС,
будет происходить отторжение таких транс-
татов не является природным биологическим
явлением, гены ГКГС и кодируемые ими мо­
лекулы доmкны были эволюционировать для
выполнения других функций.
В настоящее время мы знаем, что физио­
логическая роль молекул ГКГС заключает­
ся в представлении пептидов, происходящих
из белковых антигенов микробов, антиген­
специфическим Т-лимфоцитам на первом
этапе защитных Т-клеточно-опосредованных
ответов на микробы. Эта функция молекул
ГКГС объясняет упомянутый ранее феномен
ГКГС-рестрикции Т-клеток.
Все позвоночные обладают унаследован­
ными по материнской и отцовской линиям
локусами ГКГС, которые включают гены, ко­
дирующие белки ГКГС (и другие белки, уча­
ствующие в иммунных ответах) (рис. 3. 7). Мо­
лекулы ГКГС были впервые обнаружены как
белки, закодированные мышиным локусом
ГКГС, участвующим в отторжении трансплан-

Тип клеток Экспрессия Главная

мне 11 класса фун кция
Костимуляторы

Дендритные клетки Конститути вны й; Конститутивны й, увеличивается Презентация антигенов

увеличивается по мере по мере созревания; индуцируется наивным Т-клеткам при
созре вани я; увеличивается лига ндами Тоll-подобн ых инициировании Т-клеточных
под дейст в ием IFNy рецепторов , IFNy и Т-клетками ответов на белковые анти гены
(взаимодействия CD40-CD40L) (праймирование)

Макрофаги Низки й ил и отри цательны й; Н изки й; индуцируется лигандами Презентаци я антигено в

индуцируется IFNy Тоll-подобны х рецепторов, эффекторным СD4+Т-клеткам
IFNy и Т- клетками в эффекторной фазе клеточно-
( взаимодействия опосредованных иммунных
CD40-CD40L) ответов

В-лимфоциты Конститути вный, Индуцируется Т-клетками Презентация антигенов

увеличивается цитокинами ( взаимодействия CD40-CD40L), хелперным С D4+Т-клеткам
(например, IL-4) пере к рестное связывание при гуморальных иммунн ых
антигенн ых рецепторов ответах (взаимодейств и я
Т- и В-клеток)

Представлены свойства основных антиген-презентирующих клеток, экспрессирующих главный комплекс

Рис. 3.6. Основные антиген-презентирующие клетки.

гистосовместимости 1 1 класса, которые презентуют антигены хелперным CD4+ Т-клеткам . Другие типы кле­
ток, такие как эндотелиальные клетки сосудов, также экспрессируют главный комплекс гистосовместимо­
сти 1 1 класса, но их роль в инициировании иммунных ответов на микробы не установлена. В тимусе эпи­
телиальные клетки экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости 11 класса и играют
роль в созревании и селекции Т-клеток. Все ядросодержащие клетки могут презентовать ассоциирован­
ные с главным комплексом гистосовместимости I класса пептиды сов+ Т-клеткам. I FNy - интерферон у;
I L-4 - интерлейкин-4; TLR - Тоll-подобный рецептор
78 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И ПРЕЗЕНТАЦИЯ ЛИМФОЦИТА М

тата. Они были заново открыты у людей, когда
было установлено, что у женщин с многими
беременностями и у реципиентов многочис­
ленных переливаний крови вырабатываются
антитела, которые распознают белки в белых
кровяных тельцах (лейкоцитах) отцовского
и донорского происхождения соответственно.
Эти белки были названы человеческими
лейкоцитарными антигенами (HLAs) , и вскоре
было доказано, что они аналогичны молеку­
лам ГКГС, идентифицированным у мышей
(беременность и переливание крови подверга­
ет индивидов воздействию клеточных антиге­
нов других индивидов, поэтому антитела, вы­
рабатываемые против этих клеток, отражают
тканевую несовместимость, как при экспери­
ментах по трансплантации на мышах) . У всех
позвоночных ГКГС содержит два набора вы­
сокополиморфных генов, называемых генами
ГКГС I и II класса (как показано ниже, поли­
морфизм означает наличие в популяции мно­
гих вариантов этих генов).
Эти гены кодируют молекулы ГКГС 1
и II классов, которые представляют пепти­
ды Т-клеткам. Помимо полиморфных генов,
ГКГС содержит множество неполиморфных
генов, некоторые из них кодируют белки, уча­
ствующие в презентации антигенов.
Структура молекул главного
ком п лекса ги стосо вместимости
Молекулы ГКГС I и II классов являют­
ся мембранными белками, каждый из которых
содержит внеклеточное пептид-связывающее
углубление. Несмотря на то что два класса мо­
лекул различаются по составу субъединиц, они
очень похожи по общей структуре (рис. 3.8).
М олекулы главно го комплекса
г и сто совместимос ти I кла сса
Каждая молекула ГКГС I класса состоит
из а-цепи, нековалентно связанной с белком,

(HLA) человека

Локус МНС 11 кл асса Г Локус МНС I кл асса 1

DQ 1 В С А 1

D L

L_ _J J
не 11 класса
Л�с Локус L Локус

м
MHCI кл асса MHCI кл асса

Схематически на картах показан главный комплекс гистосовместимости человека, называемый комплек­

Рис. 3. 7. Ген ы главного ком п лекса гистосовмест имости ( Г К Г С) .

сом человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA), и главный комплекс гистосовместимости мышей, назы­
ваемый комплексом Н-2. Продемонст рированы основные гены, которые кодируют молекулы, участвующие
в иммунных ответах. Размеры генов и промежуточных сегментов ДН К не п риведены в масштабе. Гены
11 класса показаны в виде отдельных блоков, но каждый состоит из двух генов, кодирующих а- и р-цепи
соответственно. Продукты некоторых генов (ОМ, компоненты п ротеасомы, ТАР) задействованы в процес­
синге антигенов. Кроме того, главный комплекс гистосовместимости содержит гены, которые коди руют
молекулы иные, чем молекулы для представления пептидов, в том числе некоторые белки системы компле­
мента и цитокины. LT - лимфотоксин; ТАР - т ранспортер, связанный с процессингом антигенов; TNF -
факто р некроза опухолей
 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕ Н А И П РЕЗЕНТАЦИЯ Л И МФО Ц ИТАМ 79

называемым � 2-микроглобулином, который мне I класса

кодируется геном вне ГКГС. а-Цепь состоит Пептид-связывающая щель
Пептид
"'
из трех внеклеточных доменов, за которыми
следуют трансмембранный и цитоплазматиче­
ский домены. а2

Аминотерминальные домены а-цепи а 1

и а2 образуют две стенки и пептид-связываю­
щий желобок, или бороздку, которая может
разместить пептиды длиной, как правило,
из 8-9 аминокислот. На дне этого углубле­
ния содержатся аминокислотные остатки,
связывающие пептиды для представления
Т-лимфоцитам, а верхушки стенок бороздки

s--s
вступают в контакт с Т-клеточным рецепто­

о
ром · (который также контактирует с частью Домен lg

с
представленного пептида; см. рис. 3 . 1 ) . Поли­ с дисульфидно й
связью
морфные остатки молекул I класса, а именно
мне 11 класса
аминокислоты, которые различаются в моле­
кулах ГКГС разных индивидов, локализуются Пепт ид-связывающая щель
в доменах а 1 и а2 а-цепи. Большинство этих
полиморфных остатков обусловливают вариа­
ции на дне пептид-связывающего ключа и тем
самым влияют на способность различных
молекул ГКГС связывать отдельные группы
пептидов.
Домен а3 является инвариантным и со­
дер)кит сайт, который связывает корецептор
Т-клетки CD8, но не CD4. Как показано в гла­
ве 5, для активации Т-клеток требуется распоз­
r1а.1:н:1.r1У1с ГKГC-a1..л;uцY1Y1iJUtlct.t1.t1uГu 11с;111 ИД11u1 u
антигена Т-клеточным рецептором и одновре­
менное распознавание молекулы ГКГС коре­
цептором. Поэтому CD8+ Т-клетки могут от­
вечать только на пептиды, представленные с с
молекулами ГКГС I класса, молекулами ГКГС,
с которыми связывается корецептор CD8. Рис. 3.8. Структура молекул главного комплекса

Схематические диаграммы (слева) и модели кри­

гистосовместимости (МНС) 1 и 11 классов.

сталлических структур (справа) молекул главного

М олекулы главно го комплекса
г истосовместимости 11 класса
Каждая молекула ГКГС II класса состоит из
двух трансмембранных цепей, называемых а
и �- Каждая цепь имеет два внеклеточных до­
мена, за которыми следуют трансмембранный
и цитоплазматический регионы.
Аминотерминальные регионы обеих цепей,
называемые доменами а 1 и � 1 ' содержат по­
лиморфные остатки и образуют бороздку, до-
комплекса гистосовместимости I и 1 1 классов пока­
зывают домены молекул и основное сходство меж­
ду ними. Оба типа молекул главного комплекса ги­
стосовместимости содержат пептид-связывающие
щели и инвариантные части, который связывают
CD8 (с доменом а3 1 класса) и CD4 (с домены а2 и �2
11 класса) . lg - иммуноглобулин; �2m-�2- микрогло­
булин (кристаллические структуры представлены
с разрешения Dr. Р. Bjorkman, Калифорнийский
технологический институт, Пасадена, Калифорния)
80 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И П РЕЗЕНТА ЦИЯ ЛИМФОЦИТАМ

статочно большую, чтобы вместить пептиды Свойства генов и белков главного

из 10-30 остатков.
Неполиморфные домены а2 и 132 содержат
сайт связывания корецептора CD4 Т-клеток.
Поскольку CD4 связывается с молекулами
ГКГС II класса, но не I класса, CD4+ Т-клетки
могут отвечать только на пептиды, представ­
комплекса ги стосовместимости
Несколько характеристик генов и белков
ГКГС важны для нормального функциониро­
вания этих молекул (рис. 3.9).
Гены ГКГС являются высокополиморфны­

(;j
. -
ленные молекулами ГКГС II класса. ми, это означает, что у разных индивидов по-

W
, -
I

W
(Характеристика Значение
)
Полиморфные гены: Разные инди виды м огут
в популяции презентовать и отвечать
представлено на различн ые микробн ые
множество пептиды

: у.,
различных аллелей

: у.,'
1 \ 1 \

,'

• у •
,' ', '

·�· ·� ·
'i?,
.. ,,r ',

Кодоминантная Увеличивается кол ичество

экс прессия : разл ичных м ол екул МНС,
Т-клетки
эксп рессируются которые м о гут презентовать
аллели каждого пептиды Т-клеткам

мне
гена мне от обоих
родителей

Р одительские_,;;.:..---
хромосо мы
-
Ij
�

Типы клеток , сов• цтл могут убивать

экс прессирующих МНС: инфицированн ые вирусом
Класс 1: клетки любо го типа
все ядросодержащие
клетки

Класс 11: со4+ хелперн ые Т-л имфоциты

дендритные клетки, взаимодействуют с дендритными
макрофаги, клетками, макрофагами,
В-клетки В-лимф о цитами

Дендритная клетка Макрофаг

Рис. 3.9. С войства молекул и гено в главного комплекса гистосо вместимости ( МНС).
Некоторые важные характеристики молекул главного комплекса гистосовместимости и их значение для
иммунных ответов. ЦТЛ - цитотоксичные Т-лимфоциты
 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГ Е НА И П РЕЗ Е НТАЦИЯ Л И МФОЦИТАМ
пуляции присутствует множество различных
аллелей (вариантов) . Теоретически общее ко­
личество различных белков HLA в популяции
составляет более 14 ООО, с примерно 1 0 500 мо­
лекулами I класса и 3500 молекулами II класса,
что превращает молекулы ГКГС в самые по­
лиморфные изо всех белков млекопитающих.
Полиморфизм белков ГКГС настольно велик '
что вероятность того, что у двух каких-либо
индивидов аутбредной популяции и меются
абсолютно одинаковые молекулы ГКГС, край­
не мала. Эти различные полиморфные вариан­
ты у индивидов являются врожденными, а не
генерируются de novo посредством рекомби­
нации соматических генов, как это происхо­
дит с антигенными рецепторами (см. главу 4).
Каждый индивид наследует и экспрессиру­
ет только два аллеля каждого гена ГКГС (по
одному от каждого родителя) , что представ­
ляет очень небольшую часть множества вари­
антов популяции. Поскольку полиморфные
остатки определяют, какие пептиды презен­
туются специфическими молекулами ГКГС,
существование множественных аллелей га­
рантирует, что всегда есть несколько членов
популяции, которые могут презентировать
какой-либо пептид конкретного микробного
белкового антигена. Поэтому полиморфизм
ГКГС гарантирует, что популяция будет в со­
стоянии справиться с разнообразием микро­
бов, и, по крайней мере, некоторые индивиды
смогут выработать эффективные и ммунные
'-
ответы на пептидные антигены этих микро­
бов. Таким образом, не все станут жертвой
возникшего или мутировавшего микроба.
Гены ГКГС экспрессируются кодоминантно,
это означает, что аллели, унаследованные от
обоих родителей, экспрессируются одинаково.
Кодоминантная экспрессия максимизиру­
ет количество белков HLA, экспрессируемых
каждым индивидом, и, таким образом, позво­
ляет каждому индивиду представлять большое
количество пептидов.
Молекулы I класса экспрессируются во всех
имеющих ядро клетках, а молекулы II класса
экспрессируются преимущественно в ДК, макро­
фагах и В-лимфоцитах. Физиологическая зна­
чимость этих поразительно разных профилей
81
экспрессии рассматривается ниже. Молекулы
II класса экспрессируются таюке в эпители­
альных клетках тимуса и могут быть индуци­
рованы в других типах клеток с помощью ци­
токина IFNy.
Про ф или н а с ледова ния
и номенкл а тур а генов HLA
У людей есть три полиморфных гена
I класса, называемых HLA-A, НLА-В и НLА-С,
и каждый человек наследует эти гены от каж­
дого родителя, поэтому ка:ждая клетка мо­
жет экспрессировать шесть разных молекул
I класса. В локусе II класса каждый индивид
наследует от каждого родителя два отдельных
гена, кодирующих а-цепь и [3-цепь НLA-DP,
два кодируют DQa и DQ/3, один из двух - DR/3
(всегда НLA-DRВJ и иногда НLA-DRBЗ, НLA­
DR4 или НLA-DRS), а другой - DRa. Поли­
морфизм характерен преимущественно для
13-цепей генов II класса и исключительно для
а-цепи генов I класса. По нескольким причи­
нам, включая нал ичие у некоторых индиви­
дов дополнительных генов DR/3 (не у всех есть
дополнительный локус НLADRBЗ/4/5), а так­
же тот факт, что некоторые а-цепи, закоди­
рованные в одной хромосоме, могут связы­
ваться с [3- цепями, закодированными другой
хромосомой, общее число экспрессируемых
tvfОле:кул II KJiacca tvfO)ICeт быть знач.ительно
больше ш ести.
Набор генов ГКГС, присутствующих в каж­
дой хромосоме, называется rаплотипом rкrc.
Гены гаплотипа ГКГС тесно связаны и на­
следуются вместе по менделевскому типу.
Поэтому вероятность того, что два сиблинга
унаследуют идентичные наборы аллелей НLА,
составляет 25%. Вот почему сиблингов часто
тестируют на их совместимость в качестве до­
норов при трансплантации от неродственных
индивидов - вероятность обнаружения со­
впадения по НLА реципиентов гораздо выше
у сиблингов. У людей каждому аллелю НLА
присвоено цифровое обозначение. Н апри­
мер, гаплотипом H LA индивида может быть
H LA-A2, В 5 , D RЗ и т.д. По современной тер­
минологии, основанной на молекулярном ти-
 82 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И П РЕЗЕНТАЦИЯ Л И МФОЦИТАМ
0 ся HLA-A*0201, что относится к подтипу 0 1
Молекула
мне
1 класса
а2
Молекула
мне
11 класса
р1
0---------------------------
Размещение на д не остатков
пептид-связывающей щели пептида
молекул ы мне 11 класса
Рис. 3.1 О. Связывание пептидов с молекулами
главного комплекса гистосовместимости.
А. Вид све рху к ристаллических структур моле­
кул главного комплекса гистосовместимости по­
казывает, как пептиды (ок рашены в желтый цвет)
располагаются на дне пептид-связывающих ще­
лей и доступны для распознавания Т-клетками.
Б. Вид сбоку среза пептида, связанного с моле­
кулой главного комплекса гистосовместимости
11 класса показывает, как зак репленные остатки
пептида расположены в щели молекулы главного
комплекса гистосовместимости. (А. С разрешения
Dr. Р. Bjorkman, Калифорнийский технологический
институт, Пасадена, Калифорния. Б. По материа­
лам Scott С.А., Peterson Р.А., Teyton L., Wilson 1.А.
Кристаллические структуры пептидных комплексов
показывают, что высокая аффинность может быть
достигнута без обширного заякоривания остатков
пептида, lmmunity 8:31 9-329, 1 998. Copyright Cell
Press; with permission)
-
пировании, аллели индивида могут называть­
HLA-A2, или HLA-DRB 1*0401, что относится
к подтипу 0 1 гена DR4BI и т.д.
Связывание п е п тидов
с молекулами главного комплекса
r и стосовместимо сти
Пептид-связывающие бороздки молекул
ГКГС связывают пептиды, полученные из бел­
ковых антигенов, и представляют эти пептиды
для распознавания Т-клетками (рис. 3. 10).
На дне пептид-связывающих углублений
большинства молекул ГКГС имеются карма­
ны. Некоторые из аминокислот пептидных
антигенов встраиваются в карманы ГКГС
и фиксируют пептиды в бороздке молекулы
ГКГС; эти аминокислоты называются якор­
ными остатками. Другие остатки связанных
пептидов смещаются вверх и распознаются
антигенными рецепторами Т-клеток.
Несколько характеристик взаимодействия
пептидных антигенов с молекулами ГКГС
важны для понимания функции представле­
ния пептидов молекулами ГКГС (рис. 3. 1 1).
Каждая молекула ГКГС может одновремен­
но презентовать только один пептид, посколь­
ку имеется только один связывающий уча­
сток, но каждая молекула ГКГС потенциально
способна презентовать множество различных
пептидов. До тех пор пока карман молекулы
ГКГС могут вмещать якорные остатки для за­
крепления пептида, этот пептид может пред­
ставляться молекулой ГКГС. Поэтому только
один из двух остатков пептида определяет,
свяжется ли пептид с ключом конкретной
молекулы ГКГС. По этой причине говорят,
что эти молекулы обладают широкой специ­
фичностью к связыванию пептидов; каждая
молекула ГКГС может связывать множество
пептидов до тех пор, пока они обладают оп­
тимальной длиной и аминокислотной после­
довательностью. Эта широкая специфичность
важна для функции представления пептидов
молекулами ГКГС, поскольку у каждого ин­
дивида имеется лишь немного разных молекул
 •
ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И П РЕЗЕНТАЦИЯ Л И МФОЦИТАМ 83

(Характеристи ка I
Значе ни е
)
и той же молекулой мне
Широкая Многие различные пептиды
специфичность могут связываться с одной

Каждая молекула мне

с молекулой мне
Каждая Т-клетка отвечает
одновременно на один пептид, связанный
представляет
один пептид

Молекулы мне МНС -рестриктированные

связыва ют только Т-клетки отвечают
пептиды преимущественно
на белковые антигены•
Белки
f\, � � � � � � � � �
Липиды с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-н
n" , 1 1 , , , 1 , ,

ьььь
н н н н н н н н н
н
1

Углеводы
Сахара

Молекулы мне 1 Молекулы мне 1

� Пептиды из цитозольных
-- , � ,о а

4
и ll классов и 11 классов r�
предъявляют обеспечивают �
пептиды из раз н ых иммунологический
клеточн ых надзор за микробами

мне I класса
компартментов в различных участках
ца,ою"" " "'
белок Протеасома

Эндосома/
лизосома

интернализированных
белков в эндоцитозных

мне 11 класса
Эндоцитоз везикулах
внеклеточного белка

Для стабильной На клеточной поверхности Молекула

экспрессии молекулы для распознавания Т-клетками МНС со

молекулы мне
МНС на поверхности экспрессируются только связанным
клет ки необходимо загруженные пептидами пептидом
связывание пептида

« Пустая ,>
молекула МНС

Очень медленная Молекула мне представляет

с корость связанный пептид достаточно
долго для локализации
Т-клеткой

Некоторые важные характеристики связывания пептида с молекулами главного комплекса гистосовме­

Рис. 3 .1 1 . Характеристики связывания пептида с молекулами главного комплекса гистосовместимости.

стимости с их значимостью для иммунных ответов. * Некоторые небольшие химические вещества и ионы
тяжелых металлов могут непосредственно изменять молекулы главного комплекса гистосовместимости
и распознаются Т-клетками
 84 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И П РЕЗЕНТАЦИЯ Л И МФО Ц ИТАМ
ГКГС, которые должны быть способны пре­
зентовать конкретные пептиды, полученные
из огромного количества самых разнообраз­
ных белковых антигенов.
Молекулы ГКГС связывают преимуще­
ственно пептиды, а не другие типы антигенов.
Среди различных классов молекул только пеп­
тиды обладают структурными характеристи­
ками зарядов, которые позволяют им связы­
ваться с бороздками молекул ГКГС. Вот поче­
му ГКГС-рестриктированные CD4+ Т-клетки
и CD8+ Т-клетки могут распознавать и отвечать
на белковые антигены - естественные источ-
ники пептидов. Кроме того, ГКГС участвует
в реакциях Т-клеток на некоторые непептид­
ные антигены, такие как небольшие молекулы
и ионы металлов. Далее в этой главе кратко рас­
сматривается распознавание таких антигенов.
Молекулы ГКГС приобретают свой пептид­
ный груз во время биосинтеза, сборки и транс­
порта в клетках. Поэтому молекулы ГКГС
представляют пептиды, полученные из белко­
вых антигенов, которые находятся внутри кле­
ток организма (продуцируются внутри клеток
или поглощаются из окружающей среды). Это
объясняет, почему ГКГС-рестриктированные
Т-клетки распознают микробы, связанные
с клетками, а не свободные антигены в кро­
вотоке, тканевых жидкостях и просветах сли­
зистой. Молекулы ГКГС I класса закрепляют
пептиды из цитозольных белков, а молекулы
ГКГС II класса -из белков, которые находят­
ся во внутриклеточных везикулах. Механизмы
и значение этих путей связи пептидов с ГКГС
рассматриваются ниже.
На клеточных поверхностях стабильно экс­
прессируются только загруженные пептидами
молекулы ГКГС. Причина этого заключается
в том, что молекулы ГКГС для достижения
стабильной структуры должны собирать свои
цепи и связанные пептиды, а ненагруженные
молекулы распадаются внутри клеток. Это
требование связывания пептидов гарантирует,
что только полезные молекулы ГКГС, то есть
те, которые представляют пептиды, экспрес­
сируются на клеточных поверхностях для рас­
познавания Т-клетками. Как только пептиды
связываются с молекулами ГКГС, они оста-
-
ются связанными в течение длительного вре­
мени, некоторые пептиды - несколько дней.
Замедленная скорость гарантирует, что после
захвата пептидов молекулами ГКГС они будут
представлять пептид достаточно долго, чтобы
обеспечить возможность распознавания кон­
кретной Т-клеткой комплекса пептид-ГКГС,
обнаружения связанного пептида и иниции­
рования ответа.
У каждого индивида молекулы ГКГС могут
представлять пептиды, полученные из соб­
ственных белков индивида, а также пептиды
чужеродных (микробных белков). Эта неспо­
собность молекул ГКГС отличать собственные
антигены от чужеродных антигенов вызывает
два вопроса. Во-первых, в любой момент вре­
мени количество собственных белков в АПК,
по-видимому, намного превышает количество
микробных белков. Тогда почему имеющие­
ся молекулы ГКГС не заняты постоянно соб­
ственными пептидами и не способны к пре­
зентации чужеродных антигенов? Вероятно,
ответ заключается в том, что новые молеку­
лы ГКГС постоянно синтезируются, готовы
к приему пептидов и умело захватывают все
пептиды, присутствующие в клетках. Кро­
ме того, отдельной Т-клетке может понадо­
биться увидеть пептид, представленный всего
лишь 0, 1 - 1 % от примерно 105 молекул ГКГС
на поверхности АПК, поэтому даже немного­
численных молекул ГКГС, представляющих
пептид, достаточно для инициирования им­
мунного ответа. Помимо этого, во время ви­
русных инфекций подавляется синтез белков
организма хозяина и преобладают вирусные
белки, поэтому они преимущественно презен­
туются молекулами ГКГС. Вторая проблема
состоит в том, что если молекулы ГКГС по­
стоянно представляют собственные пептиды,
то почему не вырабатываются иммунные отве­
ты на собственные антигены, так называемые
аутоиммунные ответы? Ответ заключает­
ся в том, что Т-клетки, специфичные к соб­
ственным антигенам, либо убиваются, либо
инактивируются ( см. главу 9). Таким образом,
Т-клетки постоянно патрулируют в организме,
изучая связанные с ГКГС пептиды, и если есть
инфекция, то отвечают только те Т-клетки,
 1

ГЛАВА З. З А Х ВАТ АНТИГЕНА И П Р Е З ЕНТА ЦИЯ Л И М Ф О ЦИТАМ 85

которые распознают микробные пептиды, в то ческих комплексах, называемых протеасомами,

время как Т-клетки, специфичные к собствен­
ным пептидам, либо отсутствуют, либо были
предварительно инактивированы.
Молекулы ГКГС способны представлять
пептиды, но не интактные белковые антигены,
которые слишком велики, чтобы встроиться
в щель ГКГС. Поэтому должны сушествовать
механизмы превращения естественных белков
в пептиды, способные связываться с молеку­
лами ГКГС. Это превращение, называемое
процессинrом антигена, описано ниже.
П РОЦЕСС И Н Г И П РЕЗЕН ТАЦИЯ
БЕЛКОВЫХ АНТИГЕНОВ
Процессинr цитозольных белков всех ядро­
содержащих клеток происходит в протеолити-
и они представляются молекулами ГКГС I клас­
са, тогда как процессинr внеклеточных белков,
которые интернализированы специализирован­
ными АПК (ДК, макрофагами, В-клетками) про­
исходит в поздних эндосомах и лизосомах, и они
представляются молекулами ГКГС II класса
(рис. 3.12). Эти два пути процессинга анти­
генов включают различные клеточные белки
(рис. 3.13). Они предназначены для анализа
всех белков, присутствующих во внеклеточ­
ном и внутриклеточном пространствах. Кроме
того, разделение путей процессинга антигенов
гарантирует, что разные классы Т-лимфоцитов
распознают антигены различных компартмен­
тов. Далее мы рассмотрим механизмы про­
цессинга антигенов, начиная с пути ГКГС
1 класса.

Захват Процессинг Биосинтез Комплекс

антигена антигена мне пептид-мне

..
пептид
ТА

-..."•
в цитозоле

---- �
мне
Цитозольный 1 класса
белок Протеасома
Путь мн е
1 класса

�
Эндосом
лизосома

Эндоцитоз Инвариантная
внеклеточного цепь Путь мне

� мне 11 класса
белка � 11 класса

Рис. 3 .1 2. Пути внутриклеточного процессинга белковых антигенов.

Путь главного комплекса гистосовместимости I класса направлен на превращение цитозольных белков
в пептиды, которые связываются с молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса для рас­
познавания CD8+ Т-клетками. Путь главного комплекса гистосовместимости 11 класса направлен на про­
цессирование эндоцитированных белковых антигенов, в везикулах антиген-презентирующих клеток, с по­
следующим введением пептидов в молекулы главного комплекса гистосовместимости 11 класса для пре­
зентации CD4+ Т-клетками . CTL - цитотоксичные Т-лимфоциты; ER - эндоплазматический ретикулум;
ТАР - транспортер, связанный с процессингом антигенов
86 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И П РЕЗЕНТАЦИЯ Л И МФОЦИТАМ

П роце ссинг цитозольных Протеолиз цитозоль н ых белков

антигенов для п редставления
молекулами главного комплекса
r и стосовме стимости I кла сс а
К основным этапам презентации анти­
генов молекулами ГКГС I класса относятся
мечение антигенов в цитозоле или ядре для
протеолиза, протеолитическое образование
пептидных фрагментов антигена с помощью
специализированного комплекса цитозольных
ферментов, транспорт пептидов в эндоплаз­
матический ретикулум, связывание пептидов
вновь синтезированными молекулами I класса
и перенос комплексов пептиды-ГКГС на кле­
точную поверхность (рис. 3.14).
Пептиды, которые связываются с молекула­
ми ГКГС I класса, образуются из цитозольных
белков после расщепления посредством убик­
витин-протеасомного пути. Антигенные белки
могут приготавливаться в цитоплазме из ви­
русов, живущих в инфицированных клетках,
из некоторых фагоцитированных микробов,
которые могли транспортироваться из фага­
сом в цитозоль, из продуктов мутировавших,
или измененных генов организма хозяина,
которые кодируют цитозольные либо ядерные
белки, как в случае опухолей. Все эти белки,
а также собственные неправильно свернутые
цитозольные и ядерные белки направлены на
протеолитическое расщепление посредством
убиквитин-протеасомного пути. Эти белки

Характеристика Путь мне I класса Путь мне 11 класса

1
Состав стабильного Полиморфная а цепь МНС, Полиморфные а- и р-цепи МНС,

1
комплекса Р2-микро глобулин, пептид пептид
пептид-МН С Пептид Пептид

'�2 ""'°'"'''""" ��

этот мне
Клетки , которые Все ядросодержащие клетки Дендритные клетки, монон уклеарные
э кспрессируют фагоциты , В-лимфоциты,
эндотелиальные клетки,
эпителий тимуса

Отвечающие Т-клетки сов+ со4+

Т-клетки Т-клетки

Источник бел ковых Цитозольные белки (преим ущественно Эндосомальные/лизосомальные белки

антигенов синтезированные в клетке; (преимущественно интернализированы
могут поступать в цитозоль из фагосом) из внеклеточного пространства)

Ферменты, отвечающие Протеазные компоненты Эндосомальные и лизосомальные

-------мне---
за образование пептидов протеасомы в цитозоле протеазы (например, катепсины)

Участок, где Эндоплазматический ретикулум Поздние эндосомы

загружается пептидом и лизосомы

Молекулы, участвующи е Транспортер, связанный Инвариантная цепь, DM

в транспорте пептидов с процессингом антигенов (ТАР)
и их загрузке в мне

Некоторые сравнительные характеристики двух основных путей процессинга антигенов. Г К ГС - главный

Рис. 3 . 1 3 . Характеристики путей процессинга антигенов.

комплекс гистосовместимости; ТАР - транспортер, связанный с процессин гом антигенов

 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ А НТИ ГЕНА И ПРЕЗЕНТАЦИЯ Л И МФОЦИТАМ 87

разворачиваются, ковалентно маркируются стей которых позволяют им связываться с мо­

множеством копий убиквитина и продвига­
ются через белковый комплекс, называемый
протеасомой, который состоит из пакетиро­
ванных колец протеолитических ферментов.
Протеасома расщепляет линейные белки до
пептидов. В клетках, которые были подвер­
гнуты воздействию воспалительных цитоки­
нов (как при инфекции) , ферментный состав
протеасом изменяется. В результате эти клет­
ки становятся очень эффективными при рас­
щеплении цитозольных и ядерных белков до
пептидов, размер и свойства последовательно-
лекулами Г:КГС I класса.
Связывание п е п тидов
с молекулами главного комплекса
ги стосовместимости I класса
Для того чтобы образовались комплексы пеп­
тид-ГКГС, пептиды должны быть транспорти­
рованы в эндоплазматический ретикулум (ER).
Пептиды, продуцируемые посредством про­
теасомного расщепления, находятся в цитозо-

Синтез Протеолитическое Т ранспорт Сборка комплексов Поверхностная

белков пептидов пептид-МНС класс 1 экспрессия
разрезание
в цитозоле белков из цитозоля в э ндоплазматическом комплексов

ирус в
в ER ретикулуме пептид-МНС класс 1

цитоплазме Экзоцитозная
Синтезированный
вирусный белок
'-..
ТАР
СОВ

Убиквитиниров нный
белок � сов+
� ...._ ц�,утотоксичный
Ub Тапазин � 1i-лимфоцит
Протеасома � f32m

Фагосома t Шаперон �
а-цепь
Белковый антиген мне I класса
поглощенного микроба,
� транспортируемый в цитозоль

Рис. 3 .1 4. Этапы процессинга цитозольных антигенов для главного комплекса гистосовместимости

Белки поступают в цитоплазму клеток либо в результате эндогенного синтеза микроорганизмами, таки­
1 класса.

ми как вирусы, которые обитают в цитозоле (или в ядре, не показано) инфицированных клеток, либо из
микробов, которые поглощаются, антигены которых транспортируются в цитозоль (процесс перекрестной
презентации, описан ной ниже). Цитоплазматические белки подвергаются разворачиванию, присоедине­
нию убиквитина и затем нарезке в протеасомах. Образующиеся пептиды перемещаются транспортером,
связанным с процессингом антигенов (ТАР) в эндоплазматический ретикулум (ER), где пептиды могут быть
подвергнуты дополнительной обработке. Вновь синтезированные молекулы главного комплекса гистосов­
местимости I класса сначала стабилизируются шаперонами и прикрепляются к ТАР посредством связую­
щего белка, называемого тапазином, таким образом, что молекулы главного комплекса гистосовместимо­
сти локализованы стратегически для прикрепления антигенных пептидов, перенесенных в ER посредством
ТАР. Комплексы пептид-главный комплекс гистосовместимости I класса транспортируются на поверхность
клетки и распознаются сов+ Т-клетками. Ub - убиквитин; f32m - f32-микроглобулин
88 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И ПРЕЗЕНТАЦИЯ ЛИМФОЦИТАМ

ле, тогда как молекулы ГКГС синтезируются ответы. Комплексы пептид-ГКГС I класса
в эндоплазматическом ретикулуме, и им необ­ распознаются CD8 + Т-клетками. Эволюци­
ходимо встретиться. Эту транспортную функ­ онную борьбу между микробами и их хозяе­
цию выполняет молекула, называемая транс­ вами наглядно демонстрируют развившиеся
портером, связанным с процессингом антигенов у вирусов многочисленные стратегии блоки­
(ТАР) , локализованная в мембране эндоплаз­ рования пути презентации антигенов ГКГС
матического ретикулума. I класса. Эти стратегии включают удаление из
ТАР связывает образованные протеасомой эндоплазматического ретикулума вновь син­
пептиды на цитозольной мембране эндоплаз­ тезированных молекул ГКГС, ингибирова­
матического ретикулума, после чего переме­ ние транскрипции генов ГКГС и блокирова­
щает их внутрь эндоплазматического ретику­ ние транспорта пептидов ТАР. Посредством
лума. Вновь синтезированные молекулы ГКГС ингибирования пути ГКГС I класса вирусы
1 класса, не содержащие связанные пептиды, уменьшают презентацию своих собственных
ассоциируются с белком тапазином, который антигенов CD8 + Т-клеткам и таким образом
сцепляет их с молекулами ТАР в мембране эн­ могут ускользать от адаптивной иммунной
доплазматического ретикулума. системы. Эти механизмы ускользания от им­
Таким образом, как только пептиды про­ мунологического надзора рассматриваются
никают в эндоплазматический ретикулум, они в главе 6.
могут быть легко захвачены пустыми молеку­
лами ГКГС I класса (как показано ниже, в эн­ Процесс инг интернализированных
доплазматическом ретикулуме вновь синтези­
рованные молекулы ГКГС II класса не могут антигенов п ри п редставлении
связывать пептиды по причине ассоциирован­ молекулами главного комплекса
ной инвариантной цепи).
ги стосовместимости 11 класса
Перено с пептидных-ГКГС Основные этапы презентации пептидов мо­
комплексов на поверхность клетки лекулами ГКГС II класса включают интерна­
лизацию антигена, протеолиз в эндоцитозных
Загрузка пептидами стабилизирует молеку­
везикулах, связь пептидов с молекулами ГКГС
лы ГКГС I класса, которые экспортируются на
II класса и транспорт комплексов пептид­
клеточную поверхность. Как только молекула '
ГКГС I класса прочно связывается с одним
ГКГС на поверхность клетки (рис. 3.15).
из пептидов, сформированным посредством
протеасомного расщепления, и доставляется И нтернализация и п ротеолиз
в эндоплазматический ретикулум с помощью анти генов
ТАР, этот комплекс пептид-ГКГС становит­ Антигены, предназначенные для пути ГКГС
ся стабильным и доставляется на поверхность 11 класса, как правило, интернализуются из
клетки. Если молекула ГКГС не обнаружива­ внеклеточного пространства. ДК и макрофаги
ет пептид, который она может связать, пустая могут поглощать внеклеточные микробы
молекула является нестабильной и со време­ и микробные белки посредством нескольких
нем распадается в эндоплазматическом рети­ . механизмов, включая фагоцитоз и опосредован­
кулуме. Один белковый антиген может быть ный рецепторами эндоцитоз. Микробы могут
источником множества пептидов, и лишь связываться с поверхностными рецепторами,
немногие из них (вероятно, только один или специфичными к микробным продуктам, или
два из каждого антигена) могут связываться с рецепторами, которые распознают антитела
с присутсцзующими в организме индивида либо продукты активации системы компле­
молекулами ГКГС и обладают потенциалом мента (опсонины), прикрепленные к микро­
стимулировать у этого индивида иммунные бам. В-лимфоциты эффективно интернализу-
 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИ ГЕНА И П РЕЗЕНТАЦИЯ ЛИМФО Ц ИТАМ 89

ют белки, которые специфически связываются Связывание п е п тидов

с антигенными рецепторами клетки (см. гла­
ву 7). Некоторые АПК, особенно ДК, могут
таюке подвергать белки пиноцитозу при от­
сутствии события специфического распозна­
вания. После интернализации в АПК посред­
ством какого-либо из этих путей микробные
белки поступают во внутрикдеточные везику­
лы, называемые эндосомами, или фагосома­
ми, которые закисляются и сливаются с лизо­
сомами. В этих везикулах белки расщепляются
под воздействием протеолитических фермен­
тов, образуя м ножество пептидов с разной
длиной и последовательностями.
с молекулами главного комплекса
ги стосовместимости 11 класса
Пептиды связываются со вновь синтезиро­
ванными молекулами ГКГС II класса в специ­
ализированных везикулах. АПК, экспрессиру­
ющие Гl<ГС II класса, постоянно синтезируют
эти молекулы ГКГС в эндоплазматическом
ретикулуме. Каждая вновь синтезированная
молекула ГКГС II класса несет в себе прикре­
пленный белок, называемый инвариантной це­
пью (li) , которая содержит последовательность

Включени е Процессинг
Биосинтез Соединение Экспрессия
в неклеточных интернализированных
и транспорт подвергшихся комплексов
белков белков в
молекул мне процессингу пептидов пептид-мне
в везикулярные зндосомальных/
11 класса с молекулами мне 11 на клеточной
компартменты лизосомальных
В ЗНДОСОМЫ класса в везикулах поверхности
АПК везикулах

Белковый антиген

Эндоцитарные
.......
везикулы
CD4

Хелперная
со4+
Т-клетка

Рис. 3.1 5. Этапы процессинга интернализированных в везикулы антигенов для включения в главный

Белковые антигены поглощаются анти ген-презентирующими клетками в везикулы, где они расщепляют­
комплекс гистосовместимости 11 класса .

ся до пептидов. В те же везикулы переносятся синтезированные молекулы главного комплекса гистосов­

. местим ости II класса, из кот орых удаляется пептид инвариантных цепей (CLIP), кот орый закрывал щель,
предназначенную для антигенных пептидов. Затем эти молекулы главного комплекса гистосовместимости
1 1 класса могут связываться с пептидами, полученными из эндоцитированного белка. Молекулы ОМ спо­
собствуют удалению CLIP и последующему связыванию антигенного пептида. Комплексы пептид-главный
комплекс гистосовместимости II класса транспортируются на клеточную поверхность и распознаются CD4+
Т-клетками·. ER - эндоплазматический ретикупум; li - инвариантная цепь
* Комплекс МНС II класса презентирует пептид Т-клеткам CD4+ : Т-хелперам или Т-реrуляторам (супрессорам).
Примеч. научн. ред.
90 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И П РЕЗЕНТА Ц ИЯ ЛИМФО Ц ИТАМ
под назван ием пептид-инвариантной цепи
I I класса (CLI P), закрывающую пептид-свя­
зь1вающую щель молекулы I I класса, в свя­
зи с чем синтезирован ная молекула I I клас­
са блокируется и противодействует допуску
пептидов в эндоплазматическом ретикулуме,
которые предназначены для связывания с мо­
лекулами Г КГС I класса (рассматривалось
выше) . Эта молекула I I класса с ассоцииро­
ванной Ii мигрирует в эндоплазматический
ретикулум через ап парат Гольджи , а затем
вместо перемещения непосредственно на
цитоплазматическую мембрану направляет­
ся цитозольным хвостом инвариантной цепи
в закисленные вези кулы (эндосомы и ли­
зосомы).
В этом компартменте инвариантная цепь
распадается , оставляя в пептид-связываюшем
углублении только CLI P. Поглощенные белки
расщепляются в том же компартменте до пеп­
тидов. Кроме того, везикулы содержат подоб­
ный ГКГС I I класса белок под названием D M ,
функция которого заключается в обмене CLI P
молекулы ГКГС I I класса на другие пептиды ,
которые могут иметься в этом компартменте
и связываться молекулой ГКГС с более высо­
кой аффинностью.
Перено с пептидных ГКГС ­
комплексов на поверхность клетки
Загрузка пептидами стабилизирует молеку­
лы ГКГС II класса, которые экспортируют­
ся на клеточную поверхность. Если молекула
I I класса правильно связывается с пептидом,
комплекс стабилизируется и транспорти ­
руется на поверхность клетки , где его мо­
жет распознать CD4+ Т-клетка. Молекулы
I I класса, не обнаруживавшие пептиды, с ко­
торыми они могут связаться , со временем
расщепля ются лизосомными протеазам и .
Как и в случае пути I класса, лишь немногие
из пептидов, образующихся из какого-либо
белкового антигена, могут связы ваться с мо­
лекулами ГКГС, имеющимися у и ндивида,
и стимулировать иммунн ые ответы у каждого
индивида.
П ерекрестная презентация
интернализированных антигенов
CDS+ Т-клеткам
Некоторые ДК могут презентировать погло­
щенные антигены на молекулах ГКГС I клас­
са CD8 + Т-лимфоцитам. Этот путь презента­
ции антигенов противоречит общему правилу
АП К, заключающемуся в том , что большин­
ство и нтернализирован ных белков представ­
ляются молекулами ГКГС I I класса CD4 +
Т-клеткам. Для первоначального ответа наи­
вных CD8 + Т-клеток, аналогично CD4+ клет­
кам, необходимо, чтобы антигены презенто­
вались зрелыми Д · в лимфатических узлах,
по которым циркулируют наивные Т-клетки.
Однако некоторые вирусы могут инфици­
ровать только конкретные типы клеток, а не
ДК, и эти инфицированные клетки не могут
мигрировать в лимфатические узлы или гене­
рировать все сигналы, необходимые для ини­
циирования активации Т-клеток. Тогда как
наивные C D8 + Т-лимфоциты лимфатических
узлов способны отвечать на внутриклеточные
антигены инфицированных клеток. Аналогич­
но опухоли происходят из множества различ­
ных типов клеток, тогда как разнообразные
опухолевые антигены могут презентоваться
наивным CD8 + Т-клеткам лимфатических
узлов Д К. Субпопуляция классических ДК
обладает способностью поглощать и нфици­
рованные клетки организма, мертвые опухо­
левые клетки , микробы, а также микробные
и опухолевые антигены и транспортировать
поглощенные антигены в цитозоль, где они
подвергаются процессингу протеасомой. За­
тем образующиеся антигенные пептиды по­
ступают в эндоплазматический ретикулум
и связываются с молекулами I класса, которые
представляют антигены для распознавания
CD8 + Т-лимфоцитами (рис. 3.16). Этот про­
цесс называется перекрестной презентацией
(или перекрестным праймингом), указывает,
что ДК могут презентовать антигены других
инфицированных и умирающих клеток или
клеточных фрагментов и праймировать (или
активировать) наивные CD8 + Т-лимфоциты ,
 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИ ГЕНА И П РЕЗЕНТАЦИЯ ЛИМФОЦИТАМ 91

специфичные к этим антигенам . После диф­
ференцировки CD8 + Т-клеток в ЦТЛ они
убивают инфицированные клетки организма
и опухолевые клетки без необходимости в ДК
и сигналах, иных, нежели распознавание ан­
тигена (см. главу 6). Тот же путь перекрестной
презентации задействован при инициирова­
нии ответов CD8 + Т-клеток на некоторые ан­
тигены при трансплантации органов (см. гла­
ву 10).
Ф изиологическое значение
презентации антигенов,
ассоциированно й с главным
комплексом гистосовместимости
Многие основные характеристики Т-кле­
точно-опосредованного и ммунитета тесно
связаны с функцией представления пептидов
молекулами Г КГС.
Рестрикция Т -клеточного распознавания
ГКГС-ассоциированными пептидами гаран­
тирует, что Т-клетки распознают и ответят
только на связанные с клетками антигены. Это
обусловлено тем , что молекулы ГКГС являют­
ся белками клеточной мембраны и тем , что за­
грузка пептидами и последующая экспрессия
молекул ГКГС зависят от этапов внутрикле­
точного биосинтеза и сборки. И ными словами,
молекулы ГКГС могут быть загружены пепти­
дами только внутри клеток, где присутствуют
внутриклеточные и поглощенные антигены.
П оэтому Т -лимфоциты могут распознавать
антигены внутриклеточных микробов, для
чего необходимы Т -клеточно-опосредованные
эффекторные механизмы , а также антигены,
поглощенные из внеклеточного пространства,
как те антигены, которые вырабатываются при
гуморальных иммунных ответах.
П осредством разделения путей процес­
син га антигенов через ГКГС I и I I класса
иммунная система может отвечать на вне­
клеточные и внутриклеточные микробы раз­
ными способами , которые специализирова­
ны для защиты от этих микробов ( рис. 3. 1 7) .
Процессинг и представление осуществляют
молекулы ГКГС I класса, которые экспрес-

Захват Перекрестная Т-клеточный

антигена презентация ответ

мне
Инфицированная

Вирусный
антиген
захваченные Дендритная клетка в цитозоль
АПК хозяина

Рис. 3. 1 6 . Рестриктированная по главному комплексу гистосовместимости I класса перекрестная

Фрагменты клеток, инфицированных внутриклеточными микроорганизмами (например, вирусами), или ан­

презентация дендритными клетками микробных антигенов из ин ф ицированных клеток.

тигены, продуцируемые в этих клетках, поглощаются дендритными клетками, а антигены микроорганизмов

расщепляются и презентуются в ассоциации с молекулами главного комплекса гистосовместимости I клас­
са антиген-презентирующими клетками. Т-клетки распознают микробные антигены, экспрессируемые на
антиген-презентирующих клетках, и Т-клетки активируются. По традиции термин «перекрестная презен­
тация» (или перекрестное праймирование) относится к CD8+ Т-клеткам (цитотоксичные Т-лимфоциты),
распознающим антигены, презентируемые в молекулах главного комплекса гистосовместимости I класса
(как показано); те же перекрестно-презентирующие антиген-презентирующие клетки могут представлять
антигены микроба, связанные с главным комплексом гистосовместимости 11 класса, для распознавания
хелперными СО4+ Т-клетками
92 ГЛАВА З. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И П РЕЗЕНТАЦИЯ Л ИМФОЦИТАМ
сируются во всех клетках, имеющих ядро,
как и предполагается, поскольку они могут
быть инфицированы одним или несколь­
кими видами вирусов. Пептиды, ассоции­
рованные с I классом, распознаются CD8 +
Т-лимфоцитами, которые дифференцируются
в ЦТЛ . ЦТЛ убивают инфицированные клет­
ки и искореняют инфекцию, что является са­
мым эффективным механизмом элиминации
цитоплазматических микробов. ЦТЛ убивают
также опухолевые клетки, которые продуци­
руют цитозольные белки мутировавших ге­
нов. Многие бактерии , грибы и даже внекле­
точные вирусы, как правило, захватываются
и поглощаются макрофагами, а их антигены
презентуются молекулами I I класса. Вслед­
ствие специфичности C D4 к ГКГС I I клас­
су, пептиды , ассоциированные со I I классом
распознаются CD4+ Т-лимфоцитами, кото­
рые выступают в качестве хелперных клеток.
Эти Т-клетки помогают макрофагам разру­
шать поглощенные микробы, тем самым ак­
тивируя эффекторный механизм , который
может элиминировать микробы, интернали­
зированные из внеклеточного пространства.
В-лимфоциты поглощают белковые антигены
микробов, а также презентуют подвергнувши­
еся процессингу пептиды для распознавания
хелперными CD4 + Т-клетками . Эти хелперные
клетки стимулируют выработку антител, кото­
рые способствуют элиминации внеклеточных
микробов. Ни фагоциты, ни антитела неэф­
фективны против внутриклеточных вирусов,
которые могут выживать и реплицироваться
в цитоплазме клеток организма хозяина; клет­
ки , содержащие эти цитозольные микроор­
ганизмы, элиминируются CD8 + ЦТЛ. Таким
образом, характер защитного иммунного от­
вета на различные микроорганизмы оптими­
зируется посредством сочетания нескольких
характеристик презентации антигенов и рас­
познавания Т -клетками: путей процессинга
везикулярных и цитозольных антигенов, кле­
точной экспрессии молекул ГКГС I и I I клас­
са, специфичности корецепторов CD8 и CD4
молекул I и I I класса, а также функций CD8 +
клеток в качестве ЦТЛ и CD4+ клеток в ка­
честве хелперных клеток. Функция привязы-
вания типа микроба к одному из двух путей
процессинга антигенов важна, поскольку ан­
тигенные рецепторы Т-клеток не могут разли­
чать внутриклеточные и внеклеточные микро­
бы. Действительно, как указывалось выше,
один и тот же вирус может быть внеклеточным
на раннем этапе инфекции и становится вну­
триклеточным после становления инфекции.
Во время его внеклеточного существования
с вирусом борются антитела и фагоциты, вы­
работка и функции которых стимулируются
хелперными Т-клетками , но как только вирус
укореняется в цитоплазме клеток, его эради­
кация может быть осуществлена только путем
ЦТЛ -опосредованн го киллинrа инфициро­
ванных клеток. Разделение путей презентации
антигенов I и I I классом обеспечивает надле­
жащий , специализированный иммунный от­
вет, направленный против микроорганизмов,
локализованных в разных участках.
Структурные ограничения связывания пеп­
тидов разными молекулами ГКГС, включая
длину и якорные остатки, являются причиной
иммунодоминирования некоторых пептидов,
полученных из сложных белковых антигенов,
и неспособности некоторых индивидов отвечать
на определенные белковые антигены. Когда ка­
кой-либо белок протеолитически расщепляет­
ся в АПК , может образовываться множество
пептидов, но только те пептиды, которые спо­
собны связываться с молекулами ГКГС этого
индивида, могут презентоваться для распозна­
вания Т-клетками. Эти ГКГС-связывающие
пептиды являются иммунодоминантными пеп­
тидами антигена. Даже микробы со сложными
белковыми антигенами экспрессируют огра­
н иченное количество иммунодоминантных
пептидов. Б ыло предпринято много попыток
идентификации этих пептидов с целью разра­
ботки вакцин , но нелегко выбрать небольшое
количество пептидов какого-либо микроба,
которые были бы иммуногенными для боль­
шого количества людей, по причине громадно­
го полиморфизма молекул ГКГС в популяции.
Кроме того, полиморфизм ГКГС означает,
что некоторые индивиды не могут экспрес­
сировать молекулы ГКГС, способные связать
какой-либо пептид, полученный из конкрет-
 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И П РЕЗЕНТАЦИЯ ЛИМФОЦИТАМ 93

ного антигена. Эти индивиды будут нереспон­
дерами в отношении этого антигена. Одним
из самых первых наблюдений, указавших на
физиологическое значение ГКГС, было об­
наружение того, что некоторые инбредные
животные не отвечают на простые белковые
антигены, а реактивность (или ее отсутствие)
обозначена генами, называемыми генами им­
мунного ответа (Ir), которые, как было доказа­
но позднее, являются генами ГКГС I I класса.
Наконец, следует отметить, что Т-клетки
также распознают и реагируют на неболь­
шие молекулы и даже ионы металлов ГКГС­
рестриктированным образом. Действительно,

Захват или синтез Презентация Т-клеточнозависимые

антигенов антигенов эффекторные функции

0 Путь мне I класса: презентация антигенов

цитотоксичным Т-лимфоцитам
�

---,> Киплинг
экспрессирующей
в цитозоле антиген клетки-мишени

@ Путь мне 11 класса: презентация

антигенов хелперным Т-клеткам

Активация макрофагов:
киллинг фагоцитированного
микроба
Внеклеточный в зндосоме ео4+ хелперный
микроб Т-лимфоцит

специфическа В-клетки секретируют

В-клетка . антитела, которые
Внеклеточный Цитокины связываются с антигеном
антиген
Рис. 3.17. Роль ассоциированной с ГКГС презентации антигенов в распознавании микробных анти­
генов CDS• и CD4• эффекторными Т-клетками.
А. Живущие в цитоплазме инфицированных клеток микробы содержат белки, которые процессируются до
антигенов в составе главного комплекса гистосовместимости I класса. Эти антигены распознаются СОВ•
цитотоксичными Т-лимфоцитами, функция которых заключается в киллинге инфицированных клеток.
Б. Белки из фагоцитированных макрофагами и В-лимфоцитами микробов процессируются как антигены
для включения их в главный комплекс гистосовместимости 11 класса. Эти антигены распознаются CD4•
хелперными Т-лимфоцитами, функция которых заключается в активации макрофагов с целью разруше­
ния фагоцитированных микробов и активации В-клеток для выработки антител к внеклеточным микробам
и токсинам
94 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И П РЕЗЕНТА Ц ИЯ Л ИМФОЦИТАМ
воздействие некоторых небольших молекул,
используемых в качестве терапевтических
средств, и таких металлов, как никель и бе­
риллий, часто приводит к патологическим
Т-клеточным реакциям (так называемые ре­
акции гиперчувствительности; см. главу 1 1 ).
Существует несколько способов, посредством
которых эти непептидные антигены могут
быть распознаны ГКГС-рестриктированными
CD4+ и CD8 + Т-клетками. Предполагают, что
некоторые химические вещества ковалент­
но модифицируют собствен ные пептиды или
сами молекулы ГКГС, и это приводит к созда­
нию молекул, которые распознаются как чу­
жеродные. Другие химические вещества могут
нековалентно связываться с молекулами ГКГС
и изменять структуру пептид-связывающего
ключа таким образом, что молекула ГКГС мо­
жет представлять пептиды, которые в норме не
презентуются, и эти комплексы пептид-ГКГС
воспринимаются как чужеродные. Эта глава
начиналась с двух вопросов: как немногочис­
ленные антиген-специфические лимфоциты
обнаруживают антигены и как вырабатыва­
ются надлежащие иммунные ответы против
внеклеточных и внутриклеточных микробов?
Понимание биологии АПК и роли молекул
ГКГС в представлении пептидов белковых
антигенов дает убедительные ответы на оба
вопроса, особенно в отношении Т-клеточно­
опосредованных иммунных ответов.
ФУН КЦИ И АНТИГЕН-
П РЕЗЕНТИРУЮ Щ ИХ КЛ ЕТОК,
ПОМИМО П РЕДСТАВЛ ЕНИЯ
АНТИ ГЕНОВ
Антиген-презентирующие клетки не толь­
ко представляют пептиды для распознавания
Т-клетками, но в ответ на микробы также экс­
прессируют дополнительные сигналы для акти­
вации Т-клеток.
Двухсигнальная гипотеза активации лим­
фоцитов была представлена в главах 1 и 2
(см. рис. 2. 1 9), и мы вернемся к этой кон­
цепции, когда будем рассматривать ответы
Т- и В-клеток в главах 5 и 7. Напомним, что
антиген является необходимым сигналом 1 ,
а для Т-клеток сигнал 2 обеспечивают АПК,
реагирующие на микробы. Экспрессия моле­
кул АПК, которые служат вторыми сигнала­
ми активации лимфоцитов, является частью
врожденного иммунного ответа на различ­
ные микробные продукты. Например, многие
бактерии продуцируют вещество, называемое
ЛПС (эндотоксин).
Когда бактерии захватываются АПК для
презентации их белковых антигенов, ЛПС
действует на те же АПК посредством TLR
и стимулирует экспрессию костимуляторов
и секрецию цитокинов. Костимуляторы и ци­
токины действуют . овместно с распознава­
нием антигенов Т-клетками для стимуляции
пролиферации Т-клеток и их дифференциров­
ки в эффекторные клетки и клетки памяти.
РАСПОЗНАВА Н И Е АНТИГЕНОВ
В-КЛЕТКАМИ И ДРУГИМИ
ЛИ МФОЦИТАМИ
В-лимфоциты используют мембраносвя­
занные антитела для распознавания разно­
образных антигенов, включая белки, поли­
сахариды, липиды и небольшие химические
вещества. Эти антигены могут экспрессиро­
ваться на поверхности микробов (например,
капсульные или оболочечные антигены) или
иметь растворимую форму (например, секре­
тируемые токсины). В-клетки дифференци­
руются в ответ на антиген и другие сигналы,
поступающие в клетки, которые секретируют
антитела (см. главу 7). Секретируемые анти­
тела поступают в кровоток и жидкости слизи­
стых оболочек и связываются с антигенами,
что приводит к их нейтрализации и элимина­
ции. Антигенные рецепторы В-клеток и секре­
тируемые антитела, как правило, распознают
антигены нативной конформации, без необхо­
димости процессинга антигенов или их пред­
ставления специализированной системой. Ма­
крофаги лимфатических синусов и ДК, приле­
гающих к фолликулам, могут захватывать ан­
тигены, которые поступают в лимфатические
узлы, и презентовать антигены в интактной
 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИ ГЕНА И П РЕЗЕНТАЦ И Я Л И М Ф ОЦ И ТА М
(непроцессированной) форме В-лимфоцитам
фолликулов. В богатых В-клетками лимфо­
идных фолликулах лимфатических узлов и се­
лезенки содержится популяция клеток, назы­
ваемых ФДК, функция которых заключается
в представлении антигенов активированным
В-клеткам. ФДК не являются клетками костно­
мозгового происхождения или родственными
ДК, которые осуществляют процессинг и пре­
зентацию антигенов Т-клеткам. ФДК экспрес­
сируют рецепторы, которые связывают анти­
гены, покрытые антителами или побочными
продуктами активации системы комплемента,
такими как СЗЬ и СЗd, не имеющими отноше­
ния к молекулам ГКГС. Антигены, представ­
ляемые ФДК, распознаются специфическими
В-лимфоцитами во время гуморальных иммун­
ных ответов, и их функция заключается в се­
лекции В-клеток, которые связывают анти­
гены с высокой аффинностью. Этот процесс
рассматривается в главе 7. Хотя в этой главе
основное внимание уделено распознаванию
пептидов ГКГС-рестриктированными CD4+
и CD8 + Т-клетками, существуют и другие, не­
большие популяции Т-клеток, которые рас­
познают различные типы антигенов. Есте­
ственные киллерные Т-клетки (называемые
NКТ-клетками), которые отличаются от N K,
описанные в главе 2, специфичны к липидам,
представляемым подобными ГКГС I класса
молекулами C D 1 . Связанные со слизистой
оболочкой врожденные Т-клетки (клетки
MAIT) специфичны к таболитам витами­
на В бактериального происхождения, пред­
ставляемым подобными I классу ГКГС моле­
кулами M R l . уб Т-клетки распознают самые
разнообразные молекулы, некоторые из них
представляются подобными ГКГС I класса
молекулами, другим, по-видимому, не нужен
специфический процессинг и представление.
Функции этих клеток и значение их необыч­
ной специфичности не до конца изучены.
РЕЗЮМЕ
Индукция иммунных ответов на белковые
антигены микробов зависит от специализи­
рованной системы захвата и представления
95
этих антигенов для распознавания немного­
численными наивными Т-клетками, специ­
фичными к какому-либо антигену. Микробы
и микробные антигены, которые проникают
в организм через эпителий, захватываются
ДК, локализованными в эпителии, и транс­
портируются в регионарные лимфатические
узлы или захватываются ДК лимфатиче­
ских узлов селезенки. Белковые антигены
микробов представляются АПК наивным
Т-лимфоцитам, которые рециркулируют по
этим лимфоидным органам.
М олекулы, закодированные в ГКГС, вы­
полняют функцию представления пептидов,
происходящих из белковых антигенов.
Гены ГКГС являются высокополиморфны­
ми. И х основными продуктами являются мо­
лекулы ГКГС I класса и I I класса, которые со­
держат пептид-связывающие углубления, где
сосредоточены полиморфные остатки, а также
инвариантные участки, связывающие коре­
цепторы CD8 и CD4 соответственно.
Белки, которые продуцируются в цитозоле
инфицированных и опухолевых клеток или
которые поступают в цитозоль из фагосом,
расщепляются протеасомами, транспорти­
руются в эндоплазматический ретикулум по­
средством ТАР и связываются в углублениях
синтезированных молекул ГКГС I класса. CD8
связывает инвариантную часть молекул ГКГС
1 класса, поэтому CD8 + ЦТЛ могут быть акти­
вированы только ассоциированными с ГКГС
1 класса пептидами, полученными при протеа­
сомном расщеплении цитозольных белков.
Белки, которые поглощают АПК из внекле­
точного пространства, протеолитически рас­
щепляются в везикулах АПК, а образующиеся
пептиды связываются с углублениями вновь
синтезированных молекул ГКГС I I класса.
CD4 связывается с ГКГС I I класса по той при­
чине, что CD4+ хелперные Т-клетки могут
активироваться только с ассоциированными
с ГКГС I I класса пептидами, полученными
преимущественно из белков, расщепленных
в везикулах, которые, как правило, являются
поглощенными внеклеточными белками.
Роль молекул ГКГС в представлении анти­
генов гарантирует, что Т-клетки распознают
96 ГЛАВА 3. ЗАХВАТ АНТИГЕНА И ПРЕЗЕНТАЦИЯ Л И МФОЦИТАМ
только ассоциированные с клетками белко­
вые антигены и что надлежащий тип Т-клеток
(хелперных или цитотоксичных) ответит на
тот тип микроба, с которым лучше всего со­
единяются Т-клетки.
М икробы активируют АП К для экспрес­
сии мембранных белков (костимуляторов)
и секреции цитокинов, которые вырабатыва­
ют сигнал ы , функционирующие совместно
с антигенами для стимуляции специфических
1 В 0 81 Р 0 С Ь ДЛ О Б С ЖД Е Н И Я
1 . В каких органах сосредоточиваются анти­
гены, когда они проникают через кожу?
Какие типы клеток играют важную роль
в этом процессе захвата антигенов?
2. Что такое молекулы ГКГС? Как называ­
ются молекулы ГКГС человека? Как бьmи
открыты молекулы ГКГС и в чем заключа­
ется их функция?
3. Чем различаются антигены, которые пред­
ставляются молекулами ГКГС I класса
и I I класса?
Т -клеток. Н еобходимое условие этих вторых
сигналов гарантирует, что Т-клетки отвечают
на микробные антигены, а не на безвредные
немикробные вещества.
В-лимфоциты распознают белковые, а так­
же небелковые антигены даже в своих натив­
ных конформациях. ФДК представляют анти­
гены В-клеткам зародышевого центра и вы­
бирают В-клетки с высокой аффинностью во
время гуморальных иммунных ответов.
4. Опишите последовательность событий , по­
средством которых молекулы ГКГС I клас­
са и I I класса п исоединяют антигены для
презентации.
5. Какие субпопуляции Т-клеток распозна­
ют антигены, презентованные молекула­
ми Г КГС I и I I класса? Какие молекулы на
Т -клетках определяют их специфичность
к пептидам, ассоциированным с молекула­
ми ГКГС либо I , либо I I класса?
 Распознавание
анти гена адапти внои
'V

иммуннои системои
'V 'V

Структура антигенных рецепторов

лимфоцитов и развитие иммунных репертуаров

П Л А Н ГЛ А В Ы
Антигенные рецепторы лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Антитела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 00
Связывание антигенов с антителами . . . . . . . . . . . . . . . . 1 04
Моноклональные антитела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 05
Т -клеточные рецепторы антигенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 07
Распознавание антигена Т-клеточным
рецептором . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 07
Развитие В- и Т -лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . 1 1 О
Развитие лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1
Синтез разнообразных антигенных
рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 2
Унаследованные гены антигенных
рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 3
Соматическая рекомбинация и экспрессия
генов антигенных рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 3
Механизмы V(D)J рекомбинации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 3
Формирование разнообразия иммуноглобулинов
и Т-клеточных рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 5
Созревание и селекция В-лимфоцитов . . . . . . . . . . 1 1 6
Ранние этапы созревания В-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
118
Роль комплекса пре-В-клеточных
рецепторов в созревании В-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Завершение созревания В-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 19
Селекция зрелых В-клеток . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
Субпопуляции зрелых В-клеток . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
Созревание и селекция Т-лимфоцитов . .. . . . . . . . . 1 2 1
Ранние этапы созревания Т-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1
Селекция зрелых Т-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
Резюме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 23
Вопросы для обсуждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 24

Антигенные рецепторы играют решаю­ го ряда разнообразных антигенов антигенные

щую роль в созревании имфоцитов из юr е­ рецепторы лимфоцитов должны обладать спо­
ток-предшественников и во всех адаптивных собностью связывать и различать очень мно­
иммунных ответах. При адаптивном иммуни­ гие , часто близкородственные химические
тете наивные лимфоциты распознают анти­ структуры. Антигенные рецепторы клонально
гены и инициируют ответы , а эффекторные распределены, это означает, что каждый клон
Т-клетки и антитела распознают антигены для лимфоцитов специфичен к определенному
выполнения своих функций. антигену и обладает уникальным рецептором,
В- и Т-лимфоциты экспрессируют различные отличным от рецепторов всех других клонов
рецепторы, которые распознают антигены: мем­ (напомним, что клон состоит из родительской
браносвязанные антитела на В-клетках и ТКР - клетки и ее потомства) . Общее количество
на Т-лимфоцитах. Главная функция клеточных разных кло н ов лимфоцитов очень велико,
рецепторов в иммунной системе, как и в дру­ и общая их совокупность составляет иммун­
гих биологических системах, заключается ный репертуар. Несмотря на то что каждый
в обнаружении внешних стимуляторов и за­ клон В- и Т -лимфоцитов распознает разные
пуске ответов клеток, на которых экспресси­ антигены, антигенные рецепторы передают
руются рецепторы. Для распознавания цело- биохимические сигналы, которые по существу
97
 ГЛАВА 4. РАСП ОЗНАВАН И Е АНТИГЕНА АДАПТИВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ
одинаковы во всех лимфоцитах и не связаны
со специфичностью.
Эти характеристики распознавания лим­
фоцитов и антигенных рецепторов вызывают
следующие вопросы.
• Как антигенные рецепторы лимфоцитов
распознают чрезвычайно разнообразные
антигены и передают активирующие сигна­
лы в клетки?
• Чем отличаются свойства распознавания
антигенных рецепторов В- и Т-клеток?
• Как формируется огромное разнообразие
рецепторных структур репертуара лим­
фоцитов? Разнообразие распознавания
антигенов подразумевает существование
множества структурно различных бел ­
ков антигенных рецепторов, больше, чем
может быть закодировано в унаследован­
ном геноме (зародышевой линии). По­
этому должны существовать специал ьные
м еханизмы формирования этого разно­
образия .
В этой главе мы описываем структуры ан­
тигенных рецепторов В- и Т-лимфоцитов и то,
как эти рецепторы распознают антигены. Кро­
ме того, мы обсудим , как формируется разно­
образие антигенных рецепторов в процессе
развития лимфоцитов, дающее начало репер­
туару зрелых лимфоцитов. Процесс индуци­
рованной антигенами активации лимфоцитов
описан в последующих главах.
АНТИГЕН Н Ы Е РЕЦЕПТОРЫ
Л ИМФОЦИТОВ
Антигенные рецепторы В- и Т-лимфоцитов
обладают нескольким и характеристиками, ко­
торые важны для их функций в адаптивном
иммунитете (рис. 4.1). Несмотря на то что эти
рецепторы во м ногом схожи с точки зрения
структуры и механизмов передачи сигналов,
между ними есть принципиальные различия,
касающиеся типов антигенных структур, ко­
торые распознают В- и Т-клетки.
Мембраносвязанные антитела, которые
служат антигенными рецепторами В -лимфо­
цитов, могут распознавать м ножество типов
химических структур, тогда как антигенные
рецепторы Т -клеток распознают преимуше­
ственно пептиды , связанные с молекулами .
ГКГС. Антигенные рецепторы В-лимфоцитов
и антитела, которые секретируют В-клетки,
могут распознавать форм ы или конформа­
ции макромолекул, в том числе белков, ли­
п идов, углеводов и нуклеиновых кислот,
а также более простых мелких фрагментов
химических веществ. Эта широкая специфич­
ность В-клеток к структурно различным ти­
пам молекул в их нативной форме позволяет
гуморальной иммунной системе распознавать
разнообразные м икробы и токсины, отвечать
на н их и элимин овать их. В противопо­
ложность им Т-клетки видят только пептиды,
представленные в АП К, связанных с молеку­
лами ГКГС. Эта специфичность гарантирует
то, что Т-клетки никогда не взаимодействуют
со свободными или растворимыми антигена­
ми, а взаимодействуют только с м икробными
и опухолевыми антигенами, присутствующи­
ми на клетках организма.
Молекулы антигенных рецепторов состо­
ят из доменов (участков) , участвующих в рас­
познавании антигенов, различных у разных
клонов лимфоцитов, а также других доменов,
необходимых для структурной целостности
и выполнения эффекторных функций, по­
этому относительно консервативных у всех
клонов. Распознающие антигены домены
рецепторов называются вариабельными (V)
областями, а консервативные участки назы­
ваются константными (С) областями. Даже
в пределах каждой У-области большая часть
вариаций последовательностей сосредоточена
в коротких участках, которые называются ги­
первариабельными участками, или участками,
определяющими комплементарность ( CD Rs) ,
поскольку о н и образуют части рецепторов,
связывающих антигены (то есть они компле­
ментарны формам антигена). Посредством
накопления вариантов последовательностей
в небольших участках рецептора можно мак­
симизировать вариабельность антиген-свя­
зывающей части при сохранении основной
структуры рецепторов. Как показано ниже,
при развитии лимфоцитов сушествуют специ-
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВАН И Е АНТИГЕНА АДАПТИВНОЙ И ММУННОЙ СИСТЕМОЙ

Характеристика Антитело Т-клеточный

или функция (иммуноглобулин) рецептор (ТКР)

Антиген-презентирующая клетка

r
соз
lga lgf3

\
�

Передача Передача
сигналов сигналов

Эффекторные
функции:
фиксация
комплемента,
Секрети- ._,;,, связывание
руемое с фагоцитом
антитело

Формы Макромолекулы Большинство пептидов

в мне на дпк
распознавания (белки, полисахариды, представляется
антигенов липиды, нуклеиновые кислоты), преимущественно
1 небольшие химические вещества

Конформационные и линейные Линейные эпитопы

эпитопы

Разнообразие Каждый клон обладает уникальной Каждый клон обладает

специфичностью; потенциально уникальной специфичностью;
-1 0 11 отдельных специфичностей потенциально - 1 0 1 • отдельных
специфичностей
Распознавание Вариабельные (V) области тяжелых Вариабельные (V) области
антигенов и легких цепей мембранного тяжелых а- и f3-цепей ТКР
опосредовано иммуноглобулина

Сигнальные Белки (lga и lgf3) связаны Белки (СОЗ и 1;)

функции с мембранным lg связаны с ТКР
опосредованы

Эффекторные Константные (С) области ТКР не выполняют

функции секретируемых иммуноглобулинов эффекторных функций
опосредованы

Антитела (также называемые иммуноглобулинами) могут экспрессироваться в виде мембраносвязанных

Рис. 4 . 1 . Свойства антител и Т- клето ч ных рецепторов к антигену.

рецепторов и секретируемых белков; Т-клеточные рецепторы функционируют только в качестве мембран­

ных рецепторов. Когда иммуноглобулин или Т-клеточный рецептор распознает антигены, белки, ассоци­
ированные с антигенными рецепторами, передают сигналы лимфоцитам. Антигенные рецептор и прикре­
пленные сигнальные белки образуют В- и Т-клеточные рецепторные комплексы. Следует отметить, что
на рисунке изображены отдельные рецепторы, распознающие антигены, но, как правило, для передачи
сигналов необходимо связывание двух и более рецепторов с соседними молекулами антигена. Приведе­
ны важные характеристики этих антиген-распознающих молекул. APCs (АПК) - антиген-презентирующие
клетки; lg - иммуноглобулин; МНС - главный комплекс гистосовместимости
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВА Н И Е АНТИГЕНА АДАПТИ ВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ
альные механизмы создания генов, которые
кодируют различные участки белков антиген­
ных рецепторов отдельных клонов.
Цепи антигенных рецепторов связаны
с инвариантными мембранными белками,
функция которых заключается в запуске вну­
триклеточных сигналов после распознавания
антигена (см. рис. 4.1). Сигналы, передающи­
еся в цитозоль и ядро, могут вызвать деление
лимфоцитов, их дифференцировку, выполне­
ние ими эффекторных функций, а при опре­
деленных условиях - их гибель. Таким об­
разом , две функции антигенных рецепторов
лимфоцитов - специфическое распознава­
ние антигенов и передача сигналов - опос­
редованы разными полипептидами. Это еще
раз позволяет сосредоточить вариабельность
в одной группе молекул - самих антиген­
н ых рецепторах, оставляя законсервирован­
ную функцию передачи сигналов остальным
инвариантным белкам. Группа антигенных
рецепторов цитоплазматической мембраны
и сигнальных молекул В-лимфоцитов называ­
ется В-клеточным рецепторным комплексом
(BCR); в Т-лимфоцитах эта группа называ­
ется Т-клеточным рецепторным комплексом
(TCR). Когда антигены связываются с внекле­
точными участкам и антигенных рецепторов
лимфоцитов, внутриклеточные участки ассо­
циированных сигнальных белков фосфорили­
руются в законсервированн ых остатках тиро­
зина под действием ферментов, называемых
тирозинкиназами. Фосфорилирование запу­
скает сложные сигнальные каскады, которые
завершаются транскрипционной активацией
многих генов и синтезом многочисленных
белков, которые опосредуют ответы лимфоци­
тов. Мы вернемся к рассмотрению процессов
активации Т- и В-лимфоцитов в главах 5 и 7
соответственно.
Антитела существуют в двух формах -
мембраносвязанных антигенных рецепторов
в В-клетках и в виде секретируемых белков, но
ТКР сушествуют только в форме мембранных
рецепторов Т -клеток. Секретируемые антитела
присутствуют в крови и в секретах слизистых,
где они обеспечивают защиту от микробов (то
есть являются эффекторными молекулами гу-
морального иммунитета). Антитела называют­
ся также lg, к ним относятся обеспечивающие
иммунитет белки с физическими свойствами
глобулинов. Секретируемые антитела распоз­
нают микробные антигены и токсины с помо­
щью их вариабельных доменов, аналогичных
мембраносвязанным антигенным рецепторам
В-лимфоцитов. Константные участки неко­
торых секретируем ых антител обладают спо­
собностью связываться с другими молекулами
и участвовать в элиминации антигенов: к этим
молекулам относятся рецепторы фагоцитов
и белки системы комплемента. Таким обра­
зом , антитела выполняют различные функ­
ции на разных ста . гуморальных иммун­
ных ответов: мембраносвязанные антитела
в В-клетках распознают антигены для иници­
ирования активации В-клеток, а секретируе­
мые антитела нейтрализуют и элиминируют
м икробы и их токсины в эффекторной фазе
гуморального и ммунитета. При клеточно­
опосредованном и ммунитете эффекторную
функцию элиминации микробов выполняют
сами Т-лимфоциты и другие лейкоциты, ре­
агирующие на Т -клетки . Антигенные рецеп­
торы Т-клеток участвуют только в распозна­
вании антигенов и активации Т-клеток, и эти
белки не секретируются и не опосредуют эф­
фекторные функции . После этого введения
мы вначале опишем антигенные рецепторы
лимфоцитов, а затем - ТКР.
А нтитела
Молекула антитела состоит из четырех по­
липептидных цепей - двух одинаковых тяже­
лых (Н) цепей и двух одинаковых (L) цепей,
причем каждая цепь содержит вариабельную
и константную область (рис. 4.2). Ч етыре цепи
объединяются, образуя У-образную молекулу.
Каждая легкая цепь прикреплена к одной тя­
желой цепи, и две тяжелые цепи прикреплены
друг к другу, все - посредством дисульфид­
ных связей. Легкая цепь составлена из одного
У- и одного С-домена, а тяжелая цепь име­
ет один У-домен и три или четыре С-домена.
Каждый домен сворачивается в характерную
трехмерную форму, называемую доменом
 ГЛАВА 4. РАСП ОЗНАВАНИЕ АНТИ ГЕНА АДАПТИ ВНОЙ ИММУННО Й СИСТЕМО Й

0 Секретируемый lgG � М ембранный lgM Антиген-связывающий

у часток
Тяжелая Антиген-связывающий
цепь участок N N
N

''

цепь
Фрагмент
Fab

Fс-рецептор/
комплемент­ �
с вязывающие Fс-фрагмент
участки

О
Концевой с с
участок - Цитоплазматическая
мембрана В-клеток
s
Дисульфидная связь :
s
Домен lg
с с
Го\ Кристаллическая структура секретируемого
V:.J имму ноглобулина lgG 0 N
П етли участка,
определяющего
комплементарность
__._...
(CDR)

Рис. 4.2. Структура антител.

Схематические диаграммы. А. Молекула секретируемого иммуноглобулина G (lgG). Б. Молекула мембра­
носвязанной формы иммуноглобулина М (lgM) . Эти молекулы показывают домены тяжелых и легких цепей
и области белков, которые участвуют в распознавании антигенов и в эффекторных функциях. N и С отно­
сятся к аминоконцевой и карбоксиконцевой частям полипептидных цепей соответственно. В. Кристалличе­
ская структура молекулы секретируемого иммуноглобулина G иллюстрирует домены и их пространствен­
ную ориентацию; тяжелые цепи окрашены в синий и красный цвет, а углеводы - в серый. Г. Ленточная
диаграмма V-домена иммуноглобулина показывает основную !3-складчато-листовую структуру и выступа­
ющие петли, которые образуют три CDRs. CDR - участок, определяющий комплементарность (В, с раз­
решения Dr. Alex McPherson, Калифорнийский университет, Ирвин, Калифорния)
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВА Н И Е АНТИГЕНА АДАПТИ ВНОЙ И М МУННОЙ СИСТЕМОЙ
Ig (см. рис. 4.2, Г). Ig-домен состоит из двух
слоев f3-складчатой конформации, скреплен­
ных дисульфидным мостиком. Прилегающие
нити каждой f3-складки соединены коротки­
ми, выступающими а-спиральными петлями;
в У-областях молекул Ig три такие петли об­
разуют три участка, определяющие компле­
ментарность, отвечающие за распознавание
антигенов.
Ig-домены без гипервариабельных петель
присутствуют во многих белках иммунной
системы, а также вне иммунной системы,
и большинство этих белков участвуют в ответе
на стимуляторы окружающей среды и других
клеток. Все эти белки считаются членами су­
персемейства Ig.
Участок антитела, связывающий антиге­
ны, состоит из У-областей как тяжелой, так
и легкой цепи, и структура антитела содержит
два идентичных участка связывания антигенов
(см. рис. 4.2).
Каждая вариабельная область тяжелой цепи
(называемая VН) и легкой цепи (называемая
VL) содержит три гипервариабельные области,
или C D Rs (участки, определяющие компле­
ментарность). Из этих трех областей наиболь­
шая вариабельность отмечается в C D RЗ, кото­
рый локализуется на стыке У- и С-областей.
Как можно предсказать, исходя из этой вариа­
бельности, CDRЗ является также участком мо­
лекулы Ig, который вносит наибольший вклад
в связывание антигенов.
Функционально различные участки моле­
кул антител были вначале идентифицированы
исходя из протеолиза, при котором образовы­
вались фрагменты, состоящие из различных
частей белков антител. Фрагмент антитела, ко­
торый содержит целую легкую цепь (с ее одним
V- и С-доменом), прикрепленную к У-домену
и первому С-домену тяжелой цепи, необхо­
дим для распознавания антигенов и поэтому
называется областью Fab (антиген-связываю­
щий фрагмент). Остальные С-домены тяжелой
цепи составляют область Fc (кристаллический
фрагмент); поскольку этот фрагмент иденти­
чен у всех молекул антител конкретного типа,
он в большинстве случаев кристаллизуется
в растворе. В каждой молекуле Ig имеются две
идентичные области Fab, которые связывает
антиген, а также прикрепленная к ним область
Fc, в основном отвечающая за биологическую
активность и эффекторные функции антител
(как показано ниже, некоторые типы антител
существуют в виде мультимеров из двух или
пяти молекул Ig, прикрепленных друг к другу).
Соединение областей Fab и Fc большинства
молекул антител представляет собой гибкий
участок, называемый шарнирной областью.
Шарнир позволяет двум антиген-связываю­
щим областям Fab каждой молекулы анти­
тела двигаться независимо друг от друга, что
дает им возможность одновременно связывать
эпитопы антигенов . которые отделены друг от
друга колеблющими·ся расстояниями.
С-концевая область тяжелой цепи может
быть закреплена в цитоплазматической мем­
бране, как в случае В-клеточных рецепторов,
или может заканчиваться в хвостовой части,
в которой нет мембранного якоря, поэтому
антитело продуцируется в виде секретируемо­
го белка. Легкие цепи молекул Ig не прикре­
плены непосредственно к цитоплазматиче­
ским мембранам.
Существует пять типов тяжелых цепей Ig,
называемых µ, о, у, Е и а, которые различают­
ся по С-областям; у людей есть четыре подтипа
у-цепи, называемые У р у2 , у3 , у4 , и два подтипа
а-цепи, называемые а 1 и а2 • Антитела, кото­
рые содержат разные тяжелые цепи, относятся
к различным классам, или изотипам, и назва­
ны по их тяжелым цепям (IgM, IgD, IgG, IgE
и IgA). Каждый изотип обладает различными
физическими и биологическими свойствами
и эффекторными функциями (рис. 4.3). Кро­
ме того, подтипы IgG отличаются друг от друга
по функциональным свойствам, но подтипы
IgA - нет. Антигенные рецепторы наивных
В-лимфоцитов, представляющих собой зре­
лые В-клетки, которые не столкнулись с анти­
геном, являются мембраносвязанными IgM
и IgD. После стимуляции антигеном и хелпер­
ными Т-лимфоцитами антиген-специфиче­
ский клон В-лимфоцитов может подвергнуться
экспансии и дифференцировке до потомства,
которое секретирует антитела. Некоторые по­
томки экспрессирующих lgM и lgD В-клеток
 ГЛАВА 4. РАС П ОЗНАВАНИ Е АНТИГЕНА АДАПТИВНОЙ И ММУН НОЙ СИСТЕМОЙ

Подтипы Период
Концентрация
Изотип полужизни
(тяжелая в плазме Секретируемая форма Функции
антитела в плазме
Н-цепь) (мг/мл)
(дней)

lgд Иммуногпо- 3,5 6 Преимущественно Мукозапьный иммунитет

бупин lgA 1 ,2 димер, также
(1 или 2) мономер, тример

lgD Нет (б) Следы 3 Мономер Антигенный рецептор

наивной В-клетки

lgE Нет (с) 0,05 2 Мономер СЕ1 Защита от гепьминтных

паразитов,
гиперчувствитепьность
немедленного типа
�2
- сЕ3
- сЕ4

t;
lgG lgG 1 -4 1 3,5 23 Мономер Опсонизация, активация
(у 1 , у 2, у 3 комппемента,
или у 4) антитепозависимая
клеточно-опосредованная
цитотоксичность, иммунитет
новорожденных,
ингибирование В-клеток
у3 по принципу обратной связи

lgM Нет 1 ,5 5 Сµ1 Антигенный рецептор

(µ) наивной В-клетки
(мономерная форма),
активация комппемента

На этом рисунке приведены некоторые важные характеристики основных изотипов антител у людей. Изо­
Рис. 4 .3. Характеристики основных изотипов (классов) антител.

типы классифицируют на основе их тяжелых (Н) цепей; каждый изотип может содержать дополнительно по
паре либо к, либо л легких цепей. Схематические диаграммы иллюстрируют отдельные формы секретиру­
емых видов этих антител. Следует отметить, что lgA состоит из двух подклассов, называемых lgA 1 и lgA2,
а lgG состоит из четырех подклассов, называемых lgG 1 , lgG2, lgGЗ и lgG4. Большинство опсонизирующих
комплемент-фиксирующих функций lgG обусловлены lgG1 и lgGЗ. Помечены домены тяжелых цепей каж­
дого изотипа. Концентрации в плазме и период полужизни являются средними показателями здоровых
индивидов. lg - иммуноглобулин
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВАНИЕ АНТИГЕНА АД АПТИВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ
могут секретировать IgM , а другие потомки
тех же В-клеток могут продуцировать антитела
других классов тяжелых цепей. Это изменение
синтеза изотипа Ig называется переключением
класса (или изотипа) тяжелых цепей; его меха­
Два типа легких цепей, называемые х и л,
низм и значение рассматриваются в главе 7.
различаются по С-областям. Каждое антитело
обладает только х или л легкими цепями, но
не обеими , и все антитела, вырабатываемые
какой-либо В-клеткой, обладают одним и тем
же типом легкой цепи. Каждый тип легкой
цепи в молекуле антитела может образовывать
комплекс с любым типом тяжелой цепи. Класс
легкой цепи (х или л) также остается фикси­
рованным на всем протяжении жизни каждого
В-клеточного клона, независимо от того, про­
изошло ли переключение класса тяжелых це­
пей. Функция легких цепей заключается в об­
разовании антиген-связывающей поверхности
антител вместе с тяжелыми цепями; легкие
цепи не участвуют в эффекторных функциях,
за исключением связывания и нейтрализации
микробов и токсинов.
Связывание анти генов с антителами
Антитела способны связывать самые разно­
образные антигены, включая макромолекулы
Эта модель белкового антигена, связанного с моле­
Рис. 4.4. Связывание антигена антителом.
кулой антитела, показывает, как антиген-связыва­
ю щий участок может разместить растворимые ма­
кромолекулы в их нативной (свернутой) конформа­
ции. Тяжелые цепи антитела окрашены в красный
цвет, легкие цепи - желтые, а антигены - синие.
(С разрешения Dr. Dan Vaughn, Cold Spring Harbor
Laboratory, Колд Спринг Харбор, Нью-Йорк. )
и небольшие химические вещества. Это обу­
словлено тем, что антиген-связывающие петли
определяющих комплементарность участков
(CDR) молекул антител могут либо сливаться,
образуя углубления, способные вместить не­
большие молекулы, либо образовывать более
обширные поверхности , способные вместить
более крупные молекулы (рис. 4.4). Антитела
связываются с антигенами посредством об­
ратимых, нековалентных взаимодействий,
включая водородные связи , гидрофобные
и основанные на заряде взаимодействия. Ча­
сти антигенов, которые распознаются антите­
лами, называются эпитопами, или детерминан­
тами. Некоторые эп топы белковых антигенов
могут представлять · собой непрерывную по­
следовательность аминокислот первичной
структуры белка; они называются линейны­
ми эпитопами. И ногда аминокисдоты, кото­
рые не граничат друг с другом в первичной
структуре, могут сближаться при свертывании
белка, образуя отдельную форму, которая рас­
познается антителом; такие детерминанты на­
зываются конформационными эпитопами.
Сила, с которой один антиген-связываю­
щий участок антитела связывается с одним
эпитопом антигена, называется аффинностью
взаимодействия. Аффинность часто выражают
в виде константы диссоциации (Kd), которая
представляет собой молярную концентрацию
антигена, необходимую для того, чтобы занять
половину имеющихся в растворе молекул ан­
титела; чем ниже Kd, тем выше аффинность.
Большинство антител, вырабатываемых при
первичном иммунном ответе, имеют Kd в диа­
пазоне от 10-6 до 1 0-9 М , но при повторной
стимуляции (например, при вторичном им­
мунном ответе) аффинность возрастает до Kd,
составляющей 10- 8 - l 0- 1 1 М. Это увеличение
антиген-связывающей силы называется созре­
ванием аффинности (см. главу 7).
Каждая молекула антитела IgG, IgD и IgE
имеет два антиген-связывающих участка. Се­
кретируемый IgA является димером двух свя­
занных молекул IgA и поэтому имеет четыре
антиген-связывающих участка, а секретируе­
мый Ig M является пентамером с 1 0 антиген­
связывающими участками. Таким образом,
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВА Н И Е АНТИГЕНА АДАПТИВНОЙ И ММУННОЙ СИСТЕМОЙ
каждая молекула антитела может связывать от
2 до 1 0 эпитопов антигена или эпитопы двух
и более соседних антигенов. Суммарная сила
связывания намного превышает аффинность
единичной связи между антигеном и антите­
лом и называется авидностью взаимодействия.
Антитела, вырабатываемые против одного
антигена, могут связываться с другими, струк­
турно схожими антигенами. Такое связывание
со схожими эпитопами называется перекрест­
ной реакцией.
В В-лимфоцитах мембраносвязанные моле­
кулы Ig нековалентно связаны с двумя други-
ми белками, называемыми Iga и Ig�; эти по­
следние белки соединяются с мембранными
Ig, образуя В-клеточный рецепторный ком­
плекс. Когда В-клеточный рецептор распозна­
ет антиген, Iga и Ig� передают сигналы внутрь
В-клетки, которые инициируют процесс акти­
вации В-клетки. Эти и другие сигналы гумо­
ральных иммунных ответов рассматриваются
в главе 7.
М оноклональные антитела
П онимание того, что один клон В-клеток
вырабатывает антитела только одной специ­
фичности, бьmо использовано для получения
моноклональных антител, что является одним
из самых важных достижений иммунологии
с далеко идушими перспективами для кли­
нической медицины и исследований. Для се­
креции моноклональных антител В-клетки,
которые имеют короткую продолжительность
жизни in vitro, получают от животных, имму­
низированных антигеном, и сливают in vitro
с клетками миеломы (опухоли плазмоцитов),
которые могут неограниченно размножаться
в тканевой культуре (рис. 4.5). В линии кле­
ток миеломы нет специфического фермен­
та, вследствие чего эти клетки не могут расти
в присутствии некоторых токсичных препа­
ратов; однако слившиеся клетки, содержа­
щие ядра как миеломы, так и нормальных
В-клеток, растут в присутствии этих препа­
ратов, поскольку нормальные В-клетки обе­
спечивают недостающий фермент. Таким об­
разом, посредством слияния двух популяций
клеток и культивирования их с препаратом
можно вырастить слившиеся клетки, кото­
рые являются гибридами В-клеток и миело­
мы и называются гибридомами. Клетки этой
гибридомы вырабатывают антитела подобно
нормальным В-клеткам, но постоянно раз­
множаются, приобретя свойство бессмертия,
присущее миеломной опухоли. И з популя­
ции гибридом можно произвести селекцию
и экспансию отдельных клеток, которые се­
кретируют антитела целевой специфично­
сти; такие антитела, полученные из одного
клона В-клеток, являются гомогенными мо­
ноклональными. С помощью этой техноло­
гии можно получить моноклональные анти­
тела практически к любому эпитопу любого
антигена.
Большинство моноклональных антител
к требуемым молекулам изготавливают по­
средством слияния клеток мышей, иммуни­
зированных этим антигеном, с мышиной ми­
еломой. Такие мышиные моноклональные
антитела нельзя многократно вводить людям,
поскольку иммунная система человека вос­
принимает мышиные Ig как чужеродные и вы­
рабатывает иммунный ответ против инъеци­
руемых антител. Эта проблема бьmа частично
разрешена с помощью методов генной инже­
нерии, которые сохраняют антиген-связыва­
ющие У-области мышиных моноклональных
антител и замещают остальную часть антител
человеческими Ig; такие гуманизированные
антитела являются менее иммуногенными
и более приемлемыми для введения людям.
В последнее время моноклональные антитела
получают с помощью технологии рекомби­
нантных ДНК при клонирования ДНК, ко­
дирующей человеческие антитела с требуемой
специфичностью. Другой подход заключается
в замещении генов Ig мышей на гены чело­
веческих антител с последующей иммуниза­
цией этих мышей антигеном с целью выра­
ботки специфических человеческих антител.
В настоящее время моноклональные антитела
широко применяются в качестве терапевтиче­
ских средств и диагностических реактивов при
многих заболеваниях человека (рис. 4.6).
 ГЛАВА 4 . РАСПОЗНАВА Н И Е АНТИГЕНА АДАПТИ ВНОЙ И ММУННОЙ СИСТЕМОЙ

И золированные
клетки селезенки
мыши,
иммунизированной
антигеном Х

Мутантная бессмертная

т
В-клетки селезенки, � �
в том числе клетки, � умиеломная линия:
Слияние неспособна расти
продуцирующие в селективной среде
анти-Х антитела

Слившиеся клетки
селезенки и
бессмертной миеломной
клеточной линии

Культура в селективной
питательной среде

Растут только
слившиеся клетки
(гибридомы)

Клоны изолятов, полу ченные из единичных клеток гибридом

Исследо вание суперната нто в каждого клона

на анти -Х а нти тела для экспа нсии позити в ных клоно в

Гибридомы,
продуцирующие
моноклональные
анти-Х антитела

При этой процедуре клетки селезенки мыши, иммунизир о ванн ой известным антигеном, сливаются с клет­
Рис. 4.5. О бразование гибридом и моноклонал ь ных антител.
ками линии миеломы с дефицитом фермента, которая не секретирует собственные иммуноглобулины. За­
тем слившиеся клетки помещают в селективную питательную среду, которая позволяет выжить только
иммортализованным гибридам; нормальные В-клетки обеспечивают фермент, которого нет у миеломы,
а неслившиеся В-клетки не могут жить бесконечно. Затем эти гибридные клетки выращивают в виде кло­
нов, полученных из одной клетки, и исследуют на секрецию антител требуемой специфичности. Клон, пр о­
дуцирующий нужное антитело, подвергается экспансии и становится источником моноклональных антител
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВА Н И Е АНТИГЕНА АДАПТИВНОЙ И М МУННОЙ СИСТЕМОЙ

Т-клеточные рецепторы антигенов антител, CDRЗ является самым вариабельным

ТКР, которые распознают пептидные анти­
гены, представляемые молекулами ГКГС, -
это мембраносвязанные гетеродимерные бел­
ки, состоящие из а- и [3-цепи, при этом каж­
дая цепь содержит одну вариабельную (V)
и одну константную (С) область (рис. 4. 7).
У- и С-области гомологичны У- и С-областям
lg. В У-области каждой цепи ТКР есть три
rипервариабельных, или определяющих ком­
плементарность, участка, каждый из которых
соответствует петле У-домена. Как и в случае
участком различных ТКР.
Распознавание анти гена
Т-клеточным рецептором
И а-цепь, и [3-цепь ТКР участвуют в специ­
фическом распознавании молекул ГКГС и свя­
занных с ним пептидов (рис. 4.8). Одной их
характерных черт распознавания антигенов
Т-клетками, выявленных с помощью кристал­
лографического рентгеновского анализа ТКР,
связанных с ГКГС-пептидными комплексами,

Воспалительные (иммунологические) заболевания

Мишень Эффект Заболевания

CD20 Истощение В-клеток 1 Ревматоидный артрит, рассеянный склероз,

другие аутоиммунные заболевания, В-клеточная лимфома

lgE Блокирование функции lgE Аллергическая бронхиальная астма

Рецептор IL-6 Блокирование воспаления Ревматоидный артрит

TNF Блокирование воспаления Ревматоидный артрит, болезнь Крона,

лсориаз

Рак

Мишень Эффект Заболевания

CD52 Истощение лимфоцитов Хронический лимфоцитарный лейкоз

CTLA-4 Активация Т-клеток Меланома

Рецептор эпидермального Ингибирование роста Колоректальный рак, рак легкого, рак головы и шеи
фактора роста эпителиальных опухолей

HER2/Neu а,1,1 нгибирование сигналов EGF; Рак молочной железы

деплеция опухолевых клеток

PD-1 А�'""'" ,ффе�о р ,," T-m�O< Многие опухоли

\
PD-L1 Активация эффекторных Т-клеток Многие опухоли

Фактор роста Блокирование Рак молочной железы, рак толстой кишки,

эндотелия сосудов 1 ангиогенеза опухолей возрастная дегенерация желтого пятна
1
Другие болезни

Мишень Эффект Заболевания

Гликопротеин IIЬ/llla Ингибирование агрегации Сердечно-сосудистые заболевания

тромбоцитов

На рисунке приведены некоторые моноклональные антитела, которые были одобрены для лечения забо­
Рис. 4.6. Клиническое применение отдельных типов моноклональных антител.

леваний различных типов

 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВА Н И Е АНТИГЕНА АДАПТИ ВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ

является то, что каждый ТКР взаимодейству­
ет только лишь с одним-тремя аминокислот­
ными остатками пептида, связанного с ГКГС,
а также взаимодействует с молекулой ГКГС,
презентирующей пептид.
ТКР распознает антиген , но подобно мем­
бранным Ig В-клеток он не может самостоя­
тельно передавать сигналы Т-клетке. С ТКР
связана группа белков, называемых СDЗ и �
белками, которые совместно с ТКР обра­
зуют Т-клеточный рецепторный комплекс
(см. рис. 4. 1 ) . Цепи С DЗ и � имеют решающее
значение для инициирования передачи сиг­
налов, когда ТКР распознает антиген. Кро­
ме того, для активации Т-клетки необходимо
привлечение молекулы корецептора C D4 или
CD8, который распознает неполиморфные
участки молекул ГКГС . Функции этих ТКР-
Це пь Р N N
ассоциированных белков и корецепторов рас­
сматриваются в главе 5.
Распознавание антигенов рецепторами В­
и Т -лимфоцитов существенно разл ичается
(рис. 4.9). Антитела могут связы вать множе­
ство различных типов химических структур,
часто с высокой аффинностью, вот почему
антитела могут связывать и нейтрализовать
множество различных микробов и токси­
нов, которые бывают представлены в н изких
концентрациях в кровотоке или в просвете
слизистых органов. ТКР распознают только
комплексы пептид- Г К ГС и связывают их
с относительно н изкой аффинностью, воз­
можно, поэтому св зывание Т-клеток с АП К
должно быть усилено дополн ительными мо­
лекулами адгезии клеточной поверхности
(см . главу 5).
Це пь а

с с s- -s

о
и и
Д сульф д ная
связь
Трансмембранная
область Дом
и ен и
ммун оглобул на

У глевод ная группа -

Схематическая диаграмма а� рецепторов Т-клетки (слева) показывает домены ТКР, с пецифичные к пеп­
Рис. 4 .7 . Структура антигенного рецептора Т- клетки (ТК Р ) .

тид-главному комплексу гистосовместимости. Антиген-связывающий участок рецептора Т-клетки образо­

ван V-областями а- и �-цепей. N и С относятся к амино- и карбоксиконцевому участкам п олипептидов. На
ленточной диаграмме (справа) показана структура внеклеточной части рецептора Т-клетки, определенная
с помощью рентгеновской кристаллографии. lg - иммуноглобулин; ГКГС - главный комплекс гистосов­
местимости (по материалам Bjorkman P.J. Рестрикция главного комплекса гистосовместимости в трех из­
мерениях: вид на взаимодействия Т-клеточных рецепторов/лигандов, Cell 89: 1 67-1 70, 1 997. Copyright Cell
Press; с разрешения)
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВА Н И Е АНТИ ГЕНА АДАПТИ ВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ
Рис. 4 .8. Распознавание комплекса пептид-глав­
ный комплекс гистосовместимости Т-клеточным
Эта ленточная д иаграмма кристаллической струк­
антигенным рецептором.
туры внеклеточной части к· мплекса пептид-глав­
ный комплекс гистосовместимости, связанного
с Т-клеточным рецептором, специфичного к пеп­
тиду, представленному молекулой главного ком­
плекса гистосовместимости. Можно увидеть, что
пепт ид прикреплен к расщелине на вершине мо­
лекулы главного комплекса гистосовместимости,
а один остаток пептида соприкасается с V-областью
Т-клеточного рецептора. Структура молекул глав­
ного комплекса гистосовместимости и их функции
в качестве белков, представляющих пептиды, рас­
сматриваются в главе 3. ГКГС - главный комплекс
гистосовместимости; ТКР - Т-клеточный рецептор;
�2 µ, �2-микроглобулин (по материалам Bjorkman P.J.
Рестрикция главного комплекса гистосовмести­
мости в трех измерениях: вид на взаимодействия
Т-клеточных рецепторов/лигандов, Cell 89 : 1 67-1 70,
1 997. Copyright Cell Press; with permission)
Трехмерная структура Т К Р аналогична
области Fab молекулы Ig. В отличие от мем­
бранных антител , у которых в мембране за­
якорена только тяжелая цепь, в цитоплазма­
тической мембране заякорены обе цепи ТКР.
На протяжении жизни Т -клетки ТКР не про­
дуцируются в секретируемой форме и не под­
вергаются переключению изотипа или созре­
ванию аффинности.
Примерно 5 - 1 0 % Т-клеток организма экс­
прессируют рецепторы , состоящие из гамма
(у) и дельта (о) цепей.
П о структуре эти рецепторы подобны
а�ТКР, но обладают иной специфичностью.
уЬТКР могут распознавать разнообразные
белковые и небелковые антигены, обычно не
представляемые классическими молекула­
ми гкгс.
Т-клетки , экспрессирующие уЬТКР, рас­
пространен ы в эпителии. Этот факт предпо­
лагает, что уЬ Т -клетки распознают м икро­
бы, обычно встречающиеся на поверхности
эпителия, но ни специфичность, ни функции
этих Т -клеток точно не установлен ы . Другая
субпопуляция Т-клеток, составляющая ме­
нее 5 % всех Т-клеток, экспрессирует а�ТКР
и поверхностные молекул ы , характерные для
натуральных киллеров, и поэтому называет­
ся естественными киллерными Т -клетками
( N К-Т-клетка м и ) . N K-Т - клетки экспрес­
сируют а�ТКР с ограничен н ы м разно­
образием, распознают л ипидные антигены,
представленные неполиморфн ы м и ГКГС­
подобны м и молекулами I класса, называе­
мыми CD 1 . Третья субпопуляция Т -клеток,
называе м ых M A I T , также экспрессирует
а�ТКР с ограниченным разнообразием, не­
которые из этих клеток специфичны к ме­
таболитам витамина В бактериального про­
исхождения, связанн ы м с ГКГС- подобн ым
белком под названием M R l . На долю клеток
MAIT приходится лишь 5 % Т - клеток кро­
ви, но до 20-40% Т-клеток печени челове­
ка. Физиологические функции N K-Т-клеток
и клеток MAIT также не являются хорошо
изученными .
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВАНИЕ АНТИГЕНА А ДАПТИВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ

РАЗВИТИЕ В- и Т-Л ИМФОЦИТОВ огран иченного количества унаследованных

генов, а образование разнообразных рецепто­
Теперь, когда мы рассмотрели структуру ров тесно связано с процессом созревания В­
и антигенные рецепторы В- и Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов.

разуется очень большое количество клеток, кажцая

и, как эти рецепторы распознают антигены,
следующим вопросом будет то, как формиру­
ется огромное разнообразие таких рецепто­
ров. Согласно гипотезе клональной селекции,
существует множество клонов лимфоцитов
с неодинаковой специфич ностью, вероятно,
не менее 1 07- 1 09 , и эти клоны образуются до
контакта с антигеном. В геноме человека нет
достаточного количества генов, чтобы закоди­
ровать каждый возможный рецептор отдель­
ным геном. Фактически иммунная система
разработала механизмы образования крайне
разнообразных антигенных рецепторов из
В процессе созревания лимфоцитов вначале об­
из которых имеет особый антигенный рецептор,
а затем сохраняются клетки с полезными рецепто­
рами. Образование миллионов рецепторов - это
молекулярный процесс, на который не может
повлиять то, что распознают рецепторы, по­
скольку распознавание может произойти только
после формирования и экспрессии рецепторов.
Как только в развивающихся лимфоцитах про-
исходит экспресс этих антигенных рецепте-
ров, в действие вступают процессы селекции,
которые способствуют выживанию клеток с ре-

Характеристика Антиген-с вязы вающая молекула

Иммуно глобулин (lg) Т-клеточный рецептор

Антиген Т-клеточный
Иммуноглобулин (lg) рецептор

С вязывание Образование трех CDR Образование трех CDR

антигена в Vн трех CDR в VL в V в и трех CDR в V

Изменения Переключение класса Нет

константных тяжелых цепей и переход
областей от мембранных к секреторным
иммуноглобулинам

Аффинность Константа диссоциации Константа диссоциации

связывания 1 07-1 0 1 1 М; средняя
антигенов аффинность иммуноглобулинов
увеличивается во время
иммунных ответов
на белковые антигены
Скорость ассо- Быстрая скорость ассоциации,
циации и скорость вариабельная скорость
диссоциации диссоциации
1 05-1 07 М; отсутствие
изменений во время
иммунных ответов
Медленная скорость ассоциации,
медленная скорость диссоциации

Рис. 4.9. Характеристики распознавания антигенов иммуноглобулинами и Т-клето чными антигенны­

ми рецепторами.
Важные схожие черты и различия молекул иммуноглобулинов Т-клеточного рецептора, антигенных рецеп­
торов В- и Т-лимфоцитов соответственно
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВАН И Е АНТИГЕНА АДАПТИВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ
цепторами, способными распознать антигены ,
такие как микробные антигены, и элиминируют
клетки, которые не могуг распознавать никакие
антигены или в такой степени распознают соб­
ственные антигены, что представляют опасность
инициирования аутоиммунных заболеваний.
Далее мы рассмотрим каждое из этих явлений.
Развитие лимфоцитов
Развитие лимфоцитов из стволовых кле­
ток костного мозга включает коммитирование
гемопоэтических клеток-предшественников
в В- и Т-клеточную линию дифференциации,
пролиферацию этих клеток-предшественни­
ков, реаранжировку и экспрессию генов анти­
генных рецепторов и события селекции для
сохранения и экспансии клеток, которые экс­
прессируют потенциально полезные антиген­
ные рецепторы (рис. 4. 1 0). Эти этапы общие
для В- и Т-лимфоцитов, несмотря на то что
В-ли мфоциты созревают в костном мозге,
а Т-лимфоциты созревают в тимусе. Каждый
процесс, который происходит во время созре­
вания лимфоцитов, играет особую роль в фор­
мировании репертуара лимфоцитов.
Созревание общих лимфоидных клеток­
предшественников в костном мозге приводит
их к ориентации на В- или Т-клеточную ли­
нию дифференцировки. Эта ориентация свя­
зана с активацией нескольких линиеспецифи­
ческих факторов транскрипции и увеличением
доступности генов lg и • КР для описанного
ниже механизма рекомбинации.
Развивающиеся лимфоциты подвергаются
пролиферации на нескольких стадиях свое­
го созревания. Пролиферация развивающих­
ся лимфоцитов необходима для обеспечения
того, чтобы имелось адекватное количество
клеток для экспрессии антигенных рецепто­
ров и созревания до функционально компе­
тентных лимфоцитов. Выживание и проли­
ферацию самых ранних предшественников
лимфоцитов стимулируют преимущественно
факторы роста, которые продуцируются стро­
мальными клетками костного мозга и тиму­
са. У людей I L-7 сохраняет и наращивает ко­
личество предшественников Т-лимфоuитов
до того, как они начинают экспрессировать
антигенные рецепторы . Факторы роста, не­
обходимые для экспансии предшественников
человеческих В-клеток, не определены. Эта
пролиферативная экспансия приводит к об­
разованию большого пула клеток, в которых
могут быть продуцированы разнообразные
антигенные рецепторы. Еще большая проли­
ферация В- и Т-клеточных линий происходит
после того, как развивающиеся лимфоциты
завершают первую реаранжировку генов анти­
генных рецепторов и сборку так называемого
преантигенного рецептора (оп исано ниже).
Этот этап является точкой контроля качества
развития лимфоцитов, которая гарантирует
сохранение клеток с функциональными ре­
цепторами.
Селекция лимфоцитов происходит на мно­
гих этапах их созревания для сохранения по­
лезной специфичности. Селекция основана на
экспрессии компонентов антигенных рецепто­
ров и того, что они распознают. Как показано
ниже , многие попытки генерирования анти­
генных рецепторов оказываются неудачными
вследствие ошибок в процессе рекомбинации
генов. Поэтому необходимы контрольные точ­
ки , в которых для выживания и пролиферации
выбираются только те клетки, которые могут
экспрессировать функциональные компонен­
ты антигенных рецепторов. Прелимфоциты
и незрелые лимфоциты , не способные экс­
прессировать белки антигенных рецепторов ,
погибают в результате апоптоза (см. рис. 4.10).
Реаранжировка генов развивающихся лим­
фоцитов приводит к случайному генерирова­
нию антигенных рецепторов с исключительно
разнообразной специфичностью. Некоторые
из них могут быть не способны распознавать
антигены индивида, например если ТКР не
может распознавать аллели ГКГС, присут­
ствующие у и ндивида. С целью сохранения
Т-клеток, которые будут фун кциональны­
ми, незрелые Т-клетки выбираются для вы­
живания только в том случае , если они обла­
дают некоторой аффинностью к молекулам
ГКГС тимуса. Этот процесс, называемый по­
зитивной селекцией, гарантирует, что клет-
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВАН И Е АНТИГЕНА АДАПТИВНОЙ ИМ МУННОЙ СИСТЕМОЙ

ки, завершившие созревание, будут способ­ аутореактивных В- и Т -лимфоцитов называет­

ны к распознаванию микробных пептидов,
представленных теми же молекулами ГКГС
на АП К (которые являются единственными
молекулами ГКГС, с которыми могут обычно
соединиться эти клетки) . Другие антигенные
рецепторы могут аффинно распознавать не­
которые пептиды собственных белков, связан­
ные с собственным Г КГС или сильно распоз­
навать собственный ГКГС вне зависимости от
представленных пептидов.
Другой процесс селекции необходим для
элиминации этих потенциально опасных
лимфоцитов и предотвращения развития
аутоиммунных реакций. Элиминация сильно
ся негативной селекцией.
П роцессы созревания и селекции В­
и Т-лимфоцитов обладают некоторыми об­
щими важными характеристиками, но также
и различаются по многим аспектам . Мы нач­
нем с центрального события, общего для обе­
их линий клеток: рекомбинации и экспрессии
генов антигенных рецепторов.
Формирование разноо б разных
антигенных рецепторов
Формирование функциональных генов, ко­
торые кодируют антигенные рецепторы В -

Экспрессия пре-ВIТ Экспрессия Позитивная

Коммитирование Прол иферация антигенных Пролиферация анти генных и негативная
ре цепторов рецепторов селекция

Зрелая
Слабое
распознавание Т/В-клетка

Незрелые
ВIТ-клетки:
экспрессируют
Пре-ВIТ-клетки: весь
экспрессируют одну антигенный
рецептор
Общий Про-ВfТ-
лимфоидный

Прочное
соединение

Нес п особность Нес пособность

эксп рессировать эксп рессировать
п реантигенный антигенный реце птор; Негативная
реце птор; гибель клеток гибель клеток селекция

Рис. 4.1 О. Этапы созревания лимфоцитов.

Во время созревания В- и Т-лимфоциты проходят циклы пролиферации и экспрессии белков антигенных
рецепторов п осредством рекомбинации генов. Клетки, которые не способны экспрессировать интактные
функциональные рецепторы , погибают в результате апоптоза, поскольку они не получают необходимые
сигналы в ыживания. В конце процесса клетки подвергаются позитивн ой и негативной селекции. Показан­
ные лимфоциты могут быть В- или Т-клетками
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВАН И Е АНТИ Г ЕНА АДАПТИ ВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ
и Т-лимфоцитов, инициируется соматической
рекомбинацией врожденных генных сегментов,
кодирующих вариабельные области рецепто­
ров, и во время этого процес1;а создается разно­
образие.
Унаследованные гены анти генных
рецепторов
Гемопоэтические стволовые клетки костно­
го мозга и ранние лимфоидные клетки-пред­
шественники содержат гены Ig и ТКР в своей
унаследованной , или зародышевой конфигу­
рации . В этой конфигурации каждые локусы
тяжелых и легких цепей Ig и а- и В-цепи ТКР
содержат множество генных сегментов вариа­
бельной области (V), насчитывающих пример­
но 30-45, и один или несколько генов кон­
стантной области (С) (рис. 4. 1 1). Между ген­
ными сегментами V и С находятся группы из
нескольких коротких кодирующих последова­
тельностей, называемых генными сегментами
разнообразия ( D) и соединения (J) (все локусы
генов антигенных рецепторов содержат ген­
ные сегменты V, J и С, но только локусы тяже­
лых цепей Ig и локусы В-цепи ТКР содержат
также генные сегменты D). Эти разобщенные
ген ные сегменты не могут кодировать функ­
циональные белки антигенных рецепторов,
поэтому они должны быть сближены в про­
цессе созревания лимфоцитов.
Соматиче с кая реком б инация
и экспрессия генов ти генных
рецепторов
Коммитирование клеток-предшественни­
ков лимфоцитов позволяет стать В-лимфо­
цитами, ассоциированными с рекомбинацией
произвольно выбранных генных сегментов
локуса тяжелых цепей иммуноглобулинов -
вначале одного генного сегмента D с одним
сегментом J с образованием слитого комплек­
са DJ , что сопровождается реаранжировкой
сегмента V в слитый комплекс DJ (рис. 4 . 1 2).
Таким образом , в локусе тяжелых цепей
коммитированной, но все еще развивающейся
В-клетки теперь имеется рекомбинированный
экзон VDJ .
Этот ген транскрибируется, и при пер­
вичном Р Н К-транскрипте экзон VDJ сплай­
сируется на экзоны С-области µ-цепи , са­
мой большой области 5' С, образуя полную
µ-информационную Р Н К ( и Р Н К) . µ-и Р Н К
транслируется для продуцирования µ-тяжелой
цепи, которая является первым белком Ig, син­
тезированным во время созревания В-клеток.
Фактически одна та же последовательность
рекомбинации Д Н К и сплайсинга Р Н К при­
водит к образованию легкой цепи В-клеток, за
исключением того, что в локусах легких цепей
нет сегментов D , поэтому экзон области V ре­
комбинируется непосредственно с сегментом
J . Реаранжировка генов а-цепи и В-цепи ТКР
Т-лимфоцитов аналогична реаранжировке це­
пей L и Н Ig соответственно.
М еханизмы V(D)J реком б инации
Соматическая рекомбинация генных сегмен­
тов V и J, или V, D и J опосредована лимфоид­
специфическим ферментом VDJ рекомбиназой
и дополнительными ферментами, большинство
из которых не являются лимфоцит-специфиче­
скими и участвуют в репарации двухцепочечных
разрывов ДНК, индуцированных рекомбиназой.
VDJ рекомбиназа состоит из белков генов,
активирующих рекомбинацию 1 и 2 ( RAG- 1
и RAG-2). Она распознает последовательности
Д Н К, которые фланкируют все генные сегмен­
ты антигенных рецепторов V, D и J. В результа­
те этого распознавания рекомбиназа сближает
два генных сегмента Ig или ТКР и расщепляет
Д Н К на специфических сайтах. Затем разрывы
Д Н К восстанавливаются лигазами, что приво­
дит к образованию полноразмерного рекомби­
нированного экзона VJ или VDJ без промежу­
точных сегментов Д Н К (см. рис. 4. 1 2) . Реком­
биназа VDJ экспрессируется только в незрелых
В- и Т-лимфоцитах. Несмотря на то что тот же
фермент может опосредовать рекомбинацию
всех генов Ig и ТКР, интактные гены тяжелых
цепей и легких цепей lg перестраиваются и экс­
прессируются только в В-клетках, а гены ТКР а
и В перестраиваются и экспрессируются только
в Т-клетках. По-видимому, линиеспецифич­
ность перестройки генов рецепторов связана
с экспрессией линиеспецифических факто-
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВАНИЕ АНТИГЕНА АДАПТИВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ

В неклеточный Тран смембран ные

домен
--�,l,
и цитоплаз матические домены

Локус тяжелой це пи иммуноглобулина (хромосома 1 4)

(п = -45)
L V1 Vn
5'

3'
Са. 1 Су2 Су4 Cg Са.2

Локус цепи к lg (хро м осо м а 2)

с
(п = -35)
L V1 Vn J
5' 3'

Л окус цепи л. lg (хром о сома 22)

L V1 J1 С1 J2 С2 J3 С3 J7 С7
5' 3'

Локус цепи р ТКР (хромосома 7)

(п = -48)
L V1 Vn D1 J1 С1 D2 J2 С2
3'

Л окус цепи а. ТКР (хромосо м а 14)

с
(п = -45)
L V1 Vn J (п = -50)

5'

Рис. 4.1 1. Структура зародышевой линии генных локусов антигенных рецепторов.

В зародышевой линии унаследованные генные локусы антигенных рецепторов содержат кодирующие сег­
менты (экзоны, изображенные в виде окрашенных блоков различных размеров), разделенные сегментами,
которые не экспрессируются (интроны, изображенные в виде серых участков). Каждая константная (С) об­
ласть тяжелой цепи иммуноглобулина (lg) и С-область Т-клеточных рецепторов (ТКР) состоят из множества
экзонов, не показанных на рисунке, которые кодируют домены С-областей; в качестве примера показана
структура Сµ экзонов локуса тяжелой цепи иммуноглобулина. Диаграммы иллюстрируют генные локусьi
антигенных рецепторов людей; основная структура одинакова у всех видов, несмотря на то что точный
порядок и количество генных сегментов могут варьировать. Количество V, О и J генных сегментов - это
предполагаемое число функциональных генных сегментов (тех, которые могут кодировать белки). Разме­
ры сегментов и расстояния между ними не вычерчены в масштабе. О - разнообразие; J - соединение;
L - лидерная последовательность (небольшой участок нуклеотидов, который кодирует пептид, проводя­
щий белки через эндоплазматический ретикулум и расщепляющийся в зрелых белках); V - вариабельный
 ГЛАВА 4. РАС ПОЗНАВАН И Е АНТИ ГЕНА АДАПТИ ВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ

ров транскрипции. В В-клетках специфичные

к В-клеточной линии факторы транскрипции
Формирование разноо б разия
<<открывают» генный локус lg на уровне хрома­ имму но глобули нов и Т- клеточных
тина, но не локус ТКР, тогда как при развитии рецепторов
Т -клеток транскрипционные регуляторы помо­ Разнообразие антигенных рецепторов фор­
гают открыть локус ТКР, но не локус lg. <<От­ мируется посредством использования различ­
крытые>> локусы доступны для рекомбиназы. ных комбинаций генных сегментов V, D и J

D1 -Dn J 1 -6
ДНК зародышево й
линии в локусе 5'
тяжело й цепи lg

·--------·
Соматическая рекомбинация
(соединение D-J)
в двух клонах В-клеток

i
V1 Vn D1J1 Сµ V1 Vn DЗJ2 Сµ
Ре комбинированная
ДНК в двух клонах 5' З'
З' 5'
В-клеток г-,

·-----------·

Ре комбинированная
ДНК в двух клонах
5'
! Сµ
Соматическая рекомбинация

З'
(соединение V-DJ)
в двух клонах В-клеток
! Сµ

В-клеток 5' З'

V1 D 1 J 1
i Транскрипция

VnDЗJ2
i
:.1811:.
Первичн ы й г---, Сµ г-----1 Сµ
РНК-тран скрипт З' 5'

Информационная
Процессинг РНК
(спла йсинг)

� Сµ
i
РНК (mRNA ) ААА ААА

µ цепи lg
в двух клонах
V
i Сµ
Трансляция

V
i Сµ

В-клеток
CDRЗ CDRЗ

Экспрессия тяжелой цепи иммуноглобулина включает два события рекомбинации генов (соединение D-J,
Рис. 4 .1 2. Рекомбинация и экспрессия генов иммуноглобулинов (lg).

за которым следует соединение области V с комплексом DJ, с делецией промежуточных генных сегмен­
тов). Рекомбинированный ген транскрибируется, и комплекс VDJ сплайсируется в экзоны области С первой
тяжелой цепи РНК (µ), что дает начало информационной µРНК (иРНК). иРНК транслируется для синтеза
белка µ тяжелой цепи. Рекомбинация других генов антигенных рецепторов, то есть легкой цепи иммуногло­
булина и а и � цепей Т-клеточных рецепторов (ТКР) фактически соответствует той же последовательности,
за исключением того, что в локусах с отсутствием сегментов D (легкие цепи иммуноглобулина и а-цепь
Т-клеточных рецепторов), рекомбинация гена V происходит непосредственно с генным сегментом J
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВАНИЕ АНТИ Г ЕНА АДАПТИВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ
разных клонов лимфоцитов (что называется
комбинаторным разнообразием) и, более того,
посредством изменения нуклеотидных последо­
вательностей, вводимых в местах соединений
рекомбинируемых V, D и J генных сегментов
(что называется соединительным разнообрази­
ем; (рис. 4. 13). Комбинаторное разнообразие
ограничено количеством доступных V, D и J
генных сегментов, но соединительное разно­
образие практически не ограничено. Соеди­
нительное разнообразие создается с помощью
трех механизмов, которые генерируют больше
последовательностей, чем есть в генах зароды­
шевой линии:
• экзонуклеазы могут удалять нуклеотиды из
V, D и J генных сегментов на сайтах реком­
бинации;
• лимфоцит-специфический фермент, назы­
ваемый терминальной дезоксирибонуклео­
тидилтрансферазой, катализирует случай­
ное добавление нуклеотидов, которые не
являются составной частью генов зароды­
шевой линии, к соединениям между V и D
и D и J сегментами, образуя так называе­
мые N-области;
• во время промежуточной стадии процесса
V(D)J рекомбинации две разорванные цепи
Д Н К на каждом конце разрезанной Д Н К
образуют шпилечные петли. На первом эта­
пе процесса репарации петли асимметрично
разрезаются , образуя <<липкие>> последова­
тельности ДНК. Эти <<липкие>> концы долж­
ны быть заполнены новыми нуклеотидами,
которые называются Р-нуклеотидами, что
создает еще большую вариабельность на
сайтах рекомбинации.
Благодаря этим механизмам нуклеотидная
последовательность на сайте V( D)J рекомби­
нации генов антител или ТКР одного клона
лимфоцитов отличается от последовательно­
сти на сайте V(D)J молекул антител или ТКР,
образованных любым другим клоном. Эти со­
единительные последовательности и D и J сег­
менты кодируют аминокислоты петли CDRЗ,
которая , как указано выше, является самой
вариабельной из участков, определяющих
комплементарность, и самой важной для рас­
познавания антигенов. Таким образом, соеди­
нительное разнообразие максимизирует вари­
абельность антиген -распознающих участков
антител и ТКР. В процессе создания соедини­
тельного разнообразия может продуцировать­
ся множество генов с последовательностями
вне рамок трансляции, которые не могут ко­
дировать белки и поэтому являются бесполез­
ными. Это та цена, которую иммунная система
платит за генерирование громадного разно­
образия. Риск продуцирования нефункцио­
нальных генов также является причиной того,
что процесс созревания лимфоцитов включает
контрольные точки в которых для выживания
выбираются только· клетки с полезными ре­
цепторами.
Уникальность последовательностей CDRЗ
в каждом клоне лимфоцитов может быть ис­
пользована для того, чтобы различить неопла­
стическую и реактивную пролиферацию В­
и Т-лимфоцитов. В опухолях, возникающих из
этих клеток, все клетки опухоли будут иметь
один и тот же CDRЗ (поскольку все они воз­
никли из одного клона В- или Т-клеток) , а при
пролиферации, которая является реакцией на
внешние стимуляторы, будет присутствовать
множество последовательностей C D RЗ . Тот
же принцип можно применять для определе­
н ия величины и ммунного ответа - измерение
количества последовател ьностей CD RЗ , при­
сутствующих в популяции до и во время отве­
та, является индикатором степени пролифера­
тивной экспансии клона В- или Т-клеток.
Созревание и селе кци я
В -лимфоцитов
Созревание В-лимфоцитов происходит
главным образом в костном мозге (рис . 4 . 14).
Клетки-предшествен н ики, определившиеся
как предки В-клеточной линии, пролифери­
руют, в результате чего образуется большое
количество предшественников В-клеток, на­
зываемых про-В-клетками. Их последующее
созревание проявляется в экспрессии анти­
генных рецепторов на поверхности, которые
подвергаются селекции.
 ГЛАВА 4. РАСПОЗН АВА Н ИЕ АНТИГЕ Н А А Д АПТИВНОЙ ИММУ Н НОЙ СИСТЕМОЙ

Т- клеточны й
Имму н о глобулин
ре це птор

Тя ж елая
це п ь
к л. а р

Количество вариабельных (V) -45 35 30 45 48

генных сегментов
-
Количество генных сегментов 23 о о о 2

-
разнообразия (D)

Количество генных сегментов 6 5 4 50 12

соединения (J)

(Механизм
)
Комбинаторное разнообразие D1 J1 J2
V1 С

Количество возможных
комбинаций
lg: -3х1 06 TCR: -6х106

М ножественность J-сегментов D1 J1
V1 С

01 J1
V1

Удаление Добавление нуклеотидов

нуклеотидов (N-регион или Р-нуклеотиды)

Общий потенциальный
репертуар с множественностью lg: - 1 0 1 1 TCR: - 1 01 6
J-сегментqв

Рис. 4.13. Механизмы формирования разнообразия антигенных рецепторов.

Разнообразие иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов создается посредством случайных комбина­
ций генных сегментов V, D и J, которые ограничивают количество вариантов этих рецепторов, а также
удалением и добавлением нуклеотидов в соединениях V-J или V-D-J , что практически не ограничено. Ко­
личество генных сегментов указывает на среднее количество функциональных генов (которые, как извест­
но, экспрессируются в виде РНК или белка) у л юдей. Разнообразие соединений максимизирует вариации
CDR3 областей белков антигенных рецепторов, поскольку CDR3 включает соединения на сайте реком­
бинации V-J и V-D-J. Разнообразие еще больше увеличивается посредством сближения V областей двух
типов цепей иммуноглобулинов или Т-клеточных рецепторов с образованием сайтов связывания полных
антигенов, поэтому суммарное разнообразие теоретически является продуктом суммарного разнообразия
каждой из сближенных V областей. Показан расчетный вклад этих механизмов в суммарное возможное
количество отдельных В- и Т-клеточных антигенных рецепторов. Несмотря на то что верхний предел ко­
личества белков иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов, которые могут экспрессироваться, крайне
велик, у каждого индивида имеется лишь порядка 1 07-1 09 клонов В- и Т-клеток с разной специфично­
стью рецепторов; иными словами, в действительности может экспрессироваться лишь часть возможного
репертуара (подготовлено на основе Davis М.М., Bjorkman P.J. Гены Т-клеточных антигенных рецепторов
и Т-клеточное распознавание, Nature 334:395-402, 1 988)
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВАНИЕ АНТИГЕНА АДАПТИВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ

Ранние этапы созревания В-клеток функциональных генов тяжелых цепей и син­

Вначале происходит перестройка локуса тя­
желых цепей lg, и только те клетки, которые
могут образовать белок µ тяжелой цепи lg, вы­
бираются и становятся пре-В-клетками.
Про-В-клетки прекращают делиться, а за­
тем какой-либо D сегмент локуса тяжелых це­
пей lg соединяется со случайно выбранным J
сегментом того же локуса. Далее случайный
вышестоящий V генный сегмент lg рекомби­
нируется с ранее перестроенной DJ единицей
в каждой про-В-клетке. Принимая во внима­
ние то, что соединительные нуклеотиды слу­
чайно добавляются и во время формирования
D-J соединения, и когда V сегмент сливается
с DJ единицей, в большинстве клеток коли­
чество соединительных нуклеотидов не со­
ставит величину, кратную трем. Поскольку
три нуклеотида кодируют одну аминокислоту,
только некоторые про- В-клетки создадут со­
единения, позволяющие образоваться функ­
циональному белку тяжелой цепи Ig. Клетки,
которые успешно осуществляют перестройки
тезируют µ белок тяжелой цепи Ig, называются
пре- В-клетками. Поэтому пре-В-клетки опре­
деляют по присутствию µ белка тяжелой цепи
Ig. Когда клетки становятся пре- В-клетками,
они экспрессируют на клеточной поверхности
µ белок в ассоциации с двумя другими инва­
риантными белками, называемыми суррогат­
ными легкими цепями, поскольку они похожи
на легкие цепи и ассоциированы с µ тяжелой
цепью. Комплекс µ цепи и суррогатных легких
цепей связывается с сигнальными молекулами
Iga и Ig�, образуя пре- ВСR.
Роль комплекс а п ре-В-клеточны х
рецепторов в с о зревании В-клеток
Собранный npe-BCR выполняет важные
функции в созревании В-клеток:
• сигналы пре- В - клеточного рецепторно­
го комплекса способствуют выживанию
и п ролиферации В-клеточной линии,
осуществляя продуктивные перестрой­
ки в локусе тяжелых цепей Ig. Это первая

Пре-8-клеточный рецептор

стволовая Про-В-клетка Большая nре-В-клетка Малая пре-В-клетка Незрелая В-клетка Зрелая В-клетка
клетка

Ген тяжелых Зародышевая Перестройка D-J Перестройка V-DJ Перестроенная Перестроенная Перестроенная
цепей (Н) линия область VDJ область VDJ область VDJ
иммуноглобулинов

Ген легких цепей Зародышевая Зародышевая Зародь1шевая Перестройка V-J Перестроенная Перестроенная
иммуноглобулинов линия линия линия область VJ область VJ

Нет Пре-8-клеточный
Белок lg Нет Внутриклеточная µ lgM lgM, lgD
рецептор

Рис. 4.14. Этапы созревания и селекции В-лимфоцитов.

Созревание В-лимфоцитов проходит через последовательные этапы, каждый из которых характеризует­
ся определенными изменениями экспрессии генов иммуноглобулинов (lg) и профилей экспрессии белков
иммуноглобулинов. Про-В-клетки начинают перестраивать гены тяжелых цепей иммуноглобулинов, и боль­
шинство В-клеток отбирается для выживания и пролиферации, если они успешно перестраивают ген тя­
желой цепи иммуноглобулинов и собирают npe-BCR. Пре-ВСR состоит из мембраносвязанного µ белка
иммуноглобулина, прикрепленного к двум другим белкам, называемым суррогатными легкими цепями,
поскольку они занимают место легкой цепи в полной молекуле иммуноглобулина. Часть В-клеток иници­
ируют перестройку генов легкой цепи иммуноглобулина, незрелые В-клетки экспрессируют полноценный
мембранный рецептор иммуноглобулина М, а зрелые В-клетки коэкспрессируют иммуноглобулин D, с теми
же V областями и специфичностью, что и иммуноглобулин М. BCR - В-клеточный рецептор; HSC - гемо­
поэтическая стволовая клетка; иРНК - информационная РНК
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВАН И Е АНТИГЕНА АДАПТИ ВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ
контрольная точка в развитии В-клеток,
в которой происходит селекция и экспан­
сия пре-В-клеток, экспрессирующих функ­
циональную µ тяжелую цепь (являющуюся
важным компонентом пре-ВСR и BCR) .
П ре-В-клетки, которые осуществляют пе­
рестройки локуса тяжелой цепи вне рамки
трансляции (непродуктивные) , не в со­
стоянии образовать µ белок, не могут экс­
прессировать пре-BCR и получать сигналы
от пре-BCR и умирают в результате запро­
граммированной гибели клеток (апопто­
за). Сигнальный путь пре-ВСR включают
нисходящую тирозинкиназу, называемую
Btk, которая закодирована в Х-хромосоме.
Мутации в Btk у мальчиков приводят к не­
способности пре-В-клеток к выживанию
и к последующему отсутствию В-клеток.
Это заболевание называется Х-сцепленной
агаммаглобулинемией ; пре-В-клеточный
рецепторный комплекс подает сигналы
о прекращении рекомбинации генов тяже­
лых цепей lg во второй хромосоме, поэто­
му каждая В-клетка может экспрессировать
тяжелую цепь lg только из одного из двух
унаследованных родительских аллелей.
Этот процесс называется аллельным ис­
ключением и способствует гарантии того,
что каждая клетка сможет экспрессировать
рецептор только с одной специфичностью;
• сигналы от пре-В-клеточного рецепторного
комплекса прекраща�q,_т экспрессию генов
суррогатных легких цепей и открывают ло­
кус х легкой цепи lg, делая его доступным
для рекомбинации. Клетки временно пре­
кращают деление и могут экспрессировать µ
белок только в цитоплазме (а не на поверх­
ности клетки) , поскольку у них нет белков
суррогатных легких цепей и белков регуляр­
нь�х легких цепей. На этой стадии эти клет­
ки называются малыми пре-В-клетками;
• в малых пре-В-клетках инициируется V-J
перестройка гена х легкой цепи, которая
приводит к выработке х белка и сборке lgM
клеточной поверхности. Клетки на этой
следующей стадии дифференциации на­
зываются незрелыми В-клетками; л легкая
цепь продуцируется только в том случае,
если перестроенный локус х цепи не в со­
стоянии экспрессировать функциональный
белок или если х цепь генерирует потенци­
ально вредный аутореактивный рецептор
и должна быть элиминирована с помощью
процесса, называемого редактированием
рецептора, который описан ниже.
В незрелых В-клетках комплекс BCR подает
сигналы , которые способствуют выживанию,
тем самым сохраняя клетки, которые экспрес­
сируют полные антигенные рецепторы; это
вторая контрольная точка во время созревания
В-клеток. Сигналы от антигенного рецептора
также прекращают выработку фермента ре­
комбиназы и дальнейшую рекомбинацию ло­
кусов легких цепей . В результате этого каждая
В-клетка продуцирует либо одну х, либо одну
л легкую цепь из одного унаследованного ро­
дительского аллеля. Наличие в геноме двух на­
боров генов легких цепей просто увеличивает
вероятность завершения успешной рекомби­
нации генов и экспрессии рецепторов.
З авер ш ение с озревания В-клеток
Дальнейшее созревание происходит по­
сле того, как незрелые В-клетки покидают
костны й мозг и поступают в селезенку*. За­
ключительный этап созревания включает ко­
экспрессию lgD и lgM ; она происходит пото­
му, что в любой данной В-клетке VDJ едини­
ца рекомбинированной тяжелой цепи может
быть сплайсирована либо до Сµ, либо до Со
экзонов первичного Р Н К-транскрипта, что
приводит к образованию µ и б и Р Н К соответ­
ственно. М ы знаем, что способность В-клеток
отвечать на антигены развивается вместе с ко­
экспрессией lgM и lgD, но неизвестно, почему
необходимы оба класса рецептора. lgM + IgD+
клетка является зрелой В-клеткой , способной
отвечать на антигены в периферических лим­
фоидных органах.
* Из костного мозга н езрелые В-клетки IgM + пересе ­
ляются с током крови в фолл и кулярн ые зон ы перифери­
ческих лимфоидных органов, где дозре вают до lgM+ IgD+ .
При.меч . научн. ред.
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВА Н И Е АНТИГЕНА АДАПТИ ВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ

Селекция зрелых В - клеток в костном мозге может повторно экспресси­

Позитивная селекция разви вающихся
В-клеток основана преи мущественно на экс­
прессии полных антигенных рецепторов, а не
на специфичности распознавания этими клет­
ками (как показано ниже, в этом заключает­
ся фундаментальное отличие от созревающих
Т-клеток). Репертуар В-клеток далее фор­
мируется посредством негативной селекции.
В ходе этого процесса незрелая В-клетка с вы­
сокой аффинностью связывания аутоантигена
комплекса М Н С 11 + п е птид
ровать фермент VDJ рекомбиназу, подверга­
ется дополнительной рекомбинации легкой
цепи V-J , генерирует другую легкую цепь и тем
самым изменяет специфичность антигенно­
го рецептора; этот процесс называется редак­
тированием рецептора (см. главу 9). Некото­
рые В-клетки, сталкивающиеся с антигенами
в костном мозге, могут погибнуть в резуль­
тате апоптоза, иначе называемого делецией.
Антигены, которые развивающиеся В-клетки
Слабое расп ознавание

Тимоцит
Позитивная
селекция
Зрелая со4+
Т-клетка

Зрелая сов+
Т-клетка

Стволовая Двойная

.....
клетка негативная
(Со4-сов-) Неудача
Двойная
п ро-Т-клетка позитивная позитивной
(со4+сов+) селекции
незрелая Т-клетка (смерть от
Апо птоз пренебрежения

Сильное распознавание
комплекса мне I или

Негативная
селекция

Апоптоз

Рис. 4.1 5. Этапы созревания и селекции Т-лимфоцитов, рестриктированных по главному комплексу

гистосовместимости (ГКГС).
Созревание Т-лимфоцитов в тимусе проходит через последовательные этапы, зачастую определяемые
экспрессией корецепторов СО4 и СОВ. р-Цепь Т-клеточного рецептора (ТКР) вначале экспрессируется на
стадии двойных негативных пре-Т-клеток, а полный Т-клеточный рецептор экспрессируется в двойных по­
зитивных клетках. Пре-ТКР состоит из р-цепи ТКР, соединенной с белком, называемым ассоциирован­
ной с пре-Та. Созревание завершается развитием СО4+ или сов+ однопозитивных Т-клеток. Как и в слу­
чае В-клеток, неспособность экспрессировать антигенные рецепторы на любой стадии приводит к гибели
клеток в результате апоптоза. Негативная селекция показана только для комплекса гистосовместимости
11 класса, но этот же процесс элиминирует аутореактивные СОВ+ Т-клетки, рестриктированные по комплек­
су гистосовместимости I класса
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВА Н И Е АНТИГЕНА АДАПТИВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ
могут распознать в костном мозге, являются
преимущественно аутоантигенам и , которые
в большом количестве экспрессируются во
всем организме (то есть являются повсемест­
ными) , к ним относятся белки крови и мем­
бранные молекулы, общие для всех клеток.
Поэтому негативная селекция элиминирует
потенциально опасные клетки, которые могут
распознать, и реагирует на повсеместные ауто­
антигены.
Процесс рекомбинации генов lg являет­
ся случайным и не может быть по определе­
нию направлен на распознавание микробов.
Однако продуцируемые рецепторы способ­
ны распознавать антигены множества разно­
образных микробов, с которыми должна
бороться иммунная система. Позитивная се­
лекция репертуара В-лимфоцитов проводится
для экспрессии функциональных рецепторов,
а негативная селекция направлена против аф­
финного распознавания аутоантигенов. После
этих процессов селекции остается большая со­
вокупность зрелых В-клеток, которые методом
случайного выбора включают клетки, способ­
ные распознавать почти все встречающиеся
микробные антигены.
Субпопуляции зрелых В -клеток
Большинство зрелых В-клеток называются
фолликулярными В-клетками, поскольку они
обнаруживаются в фолликулах лимфатических
узлов и селезенки.
В-клетки маргинальной зоны, которые об­
наруживаются на края · селезеночных фол­
ликулов, развиваются из гемопоэтических
стволовых клеток костномозгового проис­
хождения, как фолликулярные В-клетки . В- 1
лимфоциты, отдельная популяция, обнару­
живаемая на участках слизистой и в брюш­
ной полости, развиваются из гемопоэтических
стволовых клеток фетальной печени. Роль
этих субпопуляций В-клеток в гум оральном
иммунитете рассматривается в главе 7 .
Созревание и селекция
Т-лимфоцитов
Предшественники Т-клеток мигрируют из
костного мозга в тимус, где происходит весь про-
цесс созревания (рис. 4. 1 5). Процессу созрева­
ния Т-лимфоцитов присущи некоторые уни­
кальные особенности , касающиеся главным
образом специфичности различных субпопу­
ляций Т-клеток к пептидам, представленным
разными классами молекул Г:КГС.
Пре-ТКР состоит из �-цепи ТКР, соеди­
ненной с белком, ассоциированным с пре-Та.
Созревание завершается развитием C D4+ или
CD8 + однопозитивных Т-клеток. Как и в слу­
чае В-клеток, неспособность экспрессировать
антигенные рецепторы на любой стадии приво­
дит к гибели клеток в результате апоптоза. Не­
гативная селекция показана только для Г:КГС
II класса, но этот же процесс элиминирует ау­
тореактивные CD8 + Т-клетки, рестриктирован­
ные по Г:КГС I класса.
Ранние этапы с озревания Т-клеток
Н аи менее развитые клетки-предшествен­
ники в тимусе называются про-Т-клетками или
дважды негативными Т-клетками, поскольку
они не экспрессируют CD4 и CD8. Количество
этих клеток увеличивается преимущественно
под влиянием продуцируемого в тимусе I L-7.
В некоторых дважды негативных клетках про­
исходит рекомбинация � генов ТКР, опос­
редованная VDJ рекомбиназой (уб Т-клетки
подвергаются аналогичной рекомбинации,
включающей локусы у и б ТКР, но они от­
носятся к отдельной линии и дополнительно
не рассматриваются) . Если VDJ рекомбина­
ция успешно проходит в одном из двух унас­
ледованных локусов и синтезируется белок
�-цепи ТКР, он экспрессируется на клеточной
поверхности в ассоциации с инвариантным
белком, называем пре-Та, образуя пре-ТКР
комплекс пре-Т-клеток. Если рекомбинация
в одном из двух унаследованных локусов не
достигает успеха, рекомбинация будет прохо­
дить в другом локусе. Если она также окажется
безуспешной и в про-Т-клетках не продуциру­
ется полная �-цепь ТКР, клетки погибнут.
После сборки пре- ТКР комплекс генери­
рует внутриклеточные сигналы, аналогичные
сигналам комплекса npe-BCR в развивающих­
ся В-клетках. Эти сигналы способствуют выжи­
ванию, пролиферации и рекомбинации а генов
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВАН И Е АНТИГЕНА АДАПТИВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМ О Й
ТКР и ингибированию VDJ рекомбинации во
втором локусе [3-цепи (аллельное исключение) .
Неспособность экспрессировать а-цепь и пол­
ный ТКР вновь приводит к гибели клетки. Вы­
жившие клетки экспрессируют полный а[3ТКР
и оба корецептора CD4 и CD8; эти клетки на­
зываются дважды позитивными Т-клетками.
Селек ц ия зрелых Т-клеток
Разные клоны дважды позитивных Т-кле­
ток экспрессируют различные а[3ТКР. Если
ТКР Т - клетки распознает молекулу ГКГС
тимуса, которая должна быть собственной
молекулой ГКГС, представляющей собствен­
ный пептид, и если взаимодействие обла­
дает низкой или умеренной аффинностью,
эта Т-клетка выбирается для выживания.
Т-клетки, которые не распознают молеку­
лу Г КГС, погибают в тимусе в результате
апоптоза; эти Т-клетки не будут полезными,
поскольку они не способны видеть пред­
ставленные Г КГС, связанные с клетками
антигены этого индивида. Это сохранение
рестриктированных собственным ГКГС (то
есть полезных) Т-клеток представляет собой
процесс позитивной селекции. Во время этого
процесса Т-клетки, ТКР которых распознают
комплексы ГКГС I класса-пептид, сохраня­
ют экспрессию C D8, корецептора, который
связывается с ГКГС I класса, и утрачивают
экспрессию CD4, корецептора, специфично­
го к молекулам Г КГС I I класса. И наоборот,
если Т-клетка распознает комплексы ГКГС
I I класса-пептид, эта клетка сохраняет экс­
прессию CD4 и утрачивает экспрессию CD8.
Таким образом, появляются однопозитивные
Т-клетки (или однопозитивные тимоциты),
которые являются либо CD8 + рестриктиро­
ванными по ГКГС I класса, либо CD4 + ре­
стриктированными по ГКГС I I класса. Во
время позитивной селекции Т-клеткам так­
же назначается различная функциональная
участь: C D8 + Т-клетки после активации диф­
ференцируются в ЦТЛ, а CD4+ клетки диф­
ференцируются в продуцирующие цитокины
хелперные Т -клетки·.
* А также в CD4+ Т - регуляторные клетки. Примеч. на­
учн. ред.
Незрелые, дважды позитивные Т-клетки,
рецепторы которых аффинно распознают ком­
плексы ГКГС-пептид тимуса, подвергаются
апоптозу. Это процесс негативной селекции,
направленной на элиминацию Т-лимфоцитов,
которые могут агрессивно реагировать на
собственные белки, экспрессируемые в ти­
мусе. Если допустить созревание Т-клетки,
которая с высокой авидностью распо:ща­
ет собственный пептид, распознавание того
же аутоантигена на периферии может при­
вести к вредным иммунным ответам против
собственных тканей, поэтому такая Т-клетка
должна быть элиминирована. Некоторые не­
зрелые Т-клетки, распознающие аутоантигены
тимуса, не погибают, а развиваются до регуля­
торных Т-клеток (см. главу 9). Большинство
белков, присутствующих в тимусе, являются
собственными белками, поскольку чужерод­
ные (микробные и опухолевые) антигены, как
правило, захватываются и доставляются во
вторичные лимфоидные органы. Некоторые
из этих собственных белков присутствуют во
всем организме, а другие являются белками,
ограниченными определенными тканями, но
экспрессирующиеся в эпителиальных клетках
тимуса посредством специальных механизмов,
которые рассматриваются в главе 9 в контек­
сте аутотолерантности.
Может показаться удивительным, что и по­
зитивная, и негативная селекция опосреду­
ются распознаванием одной и той же группы
комплексов собственных ГКГС - собствен­
ных пептидов тимуса. Двумя факторами, ко­
торые определяют выбор между позитивной
и негативной селекцией, являются аффин­
ность ТКР и концентрация аутоантигенов
в тимусе. Если ТКР аффинно распознает мно­
гочисленные аутоантигены тимуса, то будет
проведена негативная селекция Т-клетки, что
целесообразно, поскольку такое распознава­
ние многочисленных аутоантигенов обладает
потенциалом развития аутоиммунитета. Одна­
ко если ТКР слабо распознает комплекс соб­
ственный ГКГС - собственный пептид, то бу­
дет проведена позитивная селекция Т-клетки,
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВАН ИЕ АНТИГЕНА АДАПТИВНОЙ И ММУН НОЙ СИСТЕМОЙ
поскольку есть высокая вероятность того,
что Т-клетка сильно распознает чужеродный
пептид, представленный собственным ГКГС.
Этот процесс формирует репертуар функцио­
нальных Т-клеток.
РЕЗЮМЕ
Молекулами адаптивной иммунной систе­
мы , ответственными за специфическое рас­
познавание антигенов, являются антитела
и Т-клеточные антигенные рецепторы .
Антитела (называемые также I g ) могут
продуцироваться в виде мембранных рецеп­
торов В-лимфоцитов и в виде белков, секре­
тируемых стимулированными антигенами
В-клетками, которые были дифференцирова­
ны в антитело-секретирующие плазмоциты .
Секретируемые антитела представляют собой
эффекторные молекулы гуморального имму­
нитета, способные нейтрализовать микробы
и микробные токсины и элиминировать их
посредством активации различных эффек­
торных механизмов.
ТКР являются мембранными рецепторами
и не секретируются.
Основная структура антител состоит из двух
идентичных тяжелых цепей и двух идентичных
легких цепей, образующих комплекс с дисуль­
фидными связями. Каждая цепь состоит из
вариабельной (V) области, которая являет­
ся участком, распознающим антиген, и кон­
стантной (С) области, которая обеспечивает
структурную стабильность, а в тяжелых це­
пях выполняет эффекторные функции анти­
тел. У-область одной тяжелой и одной легкой
цепи совместно образует антиген-связываю­
щий сайт, и, таким образом, область обладает
двумя идентичными антиген-связывающими
сайтами.
Т -клеточные рецепторы состоят из а­
и /3-цепи. Каждая цепь содержит одну У­
и одну С-область, и обе цепи участвуют в рас­
познавании антигенов, которые для большин­
ства Т-клеток представляют собой пептиды ,
представленные молекулами ГКГС.
У-области молекул Ig и ТКР содержат ги­
первариабельные сегменты , называемые также
участками, определяющими комплементар­
ность (CDRs), которые являются регионами
контакта с антигенами.
Гены , кодирующие антигенные рецепторы,
состоят из множества сегментов, разделенных
в зародышевой линии и сближенных во вре­
мя созревания лимфоцитов. В В-клетках ген­
ные сегменты Ig подвергаются рекомбинации
по мере созревания клеток в костном мозге,
а в Т-клетках генные сегменты ТКР подвер­
гаются рекомбинации во время созревания
в тимусе.
Рецепторы с различной специфичностью
генерируются частично посредством разных
комбинаций генных сегментов У, D и J. Про­
цесс рекомбинации приводит к вариабель­
ности нуклеотидных последовательностей на
сайтах рекомбинации путем добавления или
удаления нуклеотидов из соединений. След­
ствием этой вариабельности является развитие
разнообразного репертуара лимфоцитов, в ко­
тором клоны клеток с различной специфично­
стью экспрессируют рецепторы , различающи­
еся по последовательности и распознаванию,
и большинство различий сконцентрированы
на участках рекомбинации генов.
Во время созревания лимфоцитов про­
исходит их селекция на выживаемость в не­
скольких контрольных точках; сохраняются
и увеличиваются в количестве только клетки
с полными функциональными антигенными
рецепторами. Кроме того, осуществляется по­
зитивная селекция Т-лимфоцитов для распоз­
навания пептидных антигенов, представлен­
ных собственными молекулами ГКГС, и для
гарантии того, что распознавание надлежаще­
го типа молекулы ГКГС совпадает с сохранен­
ным корецептором.
Незрелые лимфоциты, которые сильно рас­
познают аутоантигены, подвергаются негатив­
ной селекции и не допускается завершение их
созревания, тем самым элиминируются клет­
ки с потенциалом нежелательной реакции на
собственные ткани.
 ГЛАВА 4. РАСПОЗНАВАН И Е АНТИГЕНА АДАПТИВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ

1 ВОПРОСЫ ДЛЯ О Б СУЖД Е Н ИЯ

1 . Н азовите функционально отличные доме­ 4. Назовите некоторые контрольные точки
ны (области) молекул антител и ТКР. Ка­ во время созревания лимфоцитов, кото­
кие характеристики последовательностей рые обеспечивают выжи вание полезных
аминокислот в этих областях важны для клеток.
выполнения их функций? 5. Что такое феномен негативной селекции
2. В чем заключаются различия между типа­ и в чем состоит его значение?
ми антигенов, распознаваемых антитела­
ми и ТКР?
3. Какие механизмы обусловливают разно­
образие антител и молекул ТКР? Какие из
этих механизмов больше всего способству­
ют разнообразию?
 Иммунитет,
опосредованны и
Т-клетками
Активация лимфоцитов

П Л А Н ГЛ А В Ы
Фазы Т-клеточных ответов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 27
Распознавание и костимуляция антигенов . . . . . . . . . . . . 1 29
Распознавание комплексов пептид- ГКГС . . . . . 1 30
Роль молекул адгезии в Т-клеточных ответах . . . . 1 32
Роль костимуляции в активации Т-клеток . . . . . . 1 33
Ингибирующие рецепторы Т-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
Стимуляторы активации CD8 + Т-клеток . . . . . . . . . 1 36
Биохимические пути активации Т-клеток . . . . . . . . . . . . . 1 36
Функциональные ответы Т-лимфоцитов
на антигены и костимуляцию . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 1
Секреция цитокинов и экспрессия
ЦИТОКИНОВЫХ рецепторов . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 1
Клональная экспансия . . . . . . . . . . . . .. .. . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . 1 42
Дифференцировка наивных Т-клеток
в эффекторные клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 43
Развитие Т-лимфоцитов памяти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 45
Миграция Т-лимфоцитов в клеточно-
опосредованных иммунных реакциях . . . . . . . . . . . . . . . .. . 1 45
Снижение иммунного ответа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 49
Резюме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 50
Вопросы для обсуждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 1

Т-лимфоциты выполняют множество функ­ вилась резистентность к микробицидной ак­

ций по защите от инфекций, вызванных раз­ тивности фагоцитов, и они могут выживать
личными микробами. Основная роль Т-лимфо­ и даже реплицироваться в везикулах фагоци­
цитов заключается в выработке клеточно-опос­ тов. П ри таких инфекциях Т-клетки стимули­
редованноrо иммунитета, который обеспечивает руют способность макрофагов осуществлять
защиту от инфекций, в званных микробами, киллинг поглощенных микробов.
живущими и размножающимися внутри клеток Некоторые внеклеточные микроорганиз­
организма хозяина. При всех вирусных и неко­ мы, такие как бактерии и грибы, быстро раз­
торых бактериальных, грибковых и протозой­ рушаются , будучи фагоцитированными, осо­
ных инфекциях микроорганизмы могут закре­ бенно нейтрофилами. Другие внеклеточные
питься внутри клеток, из которых они должны патогены, такие как гельминтные паразиты,
быть элиминированы с помощью клеточно­ разрушаются особыми типами лейкоцитов
опосредованных иммунных ответов (рис. 5.1). (эозинофилами). При этих инфекциях Т-клет­
Многие микробы поглощаются фагоцитами ки обеспечивают защиту посредством привлече­
в рамках механизмов ранней защиты врожден­ ния лейкоцитов, которые разрушают микробы.
ного иммунитета и погибают под действием Некоторые микроорганизмы, а именно ви­
микробицидных механизмов, которые в ос­ русы, способны инфицировать самые разно­
новном ограничены фагоцитарными везику­ образные клетки и реплицироваться внутри
лами (для защиты самих клеток от поврежде­ них, и часть жизненного цикла вирусов про­
ния этими механизмами). Однако в процессе текает в цитозоле и ядре. Зачастую эти инфи­
эволюции у некоторых из этих микробов раз- цированные клетки не обладают внутренними

1 25
 ГЛАВА S. ИММУН ИТЕТ, ОПОСРЕДОВАН Н Ы Й Т-КЛ ЕТКАМИ

механизмами разрушения микроорганизмов, клеток и оказания содействия В-клеткам -не­

особенно за пределами везикул. Некоторые
фагоцитированные макрофагами микроор­
ганизмы могут даже ускользнуть в цитозоль
и избежать микробицидных механизмов вези­
кулярного компартмента. Т-клетки убивают
инфицированные клетки, тем самым элими­
нируя резервуар инфекции.
Другие популяции Т-клеток помогают
В-клеткам вырабатывать антитела в рамках
гуморальных иммунных ответов (см. главу 7).
Несмотря на т о что в этой главе основное
внимание уделено защите от инфекций, что
является главной физиологической функ­
цией иммунной системы, нужно отметить,
что некоторые Т-клетки, особенно CD8 +
Т-клетки, также разрушают раковые клетки.
Эта роль Т-клеток рассматривается в гла­
ве 1 0. Для осуществления большинства функ­
ций Т-лимфоцитов - активации фагоцитов,
киллинга инфицированных и опухолевых
Внутриклеточны е микроор га низмы
обходимо, чтобы Т-лимфоциты взаимодейство­
вали с другими клетками, которыми могут быть
фагоциты, инфицированные клетки организма
и В-лимфоциты. Кроме того, дЛЯ иницииро­
вания Т-клеточных ответов требуется, чтобы
наивные Т-клетки распознали антигены, пред­
ставленные ДК, которые захватывают антигены
и сосредоточивают их в лимфоидных органах.
Таким образом, Т-лимфоциты функционируют
посредством коммуникации с другими клетка­
ми. Напомним, что специфичность Т-клеток
к пептидам, представленным молекулами ГКГС,
гарантирует способность Т-клеток видеть и от-
вечать только на те тигены, которые ассоции­
рованы с другими клетками организма (см. гла­
вы 3 и 4). В этой главе обсуждается путь акти­
вации Т-лимфоцитов посредством распознава­
ния связанных с клетками антигенов и других
стимуляторов. Мы рассматриваем следующие
вопросы.
П римеры

@ Фагоцит Фагоцитированны е В нутрикл еточны е бактерии

микр об ы, которые I Микобакте рии
выжива ют в фаголизосомах Listeria monocytogenes
I
Микроб ы, которы е Legionella pneumophi/a
ускользают из Гри б ы
фагол изосом в цитопл азму' Cryptococcus neoformans
П ростейши е
Ле йшмании
Trypanosoma cruzi

@ Нефагоцитирующая клетка (наприме р, Вирус ы

э п ителиальная клетка)
---..s
Все
В ирус
Риккетсии
Кл еточн ый
В се
рецептор
П ростейшие
для вируса
Plasmodium falciparum
Cryptosporidium parvum
Микроб ы, кото ры е
инфицируют
нефа гоцитирующи е клетки

Рис. 5.1 . Типы внутриклеточных микроорганизмов, с которыми борется Т-клеточно-опосредованный

А. Микробы могут поглощаться фагоцитами и выживать в везикулах (фаголизосомах) или ускользать в ци­
иммунитет.
тозоль, где они не восприимчивы к микробицидным механизмам фагоцитов. Б. Вирусы могут инфици­
ровать многие типы клеток, включая нефагоцитирующие клетки, и реплицироваться в ядре и цитозоле
инфицированных клеток. Риккетсии и некоторые простейшие являются облигатными внутриклеточными
паразитами, которые обитают в нефагоцитирующих клетках
 ГЛАВА 5. ИММУН ИТЕТ, ОПОСРЕДОВА Н Н Ы Й Т- КЛЕТКАМИ
• Какие сигналы необходимы для активации
Т-лимфоцитов и какие клеточные рецепто­
ры используются для восприятия и ответа
на эти сигналы?
• Каким образом немногочисленные наи­
вные Т-клетки, специфичные к какому-ли­
бо микробу, превращаются в большое коли­
чество эффекторных Т-клеток, обладающих
специализированными функциями и спо­
собностью элиминировать разнообразные
микробы?
• Какие молекулы продуцируются Т-лим­
фоцитами, которые опосредуют их ком­
муникации с другими клетками, таким и
как макрофаги, В -лимфоциты и другие
лейкоциты?
После описания в этой главе того, как
Т-клетки распознают и отвечают на антигены
микробов, связанных с клетками , мы рассмо­
трим в главе 6, как Т-клетки функционируют
для элиминации микробов.
ФАЗЫ Т-КЛ ЕТОЧНЫХ ОТВЕТОВ
Наивные Т-лимфоциты распознают антигены
в периферических (вторичных) лимфоидных ор­
ганах, что инициирует пролиферацию Т-клеток
и их дифференциацию в эффекторные клетки
и клетки памяти, а эффекторные клетки вы­
полняют свои функции, когда они активируются
под действием тех же антигенов в любой инфи­
цированной ткани (рис. 5. ). Наивные Т-клетки
экспрессируют антигенные рецепторы и коре­
цепторы, функция которых заключается в рас­
познавании клеток, содержащих микробы, но
наивные клетки не способны выпол нять эф­
фекторные функции, необходимые для эли­
минации м икробов. Дифференцированные
эффекторные клетки способны выполнять эти
функции, что они и осуществляют на любом
участке инфекции. В этой главе мы фокуси­
руемся на первоначальных ответах наивных
Т-клеток на антигены. Развитие эффекторных
Т-лимфоцитов и их функции в клеточно-опос­
редован ном иммунитете о писаны в главе 6,
а роли хелперных Т-клеток в гуморальных им­
мунн ых ответах рассматриваются в главе 7.
Ответы наивных Т-лимфоцитов на ассоци­
ированные с клетками микробные антигены со­
стоят из ряда последовательных этапов, которые
приводят к увеличению количества антиrен­
специфических Т-клеток и к превращению наи­
вных Т-клеток в эффекторные клетки и клетки
памяти (рис. 5.3).
Одним из самых ранних ответов является
секреция цитокинов, необходимых для роста
и дифференцировки, и увеличение экспрессии
рецепторов различных цитокинов. Цитокин
I L-2, который продуцируется активирован­
ными антигенами Т-клетками, стимулиру­
ет пролиферацию этих клеток, что приводит
к быстрому увеличению количества антиген­
специфических лимфоцитов; этот процесс на­
зывается клональной экспансией.
Активированные лимфоциты дифференци­
руются, что приводит к превращению наивных
Т-клеток в популяцию эффекторных Т-клеток,
функция которых заключается в элиминации
микробов.
М ногие из эффекторных Т-клеток поки­
дают лимфоидные органы , поступают в кро­
воток и м игрируют на какой-либо участок
инфекции, где они проводят эрадикацию ин­
фекции. Некоторые активированные Т-клетки
могут остаться в лимфатическом узле, где они
передают сигналы В-клеткам, что стимулирует
выработку антител к микробам.
Некоторые потомки Т-клеток, которые про­
лиферировали в ответ на антиген, развиваются
в Т-клетки памяти, являющиеся долгоживу­
щими, циркулируют или обитают в тканях на
протяжении нескольких лет и готовы быстро
отвечать на последующее воздействие одного
и того же микроба. Как только эффекторные
Т-клетки элиминируют инфекционный агент,
стимуляторы, которые запустили экспансию
и дифференцировку Т -клеток, также эли­
минируются. Вследствие этого большинство
клеток в значительно расширенных клонах
антиген-специфических эффекторных лим­
фоцитов умирают, возвращая систему в состо­
яние покоя, и от иммунного ответа остаются
только клетки памяти.
 ГЛАВА 5. ИММУН ИТЕТ, О П ОСРЕДОВА ННЫ Й Т-КЛЕТКАМИ

Эта последовательность событий одинакова Наивн ые и эффе ктор ные Т- клетки отлича­
у CD4+ и CD8 + Т-лимфоцитов, однако, как по­ ются разн ыми схемами циркуляции и миграции
казано в главе 6, есть важные различия свойств через ткан и, что имеет решающее зн ачен ие для
и эффекторных функций CD4+ и CD8 + клеток. их разных ролей в иммунных ответах.

И ндукция
ответа

Распознавание
антигена
в лимфоидных
органах

Экспансия и

Рис. 5.2. Индукция и эффектор­

дифференцировка

ные фазы клеточно-опосредо­

Т-клеток

ванного иммунитета.
И ндукция ответа: наивные CD4+
Т-клетки и CD8+ Т-клетки рас­
познают пептиды, которые про­
исходят из белковых антигенов
н аивные и презентированы дендритными
Диффер енцированные

т -клетки клетками в периферических лим-

эффекторные Т-клетки

фоидных органах. Т-лимфоциты

поступают в кровоток

стимулируются для пролифера­

ции и дифференциации в эффек­
торные клетки, многие из которых
Миграция эффекторных

поступают в кровоток. Некоторые

Т-кл еток и других

из активированных CD4+ Т-клеток

л ейкоцитов

остаются в лимфатическом узле,

на участок расположения

мигрируют в фолликулы и помо­

антигена

гают В-клеткам продуцировать

антитела (показано на рис. 5 . 1 3).
Эффекторные Т-клетки

Миграция эффекторных Т-клеток

сталкиваются с антигенами

и других лейкоцитов на участок

в перифери ческих тканях

расположения антигена : эффек­

Клетки с внутриклеточными микробами торные Т-клетки и другие лейко­
. циты мигрируют по кровеносным
сосудам в периферические ткани

\
посредством связывания с эндо­
Активация

►\
.ь телиальными клетками, которые
1
эффекторных
О j,__цитокин ь .....
__ ____

активируются цитокинами, выра­

Т-клеток

батываемыми в ответ на инфи­

цирование этих тканей. Эффек­
торные функции Т-клеток: CD4+
Функции
эффекторных

Т-клетки рекрутируют и активи­

Т-кл еток

руют фагоциты для разрушения

микробов, и CD8+ цитотоксичные
цтл киллинг

Т-лимфоциты убивают инфици-

Воспаление,
инфицированной

рованные клетки
фагоцитоз кл етки
и киллинг микробов
 ГЛАВА 5. ИММУНИТЕТ, ОПОСРЕДОВА Н Н Ы Й Т-КЛЕТКАМИ

Как было показано в предыдущих главах, С этого обзора мы переходим к описанию

наивные Т -лимфоциты постоянно рецирку­
лируют через периферические лимфоидные
органы в поиске чужеродных белковых анти­
генов. Антигены микробов транспортируются
из входных ворот микробов в те же участки
периферических лимфоидных органов, через
которые рециркул ируют наивные Т-клетки .
В этих органах антигены подвергаются про­
цессингу и представляются молекулами ГКГС
ДК, АПК, которые являются самыми эффек­
тивными стимуляторами наивных Т-клеток
(см. главу 3). Когда Т-клетка распознает анти­
ген , она временно задерживается на Д К, и та
инициирует в нем программу активации.
Активация приводит к пролиферации
и дифференцировке, а затем клетки могут
стимуляторов, необходимых для активации
и регуляции Т-клеток. Затем мы рассмотрим
биохимические сигналы , которые генериру­
ются при распознавании антигенов, и биоло­
гические ответы лимфоцитов.
РАСПОЗНАВА Н И Е АНТИ ГЕНОВ
И КОСТИМУЛЯЦИЯ
Для инициирования Т-клеточных отве­
тов необходимо, чтобы множество рецеп торов
Т-клеток рас познали свои с пецифические лиган­
ды в АПК (рис. 5.4).
ТКР распознает ГКГС-ассоциированные
пептидные антигены.
Корецепторы C D4 или CD8 Т-клеток свя­

ствуют совместно с комплексом ТКР для гене­

покинуть лимфоидный орган и мигрировать
преимущественно в воспаленную ткань -
первоисточник антигена. Контроль такой на­
правленной миграции рассматривается ниже
в этой главе.
зываются с молекулами ГКГС на АПК и дей­
рирования активирующих сигналов.
Молекулы адгезии усиливают связывание
Т -клеток с АП К.

Распознавание Секреция Пролиферация Дифференцировка Эффекторные функции

антигена цитокинов
и экспрессия
ЦИТОКИНОВЫХ CD4•: активация
рецепторов макрофагов ,
В-клеток, других
клето к

CD8•: киллинг
инфи цированных
«клеток-мишеней )) ;
активация
макрофагов
Цитокины
(например, IL-2) Т-клетка памяти
(CD4• или CD8•)

Лимфоидные органы Периферические ткани

Наивные Т-клетки распознают пептидные антигены, ассоциированные с главным комплексом гистосовме­

Рис. 5. 3. Этапы активации Т-лимфоцитов.

стимости, представленные антиген-презентирующими клетками, и другие сигналы (не показано). Т-клетки

реагируют посредством выработки интерлейкина-2 и экспрессии рецепторов интерлейкина-2, что приво­
дит к аутокринному пути пролиферации клеток. В результате происходит экспансия клона Т-клеток, специ­
фичных к антигену. Некоторые потомки дифференцируются в эффекторные клетки, которые выполняют
различные функции в клеточно-опосредованном иммунитете, и превращаются в клетки памяти, которые
выживают в течение длительного периода времени. Другие изменения, ассоциированные с активацией,
такие как экспрессия различных поверхностных молекул, не показаны. АПК - антиген-презентирующая
клетка; ЦТЛ - цитотоксичный Т-лимфоцит; I L-2R - рецептор интерлейкина-2
 ГЛАВА S. ИММУНИТЕТ, ОПОСРЕДОВАННЫ Й Т- КЛЕТ К АМИ

Молекулы, называемые костимуляторами, представленный пептид и одновременно рас­

которые экспрессируются в АП К после кон­
такта с микробами, связываются с костимули­
рующими рецепторами наивных Т-клеток, тем
самым стимулируя ответы на инфекционные
патогены.
Цитокины амплифицируют Т-клеточный
ответ и направляют его по различным пу­
тям дифференцировки. Роли этих молекул
в Т-клеточных ответах на антигены описаны
далее. Цитокины рассматриваются преимуще­
ственно в главе 6.
Распознавание комплексов
п е птид- главный комплекс
ги стосовместимости
ТКР антигена и корецептор CD4 или CD8 со­
вместно распознают комплексы пептидных ан­
тигенов с молекулами ГКГС на АПК, и это рас­
познавание обеспечивает инициирование, или
первый сигнал активации Т-клеток (рис. 5.5).
ТКР, экспрессируемые во всех CD4 + и CD8+
Т-клетках, состоят из а- и �-цепи, каждая из
которых участвует в распознавании антиге­
нов (см. рис. 4.7) (небольшая субпопуляция
Т-клеток экспрессирует ТКР, состоящие из
у- и о-цепей, которые не распознают ГКГС­
ассоциированные пептидные антигены). ТКР
Т-клетки, специфичной к чужеродному (на­
пример, микробному) пептиду, распознает
познает остатки молекулы ГКГС, локализу­
ющиеся рядом с пептид-связывающим углу­
блением . Каждая зрелая Т-клетка, рестрикти­
рованная по ГКГС, экспрессирует либо CD4,
либо CD8, которые называются корецепто­
рами, поскольку они связываются с теми же
молекулами ГКГС, которые связывают ТКР,
и необходимы для инициирования передачи
сигналов от комплекса ТКР. В то время, ког­
да ТКР распознает комплекс пептид-ГКГС,
CD4 или CD8 связывает молекулу ГКГС
I I или I класса соответственно на участке, от­
деленном от пептид-связывающего углубле­
ния. Как показан в главе 3, когда белковые
антигены поглощаются АПК из внеклеточного
пространства в везикулы, эти антигены под­
вергаются процессингу до пептидов, которые
представляются молекулами ГКГС I I класса.
И наоборот, процессинг белковых антигенов,
присутствующих в цитозоле, осуществляется
в протеасомах до пептидов, представленных
молекулами ГКГС I класса. Таким образом,
благодаря специфичности корецепторов к раз­
личным классам молекул ГКГС, CD4+ и CD8 +
Т-клетки распознают пептиды, образованные
посредством разных путей процессинга бел­
ков. Для инициирования Т-клеточного ответа
ТКР и его корецепторы должны быть связаны
одновременно, а для того чтобы произошла
активация Т-клеток, по-видимому, должно
быть стимулировано множество ТКР. После

Рис. 5.4. Рецепторы и лиганды, участвующие в активации и ингибировании Т-клеток.

А. Основные молекулы на CD4+ Т-клетках, участвующие в активации этих клеток и их соответствующие
лиганды антиген-презентирующих клетках. CD8+ Т-клетки используют по большей части те же молекулы,
за исключением того, что Т-клеточный рецептор распознает комплексы пептид-главный комплекс гисто­
совместимости I класса, а корецептором является CD8, который распознает главный комплекс гистосов­
местимости I класса. СDЗ состоит из трех типов полипептидных цепей 8, е и у, аранжированных в две
пары (8е и уе); мы показали СDЗ в виде трех цепей. Иммунорецепторные тирозиновые активирующие мо­
тивы (ITAMs) - это участки цитозольных хвостов сигнальных белков, которые фосфорилируются в тиро­
зиновых остатках и становятся участками стыковки других тирозинкиназ (см. рис. 5. 1 О). Иммунорецеп­
торные тирозиновые ингибирующие мотивы - это области сигнальных белков, являющихся участками
тирозинфосфатаз, которые противостоят действию ITAMs. Б . Важные свойства основных поверхностных
молекул Т-клеток, участвующие в функциональных ответах. Здесь не приведены цитокины и цитокино­
вые рецепторы. Функции большинства этих молекул описаны в этой главе; роль CTLA-4 и PD-1 в прекра­
щении Т-клеточных ответов описана в главе 9. CTLA-4 - молекула, передающая ингибирующий сигнал;
LFA-1 - лейкоцитарный функционально-ассоциированный антиген 1 - это интегрин, участвующий в свя­
зывании лейкоцитов с эндотелием и другими клетками. АРС (АПК) - антиген-презентирующая клетка;
ICAM-1 - молекула межклеточной адгезии 1 ; ГКГС - главный комплекс гистосовместимости; PD-1 - бе­
лок программируемой гибели клеток 1 ; TCR (ТКР) - Т-клеточный рецептор
 ГЛАВА 5. ИММУН ИТЕТ, ОПОСРЕДОВАН Н Ы Й Т-КЛЕТКАМ И

Рецеп торы и сигнальные Лиганды МНС 11 кл асса

молекулы лимфоцита CD4• зкспрессируемых АПК

Передача eD4
сигналов Пептид

TeR мне
Распознавание 11 класса
антигенов еоз
ITAM
z
Передача eD28 В7-1/В?-2
сигналов
eTLA-4
В7-1/В?-2
ингибирующий
моти в
PD-1 PD-L 1 /PD-L2
Адгезия
LFA-1 lедМ-1

Поверхностные молекулы Лиганд

Функция
Т-лимфоцитов
Название Экспрессируется

Пептид- �
-
TeR Распознавание антигенов Все Т-клетки
гкге �

�-=·:·:: : : ::=
еоз Нет

Передача сигналов
--- U'
V' комплексом теR Нет

ео4
Передача сигналов мне , Антиген-презентирующие
11 класса : клетки

....
еоа
Передача сигналов мне � Все ядросодержащие
1 класса �� клетки

Передача сигналов В7-1/ : Антиген-презентирующие

с
..
еО28
� (костимуляция) В?-2 , клетки

Негативная регуляция В?-1/ Антиген-презентирующие

етLА-4 В7-2 клетки

Негативная регуляция PD-L1/ : Антиген-през: нтирующие клетки,

PD-1 , клетки тканеи, опухолевые клетки
PD-L2

LFA-1
[ь Адгезия lедМ-1
Антиген-презентирующие клетки,
эндотелий
 ГЛАВА 5. ИММУНИТЕТ, ОПОСРЕДОВАННЫЙ Т-КЛЕТКАМИ
достижения этих условий Т-клетка начинает
свою программу активации.
Биохимические сигналы, которые приво­
дят к активации Т-клеток, запускаются рядом
белков, связанных с ТКР, являющихся частью
комплекса ТКР, и корецепторами CD4 или CDS
(см. рис. 5.5). В лимфоцитах распознавание
антигенов и последующая передача сигналов
осуществляются различными группами моле­
кул . Гетеродимер а�ТКР распознает антиге-
мне 11 класса
АП К
Распознавание
антигенов
CD4
Т-клетка
II
ITAM
Передача
сигналов
Рис. 5.5. Распознавание антигенов и передача
сигналов во время активации Т-клеток.
Различные молекулы Т-клеток распознают анти­
ген и передают биохимические сигналы в нутрь
клетки в результате этого. СDЗ и � белки некова­
лентно связаны с а- и р-цепями Т-клеточн ых ре­
цепт ор ов п осредством взаимодействий заряжен­
ных аминокислот в трансмембранных до менах
этих белков (не показано). На рисунке показана
CD4+ Т-клетка; аналогичные взаимодействия от­
мечаются при активации с ов+ Т-клеток , за ис­
ключением того, что корецептором является CD8,
а Т-клеточный рецептор распознает комплексы
пептид-главн ый комплекс гист осов местимости
1 класса. АРС (АПК) - антиген-презентирующая
клетка; \ТАМ - иммунорецепторные тирозина­
вые активирующие мотивы ; ГКГС - главный ком­
плекс гистосовместимости
ны, но он не может передавать биохимические
сигналы внутрь клетки. ТКР нековалентно
связан с комплексом трансмембранных сиг­
нальных белков, в том числе с белками СDЗ
и белком, называемым � цепью. ТКР, СDЗ и �
цепь составляют комплекс ТКР. Несмотря на
то что а и � ТКР должны быть разными у раз­
ных клонов Т -клеток с целью распознавания
разнообразных антигенов, сигнальные функ­
ции ТКР у всех клонов одинаковы, и поэто­
му белки СDЗ и � являются инвариантными
у разных Т-клеток. Механизмы передачи сиг­
налов этими белками комплекса ТКР рассма­
триваются далее в этой главе.
Т-клетки могут ыть также активированы
молекулами, которьiе связываются с ТКР мно­
гих или всех клонов Т-клеток, вне зависимости
от пептид-ГКГС специфичности ТКР. Напри­
мер, некоторые микробные токсины могут свя­
зываться с ТКР множества клонов Т-клеток,
а также связываются молекулами ГКГС I I клас­
са на АП К, не занимая пептид-связываю­
щий участок. Активируя большое количество
Т-клеток, эти токсины индуцируют чрезмерное
высвобождение цитокинов и вызывают систем­
ные воспалительные заболевания. Они назы­
ваются суперантигенами, поскольку, подобно
обычным антигенам, связываются с молекула­
ми ГКГС и ТКР, но с гораздо большим числом
Т-клеток, чем типичные антигены.
Роль молекул адгезии
в Т-клеточных ответах
Молекулы адгезии в Т-клетках распозна­
ют свои лиганды в АПК и стабилизируют свя­
зывание Т-клеток на АПК. Большинство ТКР
связывают комплексы пептид- ГКГС, к ко­
торым они специфичны, с низкой аффинно­
стью. Чтобы индуцировать ответ, связывание
Т-клеток с АПК должно быть стабилизирова­
но в течение достаточно длительного периода
для достижения необходимого порога переда­
чи сигналов. Эту функцию стабилизации вы­
полняют молекулы адгезии Т-клеток, которые
связываются с лигандами, экспрессируемыми
на АПК. Самые важные из этих молекул ад­
гезии относятся к семейству гетеродимерных
 ГЛАВА 5. И М МУН ИТЕТ, ОПОСРЕДОВА Н Н Ы Й Т-КЛЕТКАМ И
(состоящих из двух цепей) белков, называемых
интегринами. Основным Т-клеточным инте­
грином, участвующим в связывании с А П К,
является LFA- 1 , лиганд которого на АПК на­
зывается I САМ - 1 .
На покоящихся наивных Т-клетках , яв­
ляющихся клетками, которые ранее не рас­
познавали антигены и не были активированы
ими, интегрин LFA- 1 находится в состоянии
низкой аффинности. Распознавание антиге­
на Т-клеткой увеличивает аффинность LFA- 1
этой клетки. Поэтому, как только Т-клетка ви­
дит антиген, она увеличивает силу связывания
с АП К, презентующего этот антиген, обеспе­
чивая петлю положительной обратной связи.
Опосредованная интегринами адгезия имеет
решающее значение для способности Т-клеток
связываться с А П К, представляющими ми­
кробные антигены. Кроме того, интегрины
играют важную роль в направлении миграции
эффекторных Т-клеток и других лейкоцитов из
кровотока на участки инфекции. Это процесс
описан в главе 2 и далее в этой главе.
Роль костимуляции в активации
Т-клеток
Полная активация Т-клеток, помимо рас­
познавания антигена, зависит от распознава­
ния костимуляторов на АПК (рис. 5.6). Ранее
мы ссылались на костимуляторы как на вто­
рые сигналы активации Т-клеток. Название
<<костимулятор>> происте ет из того факта, что
эти молекулы обеспечивают активаторы для
Т-клеток, которые функционируют совместно
со стимуляцией антигеном.
Хорошо охарактеризованными костиму­
ляторами Т-клеток являются два гомологич­
ных белка под названием В7- 1 (CD80) и В7-2
(CD86), каждый из которых экспрессируется
на А П К, и их экспрессия повышается, ког­
да АП К сталкиваются с микробами. Белки
В7 распознаются рецептором, называемым
CD28, который экспрессируется на большин­
стве Т-клеток. Различные члены семейств В7
и CD28 предназначены для стимуляции или
ингибирования иммунных ответов (рис. 5. 7).
Связывание CD28 Т-клеток с В7 на А П К
1 33
генерирует в Т-клетках сигналы, которые
действуют совместно с сигналами, генери­
руемыми распознаванием ТКР антигенов,
презентуемых белками Г КГС в тех же А П К.
СD28-опосредованная передача сигналов
важна для ответов наивных Т-клеток; при от­
сутствии взаимодействий CD28:B7 при рас­
познавании антигенов посредством ТКР не­
достаточно для инициирования Т-клеточных
ответов. Необходимость костимуляции гаран­
тирует, что наивные Т-лимфоциты максималь­
но активируются микробными антигенами,
а не безвредными чужеродными веществами
или собственными антигенами, поскольку,
как сказано выше, микробы стимулируют экс­
прессию костимуляторов В7 на А П К.
Белок, называемый ICOS (индуцибельный
костимулятор), который гомологичен CD28
и также экспрессируется на Т-клетках, играет
важную роль в развитии и функционировании
фолликулярных хелперных Т-клеток во время
ответов зародышевого центра (см. главу 7).
Другой группой молекул, которые участву­
ют в Т-клеточных ответах, являются лиганд
CD40 (CD40L или CD1 54) на активирован­
ных Т-клетках и CD40 на А П К. Эти молеку­
лы не усиливают непосредственно активацию
Т-клеток. Вместо этого CD40L, экспрессируе­
мый в стимулированных антигеном Т-клетках,
связывается с CD40 на АПК и активирует АП К
для экспрессии больше костимуляторов В7
и секреции цитокинов (например, I L- 1 2), ко­
торые усиливают дифференцировку Т-клеток.
Таким образом, взаимодействие CD40L-CD40
способствует активации Т-клеток, улучшая
стимуляцию Т-клетками АПК. CD40L эффек­
торных CD4+ Т-клеток также усиливает ак­
тивацию В-клеток и макрофагов, как показа­
но ниже.
Роль костимуляции в активации Т-клеток
объясняет описанное в предыдущих главах на­
блюдение. Белковые антигены, такие как при­
меняемые в вакцинах, не в состоянии вызвать
Т-клеточнозависимые иммунные ответы, если
только эти антигены не вводят с веществами,
которые активируют АПК, особенно ДК. Та­
кие вещества называются адъювантами, и они
функционируют преимущественно посред-
1 34 ГЛАВА 5. ИММУН ИТЕТ, ОПОСРЕДОВАННЫЙ Т-КЛ ЕТКАМИ

ством индуцирования экспрессии костимуля­ костимуляторов ДК. Таким образом, адъюван­

торов на АПК и посредством стимуляции АП К
в секреции цитокинов, которые активируют
Т-клетки. Большинство адъювантов, исполь­
зуемых в экспериментальной иммунологии ,
являются продуктами микробов (например,
убитые микобактерии , часто применяемые
в экспериментал ьных исследован иях) или
веществами , которые имитируют микробы,
и они связываются с паттерн -распознающими
рецепторами врожденной иммунной системы,
такими как TLR и N LR (см. главу 2). Адъю­
ванты, применяемые в вакцинах для людей ,
представляют собой главным образом соли
алюминия, индуцирующие очаговое воспале­
ние, которое вторично приводит к экспрессии
ты вынуждают иммунную систему отвечать на
очищенные белковые антигены вакцины так,
как если бы эти белки были компонентами
и нфекционных микроорганизмов.
Углубление понимания кости муляторов
привело к новым стратегиям ингибирования
вредных иммунных ответов.
Средства, которые блокируют взаимодей­
ствия B7:CD28, применяют при лечении нару­
шений, при которых активация Т-клеток вы­
зывает дисфункцию органов, как, например,
некоторые аутоиммунные заболевания и от­
торжение трансплантата, а антитела, которые
блокируют взаимод йствия CD40:CD40L, про­
ходят исследования ·при этих заболеваниях.

Распозна вание антигенов Т- клето ч ный ответ

«Покоящие ся»
(не получив ш ие
костимуляторы)
АПК Отсутствие ответа
Т-клетка
или толерантность

Активация А П К микробами,
врожденные иммунные ответы
Эффекторные
� -� Т-клетки
а
.,; "' ,1 и Т-клетки памяти
•
Активированные 'а
АПК: увеличение
э кспрессии
костимуляторов,
секреция
ЦИТОКИНОВ П ролиферация и
дифференцировка Т- клеток

Покоящиеся антиген-презентирующие клетки (АПК), которые не подвергались воздействию микробов или

Рис. 5.6. Роль костимуляции в активации Т- клеток.

адъювантов, могут презентировать пептидные антигены, но они не экспрессируют костимуляторы и не спо­

собны активировать наивные Т-клетки. Т-клетки, которые распознают антигены без костимуляции, могут
погибнуть или стать невосприимчивыми (толерантными) к последующему воздействию антигенов. Микро­
бы, а также цитокины, продуцируемые во время врожденных иммунных ответов на микробы, индуцируют
экспрессию костимуляторов, таких как молекулы В7, на антиген-презентирующих клетках. Костимуляторы
В7 распознаются рецепторами CD28 на наивных Т-клетках, обеспечивая сигнал 2. Вкупе с распознава­
нием антигенов (сигнал 1 ) это распознавание инициирует Т-клеточные ответы. Активированные антиген­
презентирующие клетки также продуцируют цитокины, которые стимулируют дифференцировку наивных
Т-клеток в эффекторные клетки (не показано). IL - интерлейкин
 ГЛАВА S. И ММУН ИТЕТ, ОПОСРЕДОВАН Н ЫЙ Т-КЛЕТКАМИ

И н г ибиру ющ ие рецеп торы Т-клеток
Ингибирующие рецепторы имеют решающее
значение для ограничения и прекращения иммун­
ных ответов. Эти ингибирующие рецепторы
бьши названы коингибиторами, чтобы противо­
поставить их костимуляторам, рассмотренным
выше. Два важных ингибирующих рецепто­
ра CTLA-4 и PD- 1 - структурно родственны
CD28 (см. рис. 5.7). CTLA-4, подобно CD28,
распознает В7- 1 и В7-2 на АПК, а PD- 1 распоз­
нает два разных, но структурно родственных
лиганда PD-Ll и PD-L2 на клетках многих ти­
пов. И CTLA, и PD- 1 индуцируются в активи­
рованных Т-клетках, и их функция заключает­
ся в прекращении ответов этих клеток. CTLA-4
также играет важную роль в супрессивной
функции регуляторных Т-клеток (см. главу 9).
CTLA-4 и PD- 1 предотвращают ответы на ауто­
антигены, а также участвуют в ингибировании
ответов Т -клеток на некоторые опухоли и хро­
нические вирусные инфекции . Эти открытия
лежат в основеL применения антител, которые
блокируют CT A-4 или PD- 1 для усиления им­
мунных ответов на опухоли у пациентов с ра­
ком (см. главу 1 0) . Поскольку в норме функция
этих ингибирующих рецепторов заключается
в предотвращении иммунных ответов на ауто­
антигены, делеция гена или блокада этих моле­
кул у мышей и людей приводит к аутоиммун­
ным заболеваниям. Более подробно функции
этих ингибирующих рецепторов рассматрива­
ются в главе 9, в контексте сохранения невос­
приимчивости к аутоантигенам.

Название 87-1 87-2 ICOS-L PD-L1 PD-L2

(CD80) (CD86) (CD275) (87-Н1 , (87-DC,
CD274) CD273)

Лиганды
АПК и други х
клеток

Рецепторы
Т-клеток

---
Название

Ос н ов на я
CD28

Активация
CTLA-4

Ингибирование
ICOS

Активация
PD-1

Ин гибирование
функция (наивные (опосредует (фолликулярных •
Т-клетки) супрессивную хелперных
функцию Т-клеток
регуляторных при антительном
Т-клеток) ответе )
1
1

Рис. 5.7. Белки семейств В7 и CD28.

Лиганды антиген-презентирующих клеток, которые гомологичны 87, связываются с рецепторами Т-клеток,
гомологичными CD28. Различные пары лиганд-рецепторов выполняют разные роли в иммунных ответах.
CD28 и ICOS являются стимулирующими рецепторами Т-клеток, а CTLA-4 и PD-1 - ингибирующими ре­
цепторами. Их функции рассматриваются в тексте
 ГЛАВА S. ИММУНИТЕТ, ОПОСРЕДОВАНН Ы Й Т- КЛЕТКАМИ

Ст имуля торы активации ГКГС I I класса. Таким образом , и CD8 +

CDS+ Т-клеток
Активация CDS + Т-клеток стимулируется
распознаванием пептидов, ассоциированных
с ГКГС I класса, и для нее необходимы ко­
стимуляция и хелперные Т-клетки. Примерно
таким же способом CD8 + Т -клетки осущест­
вляют киллинг инфицированных и опухоле­
вых клеток, и их ответы на микробные и опу­
холевые антигены практически одинаковы.
Однако ответы CDS + Т-клеток нескольки­
ми способами отличаются от ответов CD4 +
Т-лимфоцитов:
• для инициирования активации CD8 + Т-кле­
ток часто необходимо, чтобы цитозольный
антиген из одной клетки ( например, инфи­
цированной вирусом или опухолевой клет­
ки) был перекрестно презентирован ДК
(см. рис. 3. 16);
• для дифференцировки CDS + Т -клеток
в полностью активные ЦТЛ и клетки па­
мяти может потребоваться сопутствую­
щая активация C D4+ хелперных Т-клеток
(рис. 5.8). Когда инфицированные виру­
сом или опухолевые клетки поглощают­
ся Д К, АПК могут презентировать вирус­
ные или опухолевые антигены из цитозоля
в комплексе с молекулами ГКГС I класса,
а из везикул - в комплексе с молекулами
Т-клетки, и C D4+ Т-клетки, специфичные
к вирусным или опухолевым антигенам, ак­
тивируются поблизости друг от друга. C D4+
Т-клетки могут продуцировать цитокины
и мембранные молекулы, которые помога­
ют активировать CD8 + Т-клетки. Эта не­
обходимость в хелперных Т -клетках для от­
ветов CD8 + Т-клеток является возможным
объяснением повышен ной восприимчи­
вости к вирусным инфекциям и раку у па­
циентов, инфицированных В И Ч , который
убивает CD4+ , но не CD8 + Т-клетки.
Теперь, когда мы описали стимулято-
ры, необходимые ·для активации наивных
Т -лимфоцитов, рассмотрим биохимические
пути , запускаемые распознаванием антигенов
и другими стимуляторами.
БИОХ И М И Ч ЕСКИЕ ПУТИ АКТИ ВАЦИ И
Т - КЛЕТОК
После распознавания антигенов и действия
костимуляторов Т-клетки экспрессируют бел­
ки, участвующие в их пролиферации, диффе­
ренцировке и эффекторных функциях (рис. 5.9).
В наивных Т-клетках, которые не сталкива­
лись с антигенами, низкий уровень синтеза
белков. Через несколько минут после распоз­
навания антигена в активированных Т -клетках

CD4• хелперные
Т-клетки продуцируют
молекулы, которые CD4•
стимулируют хелпер н ы е
дифференцировку ЦТЛ Т-клетки Дифференцированные
CTLs и CD8• Т-клет ки
памяти

Антиген-презентирующие клетки, главным образом дендритные, могут поглощать и презентировать микроб­

Рис. 5.8. Активация CDS• Т-клеток.

ные антигены СО8• Т-клеткам (перекрестная презентация) и CD4• хелперным Т-клеткам. Иногда антиген­
презентирующие клетки могут быть инфицированными и непосредственно презентировать антигены (не по­
казано). Затем хелперные Т-клетки продуцируют цитокины, которые стимулируют экспансию и дифференци­
ровку СОВ• Т-клеток. Хелперные клетки могут также активировать антиген-презентирующие клетки, делая их
более мощными стимуляторами СО8• Т-клеток. CTLs - цитотоксичные Т-лимфоциты
 ГЛАВА 5. ИММУНИТ ЕТ, ОПОСРЕДОВАННЫЙ Т-КЛ ЕТКАМИ

отмечается транскрипция новых генов и син­ Распознавание антигенов активирует не­

тез белков. Эти вновь экспрессируемые бел­
ки опосредуют многие последующие ответы
Т-клеток. Экспрессия этих белков является
следствием путей передачи сигналов, исходя­
щих: из комплекса ТКР и костимулирующих
рецепторов.
сколько биохимических механизмов, которые
приводят к Т-клеточным ответам, включая ак­
тивацию ферментов, таких как киназы, рекру­
тинг адаптерных белков и выработка и актива­
ция функциональных факторов транскрипции
(рис. 5. 10). Эти биохимические пути иниции-

0 CD69
IL-2 a
R
(CD25)
Деление

1 00

:,:

о
а. 75
.,,
о
а. 50
>:S:

.,,
:,:

25

> >
1 2 3 4 5 6 12 1 2 3 4 5
Ч асов Дней

®- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Сохранение
Эффекто рные Контроль
в лимфатическом П ролиферация
функции ответа
узле

_м
ре
_____________в_ _я_п__л_
ос е_ кт_
а_ и_
ва
_ ии___________
ц_ --,,,>
Рис. 5.9. Белки, продуцируемые стимулированными антигеном Т-клетками.
Распознавание антигена Т-клетками влечет за собой синтез и эксп рессию разнообразных белков, приме­
ры которых показаны на рисунке. Кинетика синтеза этих белков (А) является приближенной и может ва­
рьировать в различных типах Т-клеток и при различных типах стимуляторов. Не показаны возможные эф­
фекты костимуляции в отношении профилей экспрессии генов. Проиллюстрированы функции некоторых
поверхностных белков, эксп рессируемых на активированных Т-клетках (Б). CD69 - это маркер активации
Т-клеток, участвующий в миграции клеток; рецептор интерлейкина-2 (IL-2R} получает сигналы от цитокина
интерлейкина-2, которые способствуют выживанию и п ролиферации Т-клеток; лиганд CD40 - эффектор­
ная молекула Т-клеток; CTLA-4 - ингибитор иммунных ответов. c-Fos (показан в разделе А) - это фактор
транскрипции. TCR - Т-клеточный рецептор
 ГЛАВА S. И М МУН ИТЕТ, ОПОСРЕДОВА Н Н Ы Й Т-КЛЕТКАМИ

АРС

Адаптерные
белки

Инициирование
ТСR-опосредованных
сигналов

Биохимические
промежуточные
продукты
,-----.,

i-.............. .
П овышение Са2• Диацилглицерол

-- ...... ·! ............ ·i .........

РIРЗ
______,
в цитозоле (DAG) R as•GTP
GTP
R
- �� ........

Активные Кальциневри н
,-------..
РКС ERK, JNK
Akt,
_.
t Синтез
________,
mTOR белков
ферменты

Факторы
NFAT NF-xB
транскрипции

Рис. 5.1 О. Пути передачи сигналов в Т-лимфоцитах.

Распознавание антигена Т-клетками индуцирует ранние сигнальные события, которые включают фосфо­
рилирование тирозина в молекулах комплекса Т-клеточных рецепторов и рекрутинг адаптерных белков на
участок распознавания антигена Т-клетками. Эти ранние события приводят к активации несколько проме­
жуточных биохимических продуктов, которые, в свою очередь, активируют факторы транскрипции, стиму­
лирующие транскрипцию генов, продукты которых опосредуют ответы Т-клеток. Не показано возможное
действие костимуляции на эти сигнальные пути. Последние для простоты изображены как независимые
друг от друга, но в более сложных сетях они могут быть взаимосвязанными. АР-1 - активирующий бе­
лок 1 ; АРС - антиген-презентирующая клетка; GTP/GDP - гуанозинтрифосфат/дифосфат; ITAM - им­
мунорецепторный тирозиновый активирующий мотив; mTOR - мишень рапамицина в клетках млекопи­
тающих; N FAT - транскрипционный ядерный фактор активированных Т-клеток; РКС - протеинкиназа С;
PLCy1 - изоформа фосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы С; Pl-3 - фосфатидилинозитол-3;
ZAP-70 - зета-ассоциированный белок с молекулярной массой 70 кДа
 ГЛАВА 5. ИММУН ИТЕТ, ОПОСРЕДОВА ННЫ Й Т-КЛЕТКАМИ
руются , когда комплексы ТКР и соответству­
ющие корецепторы сближаются посредством
связывания с ГКГС-пептидными комплек­
сами на поверхности А П К. Кроме того, про­
исходит упорядоченное движение белков, как
АПК, так и Т-клеточных мембран на участ­
ке контакта клеток, так что комплекс ТКР,
корецепторы C D4/C D8 и CD28 сдвигаются
к центру, а интегрины формируют перифе­
рическое кольцо. Это перераспределение сиг­
нальных и адгезивных молекул необходимо
для оптимальной индукции активирующих
сигналов в Т-клетках. Область контакта А П К
и Т-клетки , включая перераспределенные
мембранные белки, называется иммунным си­
напсом. Хотя синапс был вначале описан как
участок передачи активирующих сигналов от
мембран ных рецепторов внутрь клетки , он
может вы полнять и другие функции. Ч ерез
эту область могут секретироваться некоторые
эффекторные молекулы и цитокины, это га­
рантирует, что они не диффундируют нару­
жу, а нацелены на клетку, контактирующую
с Т-клеткой.
Кроме того, в синапсе рекрутируются фер­
менты, которые расщепляют или ингибируют
сигнальные молекулы, поэтому он может быть
также привлечен к завершению активации
лимфоцитов.
В цитоплазматических концевых сегмен­
тах корецепторов C D4 и CD8 есть конститу­
тивно связанная протеин киназа, называемая
Lck. Как показано в гла е 4, с ТКР ассоци­
ировано несколько трансмембранных сиг­
нальных белков, в том числе СDЗ и � цепи.
СDЗ и � содержат мотивы, каждый с двумя ти­
розиновы ми остаткам и , называемые ITAMs,
которые имеют решающее значение для пе­
редачи сигналов. Lck , которая с помощью
молекул C D4 или C D8 сближает комплексы
ТКР, фосфорилирует тирозиновые остатки ,
содержащиеся в П AMs СDЗ и � белков, и это
является событием , запускающее передачу
сигналов в Т-клетках. Значение корецепто­
ров заключается в том , что, связываясь с мо­
лекулами ГКГС, они сближают киназу с ее
важнейшими субстратами в комплексе ТКР.
Фосфорилированные ITAМs � цепи становят-
ся участками причал ивания тирозинкиназы ,
называемой ZAP-70 (зета-ассоциированный
белок с молекулярной массой 70 кДа) , кото­
рый также фосфорилируется посредством Lck
и тем самым становится ферментативно ак­
тивным. Затем активный ZAP-70 фосфорили­
рует различные адаптерные белки и фермен­
ты, которые формируются вблизи комплекса
ТКР и опосредуют дополнительные сигналь­
ные события.
Основными сигнальными путями, связан­
ными с активацией комплекса ТКР, явля­
ются путь кальций- N FАТ, пути Ras- и Rac­
MAP киназы, путь PKC0-NF-xB и путь PI-3
киназы.
Ядерный фактор активированных Т-клеток
(NFAТ) - это фактор транскрипции, присут­
ствующий в неактивной фосфорилированной
форме в цитозоле покоящихся Т-клеток. Ак­
тивация N FAT и его ядерная транслокация за­
висят от концентрации ионов кальция (Са 2+)
в цитозоле. Этот сигнальный путь иницииру­
ется фосфорилированием и активацией фер­
мента, называемого фосфолипазой Су ( PLCy)
посредством киназы Itk ( I L-2-индуцибельная
Т-клеточная киназа), прикрепляющейся к од­
ному из адаптерных белков сигнального ком­
плекса. Активированная PLCy катализирует
гидролиз фосфолипида цитоплазматической
мембраны , называемого фосфатидилинозитол
4,5-бифосфатом ( PI P2). Один из побочных
продуктов РLСу-опосредованного расщепле­
ния PI P2, называемый инозитол 1 ,4,5-трифос­
фатом ( I РЗ), связывается с рецепторами I РЗ
мембраны E R и митохондрий и инициирует
высвобождение ионов Са2 + в цитозоль. В от­
вет на потерю кальция из внутриклеточных
запасов открывается кальциевый канал ци­
топлазматической мембраны, что приводит
к притоку внеклеточного Са2 + в клетку, и это
еще больше повышает концентрацию цито­
зольного Са2+ и поддерживает ее в течение
нескольких часов. Повышение цитозольной
концентрации Са2 + приводит к активации
фосфатазы , называемой кальциневрином.
Этот фермент удаляет фосфаты из цитоплаз­
матического N FAT, позволяя фактору транс­
крипции мигрировать в ядро, где он связы-
 ГЛАВА 5. ИММУНИ Т Е Т, О П О С РЕДОВАНН Ы Й Т-КЛЕТКА МИ
вается и активирует промоторы нескольких
генов, включая гены, кодирующие фактор
роста Т -клеток I L-2 и компоненты рецеп­
тора I L-2. И нгибиторы кальциневрина (ци­
клоспорин и такролимус) - это препараты ,
которые блокируют активность фосфатазь1
кальциневрина и тем самым подавляют NFAТ -
зависимую выработку цитокинов Т -клетками.
Эти препараты широко применяются в ка­
честве им муносупрессантов для предотвра­
щения отторжения трансплантатов и других
Т -клеточно-опосредованных воспалительных
процессов (см. главу 1 0) .
Пуги Ras/Rac-МAP киназы включают связы­
вающие гуанозинтрифосфат белки Ras и Rac,
несколько адаптерных белков и каскад фер­
ментов, которые в конечном итоге активируют
одного из членов семейства митоген-активи­
руемых протеинкиназ-(МАР) . Эти пути ини­
циируются ZАР-70-зависимым фосфорили­
рованием и накоплением адаптерных белков
в цитоплазматической мембране, что приводит
к рекрутингу Ras или Rac и их активации по­
средством обмена связанного гуанозиндифос­
фата ( ГДФ) с гуанозинтрифосфатом (ПФ).
RаsПФ и RасГДФ, активные формы этих
белков, инициируют различные ферментные
каскады, что приводит к активации отдель­
ных МАР-киназ. Терминальные МАР-киназы
этих путей , называемые киназой, регулируе­
мой внеклеточными сигналами (ERK) , и c-Jun
аминотерминальной (N-терминальная) кина­
зой (JNK) соответственно, индуцируют экс­
прессию белка под названием c-Fos и фос­
форилирование другого белка под названием
c-Jun. c-Fos и фосфорилированный c-Jun со­
единяются , образуя активирующий проте­
ин-1 фактора транскрипции (АР-1), который
усиливает транскрипцию нескольких генов
Т-клеток.
Еще один важный путь, участвующий в пе­
редаче сигналов Т КР, включает активацию 0
изо формы серин-треонин-киназы, называе­
мой протеинкиназой С ( РКС0), что приводит
к активации фактора транскрипции NF-xB.
РКС активируется с помощью диацилглице­
рина, который, подобно I РЗ, образуется по-
средством РLС-опосредованного гидролиза
инозитол -содержащих липидов мембраны.
Для активации N F-xB РКС0 действует с по­
мощью адаптерных белков, рекрутированных
в комплекс ТКР.
В передаче сигналов ТКР участвует так­
же липидкиназа, называемая PI-3 киназой,
которая фосфорилирует фосфолипид мем­
браны P I P2 для образования фосфатиди­
линозитол (3,4,5)-трифосфата ( Р I РЗ). Р I РЗ
необходим для активации ряда мишеней,
включая серин-треонин-киназу под назва­
нием Akt и протеинкиназу В, выполняющую
множество функций, в том числе стимуля­
цию экспрессии антиапоптозных белков,
что способствует выживанию стимулирован­
ных антигеном Т-клеток. Путь PI-3 киназы/
Akt запускается не только ТКР, но также
и рецепторами C D28 и I L-2. Akt активирует
mTO R (мишень рапамицина в клетках млеко­
питающих) , серин -треон и н -киназу, которая
участвует в стимуляции трансляции белков
и способствует росту и выживан ию клеток.
Рапамицин - препарат, который связывается
mTO R и активирует ее, используется при ле­
чении отторжения трансплантатов.
Различные факторы транскрипции, которые
индуцируются или активируются в Т-клетках,
в том числе NFAT, АР- 1 и NF-xB, стимулиру­
ют транскрипцию и последующую выработку
цитокинов, цитокиновых рецепторов, индук­
торов клеточного цикла и эффекторных мо­
лекул , таких как C D40L (см. рис. 5.9). Все эти
сигналы инициируются распознаванием анти­
генов, поскольку связывание ТКР и корецеп­
торов с комплексами пептид-ГКГС необхо­
димо для сближения критических ферментов
и субстратов в Т -клетках.
Как указывалось выше, распознавание ко­
стимуляторов, таких как молекулы В7, их ре­
цептором CD28 важно для полных ответов
Т-клеток. Биохимические сигналы, передава­
емые C D28 после связывания с костимулято­
рами В7, не так хорошо охарактеризованы, как
сигнал ы , запускаемые ТКР. По-видимому,
задействование C D28 амплифицирует неко-
 ГЛАВА 5. И ММУН ИТЕТ, ОПОСРЕДОВА Н Н Ы Й Т- КЛЕТКАМИ
торые сигнальные пути ТКР, которые запу­
скаются распознаванием антигена (сигнал 1 ),
и может индуцировать другие сигналы, кото­
рые дополняют сигналы ТКР.
Активация лимфоцитов ассоциирована с глу­
боким изменением клеточного метаболизма.
В наивных (покоящихся) Т-клетках низкие
уровни глюкозы усваиваются и используют­
ся для генерирования энергии в виде адено­
зинтрифосфата посредством окислительного
фосфорилирования в митохондриях. П осле
активации усвоение глюкозы значительно
увеличивается, и клетки переключаются на
аэробный гликолиз. В этом процессе выра­
батывается меньше аденозинтрифосфата, но
он способствует синтезу большего количе­
ства аминокислот, липидов и других молекул,
обеспечивающих структурные элементы для
органелл и образования новых клеток. В ре­
зультате этого активированные Т -клетки мо­
гут более эффективно вырабатывать клеточ­
ные компоненты, необходимые для быстрого
увеличения их размера и образования дочер­
них клеток.
Описав стимуляторы и биохимические пути
активации Т-клеток, мы рассмотрим теперь,
как Т -клетки отвечают на антигены и диффе­
ренцируются в эффекторные клетки, способ­
ные бороться с микробами.
ФУН КЦИОНАЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ
Т-Л И М Ф ОЦИТОВ НА НТИГЕНЫ
И КОСТИМУЛЯЦИ Ю
Распознавание антигенов и костимулято­
ров Т -клетками инициирует скоординиро­
ванную совокупность ответов, которые завер­
шаются экспансией антиген-специфических
клонов лимфоцитов и дифференцировкой
наивных Т-клеток в эффекторные клетки
и клетки памяти (см. рис. 5.3). Многие ответы
Т-клеток опосредуются цитокинами, которые
секретируются Т -клетками и действуют на
сами Т-клетки и многие другие клетки, уча­
ствующие в иммунной защите. Далее рассма­
тривается каждый компонент биологических
ответов Т-клеток.
Секреция цитокинов и экспрессия
цитокиновых рецепторов
В ответ на антигены и костимуляторы
Т-лимфоциты, особенно CD4 + Т-клетки, быстро
секретируют цитокин IL-2. Мы уже рассматри­
вали цитокины при обсуждении врожденных
иммунных ответов, которые вырабатываются
преимушественно ДК и макрофагами (см. гла­
ву 2). При адаптивном иммунитете цитокины
секретируются Т-клетками, преимущественно
CD4+ клетками. П оскольку большинство этих
цитокинов вырабатываются эффекторными
Т-клетками и выполняют разнообразные роли
в иммунной защите, мы описываем их в гла­
ве 6 при рассмотрении эффекторных механиз­
мов клеточно-опосредованного иммунитета.
I L-2 вырабатывается в течение 1 -2 ч по­
сле активации CD4+ Т-клеток. Кроме того,
активация временно повышает экспрессию
высокоаффинного рецептора I L-2, что быстро
усиливает способность Т-клеток связываться
с I L-2 и отвечать на него (рис. 5 . 1 1 ). Рецепто­
ром I L-2 является молекула, состоящая из трех
цепей. Наивные Т-клетки экспрессируют две
сигнальные цепи, � и у, которые составляют
низкоаффинный рецептор I L-2, но эти клетки
не экспрессируют а-цепь (CD25), что позво­
ляет рецептору связывать I L-2 с высокой аф­
финностью. В течение нескольких часов по­
сле активации антигенами и костимулятора­
ми Т-клетки продуцируют а-цепь рецептора,
и теперь полный рецептор I L-2 способен силь­
но связывать I L-2. Таким образом, I L-2, про­
дуцируемый стимулированными антигеном
Т-клетками, преимущественно связывается
с теми же Т-клетками и действует на них, как
пример аутокринного действия цитокинов.
Тhавные функции IL-2 заключаются в сти­
муляции выживания и пролиферации Т-клеток,
что приводит к увеличению количества анти­
ген-специфических Т -клеток; благодаря этим
действиям I L-2 изначально назывался факто­
ром роста Т-клеток. Высокоаффинный рецеп­
тор I L-2 конститутивно экспрессируется в ре­
гуляторных Т-клетках, поэтому данные клетки
очень чувствительны к I L-2. Действительно,
I L-2 важен для обеспечения функционирова-
 ГЛАВА 5. И ММУНИТЕТ, О ПОСРЕДОВА Н Н Ы Й Т-КЛЕТ КАМ И

ния регуляторных Т-клеток и для контролиро­
вания иммунных ответов, о чем мы поговорим
в главе 9. Активированные CD8 + Т -клетки
и N K экспрессируют н изкоаффинный рецеп­
тор l3y и отвечают на более высокие концен­
трации I L-2.
Клональная экспансия
Т-лимфоциты, активированные антиге­
ном и костимуляцией, через 1 -2 дня начина­
ют пролиферацию, что приводит к экспансии
антиген-специфических клонов (рис. 5.1 2). Эта
экспансия быстро создает большой пул анти­
ген-специфических лимфоцитов, из которых
для борьбы с инфекцией могут формироваться
эффекторные клетки.
Величина клональной экспансии зна­
чительная, особенно это касается CD8 +
Т-клеток. До инфекции количество CD 8 +
Т-клеток, специфичных к какому-либо ми­
кробному белку, составляет приблизительно
1 из 1 05 - 1 06 лимфоцитов организма. На пике
некоторых вирусных инфекций, вероятно,
в течение 1 нед после инфи цирования при­
мерно 1 0-20% всех лимфоцитов лимфоидных
органов могут стать специфичными в отноше­
нии этого вируса. Это означает, что количе­
ство клеток в антиген-специфических клонах

Костимулятор
(В7)
IL-2Rf3yc

Покоя щаяся
А ктивация Т-клеток (наи вная)
антигеном и Т-клетка
костимулятором

Низкоафф и нный
IL-2R
С екреция IL-2 IL-2 (константа

t,о. �1
CJ:,,� ди ссоциации
- 1 09 М)
Компл е кс
� / IL-2Raf3yc
IL-2Raf3yc
Экспрессия цепи
IL-2Ra;
формирование
высокоаффинного
комплекса IL-2Raf3yc
В ысокоафф и нн ый
IL-2R
(константа
диссоциации
- 1 0 1 1 М)

П ролиферация
Т-клето к,
индуцированная IL-2

Наивные Т-клетки экспрессируют низкоаффинный рецепторный интерлейкин-2 (IL-2R) комплекс, состо­

Рис. 5.1 1 . Роль интерлейкина-2 (IL-2) и рецепторов интерлейкина-2 в пролиферации Т-клеток.

ящий из 13 и ус цепей (ус обозначает общую у цепь, названную так, поскольку она является компонентом
рецепторов нескольких цитокинов). После активации вследствие распознавания антигена и костимуляции
клетки продуцируют интерлейкин-2 и экспрессируют а цепь рецепторного интерлейкина-2 (CD25), которая
связывается с 13 и ус цепями, образуя в ысокоаффинный рецептор интерлейкина-2. Связывание интерлей­
кина-2 с его рецептором инициирует пролиферацию Т-клет о к, кот орые распознали антиген
 ГЛАВА 5. ИММУН ИТЕТ, ОПОСРЕДОВА ННЫ Й Т-КЛЕТКАМИ

увеличивается более чем в 1 0 ООО раз, при этом

предполагаемое время удвое ния составляет
приблизительно 6 ч. Эта громадная экспансия
Т-клеток, специфичных к микробу, не сопро­
вождается заметным увеличением неспецифи­
ческих клеток, которые не распознают этот
микроб.
Экспансия CD4+ Т-клеток, по-видимому,
в 1 00- 1 ООО раз меньше экспансии CD8 + кле­
ток. Эта разница может отражать различия
функций двух типов Т-клеток. CD8 + ЦТЛ
являются эффекторными клетками, убиваю­
щими и нфицированные и опухолевые клет­
ки посредством прямого контакта; чтобы
убить большое количество инфицированных
или опухолевых клеток, может понадобиться
много ЦТЛ. В отличие от н их, каждая CD4+
эффекторная клетка секретирует цитокины,
которые активируют многие другие эффектор­
ные клетки, поэтому может быть достаточным
сравнительно небольшое количество проду­
центов цитокинов.
Д ифференцировка наивны х
Т-клеток в эффекторные клетки
Некоторые потомки стимулированных ан­
тигеном пролиферирующих Т-клеток диффе­
ренцируются в эффекторные клетки, функция
которых заключается в эрадикации инфекций
и некоторых видов рака. Этот процесс диффе­
ренцировки обусловлен такими изменениями
экспрессии генов, как активация генов, коди­
рующих цитокины (в CD4+ Т-клетках) и ци­
тотоксичных (в СD8 + ЦТЛ ) . Он начинается
согласованно с клональной экспансией, диф­
ференцированные эффекторные клетки появ­
ляются в течение 3-4 дней после воздействия
м икробов. Эффекторные клетки линии CD4 +
приобретают способность продуцировать раз­
личные группы цитокинов.
Субпопуляции Т-клеток, которые различа­
ются по их циток:иновым профилям , называют­
ся Th l , Th2 и Th 1 7 (рис. 5.13). Многие из этих
клеток покидают периферические лимфоидные

Клональная Сокращение
экспансия (гомеостаз)

Память

______7__д__п______
и и
�
_:
н о сл е нф ц
_________
ии
20 =)
Показано количество CD4+ и СОВ+ Т-клеток, специфичных к различным антигенам инбредных мышей,
Рис. 5.1 2. Экспансия и снижение Т-клеточных ответов.
а также клональная экспансия и сокращение во время иммунных ответов. Количество - это приближен­
ные величины , основанные на исследованиях моделей микробных и других антигенов у инбредных мышей;
у людей количество лимфоцитов примерно в 1 ООО раз в ыше
 ГЛАВА 5. ИММУН ИТЕТ, ОПОСРЕДОВАННЫЙ Т-КЛЕТКАМИ

органы и мигрируют на участки инфекции, где Как показано в главах 6 и 7, C D4 + хел­

их цитокины рекрутируют другие лейкоциты,
которые разрушают инфекционные агенты.
Развитие этих эффекторных клеток и их функ­
ции описаны в главе 6, в которой мы рассма­
триваем клеточно-опосредованный иммунитет.
Другие дифференцированные CD4+ Т-клетки
остаются в лимфоидных органах и мигрируют
в лимфоидные фолликулы, где они дополни­
тельно дифференцируются в фолликулярные
хелперные Т- и хелперные В-лимфоциты, про­
дуцирующие антитела (см. глава 7).
перные Т-клетки активируют фагоциты
и В-лимфоциты посредством действия белка
цитоплазматической мембраны C D40L и се­
кретируемых цитокинов. Кроме того, взаи­
модействие CD40L Т-клеток с CD40 ДК по­
вышает экспрессию костимуляторов в этих
А П К и выработку цитокинов, стимулирую­
щих Т-клетки, тем самым обеспечивая меха­
низм положительной обратной связи (ампли­
фикации) АПК-индуцированной активации
Т-клеток.

Тfh клетки остаются

в лимфоидном органе,
Th-2 мигрируют в фолликулы
клетка

Th1 7
клетка
В-клеткам
продуцировать
высокоафф инные
�---
антитела

Эффекторные Т-клетки
и а нтитела поступают
в кровоток и м игрируют
в участки инфекции

Элиминация
микробов

Инфицированная ткань

Рис. 5.13. Развитие эффекторных CD4+ Т-клеток.

Когда наивные CD4+ Т-клетки активируются во вторичных лимфоидных органах, происходит их п ролифе­
рация и дифференцировка в эффекторные клетки. Некоторые эффекторные клетки (популяции Th 1 , Th2
и Th 1 7), как п равило, покидают лимфоидный орган и функционируют с целью эрадикации микробов в пе­
риферических тканях. Другие дифференцированные клетки, называемые фолликулярными хелперными
Т-клетками (Tfh), остаются в лимфоидном органе и помогают В-клеткам п родуцировать высосп ецифичные
антитела
 ГЛАВА 5 .
Эффекторные клетки линии CD8 + приоб­
ретают способность к киллингу инфицирован­
ных и опухолевых клеток; их развитие и функ­
ции также описаны в главе 6.
Развитие Т-лимф оцитов памяти
Часть активированных антигеном Т -лимфо­
цитов дифференцируется в долгоживущие
клетки памяти. Эти клетки представляют со­
бой пул лимфоцитов, которые и ндуцируют­
ся микробами и готовы к быстрому ответу
в случае возвращение микробов. Н а м неиз­
вестно, какие факторы определяют, диффе­
ренцируются ли потомки лимфоцитов, сти­
мулированных а нтигеном, в эффекторные
клетки или в клетки памяти . Клетки памяти
обладают несколькими важными характери­
стиками :
• клетки памяти выживают даже после того,
как осуществлена эрадикация инфекции
и антиген больше не присутствует. Н еко­
торые цитокины, в том числе I L-7 и I L- 1 5 ,
продуцируемые стромальными клетками
тканей, могут способствовать сохранению
жизни клеток памяти и медленному раз­
м ножению;
• Т-клетки памяти могут быстро индуци ­
роваться для выработки цитокинов или
киллинга инфицированных клеток при
столкновении с антигеном, который они
распознают. Эти клетки не выполняют
н икаких эффекторны· функций до тех
пор, пока не свяжутся с антигеном , но,
будучи активированными, они отвечают
гораздо сильнее и быстрее , чем наивные
лимфоциты;
• Т-клетки памяти могут быть обнаружены
в лимфоидных органах, различных пери­
ферических тканях, особенно в слизистых
и коже, и в кровотоке. Их можно отличить
от наивных и эффекторных клеток по не­
скольким критериям ( см. главу 1 ) . Суб­
популяция Т-клеток памяти, называемых
центральными клетками памяти, населяет
лимфоидные органы и отвечает за быструю
клональную экспансию после повторного
ИММУН ИТЕТ, ОПО С РЕДОВАННЫЙ Т-КЛЕТКАМИ
воздействия антигена. Другая субпопуля­
ция, называемая эффекторными клетками
памяти , локализуется в слизистых и дру­
гих периферических тканях и опосредует
быстрые эффекторные функции после по­
вторного проникновения антигена на эти
участки.
Третья субпопуляция , называемая рези­
дентными клетками памяти тканей, обитает
в коже и слизистых тканях и может быть не­
способной проникать в кровоток. Эти клетки
опосредуют быстрые вторичные ответы на ан­
тигены, встречаемые в тканях.
По-видимому, Т-клетки памяти могут ак­
тивироваться в лимфоидных и нелимфоидных
тканях, и для их активации, в отличие от ак­
тивации наивных Т -клеток, не требуются вы­
сокие уровни костимуляции или презентация
антигена ДК. Действительно, различные АПК,
в том числе В-клетки , могут быть способны
активировать Т-клетки памяти.
М И Г РАЦИЯ Л ИМФОЦИТОВ
В КЛЕТОЧНО-ОПОСРЕДОВАН Н Ы Х
И ММУН Н ЫХ РЕА КЦИЯХ
Как было показано в начале этой главы,
Т -клеточные ответы инициируются главным
образом во вторичных лимфоидных органах,
а эффекторная фаза проявляется преимуще­
ственно на периферических тканевых участ­
ках инфекции (см. рис. 5.2). Таким образом,
Т-клетки на разных стадиях жизни вынуждены
мигрировать разными способами:
• наивные Т - клетки должны мигрировать
между кровью и вторичными (перифериче­
скими) лимфоидными органами по всему
организму до тех пор, пока не обнаружат
в лимфоидном органе ДК, которые пред­
ставляют антигены, распознаваемые этими
Т-клетками (см. главу 3);
• после активации и дифференцировки наи­
вных Т-клеток в эффекторные, эти клетки
должны снова мигрировать на участки ин­
фекции, где они выполняют функцию кил­
линга микробов.
 ГЛАВА 5. ИММУНИТЕТ, О ПОСРЕДОВАН Н Ы Й Т-КЛЕТК А МИ

0 Лимфатический узел Периферическая ткань

Интегрин (LFA-1
или VLA-4)

Венула с высоким эндотелием Эндотелий на участке

в лимфатическом узле инфекции

Хоминг-рецептор Лиганд эндотелиальной Функция рецептора:

Т-клетки клетки соединение с лигандом

М
Наивные Т-клетки

lГ
Адгезия наивных Т-клеток
[\А/] Лиганд к высокому эндотелию венулы
L-селектин L-селектина лимфатического узла (HEV)

LFA-1 (2-интегрин) t ICAM-1 Прочное закре пление на HEV

Активация интегринов
t::J CCR7 () CCL 19 или CCL21
и хемотаксис

Активированные Т-клетки Первоначальная слабая адгезия

(эффекторные и памяти) эффекторных Т-клеток и Т-клеток
памяти с активированным цитокинами
Лиганд Е- • Е- или Р-селектин эндотелием на дистальном участке
или Р-селектина инфекции

LFA-1 (2-интегрин) или

VLA-4 (1 -интегрин)
WI/ СХСRЗ, другие
t ICAM-1 или VCAM-1
Стабильная блокировка в активированном
цитокинами эндотелии на периферическом
участке инфекции
Активация интегринов
() CXCL10, другие и хемотаксис

Рис. 5.14. Миграция наивных и эффекторных Т-лимфоцитов.

А. Наивные Т-лимфоциты располагаются в лимфатических узлах в результате связывания L-селектина, ин­
тегрина и хемокинового рецептора CCR7 с их лигандами в наружных эндотелиальных венулах (HEVs). Хемо­
кины, экспрессируемые в лимфатических узлах, связываются с CCR7 наивных Т-клеток, усиливая интегрин­
зависимую адгезию и миграцию по венулам с высоким эндотелием. Фосфолипид сфингозин 1 -фосфат (S1 P)
играет роль в выходе Т-клеток из лимфатических узлов посредством связывания с его рецептором, называе­
мым S1 PR1 (рецептор сфингозин 1 -фосфата 1 -го типа). Активированные Т-лимфоциты, включая большинство
эффекторных клеток, осуществляют хоминг на участки инфекции в периферических тканях, и эта миграция
опосредована Е-селектином и Р-селектином, интегринами и хемокинами, секретируемыми на участках вос­
паления. Фолликулярные хелперные Т-клетки (Tfh) (не показаны) являются эффекторными клетками, которые
остаются в лимфоидных органах, поскольку они экспрессируют хемокиновый рецептор (CXCR5), перемеща­
ющий их в лимфоидные фолликулы, где они могут взаимодействовать с оседлыми В-лимфоцитами. Б. В этой
таблице приведены функции главных хоминг-рецепторов Т-леток, хемокиновых рецепторов и их лигандов.
ICAM-1 - молекула межклеточной адгезии 1 ; LFA-1 - лейкоцитарный функционально-ассоциированный ан­
тиген 1 ; VCAM-1 - васкулярная молекула клеточной адгезии-1 ; VLA-4 - очень поздний антиген 4
 ГЛАВА 5. И М МУН ИТЕТ, ОПОСРЕДОВА Н Н Ы Й Т- КЛ ЕТКАМ И
Миграцию наивных и эффекторных Т-кле­
ток контролируют белки трех семейств - се­
лектины, интегрины и хемокины, которые
регулируют миграцию всех лейкоцитов, как
показано в главе 2 (см. рис. 2.16). Пути мигра­
ции наивных и эффекторных Т-клеток зна­
чимо различаются по причине селективной
экспрессии различных молекул адгезии и хе­
мокиновых рецепторов в наивных Т -клетках
по сравнению с эффекторными Т -клетками,
вместе с селективной экспрессией эндотели­
альных молекул адгезии и хемокинов в лим­
фоидных тканях и на участках воспаления
(рис. 5.14).
Наивные Т-клетки экспрессируют адгезив­
ную молекулу L-селектин (CD62L) и хемокино­
вый рецептор CCR7, которые опосредуют селек­
тивную миграцию наивных клеток в лимфатиче­
ские узлы по специализированным кровеносным
сосудам, имеющих высокий эндотелий (HEVs)
(см. рис. 5.14). Венулы с высоким эндотелием
локализуются в Т -клеточных зонах лимфо­
идных тканей и выстланы специализирован­
ными эндотелиальными клетками, которые
экспрессируют углеводные лиганды, связы­
вающиеся с L-селектином. Кроме того, такой
эндотелий экспрессирует хемоки н ы , кото­
рые образуются только в лимфоидных тканях
и специфически распознаются посредством
хемокина CCR7. М играция наивных Т-клеток
проходит по многоэтапной последовательно­
сти, подобно м играции всех лейкоцитов по
кровеносным сосудам (см. главу 2):
• в крови наивные -клетки участвуют
в опосредованных L-селектином враща­
тельных движениях на высоком эндотели и
венул (роллинг) , позволяя хемокинам свя­
зываться с рецептором CCR7 на Т-клетках;
• CCR7 передает внутриклеточные сигналы,
которые активируют интегрин LFA- 1 на
наивных в Т-клетках, увеличивая связыва­
ющую аффинность интегрина;
• повышенная аффинность интегрина к его
лиганду I СА М- 1 в наружной эндотелиаль­
ной венуле приводит к прочной адгезии
и блокировке прикрепляющихся и округля­
ющихся Т-клеток;
• затем Т-клетки выходят из сосуда через
эндотелиальные соединения и задержива-
ются в Т -клеточной зоне лимфатического
узла благодаря продуцируемым здесь хе­
мокинам.
Таким образом, многие наивные Т-клетки,
которые переносятся из кровотока че­
рез высокий эндотелий венул , мигрируют
в Т -клеточную зону стромы лимфатическо­
го узла. Это постоянно происходит во всех
лимфатических узлах и лимфоидных тка­
нях слизистых оболочек организма. Эффек­
торные Т -клетки не экспрессируют CCR 7
и L-селектин и поэтому они не перемещаются
в лимфатические узлы.
Фосфолипид сфингозин 1-фосфат ( S l P)
играет ключевую роль в выходе Т - клеток из
лимфатических узлов. Уровни S l P выше в кро­
ви и лимфе, чем внутри лимфатических узлов.
S l P связывается со своим рецептором и ин­
дуцирует его интернал изацию, что сохраняет
низкий уровень экспрессии рецептора в цир­
кулирующих наивных Т-клетках. Когда наи­
вная Т -клетка поступает в лимфатический
узел, она подвергается воздействию низких
концентраций S l P, а экспрессия рецепто­
ра начинает увеличиваться. Если Т-клетка не
распознает никакой антиген, клетка покидает
узел по эфферентным лимфатическим сосу­
дам вследствие градиента S 1 Р в лимфе. Если
Т -клетка сталкивается со специфическим ан -
тигеном и активируется , поверхностная экс­
прессия рецептора на несколько дней пода­
вляется посредством CD69, который временно
экспрессируется после активации Т-клеток.
Как следствие, недавно актив ированные
Т-клетки остаются в лимфатическом узле до­
статочно долго, чтобы подвергнуться клональ­
ной экспансии и дифференцровке.
Когда этот процесс завершается, рецептор
S l P вновь экспрессируется на клеточной по­
верхности; в то же время клетки утрачивают
экспрессию L-селектина и CCR 7, которые
ранее привлекали наивные Т -клетки в лим­
фатические узлы. Поэтому активированные
Т-клетки выводятся из лимфатических узлов
в отводящую лимфу, которая затем транс­
портирует клетки в кровоток. Конечным ре­
зультатом этих изменений является то, что
дифференцированные эффекторные Т -клетки
 ГЛАВА 5. И М МУН ИТЕТ, ОПОСРЕДОВАН Н Ы Й Т-КЛЕТКАМИ
покидают лимфатические узлы и поступают
в кровоток. Важность пути S 1 Р была проде­
монстрирована посредством разработки пре­
парата (финголимода) , связывающегося с ре­
цептором S 1 Р и блокирующего выход Т -клеток
из лимфатических узлов. Этот препарат одо­
брен для лечения воспалительного заболева­
ния рассеянного склероза.
Эффекторные Т-клетки мигрируют на участ­
ки инфекции, поскольку они экспрессируют
молекулы адгезии и хемокиновые рецепторы,
которые связываются с лигандами, экспресси­
руемыми или представленными на эндотелии
сосудов в участках инфекции. Процесс диф­
ференцровки наивных Т-лимфоцитов в эф­
фекторные клетки сопровождается измене­
ниями ти пов молекул адгезии и хемокиновых
рецепторов, экспрессируемых на этих клетках
(см. рис. 5. 14). М играцию активированных
Т -клеток в периферические ткани контро­
лируют те же виды взаимодействий, которые
участвуют в миграции в ткани и других лейко­
цитов (см. главу 2):
• активированные Т-клетки экспрессируют
высокие уровни гликопротеиновых лиган­
дов Е- и Р-селектинов и интегринов LFA- 1
и VLA-4. Цитокины врожденного имму­
нитета, продуцируемые в ответ на инфек­
цию, такие как ФНО и I L- 1 , действуют на
эндотелиальные клетки для повышения
экспрессии Е- и Р-селектинов, а также
лигандов интегринов, особенно I CAM - 1
и VCAM- 1 , лиганда интегрина VLA-4;
• эффекторные Т-клетки , которые проходят
по кровеносным сосудам на участке инфек­
ции, вначале связываются с эндотелиаль­
ными селектинами, что приводит к перека­
тыванию по эндотелию;
• эффекторные Т-клетки также экспрессиру­
ют рецепторы хемокинов, продуцируемых
макрофагами и эндотелиальными клетками
на этих участках воспаления и представ­
ленных на поверхности эндотелия. При­
крепляющиеся и округляющиеся Т-клетки
связывают эти хемокины, что приводит
к увеличению аффинности интегринов к их
лигандам и прочной адгезии Т-клеток с эн­
дотелием;
• после блокировки эффекторных Т-лимфо­
цитов на эндотелии они занимают другие
молекулы адгезии в соединениях между
эндотелиальными клетками, передвигаясь
по этим соединениям в ткань. Хемокины,
которые были выработаны макрофагами
и другими клетками тканей, стимулируют
подвижность мигрирующих Т-клеток.
Конечным результатом этих молекулярных
взаимодействий Т-клеток с эндотелиальными
клетками является то, что Т-клетки мигри­
руют из кровеносных сосудов на участок ин­
фекции. Наивные Т-клетки не экспрессируют
лиганды Е- или Р-селектина и не экспресси­
руют рецепторы х окинов, продуцируемых
на участках воспаления. Поэтому наивные
Т-клетки не мигрируют на участки инфекции
или повреждения тканей.
Хоминr эффекторных Т-клеток в инфици­
рованную ткань не зависит от распознавания
антигенов, но лимфоциты, которые распозна­
ют антигены, преимущественно задерживаются
и активируются на этом участке. Хоминг эф­
фекторных Т-клеток на участки инфекции
зависит главным образом от молекул адгезии
и хемокинов. Поэтому на любой участок ин­
фекции может проникнуть любая эффектор­
ная Т-клетка, присутствующая в крови, неза­
висимо от специфичности к антигенам. Эта
неселективная миграция , по всей видимости,
максимизирует вероятность попадания эф­
фекторных лимфоцитов в ткани, где они могут
столкнуться с распознаваемыми ими м икро­
бами. Эффекторные Т-клетки , которые по­
кидают кровоток, специфически распознают
микробные антигены, презентованные ло­
кальными тканевыми АП К, реактивируются
и способствуют киллингу микробов в АП К.
Одним из последствий такой реактивации яв­
ляется повышение экспрессии VLA интегри­
нов на Т-клетках. Некоторые из этих интегри­
нов специфически связываются с молекулами,
присутствующими во внеклеточном матриксе,
такими как гиалуроновая кислота и фибро­
некти н. Поэтому стимулированные антиге­
ном лимфоциты прочно связываются с белка­
ми тканевого матрикса вблизи антигена, что
может способствовать сохранению клеток на
 ГЛАВА 5. ИММУН ИТЕТ, ОПОСРЕДОВА ННЫ Й Т-КЛЕТКАМИ
участках воспаления. Это селективное удер­
живание способствует накоплению на участке
инфекции все большего числа Т -клеток, специ­
фичных к микробным антигенам.
Благодаря этой последовательности со­
бытий миграции Т -клеток эффекторная фаза
Т-клеточно-опосредованных иммунных отве­
тов может произойти на любом участке инфек­
ции. В то время как для активации наивных
Т -клеток необходимы презентация антигенов
и костимуляция ДК, дифференцированные
эффекторные клетки в меньшей степени за­
висят от костимуляции. П оэтому пролифера­
ция и дифференцировка наивных Т -клеток
ограничены лимфоидными органами , где ДК
(которые экспрессируют многочисленные
костимуляторы) представляют антигены, но
функции эффекторных Т -клеток могут быть
реактивированы любой клеткой организма,
представляющей микробные пептиды , связан­
ные с молекулами ГКГС, а не только ДК.
В ыяснение молекулярных взаимодействий,
участвующих в миграции лейкоцитов, дало
толчок множеству попыток разработать препа­
раты, блокирующие процесс миграции клеток
в ткани. Антитела к интегринам эффективны
при воспалительных заболеваниях - рассеян­
ном склерозе и заболевании кишечника. Кли­
н ическое применение этих препаратов огра­
н ичено вследствие возрастания риска новой
инфекции и реактивации латентных инфек­
ций, поскольку функция и ммунологического
надзора Т-клеток нар)'Чlается, когда блоки­
рована их миграция в ткани. Как указывалось
выше, для лечения рассеянного склероза при­
меняют низкомолекулярный ингибитор пути
S l P. Бьши также разработаны небольшие мо­
лекулы, которые связываются с хемокиновы­
ми рецепторами и блокируют их, и некоторые
из н их продемонстрировали эффективность
при воспалительном заболевании кишечника.
С Н ИЖЕ Н И Е И М МУННОГО ОТВЕТА
Ввиду значительной экспансии антиген­
специфических лимфоцитов на пике иммун­
ного ответа следует ожидать, что после за­
вершения ответа система должна вернуться
в устойчивое состояние, называемое гомео-
стазом, с тем чтобы она была готова отве­
тить на следующий инфекционный патоген
(см. рис. 5.12). Во время ответа выживание
и пролиферация Т -клеток поддерживаются
анти геном , костимулирующими сигналам и
CD28 и таким и цитокинами, как I L-2. По­
сле очищения от инфекции и исчезновения
стимуляторов активации лимфоцитов многие
клетки, которые пролиферировали в ответ на
антиген, лишаются этих сигналов к выжи­
ванию. Как следствие, эти клетки погибают
в результате апоптоза (запрограммированная
гибель клеток). Ответ прекращается в тече­
ние 1 -2 нед после эрадикации инфекции,
и единственным признаком того, что имел ме­
сто Т -клеточно-опосредованный иммунный
ответ, является пул выживающих лимфоцитов
памяти.
П одводя итоги , следует сказать, что для
преодоления препятствий, с которыми стал­
киваются Т-клетки при выработке полезных
клеточно-опосредованных иммунных ответов,
развилось множество механизмов:
• наи в н ы м Т -клеткам необходимо найти
антиген. Эта проблема разрешается с по­
мощью АП К, которые захватывают анти­
гены и сосредоточивают их в специализи­
рованных лимфоидных органах в участках,
по которым рециркули руют наивные
Т-клетки;
• на антигены из эндосомальных и цито­
зольных компартментов должны отвечать
Т -лимфоциты надлежащего типа (то есть
CD4+ хелперные Т-клетки или CD8 + ЦТЛ).
Эта селективность определена специфич­
ностью корецепторов CD4 и CD8 к моле­
кулам ГКГС I I и I класса и разделением
внеклеточных (везикулярных) и внутри­
клеточных (цитозольных) белковых анти­
генов для представления молекулами Г КГС
1 1 и I класса соответственно;
• Т -клетки должны отвечать на м икроб­
ные антигены, но не на безвредные белки.
Это предпочтение в отношении микробов
поддерживается благодаря тому, что для
активации Т -клеток необходимы кости­
муляторы, которые индуцируются микро­
бами в АП К ;
 ГЛАВА 5. И М МУ Н И ТЕТ, ОПОСРЕДОВА Н Н Ы Й Т-КЛЕТ КАМИ
• распознавание антигенов небольшим ко­
личеством Т -клеток должно привести к от­
вету, который достаточно значителен для
того, чтобы стать эффективным . Это дости­
гается с помощью усиленной клональной
экспансии после стимуляции и нескольких
механизмов амплификации, индуцирован­
ных микробами и самими активированны­
ми Т-клетками, которые усиливают ответ;
• ответ должен быть оптимизирован для
борьбы с различными типами микробов.
Это достигается преимущественно с помо­
щью развития специализированных субпо­
пуляций эффекторных Т -клеток.
РЕЗЮМЕ
Т-лимфоциты являются медиаторами кле­
точно-опосредованного звена адаптивной им­
мунной системы, которое борется с микроба­
ми, поглощенными фагоцитами и живущими
внутри этих клеток и инфицирующими клетки
организма хозяина. Т-лимфоциты также опос­
редуют защиту от некоторых внеклеточных
микробов, помогают В-ли мфоцитам выраба­
тывать антитела и разрушать раковые клетки.
Ответы Т -лимфоцитов состоят из после­
довательных фаз: распознавания связанных
с клетками микробов наивных Т-клеток, экс­
пансии антиген-специфических клонов по­
средством пролиферации и дифференцровки
некоторых потомков в эффекторные клетки
и клетки памяти.
Т -клетки используют свои антигенные ре­
цепторы для распознавания пептидных анти­
генов, представленных молекулами ГКГС на
АП К, которые обусловливают специфичность
последующего ответа, а также распознают по­
лиморфные остатки молекул ГКГС, обуслов­
ливающих ГКГС-рестрикцию Т -клеточных
ответов.
Рас познавание антигенов ТКР запуска­
ет сигналы, которые передаются внутрь кле­
ток молекулами, связанными с ТКР (СDЗ и �
цепи) , и корецепторами CD4 и CD8, распоз­
нающими молекулы ГКГС I I и I класса соот­
ветственно.
Связывание Т -клеток с АП К усиливают
молекулы адгезии, а именно интеrрины, аф­
финность которых к их лигандам увеличива­
ется при распознавании антигенов посред­
ством ТКР.
АПК, подвергающиеся воздействию микро­
бов или цитокинов, продуцируемых в рамках
врожденных иммунных реакций на микробы,
экспрессируют костимуляторы , которые свя­
зываются с рецепторами Т -клеток и передают
необходимые вторые сигналы для активации
Т-клеток.
Биохимические сигнал ы , запускаемые
в Т - клетках распознаванием антигенов и ко­
стимуляцией , прив�дят к активации различ­
ных факторов транскрипции , которые сти­
мулируют экспрессию генов, кодирующих
цитокины, цитокиновые рецепторы и дру­
гие молекулы, участвующие в Т-клеточных
ответах.
Сигнальные пути включают тирозинкиназу,
которая фосфорилирует белки, становящиеся
участками присоединения дополнительных
киназ и других сигнальных молекул. Сигналь­
ные пути включают кал ьциневрин/N FАТ,
RAS-МAP киназу пути PI-3 киназы/МТОR.
В ответ на распознавание антигенов и ко­
стимуляцию Т-клетки секретируют цитокины ,
которые индуцируют пролиферацию стимули­
рованных антигенами Т -клеток и опосредуют
эффекторные функции Т-клеток.
После активации антигенами и костимуля­
торами происходит пролиферация Т -клеток,
что при водит к экспансии антиген-специфи­
ческих клонов. Выживание и пролиферация
активированных Т-клеток обусловлена факто­
ром роста I L-2.
Некоторые из Т -клеток дифференцируют­
ся в эффекторные клетки, которые отвеча­
ют за эрадикацию инфекций . C D4 + эффек­
торные клетки продуцируют поверхностные
молекулы, а именно CD40 L, и секретируют
различные цитокины, которые активируют
лейкоциты для разрушения микробов. CD8 +
эффекторные клетки способны убивать инфи­
цированные и опухолевые клетки.
Другие активированные Т-клетки диффе­
ренцируются в клетки памяти , которые вы-
 ГЛАВА 5. ИММУН ИТЕТ, О П ОСРЕДОВАН Н Ы Й Т-КЛЕТКАМИ
живают даже после элиминации антигенов
и способны быстро отвечать на последующие
столкновения с антигеном.
Наивные Т-клетки мигрируют в перифери­
ческие лимфоидные органы, преимуществен­
но в дренирующие участки лимфатических
узлов проникновения микробов, тогда как
многие эффекторные Т-клетки, образующие-
1 ВОПРОСЫ Д Л Я О Б С У Ж Д Е Н '1 Я
1 . Назовите компоненты комплекса ТКР. Ка­
кие из этих ком понентов отвечают за рас­
познавание антигенов, а какие - за пере­
дачу сигналов?
2. Назовите некоторые молекулы, помимо
ТКР, которые Т -клетки используют для
инициирования своих ответов на антиге­
ны, и опишите функции этих молекул.
3 . Что такое костимуляция? В ч е м заключа­
ется физиологическое значение костиму­
ляции? Назовите некоторые пары лиганд­
рецепторов, участвующих в костимуляции.
4. Подытожьте связи между распознаванием
антигенов, основными биохимическими
сигнальными путями Т-клеток и продуци­
рованием факторов транскрипции .
5. Назовите главный фактор роста Т-клеток.
Почему после воздействия антигена экс-
ся в лимфоидных органах, способны мигриро­
вать на любой участок инфекции.
П ути миграции наивных и эффекторных
Т -клеток контролируют молекулы адгезии
и хемокины. Миграция Т-клеток не зависит
от антигена, но клетки, которые распознают
микробные антигены в тканях, задерживаются
на этих участках.
пансия антиген-специфических Т-клеток
превышает экспансию друтих ( не вовле­
ченных в процесс) Т-клеток?
6. Назовите механизмы, посредством кото­
рых C D4 + эффекторные Т-клетки активи­
руют друтие лейкоциты.
7 . Н азовите основные свойства Т-лимфоци­
тов памяти.
8. П очему наивные Т-клетки мигрируют
преимуществен но в лимфоидные орга­
ны, а дифференцированные эффекторные
Т-клетки (которые были активированы
антигеном) преимущественно в ткани , ко­
торые являются участками инфекции?
 Глава 6
Эффекторные
механизмь , иммунитета,
опос редованного Т-клетками
Функции Т-клеток
в иммунной защите организма

Типы Т-клеточно-опосредованных Т-хелперы 1 7-го ти .а . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 64

иммунных реакций . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . ... 1 5 3
Развитие и функции CD4+ эффекторных
Т -лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 54
Субпопуляции CD4+ хелперных Т-клеток,
различающихся по профилям цитокинов ...... 1 54
Т-хелперы 1 -го типа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 58
Развитие Т-хелперов 1-го типа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
Т-хелперы 2-го типа .......................................... 1 6 1
Развитие Т-хелперов 2-го типа . . . . . . .. . . . .. . . . .. . . . . . . . 163
Развитие Т-хелперов 1 7-го типа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Дифференцировака и функции CDS+
цитотоксичность Т-лимфоцитов . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 65
Устойчивость патогенных микроорганизмов
к клеточно-опосредованному иммунитету . . . . . . . . . . . 1 67
Резюме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . 170
Вопросы для _ обсуждения . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 1

И ммунная защита организма, при которой ции микробов. Некоторые CD4 + эффектор­
Т-лимфоциты выступают в качестве эффек­ ные клетки остаются в лимфоидных органах
торных клеток, называется клеточ но-опос­ и помогают В-лимфоцитам вырабатывать
редованным иммунитетом . Т-клетки важны высокоаффинные антитела ( гуморальный
для элиминации микробов, которые выжи­ иммунитет, см. главу 7). В главе 3 м ы описа­
вают и размножаются внутри клеток, и для ли функцию молекул ГКГС в представлении
эрадикации и нфекций, вызванных некото­ антигенов внутриклеточных м икробов для
рыми внеклеточными микробами, зачастую распознавания Т-лимфоцитами , а в главе 5
посредством рекрутинrа других лейкоцитов м ы рассмотрели ранние события активации
для очи щения от инфекционных патоrенов. наивных Т-лимфоцитов. В этой главе мы рас­
Т-клетки также разрушают опухоли , кото­ сматриваем следующие вопросы .
рые продуцируют белки, распознаваемые как • Какие типы эффекторных Т-клеток уча­
чужеродные антигены (см. главу 1 0) . В этой ствуют в элиминации микробов?
главе мы уделим основное внимание роли
• Как эффекторные Т -клетки развиваются
Т -клеточных ответов в защите от патоген ных
микроорганизмов. Клеточно-опосредован­ из наивных Т -клеток и как эффекторные
ные иммунные ответы начинаются с акти­ клетки осуществляют эрадикацию инфек­
вации наивных Т -клеток для пролиферации ций , вызванных разнообразными микроор­
и дифференциации в эффекторные клет­ ганизмами?
ки. Затем большинство этих эффекторных • Каковы роли макрофагов и других лей ко­
Т-клеток мигрирует на участки инфекции , цитов в разрушении и нфекционных па­
где о н и функционируют с целью элимина- тогенов?
152
 ГЛАВА 6. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАН ИЗМЫ ИММУН ИТЕТА, ОПОСРЕДОВАННО ГО Т-КЛ ЕТКАМИ 153

ТИ П Ы Т-КЛ ЕТОЧНО ­ 2) вирусы, которые и нфицируют фагоцитиру­

ОПОСРЕ Д О ВА Н Н Ы Х И ММУН Н ЫХ
Р ЕАКЦИ Й
Два основных типа клеточно-опосредован­
ных иммунных реакций элиминируют различ­
ные типы микробов: CD4 + хелперные Т-клетки
экспрессируют молекулы, которые рекрутируют
и активируют другие лейкоциты для фагоцитоза
(поглощения) и разрушения микробов, а CDS +
ЦТЛ убивают инфицированные клетки, в ци­
тозоле которых содержатся микробные белки,
тем самым элиминируя клеточные резервуары
инфекции (рис. 6 . 1 ). М и кробные инфекции
могут возникать в любом месте организма,
а некоторые инфекционные патогены способ­
ны инфицировать клетки организма хозяина
и жить в них. К патогенным микроорганиз­
мам , которые инфицируют клетки организма
хозяина и выживают в них, относятся: 1 ) мно­
гие бактерии , грибы и простейшие, кото­
рые поглощаются фагоцитами, но устойчивы
к механизмам киллинга этих фагоцитов и по­
этому выживают в везикулах или в цитозоле;
ющие и нефагоцитирующие клетки и репли­
цируются в этих клетках (см. главу 5, рис. 5 . 1 ) .
CD4 + и CD8 + Т-клетки распознают микробы
в различных клеточных компартментах и раз­
личаются по характеру реакций, которые они
вызывают. Как правило, C D4+ Т-клетки рас­
познают антигены микробов, которые могут
быть внутриклеточными или внеклеточными
(исходя из того, где выживают и размножают­
ся микробы) , но чьи антигены интернализиро­
ваны в эндоцитозных везикулах. Эти Т-клетки
секретируют цитокины, которые рекрутируют
и активируют фагоциты и другие лейкоциты,
убивающие микробов. В отличие от них, CD8 +
Т-клетки распознают микробные антигены,
которые присутствуют в цитозоле инфициро­
ванных клеток, и разрушают эти клетки.
Клеточно-оп осредова н н ы й и ммунитет
против патогенов был открыт как форма им­
мунитета к внутриклеточным бактериальным
инфекциям, который может передаваться от
иммунных животных «наивным>> животным
с помощью клеток (теперь известных как

А Фагоциты с поглощенными микробами Б Инфицированная клетка

в везикулах -r
с микробными антигенами
1
в цитоплазме
CD8•

Секреция цитокинов

⇒ Активация макрофагов Воспаление, Киплинг

Киплинг поглощенных киллинг инфицированных
микробов микробов клеток

Рис. 6.1. Клеточно-опосредованный иммунитет.

А. Эффекторные Т-клетки субпопуляций СО4+ Th1 и СО4+ Th1 7 распознают микробные антигены и се­
кретируют цитокины, которые рекрутируют лейкоциты (воспаление) и активируют фагоциты, чтобы убить
микробов. Эффекторные клетки субпопуляции Th2 (не показаны) рекрутируют эозинофилы , которые раз­
рушают гельминтных паразитов. Б. СОВ+ цитотоксичные Т-лимфоциты убивают инфицированные клетки
с микробными антигенами в цитозоле. СОВ+ Т-клетки также пр одуцируют цитокины, которые индуцируют
воспаление и активируют макрофаги (не показано)
154 ГЛАВА 6. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАН ИЗМЫ ИММУНИТЕТА, ОПОСРЕДОВАННОГО Т-КЛЕТКАМИ
Т-лимфоциты), но не с помощью сывороточ­
ных антител (рис. 6.2). По результатам первых
исследований бьmо известно, что лимфоциты
отвечают за специфичность клеточно-опос­
редованного иммунитета против различных
микробов, но элиминация микробов является
функцией активированных макрофагов.
Как уже отмечалось выше, C D4 + Т-клетки
отвечают главным образом за этот класси­
ческий тип клеточно-опосредованного им­
мунитета, тогда как CD8 + Т-клетки могут
осуществлять эрадикацию инфекций без не­
обходимости фагоцитов.
Т-клеточно-опосредован ные иммунные ре­
акции состоят из множества этапов (см. гла­
ву 5 , рис. 5.2). Наивные Т-клетки стимулируют­
ся микробными антигенами в периферических
(вторичных) лимфоидных органах, инициируя
образование эффекторных Т-клеток, функция
которых заключается в эрадикации инфекций.
Затем дифференцированные эффекторные
Т -клетки мигрируют на участок инфекции.
Фагоциты на этих участках, которые поглоти­
ли микробы или микробные белки во внутри­
клеточные везикулы, представляют пептидные
фрагменты белковых антигенов, связанные
с молекулами ГКГС II класса клеточной по­
верхности , для распознавания C D4 + эффек­
торными Т-клетками. Пептидные антигены,
происходящие из микробных белков цитозо­
ля инфицированных клеток, представляются
молекулами ГКГС I класса для распознавания
CD8 + эффекторными Т-клетками. Распоз­
навание антигена активирует эффекторные
Т-клетки для выполнения их задачи по элими­
нации инфекционных патогенов. Таким обра­
зом, при клеточно-опосредованном иммуни­
тете Т -клетки распознают белковые антигены
на двух стадиях. Во-первых, наивные Т -клетки
распознают антигены в лимфоидных тканях
и отвечают пролиферацией и дифференциров­
кой в эффекторные клетки (см. главу 5)*. Во­
вторых, эффекторные Т-клетки распознают те
же антигены в любом месте организма и отве­
чают посредством элиминации этих микробов.
* Процессируются и ттр езентируются Т-лимфоцитам
разных субттопуляций не только пе п т ид ные, но и все дру­
гие антигены микроо рганизмов. Примеч. научн. ред.
В этой главе описано, как развиваются
C D4 + и CD8 + эффекторные Т -клетки в от­
вет на микробы и как они элиминируют
эти микробы. Поскольку CD4+ хелперные
Т-лимфоциты и CD8 + ЦТЛ используют раз­
ные механизмы для борьбы с инфекциями, мы
рассматриваем развитие и функции эффектор­
ных клеток этих классов лимфоцитов по от­
дельности. В заключение рассматриваем взаи­
модействие двух классов лимфоцитов с целью
элиминации внутриклеточных микробов.
РАЗВИТИ Е И ФУНКЦИИ CD4+
ЭФФЕКТОРН Ы Х Т-Л И МФОЦИТОВ
В главе 5 м ы представили концепцию того,
что эффекторные клетки линии CD4+ можно
различать исходя из продуцируемых ими цито­
кинов. Эти субпопуляции CD4+ Т-клеток вы­
полняют разные функции и исполняют разные
роли в клеточно-опосредованном иммунитете.
Субпопуля ции CD4+ хелперных
Т-клеток, различающихся
по профилям цитокинов
Анализ выработки цитокинов хелперны­
ми Т- (Th) клетками показал, что существуют
функционально различающиеся субпопуляции
CD4+ Т-клеток, которые продуцируют разные
цитокины и элиминируют разные типы пато­
генов. Наличие этих популяций показывает,
как иммунная система вырабатывает специа­
лизированные ответы, которые оптимизирова­
ны для борьбы с разнообразными микробами.
Например, внутриклеточные микробы, такие
как микобактерии, поглощаются фагоцитами,
но устойчивы к внутриклеточному киллингу.
Адаптивные иммунные ответы на такие ми­
кробы приводят к активации фагоцитов, что
позволяет им убивать поглощенных микро­
бов. В отличие от этого, при иммунном ответе
на гельминты преобладает выработка антител
lgE и активация эозинофилов, которые раз­
рушают гельминтов. Для иммунного ответа на
внеклеточные бактерии и грибы необходимы
цитокины, которые способствуют развитию
нейтрофильного воспаления , поскольку для
 ГЛАВА 6. ЭФФЕКТОРН Ы Е МЕХАНИЗМЫ ИММ УН ИТЕТА, ОПОСРЕДОВАННОГО Т-КЛЕТКАМИ 155

элиминации этих патогенов нужны нейтро­

филы в больших количествах. Все эти тип ы
0 Т-лимфоциты адаптивно переносят
специфический иммунитет
х 0 10
иммунных ответов зависят от CD4 + хелперных :;;
о,
=
:,:

Т -клеток, но на протяжении многих лет было

"
о о
1()
u ф 8 Неиммунные Т-клетки
о
неясно, как CD4 + хелперные клетки могут u ф
с: :,:
м
стимулировать столь разные механизмы им­
ф
м ф 6 с:
:,:
:s:
мунных эффекторов. В настоящее время мы ЭЕ
о
u
ф

4
знаем, что эти ответы опосредованы субпопу­
а,
а,
u :s:
>:S:

ляциями CD4+ эффекторных Т-клеток, кото­ � 2

ф

с:
ф
u
:s:
рые продуцируют различные цитокины. � с:
о :s:

CD4 + хелперные Т-клетки могут диффе­ о

ренцироваться в три субпопуляции эффектор­ 2 3 4

@
Дни после инфицирования
ных клеток, которые продуцируют отдельные
группы цитокинов, задача которых состоит Сыворотка не способна передавать

*
в защите от различных типов микробных ин­ специфический иммунитет
х 8 10
фекций тканей, и в четвертую субпопуляцию, :;;
о, Иммунная сыворотка
которая активирует В-клетки во вторичных о о =
"
1()
u ф 8
о
лимфоидных органах (рис. 6.3). Субпопуля­ u :,:
м
ции, которые были определены вначале, на­
ф ф

м ф 6 с:
:,:
:s:
зываются Th l - и ТЫ-клетками (хелперными ЭЕ
о
ф
u
� :s: 4
а,
Т-клетками 1 -го и 2-го типа соответственно);
,:s:
u
>:S:

третья популяция, которая была идентифи­ �

ф Q.

с: u 2
ф

цирована позже , называется Тh 1 7 -клетками, �о с:

поскольку их сигнатурн ы м цитокином яв­ о
4
ляется I L- 1 7 . Т -клетки , которые помогают 2 3
Дни после инфицирования
В-лимфоцитам, называемые фолликуляр­
ными хелперными Т-клетками (Tfh ) , опи ­
0 Только активированные макрофаги
саны в главе 7 и не будут рассматриваться убивают листерии in vitro
1 00
в этой главе. Открытие этих субпопуляций
стало важной вехой в понимании иммунных �
.s;
80
ответов и появились модели для иsучения >:S:
:s:
процессов дифференцровки клеток. Однако �
Q. 60

следует отметить, что н· которые активиро­ с: 40 ги

ванные C D4 + Т -клетки могут продуцировать офаги
с:
:,:
:s:
смеси цитокинов и поэтому не могут быть с: 20
:s:
легко подразделены на эти субпопуляци и ,
а в этих субпопуляциях может отмечаться
1ft. о
1 .0 2.0 4.0 5.0 6.0
пластич ность, так что в некоторых услови- 3.0
Добавленные лейкоциты (х1 о·6)

Рис. 6.2. Клеточно-опосредованны й иммунитет к внутриклеточной бактерии Listeria monocytogenes.

В этих экспериментах образец лимфоцитов или сыворотки (источник антител) брали у мыши, предвари­
тельно подвергнутой воздействию сублетальной дозы листерий (иммунная мышь) и переносили нормаль­
ной (наивной) мыши, реципиента адоптивного переноса подвергали воздействию бактерий. Измеряли ко­
личество бактерий в селезенке мыши-реципиента, чтобы установить, обеспечил ли перенос иммунитет.
Защита от бактериального заражения (отмечаемая по уменьшению восстановления живых бактерий) была
индуцирована переносом иммунных лимфоидных клеток, теперь известных как Т-клетки (А), но не пере­
носом сыворотки (Б). Бактерий убивали in vitro с помощью активированных макрофагов, но не Т-клеток (В).
Таким образом, защита зависит от антиген-специфических Т-лимфоцитов, но киллинг бактерий является
функцией активированных макрофагов
156 ГЛАВА б. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕ Х АНИЗМЫ ИММУНИТЕТА, ОПОСРЕ Д ОВАННОГО Т- КЛ ЕТКАМИ

ях одна субпопуляция может превращаться иммунных ответов врожденными лимфоидны­

в другую. Несмотря на эти оговорки, рассма­
тривать функции C D4 + эффекторных клеток
в контексте основных субпопуляций целесоо­
бразно для понимания механизмов клеточно­
опосредованного иммунитета.
К цитокинам, продуцируемым при адаптив­
ных иммунных ответах, относятся цитокины,
вырабатываемые Th субпопуляциями, а также
цитокины, продуцируемые C D4 + регулятор­
ными Т -клетками и C D8 + Т -клетками. Эти
цитокины адаптивного иммунитета облада­
ют некоторыми общими свойствами, но каж­
дому из них присуща разная биологическая
активность, и они играют уникальные роли
в эффекторной фазе регулирования этих от­
ветов (рис. 6.4). Функции субпопуляций со4 +
Т-клеток отражают действие продуцируемых
ими цитокинов. Аналогичные группы цито­
кинов могут вырабатываться на раннем этапе
ми клетками, такими как I LC l , I LC2 и I LCЗ
(см. главу 2), а позднее - клетками Th l , Th2
и Th l 7 соответственно. Эти комбинированные
врожденные и адаптивные ответы с аналогич­
ными профилями цитокинов и функциональ­
ными результатами иногда классифицируют
как <<иммунитет 1 -ro типа>> , «иммунитет 2-го
типа» и <<иммунитет 3-ro типа>>.
Каждая субпопуляция CD4 + Т-клеток раз­
вивается в ответ на те типы микробов, которые
лучше всего искореняет эта субпопуляция. Раз­
личные микробы вызывают секрецию разных
цитокинов из дендритных и других клеток,
и эти цитокины условливают дифферен­
цровку активированных антигеном Т -клеток
в ту или иную субпопуляцию. Далее мы рас­
смотрим функции и развитие каждой из ос­
новных субпопуляций CD4+ эффекторных
Т-клеток.

Эффекторные Определяю щие Главные Основные Иммунная Роль

Т-клетки цитокины клетки-мишени иммунные реакции защита организма в заболевании

Макрофаги
Аутои ммунность;
Активация Внутриклеточные хроническое
Th1 Интерферон-у патогены
макрофагов воспаление

Эозинофилы Активация
эозинофилов
IL-4 и тучных клеток;
Th2 � IL-5 альтернативная Гельминты Аллергия
IL- 1 3 активация макрофагов
-------------------
Н ейтрофилы
Рекрутинг Внеклеточные
IL- 1 7 и акти ва ция Аутои ммунитет;
бактер ии
Th1 7 � IL-22 нейтрофилов и грибы воспаление

В-клетки
IL-21
Вы работка антител Внеклеточные Аутоиммунитет
Тfh (и интерферон-у
патогены (аутоантитела)
или IL-4)

Рис. 6.3. Характеристики субпопуляций CD4+ хелперных Т-лимфоцитов.

Наивная CD4+ Т-клетка может дифференцироваться в субпопуляции, которая продуцирует различные ци­
токины, рекрутирующие и активирующие разные типы клеток (именуемые клетками-ми шенями) и борется
с разными типами инфекций в иммунной защите организма. Эти субпопуляции также задействованы при
различных видах воспалительных заболеваний. В таблице представлены основные различия между субпо­
пуляциями Th1 , Th2, Th1 7 и Tfh хелперных Т-клеток. IL - интерлейкин
 ГЛАВА б. ЭФФЕКТОРНЫ Е МЕХАНИЗМЫ ИММУН ИТЕТА, ОПОСРЕДОВАННОГО Т-КЛЕТКАМИ 157

А
;/Общие свойства Т-кл еточных цитокинов

Свойство Значение

П родуцируются временно Обеспечивает цитокины только

в ответ на антиген
Как правило, действует на ту же клетку,
которая продуцирует цитокин (аутокринное
действие) или расположенные поблизости
клетки (паракринное действие)
Плейотропия: каждый цитокин оказ ы вает
множественное биологическое действие
Дублирование: многие цитокин ы обладают
одинаковой или сходной биологической
активностью
при необходимости
Системные эффекты цитокинов, как правило,
отражают тяжелые инфекции
или аутоиммунитет
Обеспечивает разнообразие действия,
но может ограничить клиническое
применение цитокинов ввиду
нежелательных эффектов
Блокирование какого-либо цитокина
может не привести к желаемому эффекту

�' Биологическое действие отдельных Т-клеточных цитокинов

1 Цитокин Основное действие Клеточные источники

IL-2 П ролиферация Т-клеток; Активированные Т-клетки

- выживание регуляторных Т-клеток

и сов• Т-клетки,
Интерферон-у Активация макрофагов CD4• Т-хелперы 1 -го типа
(классический путь)

--
Натуральные клетки
киллеры (NK)

IL-4 П ереключение В-клеток на lgE; СD4• Т-хелперы 2-го типа;

альтернативная активация тучные клетки
макрофагов
'--
IL-5 Активация эозинофилов CD4• Т-хелперы 2-го типа;
тучные клетки, врожденные
лимфоидные клетки

IL-13 Пере ключение В-клеток на lgE; CD4• Т-хелперы 2-го типа;

альтернативная активация тучные клетки, врожденные

--
макрофагов лимфоидные клетки

--
IL-17 Стимуляция острого CD4• Т- хелперы 1 7-го типа;
воспаления другие клетки

IL-21 Активация В-клеток, CD4• Tfh Т-клетки

дифференцировка Tfh

IL-22 П оддержание функции CD4• Т-хелперы 1 7-го типа,

эпителиального барьера натуральные клетки-киллеры ,
врожденные лимфоидные клетки

Рис. 6.4. Свойства основных цитокинов, вырабатываемых CD4+ хелперными Т-лимфоцитами.

А. Общие свойства цитокинов, продуцируемых во время адаптивных иммунных ответов. Б. Функции цито­
кинов, задействованных в Т-клеточно-опосредованном иммунитете. Следует отметить, что IL-2, который
продуцируется Т-клетками вскоре после активации и является первым идентифицированным Т-клеточным
цитокином, рассматривался в главе 5 в контексте активации Т-клеток. Трансформирующий фактор роста Р
(TGF-P) функционирует главным образом в качестве ингибитора иммунных ответов; его роль рассматривает­
ся в главе 9. Цитокины врожденного иммунитета представлены на рис. 2. 1 4; некоторые их них также выраба­
тываются Т-клетками и поэтому функционируют и в адаптивном иммунитете. Более подробная информация
об этих цитокинах и их рецепторах приведена в приложении 111. lgE - иммуноглобулин Е; IL - интерлейкин
 158 ГЛАВА 6. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУН ИТЕТА , ОПОСРЕДОВАННОГО Т-КЛЕТКАМИ
11

Т-хелп е ры 1 -го ти па мощный из известных цитокинов, активирую­

щих макрофаги [несмотря на аналогичное на­
Субпопуляция Т-хелперов типа 1 индуци­ звание, I FNy является гораздо менее сильным
руется микробами, которые поглощаются фа­ противовирусны м цитокином, чем I FN I типа
гоцитами, преимущественно макрофагами, (см. главу 2)].
и активируют их, а клетки ТЫ стимулируют Клетки Th 1, действуя посредством лиганда
опосредованный фагоцитами киллинr погло­
CD40 и IFNy, усиливают способность макро­
щенных микробов (рис. 6.5). Сигнатурным ци­
токином клеток Th l является I FNy, самый фагов к киллингу фагоцитированных микробов
(рис. 6.6). Макрофаги поглощают микробы
и пытаются разрушить их в рамках врож­
АПК денного иммунного ответа (см. главу 2). Эф­
фективность этого процесса в значительной
степени усиливается посредством взаимо­
действия клеток Th l с макрофагами. Когда
микробы поглощ тся фагосомами макро­
Бактерии фагов, микробные пептиды презентуются
молекулами ГКГС I I класса и распознаются
C D4 + Т -клетками. Если эти Т-клетки отно­
Т-хелперы
1 -го типа сятся к субпопуляции Th l , они индуцируют­
ся для экспрессии лиганда CD40 (CD40L или
C D 1 54) и секреции I FNy. Связывание CD40L
с CD40 на макрофагах действует совместно
со связыванием I FNy с его рецептором на
IFN (у) тех же макрофагах для запуска биохимиче­
ских сигнальных путей, которые приводят
к образованию активных форм кислорода
и оксида азота и к активации лизосомных
Ма р протеаз. Все эти молекулы являются мощ­
ными разрушителями микробов. Конечным
\8' < $с
результатом CD40- и I FNу-опосредованной
активации является то, что макрофаги ста­
i
новятся сильно микробицидными и могут
разрушать больш инство поглощенных ми­
кробов. Этот путь активации макрофагов
с помощью C D40L и I FNy называется клас­
сической активацией макрофагов, в отличие
Классическая от Тh2-опосредованной альтернативной ак­
активация
макрофагов тивации макрофагов, рассматриваемой ниже.
(усиленный килл инг Классически активированные макрофаги, ча­
микробов)
сто называемые М 1 макрофагами, также се­
кретируют цитокины , которые стимулируют
Т-хелперы 1 -го типа продуцируют цитокин интер­
Рис. 6.5. Функции Т-хелперов 1 -го типа.

ферон у (IFNy), который активирует макрофаги для

киллинга фагоцитированных микробов (классиче­
ский путь активации макрофагов). У мышей IFNy
стимулирует выработку антител lgG, но это не было
установлено у людей. АПК - антиген-презентиру­
ющая клетка
воспаление, и экспрессируют повышенные
уровни молекул ГКГС и костимуляторов, что
амплифи цирует Т-клеточный ответ. CD8 +
Т-клетки также секретируют I FNy и могут
способствовать активации макрофагов и кил­
лингу поглощенных микробов.
 ГЛАВА 6. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУНИТЕТА, О ПОСРЕДОВАННОГО Т-КЛЕТКАМИ 159

Решающую роль Тh l -клеток в защите от Практически ту же реакцию, включающую

внутриклеточных микробов демонстрирует тот рекрутинг и активацию лейкоцитов, можно
факт, что индивиды с врожденными дефек­ вызвать при введении микробного (или иного)
тами развития или функционирования этой белка в кожу индивида, который был иммуни­
субпопуляции восприимчивы к инфекциям, зирован этим белком или был ранее инфици­
вызванным такими микробами, которые не рован этим микробом. Эта реакция называет­
инфицируют иммунокомпетентных индиви­ ся rи перчувствительностью зам едленного тип а
дов, особенно распространенными нетуберку­ (ГЗТ) и описывается в главе 1 1, где мы рассма­
лезными видами микобактерий. триваем деструктивные иммунные реакции.
®-----..
Активация
Активация Ответы активированных макрофагов
эффекторной
макрофага
клетки
Киллинг
М акрофаг е фагоцитированных
п оглощенны ми CD40 бактерий
CD40 бактериями

CD4• эффекторная И нтерферон

Т-клетка (Th1 клетка)
Секреция Повышенная
цитокинов экспрессия
( ФНО, IL-1 , IL-12, мне и костимуляторов
хемокинов) ( молекул В7)

Б
Ответ макрофагов IРол ь в клеточно-опосредованном иммунитете
)
Выработка активных форм кислорода, оксида азота, Киплинг микробов в фаголизосомах
повышение уровня лизосомных ферментов (эффекторная функция макрофагов)

Секреция ЦИТОКИНОВ (ФНО, IL- 1 , IL-12) ФНО, IL-1 , хемокины :

и хемокинов рекрутин г лейкоцитов (воспаление)

-
Повышенная экспрессия костимуляторов В7,
- IL-12: дифферен цировка Th1 , выработка интерферона

Повышенная активация Т-клеток

молекул мне (амплификация Т-клеточного ответа)

Рис. 6.6. Активация макрофагов Тh1-лимфоцитами.

Эффекторные Т-лимфоциты субпопуляции Th1 распознают антигены поглощенных микробов в макрофа­
гах. В ответ на это распознавание Т-лимфоциты экспрессируют CD40L, привлекающий СО40 макрофагов,
и Т-клетки секретируют интерферон у, который связывается с рецепторами интерферона у макрофагов.
Эта комбинация сигналов активирует макрофаги для выработки микробицидных веществ, убивающих
поглощенных микробов. Кроме того, активированные макрофаги секретируют фактор некроза опухолей
(ФНО), интерлейкин-1 и хемокины, которые индуцируют воспаление, и интерлейкин- 1 2 , который стимули­
рует ответы Th1 . Кроме того, эти макрофаги экспрессируют больше молекул главного комплекса гисто­
совместимости и костимуляторов, что еще больше усиливает Т-клеточные ответы. А. На рисунке показа­
на CD4+ Т-клетка, распознающая пептиды , ассоциированные с главным комплексом гистосовместимости
11 класса и активирующие макрофаг. Б. На рисунке представлены ответы макрофагов и их роли в клеточно­
опосредованном иммунитете
160 ГЛАВА 6. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУН ИТЕТА , ОПОСРЕДОВАННОГО Т-КЛЕТКАМИ

Ра з витие Т-хел п еров 1 -го ти п а Stat4 и Stat l соответственно, а индуцирован­

+
Дифференцировка наивных CD4 Т-клеток
в эффекторные Тh l -клетки обусловлена ком­
бинацией индуцированной антигенами пере­
дачи сигналов ТКР и цитокинов I L- 1 2 и IFNy
(рис. 6. 7, А). В ответ на многие бактерии (осо­
бенно внутриклеточные бактерии) и вирусы
ДК и макрофаги продуцируют I L- 1 2, а NK
вырабатывают IFNy. Поэтому когда наивные
Т-клетки распознают антигены этих микро­
бов, Т-клетки также подвергаются воздей­
ствию I L- 1 2 и IFNy. I FN I типа, продуциру­
емые в ответ на вирусные инфекции, также
способствуют дифферен цровке Th 1 . IL- 1 2
и I FNy активируют факторы транскрипции
ные антигенами сигналы в сочетании с цито­
кинами вызывают экспрессию фактора транс­
крипции под названием Т-bet, который важен
для развития и функционирования Th l .
Эти факторы транскрипции действуют со­
вместно для стимуляции экспрессии IFNy
и других белков, участвующих в миграции
Тh l -клеток на участки инфекции. Следует от­
метить, что IFNy не только активирует макро­
фаги для киллинга поглощенных микробов,
но также способствует дальнейшему развитию
Тh l -клеток и ингибирует развитие Th2 и Thl 7
клеток. Таким образом, I FNy все в большей сте­
пени поляризует от ет на субпопуляцию Th l .

Т-хелпер
1 -го типа

Т-клетка
0
+

Гельминты

со4+ Т-клетка
Т-хелпер
+ Активированная 2-го типа
антигеном Т-клетка

IL-1
IL-6
IL-23
Внеклеточные рансформирующий
грибы, Т-хелпер
бактерии Активированная 1 7-го типа
антигеном Т-клетка

Дендритные клетки и другие иммунные клетки, которые отвечают на разные типы микробов, секретируют
Рис. 6.7. Развитие эффекторных клеток Th1 , Th2 и Th1 7.

цитокины, индуцирующие развитие активированных антигеном CD4• Т-клеток в субпопуляции Th1 (А) Th2
(Б) и Th 1 7 (В). Факторы транскрипции, участвующие в дифференциации Т-клеток, обозначены в ра�ках
в активированных антигеном Т-клетках. IL - интерлейкин
 ГЛАВА б. ЭФФЕКТОРН Ы Е М ЕХАНИЗМ Ы ИММУНИТЕТА, ОПОСРЕДОВАННОГО Т-КЛЕТКАМИ 161

Т-хелперы 2 -го типа киваются с антигенами гельминтов, Т -клетки

ТЫ-клетки индуцируются паразитарными
глистными инфекциями и способствуют унич­
тожению этих паразитов, опосредованному lgE,
тучными клетками и эозинофилами (рис. 6.8).
Сигнатурные цитокины Тh2-клеток - I L-4,
I L-5 и I L- 1 3 - функционируют совместно при
эрадикации глистных и нфекций. Гельминты
слишком велики, чтобы быть фагоцитирован­
ными, поэтому для их разрушения необходимы
механизмы иные , чем активация макрофагов.
Когда Th2 и родственные им Тfh-клетки стал-
секретируют свои цитокины. I L-4, продуци­
руемый Тfh-клетками, стимулирует выработ­
ку антител IgE, которые покрывают гельмин­
тов и тем самым способствуют их клиренсу.
Эозинофилы используют свои Ре-рецепторы
для связывания с IgE и активируются посред­
ством I L-5, продуцируемого Тh2-клетками,
а также сигналами IgЕ-специфических Fс­
реце пторов. Актив ированные эозинофилы
высвобождают содержимое своих гранул, ко­
торое токсично для паразитов. I L- 1 3 стиму-

Гель м инты или �

белковые антигены �аивная со4+
�-клетка Макрофаг

��
П ролиферация
и дифференцировка
В-клетка

а -4

� ,� ,,....я��А.1.-
�

�
J'
lgE (и м мун оглобулин)
Th2 cells Альтернативная активация
макрофагов (усиленный
ф иброз/восстановление
4..__ � lgG4 (чело веческий),
lgG1 ( м ышиный) тканей)
'\!"� .-----
Выработка
( Эозинофил

\ '"""'

• Гель м инт

тучных клеток Секреция слизи

кишечника
и перистальтика

Рис. 6.8. Функции Тh2-клеток. Тh2-клетки продуцируют цитокины интерлейкин-4, интерлейкин-5

Интерлейкин-4 (и интерлейкин-1 З) действуют на В-клетки, стимулируя выработку главным образом анти­

и интерлейкин-1 3.

тел иммуногл обулина Е, которые связываются с тучными клетками. Помочь выработке антител могут Тfh­
клетки, которые продуцируют цитокины Th2 и обитают в лимфоидных органах, а не классические клетки
Th2. IL-5 активирует эозинофилы, эт от ответ важен для разрушения гельминтов. АПК - антиген-презенти­
рующая клетка; lg - иммуноглобулин; IL - интерлейкин
162 ГЛАВА б. Э ФФ Е К ТОРН Ы Е М Е Х АН ИЗМ Ы И М МУН И ТЕТА , О П ОС Р Е ДОВАННОГО Т-КЛЕТКАМ И
лирует секрецию слизи и перистальтику ки­
шечника, увеличивая изгнание паразитов из
кишечника. lgE также связывается с тучны­
ми клетками и отвечает за их активацию, что
приводит к секреции химических медиаторов,
которые стимулируют воспаление, и протеаз,
разрушающих токсины.
ТЫ-цитокины ингибируют классическую ак­
тивацию макрофагов и стимулируют альтерна­
тивный путь активации макрофагов (рис. 6.9).
I L-4 и IL- 1 3 останавливают активацию воспа­
лительных макрофагов, тем самым прекращая
такие потенциально вредные реакции. Эти
цитокины могут также активировать макро­
фаги для секреции факторов роста, которые
действуют на фибробласты с целью увеличе­
ния синтеза коллагена и индукции фиброза.
Этот тип ответа макрофагов называется аль­
тернативной активацией макрофагов, чтобы от­
личить ее от классической активации, которая
усиливает микробицидные функции. Альтер­
нативная активация макрофагов, опосредо­
ванная Тh2-цитокинами, может играть роль
в восстановлении тканей после повреждения
и способствовать фиброзу при различных бо­
лезненных состояниях.
Классиче ски Альтернативно
активированный активированный
макрофаг (М1 ) макрофаг (М2)
IL-1 ,
--+
IL- 1 2
к ислорода, оксид азота,
лизосомные ферменты
IL- 1 ,
/ IL- 1 2, IL-23,
Микробицидное
хемо к ин ы
де йствие :
фагоцитоз J
� П ротивовоспалительны е
и киллинг
..1.
бакте рий эффе кты, заживл е ние
и грибов Воспале ни е )
ран, фиброз
ТЫ-клетки задействованы в аллергических
реакциях на антигены окружающей среды. Ан­
тигены, которые вызывают такие реакции,
называются аллергенами. Они индуцируют
Th2 ответы у генетически восприимчивых ин­
дивидов, а повторное воздействие аллергенов
запускает активацию тучных клеток и эозино­
филов. Аллергия - это самый распространен­
ный тип иммунных нарушений; мы вернемся
к этим заболеваниям в главе 1 1 , где рассма­
триваем реакции гиперчувствительности. Ан­
тагонисты I L-5 одобрены для лечения брон­
хиальной астмы, а антитела к рецепторам I L-4
одобрены для лечения аллергического заболе­
вания атопически � дерматит.
Относительная активация ТЫ и ТЫ-клеток
в ответ на патоrен может определить исход ин­
фекции (рис. 6.10). Например, простейший па­
разит Leishmania major живет в фагоцитарных
везикулах макрофагов, и для его элиминации
требуется активация макрофагов посредством
Th l -клеток, специфичных к L. major. У боль­
шинства инбредных штаммов мышей выраба­
тывается эффективный Th 1 -клеточный ответ
на паразита, поэтому они способны к эради­
кации инфекции. Однако у некоторых линий
Рис. 6.9. Классическая и альтернативная
активация макрофагов.
Классически активированные ( М 1 ) макро­
фаги индуцируются связыванием микроб­
ных продуктов с TLRs и цитокинами, в част­
ности с интерфероном у (IFNy), и являются
микробицидными и провоспалительными.
А льтернативно активированные ( М 2) ма­
)
крофаги индуцируются интерлейкином-4
и интерлейкином-1 3 (вырабатываемыми не­
которыми субпопуляциями Т-лимфоцитов
IL- 1 0, и других лейкоцитов) и важны для восста­
TGF13 новления тканей и фиброза. Популяции М 1
и М 2 могут представлять экстремальные
фенотипы; бывают другие популяции ма­
(
крофагов, которые экспрессируют различ­
ные группы белков. Кроме того, при боль­
ш инстве иммунных ответов, по-видимому,
индуцируются различные смеси этих ма­
крофагов. TGF-P - трансформирующий
фактор роста р
 ГЛАВА 6. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАН ИЗМЫ ИММУН ИТЕТА, ОПОСРЕ ДОВАННОГО Т-КЛЕТКАМИ 1 63

инбредных мышей в ответе на L. major пре­
обладают Тh2-клетки , и эти мыши становят­
ся жертвой инфекции. Mycobacterium leprae,
бактерия, которая вызывает проказу, являет­
ся человеческим патогеном, также живуrnим
в макрофагах; он может быть элиминирован
с помощью клеточно-опосредованных иммун­
ных механизмов. Некоторые люди, инфици­
рованные М leprae, не способны к эрадикации
инфекции, которая, если ее не лечить, про­
грессирует до деструктивной формы заболе­
вания, называемой лепроматозной проказой.
И , наоборот, у других пациентов бактерии
индуцируют сильные клеточно-опосредован­
ные иммунные ответы, которые активируют
Т-клетки и макрофаги вокруг участка инфек­
ции и немногочисленных выживших м икро-
Т-хелпер 1 -го типа
бов; эта форма менее губительной инфекции
называется туберкулоидной проказой. Тубер­
кулоидная форма ассоциирована с активацией
Тh l -клеток, специфичных к М leprae, тогда
как деструктивная лепроматозная ассоцииро­
вана с дефектом активации Th 1 -клеток, а ино­
гда - с сильным Тh2-клеточным ответом . Тот
же принцип, что ответ цитокинов Т -клеток на
инфекционный патоген является важной де­
терминантой исхода инфекции, может быть
справедливым и для других инфекционных за­
болеваний.
Развитие Т- хелперов 2 - го типа
Дифференциация наивных CD4+ Т-клеток
в Тh2-клетки стимулируется посредством I L-
4 , который может продуцироваться тучны-

IFNy
ФНО
Наивная

◄
CD4• /'
Т-клетка
А ктивация
Ингибирует макрофагов :
клето чно­
ми кробицидную
опосредованный
активность
макрофагов иммунитет

IL-4, IL- 1 3

Т-хелпер 2-го типа _

(Инфекция х--о
- т-
вет
____________
Исх од
)
⇒
I

Leishmaлia Большинство мышиных Выздоровление.

major штаммов: Th1 популяция __.,_ Диссеминированная

----- -
мышей BALB/c Th2 --,, инфекция

Палочка Хансена Некоторые пациенты: Th1 ⇒ Туберкулоидная проказа

⇒
Некоторые пациенты:
дефектные Th1 или Туберкулоидная проказа
доминантные Th2

Рис. 6.1 О. Баланс между активацией клеток Th1 и Th2 определяет исход внутриклеточных инфекций.
Наивные CD4+ Т-лимфоциты могут дифференцироваться в Th 1 клетки, которые активируют фагоциты для
киллинга поглощенных микробов, и Th2 клетки, которые ингибируют классическую активацию макрофа­
гов. Баланс между двумя этими субпопуляциями может влиять на исход инфекций, что продемонстрирова­
но при лейшманиозе у мышей и при проказе у людей. IFN - интерферон ; I L - интерлейкин; TNF (ФНО) -
фактор некроза опухолей
164 ГЛАВА б. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУНИТЕТА, ОПОСРЕД ОВА Н НОГО Т- КЛЕТКАМИ

ми клетками, другими тканевыми клетками лируют экспрессию цитокинов Th2 и белков,

и самими Т-клетками на участках гельминт­ участвующих в миграции клеток и тем самым
ной инфекции (см. рис. 6.7, Б). I L-4 активи­ способствуют ответам Th2. I L-4, продуциру­
рует фактор транскрипции Statб, а индуци­ емый Тh2-клетками, еще больше усиливает
рованные антигеном сигналы в комбинации Th2 дифференцровку , амплифицируя от­
с I L-4 индуцируют экспрессию фактора вет Th2.
транскрипции GATA- 3, который необходим
для дифференциации Th2. Аналогично Тh l ­
клеткам эти факторы транскрипции стиму- Т-хел п еры 1 7- го типа
ТЫ 7-клетки развиваются в ответ на внекле­
точные бактериальные и грибковые инфекции
Наивная со4+
-клетка
и индуцируют воспалительные реакции, кото­
рые разрушают эти микроорганизмы (рис. 6.11).
Внеклето чны Пр олиферация
Основными цитокинами, продуцируемыми
грибы, и диффе ренциро вка
Тh 1 7-клетками, яв . ются I L- 1 7 и I L-22. Эта
бактерии субпопуляция Т-клеток была открыта в ходе
исследований воспалительных заболеваний,
Т-х ел перы через много лет после того, как были описа­
1 7-го тип а ны субпопуляции Th l и Th2, и ее роль в им­
мунной защите организма бьmа установлена
позднее.
Ле й ко циты и
Основная функция клеток Th 17 заключа­
тк аневые клетки
ется в стимуляции рекрутинrа нейтрофилов
и в меньшей степени - моноцитов, что индуци­
рует воспаление, которое сопровождает многие
Т-клеточно-опосредованные адаптивные им­
мунные ответы. Напомним, что воспаление
является также одной из главных реакций
врожденного иммунитета (см. главу 2). Как
правило, когда Т-клетки стимулируют воспа­
П ротивомикробные ление, реакция является более сильной и про­
пептиды должительной, чем когда оно вызвано только
врожденными иммунными ответами. I L- 1 7 ,
Повыш ение секретируемый T h 1 7-клетками, стимулирует
Воспаление, целостности выработку хемокинов другими клетками, и эти
нейтрофиль ный ответ барь ера хемокины отвечают за рекрутинг лейкоцитов.
Тh 1 7-клетки также стимулируют выработку
Th 1 7 продуцируют цитокин интерлейкин-1 7, кото­
Рис. 6.1 1 . Функции Тh1 7- клеток. противомикробных веществ, дефензинами,
рый индуцирует выработку хемокинов и других ци­ которые функционируют подобно локально
токинов различными клетками, и они осуществля­ продуцируемым эндогенным антибиотикам.
ют рекрутинг нейтрофилов (и моноцитов, не пока­
зано) на участок воспаления. Некоторые цитокины,
I L-22, продуцируемый Th l 7-клетками, инду­
вырабатываемые Тh 1 7-клетками, а именно интер­
цирует выработку эпителиальными клетками
лейкин-22, нацелены на сохранение функций эпи­
антимикробных субстанций, называемых де­
телиальных барьеров кишечника и других тканей.
фензинами, способствует поддержанию це­
АПК - антиген-презентирующая клетка; КСФ -
лостности эпителиальных барьеров и может
колониестимулирующие факторы; ФНО - фактор стимулировать восстановление поврежденно­
некроза опухолей го эпителия.
 ГЛАВА б. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУН ИТЕТА, О П ОСРЕДОВАННОГО Т-КЛЕТКАМИ
Эти реакции Th 1 7 -клеток и меют реша­
ющее значение для защиты от грибковых
и бактериальных инфекций , особенно в тка­
нях эпителиальных барьеров. Эти микро­
бы могут выживать вне клеток, но быстро
разрушаются , будучи фагоцитированн ы м и ,
особенно нейтрофилами. В редких случаях
и ндивиды с врожденными дефектами отве­
тов Th l 7 склонны к развитию хроническо­
го кандидоза кожи и слизистых и бактери­
альных абсцессов кожи . Th l 7-клетки также
наблюдаются при многих воспалительных
заболеваниях, и антагонисты I L- 1 7 и Th l 7-
индуцирующего цитокина I L-23 явля ются
очень эффективными средствами лечения
псориаза и воспал ительных заболевани й
кожи . Антагонист, который нейтрализу­
ет I L- 1 2 и I L-23 (посредством связывания
с белком , общим для этих состоящих из двух
цепей цитокинов) и тем самым ингибирует
развитие как Th l , так и Тh 1 7-клеток, приме­
няется для лечения воспалительного заболе­
вания кишечни ка и псориаза.
Развитие Т-хелперов 1 7 - го типа
Развитие Тh 1 7-клеток из наивных CD4+
клеток обусловлено цитокинами, секретиру­
емыми ДК (и макрофагами) в ответ на гри­
бы и внеклеточные бактерии (см. рис. 6.7, В).
Распознавание грибковых гликанов и бакте­
риальных пептидогликанов и л ипопептидов
врожденными иммунными рецепторами ДК
стимулирует секрецию нескольких врожден­
н ых провоспалительных цитокинов, в том
числе I L- 1 , I L-6 и I L-23. I L-6 и I L-23 активи­
руют фактор транскрипции Stat3. Сигналы,
индуцируемые этими врожденными правое­
палительными цитокинами и другим цитоки­
ном, называемым трансформирующим факто­
ром роста В (TGF-B), в сочетании с сигналами
ТКР индуцируют экспрессию фактора транс­
крипции RO RyT. Эти факторы транскрип­
ции необходимы для дифференцировки Th l 7.
Л юбопытно, что TGF-B является сильным
ингибитором иммунных ответов, но когда он
присутствует с I L-6 или I L- 1 , то способствует
развитию клеток Th 1 7.
1 65
Д ИФФЕ Р Е Н Ц И РОВКА И ФУН КЦИИ
CDS+ ЦИТОТОКСИ Ч Н ЫХ
Т -Л И МФОЦИТОВ
Фагоциты лучше всего осуществляют кил­
линг микробов, которые заключаются в ве­
зикулы, а микроорганизмы , проникающие
непосредственно в цитозоль (например, ви­
русы) или ускользают из фагосом в цитозоль
(например, некоторые поглощенные бакте­
рии) , являются относительно устойчивыми
к м икробицидным механизмам фагоцитов.
Для эрадикации таких цитозольных патоге­
нов требуется другой эффекторный механизм
Т -клеточно-опосредованного иммунитета: ци­
тотоксичные Т-клетки CD8 + ЦТЛ. ЦТЛ также
играют жизненно важную роль в защите от
рака (см. главу 1 0).
CD8 + Т-лимфоциты, активированные анти­
генами и другими сигналами, дифференцируют­
ся в ЦТЛ, которые способны убивать инфици­
рованные клетки, экспрессирующие антиген.
Наивные CD8 + Т -клетки могут распознавать
антигены, но не способны к киллингу анти­
ген-экспрессирующих клеток. Дифференци­
ровка наивных CD8 + Т -клеток в полностью
активные ЦТЛ сопровождается синтезом мо­
лекул, участвующих в киллинге клеток, что
наделяет эти эффекторные Т -клетки функ­
циональной способностью, лежащей в осно­
ве их цитотоксического назначения. CD8 +
Т-лимфоциты распознают пептиды, ассоци­
ированные с ГКГС I класса, на инфицирован­
ных клетках опухолевых клетках. И сточника­
ми пептидов, ассоциированных с молекулами
I класса, являются белковые антигены, син­
тезированные в цитозоле, и белковые анти­
ген ы фагоцитированных м икробов, которые
ускользают из фагоцитарных везикул в цито­
золь (см. главу 3). Кроме того, некоторые ДК
могут захватывать антигены инфицированных
клеток и опухолей, переносить эти антигены
в цитозоль, и тем самым презентовать погло­
щенные антигены в молекулах Г КГС I класса
посредством процесса, известного под назва­
нием перекрестной презентации (см. рис. 3. 1 6,
глава 3). Для дифференцировки наивных CD8 +
Т-клеток в функциональные ЦТЛ и клетки
166 ГЛАВА б. ЭФФ ЕКТОР Н Ы Е М Е Х А Н И З М Ы И М М У Н И Т ЕТА , О П ОС РЕ ДО В А Н Н ОГО Т- КЛЕТ КАМ И

памяти необходимо не только распознавание
антигенов, но также и костимуляция, а в не­
которых случаях - помощь CD4 + Т-клеток
(см. рис. 5.7, глава 5).
CDS + ЦТЛ распознают комплексы пептид­
ГКГС I класса на поверхности инфицирован­
ных клеток и убивают эти клетки, элиминируя
резервуар инфекции. Т-клетки распознают
ГКГС-ассоциированные пептиды с помощью
своих ТКР и корецептора CD8. Эти инфици­
рованные клетки называются также мише­
нями ЦТЛ, поскольку они разрушаются по­
средством ЦТЛ. ТКР и CD8, а также другие
сигнальные белки собираются в кластеры на
мембране ЦТЛ на участке контакта с клет­
кой-мишенью и окружаются интегринами -
LFA- 1 . Эти молекулы связывают свои лиган­
ды с клеткой-мишенью, образуя иммунный
синапс (см. главу 5). Распознавание антигенов
посредством ЦТЛ приводит к активации пу-
тей передачи сигналов, что ведет к забросу со­
держимого гранул ЦТЛ в синапс между ЦТЛ
и клеткой-мишенью (рис. 6.12). Поскольку все
клетки с ядрами экспрессируют ГКГС I клас­
са, а дифференцированным ЦТЛ для актива­
ции не требуется костимуляция или помощь
Т-клеток, ЦТЛ могут быть активированы лю­
бой инфицированной клеткой любой ткани
и способны убить ее. ЦТЛ убивают клетки­
мишени главным образом вследствие достав­
ки белков гранул в клетки-мишени. Двумя
типами белков гранул, критическими для кил­
линга, являются гранзимы ( ферменты гранул)
и перфорин. Перфорин нарушает целостность
цитоплазматическq_й мембраны клеток-ми­
шеней и мембран эндосом, облегчая доставку
гранзимов в цитозоль. Гранзимы ( ферменты
гранул) расщепляют и активируют фермен­
ты, называемые каспазами (цистеиновые
протеазы, расщепляющие белки за остатками

Распознавание антигена Активация ЦТЛ

и связывание и ЭКЗОЦИТОЗ гран ул Апоптоз
ЦТЛ с клеткой-мише н ью клетки-мишени

сов+
цтл

Гран зимы
ула П ерфорин облегчает
еточной проникновен ие гранзимов
ии 1 в цитоэоль, гранзимы
П ерфорин
активируют апоптоз
цитарный
ционально­
ассоциированный
--------- антиге н 1

Рис. 6.1 2. Механизмы киллинга инфицированных клеток CDS+ цитотоксичными Т-лимфоцитами

(ЦТЛ ).
Цитотоксичные Т-лимфоциты распознают пептиды, ассоциированные с главным комплексом гистосовме­
стимости I класса цитоплазматических микробов в инфицированных клетках, и образуют прочные адгезии
(конъюгаты) с этими клетками. Молекулы адгезии, такие как интегрины, стабилизируют связывание цитоток­
сичных Т-лимфоцитов с инфицированными клетками (не показано). Цитотоксичные Т-лимфоциты активиру­
ются для высвобождения (экзоцитоза) содержимого своих гранул (перфорина и гранзимов) в направлении
инфицированной клетки, называемой клеткой-мишенью. Гранзимы доставляются в цитозоль клетки-мишени
с помощью перфорин-зависимого механизма. Затем гранзимы индуцируют апоптоз
 ГЛАВА 6. ЭФФЕКТОРН Ы Е МЕХАНИЗМЫ ИММУН ИТЕТА, ОПОСРЕДОВАННОГО Т-КЛЕТКАМИ 1 67

аспарагиновой кислоты) , которые присутству­ УСТО Й Ч И ВОСТЬ ПАТОГЕ Н Н Ы Х

ют в цитозоле клеток-мишеней и основная МИ КРООРГАН ИЗМОВ К КЛЕТО Ч Н О ­
функция которых заключается в индукции
ОПОСРЕДОВАН НОМУ И ММУН ИТЕТУ
апоптоза.
Активированн ы е Ц ТЛ экспрессируют У различных микробов развились разнообраз­
также мембранный белок, называемый Fаs­ ные механизмы устойчивости к иммунной защи­
лигандом , который связывается с рецепто­ те организма, опосредованной Т-лимфоцитами
ром, индуцирующим смерть, называемым Fas (рис. 6 . 1 4). М ногие внутриклеточные бак­
(CD95), рецептором клеток-мишеней. При­ терии , такие как Mycobacterium tuberculosis,
соединение Fas активирует каспазы и инду­ Legionella pneumophi/a и Listeria monocytogenes,
цирует апоптоз клеток-мишеней; этот путь не ингибируют слияние фагосом с лизосомами
требует экзоцитоза гранул и , по-видимому, или образуют поры в мембранах фагосом, что
играет незначительную роль в килли нге по­ позволяет этим микроорганизмам ускользать
средством C D 8 + ЦТЛ . Конечн ы м резуль­ в цитозоль. Поэтому эти микробы способны
татом этих эффекторных механизмов ЦТЛ сопротивляться микробицидным механизмам
является гибель инфицированных клеток.
Клетки , подвергнувшиеся апоптозу, быстро
фагоцитируются и эли м и ни руются. В про­
цессе киллинга других клеток сами ЦТЛ не
повреждаются , поэтому каждая ЦТЛ может
убить клетку-мишень, отсоединиться и про­
должить киллинг дополнительных мишеней.
Помимо uитотоксической активности , CD8 +
эффекторные клетки секретируют I FNy. Этот
цитокин отвечает за активацию макрофагов
при инфекциях и болезненных состояниях,
характерным признаком которых может быть
чрезмерная активация C D 8 + Т-клеток. Он
также может играть роль в защите от некото­
рых опухолей .
Несмотря н а то что мы по отдельности опи­
сали эффекторные функции CD4 + Т -клеток
и CD8 + Т-клеток, эти типы Т-лимфоuитов Киплинг микробов Киплинг
инфицированной
в фаголизосом ах
могут функционировать совместно для разру­ клетки
шения внутриклеточных м икробов (рис. 6. 13).
Рис. 6.1 З. Совместное действие CD4+ и сов+
Если микробы фагоцитируются и остаются
Т-клеток при эрадикации внутриклеточных ин­
секвестрированными в везикулах макрофа­
гов, то C D4+ Т-клеток может быть достаточно фекций.
В макрофагах, инфицированных в нутриклеточны­
ми бактериями, некоторые бактерии секвестри­
для эрадикации этих инфекций посредством

рованы в везикулах (фагосомах), а другие могут

секреции I FNy и акти вации микробицид­

ускользать в цитозоль. CD4+ Т-клетки распознают

ных механизмов макрофагов. Однако, если
антигены, происходящие из везикулярных микро­
микробы могут ускользать из везикул в цито­
бов, и активируют макрофаг для киллинга микробов
плазму, они становятся невосприимчивыми
в везикулах. сов+ Т-клетки распознают антигены,
к механизмам киллинга активированн ых ма­
крофагов, и для их элиминации необходимо происходящие из цитозольных бактерий и должны
убивать инфицированные клетки для элиминации
резервуара инфекции
разрушение инфицированных клеток с помо­
щью CD8 + ЦТЛ .
 1 68 ГЛАВА 6.
•
ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУН ИТЕТА, ОПОСРЕДОВАННОГО Т- КЛ ЕТКАМИ

(м и кроб I
Механизм
)
Микобактерии Ингибирование слияния
фаголизосом Лизосома
с поглощенными с ферментами
микобактериями

М и кобактерии
выживают ооО
в фагосоме

В ирус простого Ингибирование презентации

герпеса (ВП Г) антигенов: пептиды ВПГ
интерферируют Ингибирование
с транспортером ТАР презентации
анти генов

Ц итомегаловирус Ингибирование презентации

удаление молекул мне

(ЦМВ) антигенов: ингибирование
протеасомной активности;

1 класса из эндоплазматичес­
кого ретикулума (ER)

цмв
В ирус Эпштейна-Барр Ингибирование презентации
( В ЭБ) антигенов: ингибирование
протеасомной активности

Вирус Эпштейна-Барр Выработка IL- 1 0, Макрофаг

(ВЭБ) ингибирование активации
макрофагов и
Ингибирование
дендритных клеток
активации
макрофагов

По ксвирус Ингибирование активации

эффекторных клеток: Блокирование
выработка растворимых активации
цитокиновых рецепторов эффекторных
клеток цитокинами
Растворимые О
рецепторы IL-1
о IL-1
о О инт�рферон
или интерферона

Рис. 6.14. Уклонение микробов от клеточно-опосредованного иммунитета (CMI).

Отдельные примеры различных механизмов, посредством которых бактерии и вирусы сопротивляются эф­
фекторным механизмам клеточно-опосредованного иммунитета. CTL (ЦТЛ) - цитотоксичный Т-лимфоцит;
ТАР - транспортер, связанный с процессингом антигенов
 ГЛАВА 6. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАН ИЗМЫ ИММУНИТЕТА, ОПОСРЕДОВАННОГО Т- КЛЕТКАМИ 1 69

фагоцитов, выживать и даже размножать­ прекращают собственный ответ. Тем не менее

ся в фагоцитах. М ногие вирусы ингибируют другие вирусы непосредственно инфицируют
презе нтацию антигенов, ассоциированных и убивают иммунные клетки . Примером яв­
с ГКГС I класса посредством ингибирования ляется В И Ч , способный выживать у инфици­
выработки или экспрессии молекул I класса, рованных индивидов благодаря уничтожению
блокирования транспорта антигенных пеп­ CD4 + Т -клеток.
тидов из цитозоля в ER и посредством удале­
ния вновь синтезированных молекул I класса
из эндоплазматического ретикулума. Все эти 0 Острая инфекция
вирусные механизмы уменьшают загрузку мо­ Эффекторные
лекул I класса вирусными пептидами. Резуль­ Т-клетки
Т- клетки па м яти:
татом дефектной загрузки является снижение защитный ответ
на вирус
поверхностной экспресси и молекул I класса,
поскольку пустые молекулы I класса неста­
бильны и не экспрессируются на клеточной
поверхности. Любопытно, что NK активиру­
ются клетками с дефицитом молекул I класса
(см. главу 2). Поэтому в процессе эволюции Т-клеточный ответ

сформировались методы борьбы организма

с механизмами уклонения микробов от рас­
познавания иммунной системой: ЦТЛ распоз­
Время
нают вирусные пептиды, ассоциированные
с ГКГС I класса, вирусы ингибируют экспрес­ @ Хроническая инфекция
сию ГКГС I класса и N K распознают отсут­ Эффекторные
ствие молекул ГКГС I класса в инфицирован­ Т-клетки
ных или подвергшихся стрессу клетках.
Другие вирусы продуцируют и нгибиру­ Вирусная нагрузка
И стоще н ные
ющие цитокины или растворимые цитоки­ Т-клетки:
новые рецепторы (ловушки ) , которые свя­ несп особность
зывают и нейтрализуют такие цитокины,
как I FNy, уменьшая количество цитокинов,
доступных для клеточно-опосредованных
иммунных реакций . Н которые вирусы из­ Т-клеточный ответ
бегают элиминации и устанавливают хрони­ CTLA-4
ческие инфекции , стимулируя экспрессию
Время
ингибирующих рецепторов, в том числе PD- 1
(белок запрограммированной смерти клет­ Рис. 6.15. Активация и истощение Т-клеток.
А. При острой вирусной инфекции вирус-специ­
фические СОВ+ Т-клетки п ролиферируют, диф­
ки 1 ; см. главу 9), в CD8 + Т -клетках, тем са­

ференцируются в эффекторные цитотоксичные

мым ингибируя эффекторные функции ЦТЛ .

Т-лимфоциты и клетки памяти и элиминируют

Это явление , при котором Т-клетки развива­
вирус. Б. При некоторых хронических вирусных
ют первоначальный ответ против вируса, но
инфекциях сов+ Т-клетки вырабатывают перво­
ответ преждевременно прекращается, было
начальный ответ, но начинают экспрессировать
названо истощением Т-клеток (рис. 6. 1 5). Как
ингибирующие рецепторы (такие как РО-1 и CTLA-
правило, оно отмечается как реакция на хро­
н ическую антигенную стимуляцию при хро­ 4) и инактивируются , что приводит к персистенции
вируса. Этот процесс называется истощением, по­
скольку Т-клетки вырабатывают ответ, но он кра­
нических в ирусных инфекциях или опухолях

тковременный
и является механизмом, посредством кото­
рого неоднократно стимулируемые Т -клетки
1 70 ГЛАВА 6. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАН ИЗМЫ И ММУН ИТЕТА, ОПОСРЕДОВАННОГО Т-КЛЕТКАМИ
На исход инфекций влияют сила иммун­
ной защиты организма и способность пата­
генов сопротивляться этой защите. Тот же
принцип очевиден при рассмотрении эффек­
торных механизмов гуморального и ммуни­
тета. Одним из способов изменения баланса
между организмом и микробами в пользу за­
щитного иммунитета является вакцинация
индивидов с целью усиления адаптивных им­
мунных ответов. Принципы, лежащие в ос­
нове стратегий вакцинации, описаны в конце
главы 8, после рассмотрения гуморального
и ммунитета.
Как будет показано в главе 1 0, у опухолей,
подобно инфекционным патогенам, развилось
несколько механизмов уклонения от CD8 +
Т-клеточно-опосредованного и ммунитета
или сопротивляемости ему. Эти механизмы
включают ингибирование экспрессии молекул
ГКГС I класса и индуцирование истощения
Т-клеток. Блокирование некоторых из этих
механизмов уклонения обеспечивает эффек­
тивную стратегию выработки противоопухо­
левого иммунитета (см. главу 1 0).
РЕЗЮМЕ
Клеточно-опосредованный и ммунитет -
это звено адаптивного и ммунитета, осу­
ществляющее эрадикацию внутриклеточных
микробов. Эта форма и ммунной защиты ор­
ганизма использует два типа Т-клеток: CD4 +
хелперные Т-клетки рекрутируют и активиру­
ют фагоциты для киллинга поглощенных и не­
которых внеклеточных м икробов, а CD8 + ЦТЛ
эли м инируют резервуары инфекци и посред­
ством киллинга клеток, в цитозоле которых
содержатся микробы.
CD4+ Т-клетки могут дифференцироваться
в субпопуляции эффекторных клеток, выраба­
тывающих различные цитокины и выполняю­
щих определенные функции.
Эффекторные клетки субпопуляции Th l
распознают антигены м икробов, поглощен­
ных макрофагами.
Эти Т-клетки секретируют I FNy и экспрес­
сируют лиганд CD40, которые функциониру­
ют совместно для активации макрофагов.
Классически активированные макрофаги
продуцируют вещества, убивающие поглощен­
ных м икробов, в том числе активные формы
кислорода, оксид азота и лизосомные фермен­
ты. Макрофаги также продуцируют цитокины,
которые и ндуцируют воспаление.
Тh2-клетки стимулируют эозинофильное
воспаление и запускают альтернативный путь
активации макрофагов, а Тfh-клетки, инду­
цируемые одновременно, запускают выра­
ботку lgE. lgE и эозинофилы важны для им­
мунной защиты 012ганизма от гельм интных
паразитов.
Баланс между активацией Th l и Тh2-клеток
определяет исход многих инфекций, при этом
Тh 1 -клетки стимулируют, а Тh2-клетки по­
давляют защиту против внутриклеточных
микробов.
Th 1 7-клетки усиливают рекрутинг нейтро­
филов и моноцитов и острое воспаление, что
важно для защиты от некоторых внеклеточных
бактерий и грибов.
CD8 + Т-клетки дифференцируются в ЦТЛ,
которые убивают инфицированные клетки
главным образом посредством индукции апоп­
тоза инфицированных клеток. CD4 + и CD8 +
Т-клетки часто функционируют совместно
для эрадикации внутриклеточных инфекций.
CD8 + ЦТЛ также убивают раковые клетки
и являются ключевыми медиаторами противо­
опухолевого иммунитета.
У многих патогенных микроорганизмов
развились механизмы сопротивления клеточ­
но-опосредованному иммунитету. Эти ме­
ханизмы включают ингибирование слияния
фаголизосом, ускользание из везикул фаго­
цитов, ингибирование сборки комплексов
ГКГС I класса-пептиды, выработку ингиби­
рующих цитокинов, цитокиновых рецепто­
ров-ловушек и инактивацию Т-клеток, что
преждевременно прекращает Т-клеточ ные
ответы.
 ГЛАВА б. ЭФФЕКТОРН Ы Е МЕХАНИЗМ Ы ИММУНИТЕТА, ОПОСРЕДОВАННОГО Т-КЛЕТКАМИ
1 ВОПРОСЫ Д Л Я О Б С У Ж Д Е? Н И Я
1 . Н а зо в ите типы о п осредов а н н ы х
Т-лимфоцитами иммунных реакций, кото­
рые элиминируют микробов, локализую­
щихся в везикулах фагоцитов, и микробов,
живущих в цитоплазме инфицированных
клеток организма.
2. Н азовите основные субпопуляции C D4 +
эффекторных Т-клеток, укажите, чем они
различаются и каковы их роли в защите
от различных типов инфекционных па­
тогенов.
1 71
3. Назовите механизмы, посредством кото­
рых Т-клетки активируют макрофаги, и от­
веты макрофагов, которые приводят к кил­
лингу поглощенных микробов.
4. Как CD8 + ЦТЛ убивают клетки, инфици­
рованные вирусами?
5. Н азовите некоторые механизмы, посред­
ством которых внутриклеточные микро­
организмы сопротивляются эффекторным
механизмам клеточ но-опосредован ного
иммунитета.
 Глава 7
Гумор альные
иммунн ь 1 е ответь �
Активация В-лимфоцитов
и выработка антител

Фазы и типы гуморальных иммунных ответов . . . . . . 1 7 3 Механизмы актива ии В-лимфоцитов,

Стимуляция В-лимфоцитов антигеном . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 75
Индуцированная антигеном передача
сигналов в В-клетках . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..... 1 77
Роль врожденных иммунных сигналов
в активации В-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 78
Функциональные последствия активации
В-клеток антигеном . . . . . . . . . . . . . . . . . . ........ ............. 1 79
Функции хелперных Т -лимфоцитов
в гуморальных иммунных ответах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 1
Активация и миграция Т-хелперных
и В-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 1
Презентация антигенов В-лимфоцитами
хелперным Т-клеткам . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 83
опосредованной хелперными Т-клетками ... 1 85
Внефолликулярные реакции и реакции
зародышевого центра . . . . ................................. 1 85
Переключение изотипов (классов)
тяжелой цепи ................. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 87
Созревание аффинности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 90
Формирование плазмоцитов
и В-клеток памяти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ................. 1 92
Антительные ответы на Т-независимые антигены . . . . 1 93
Регуляция гуморальных иммунных ответов:
обратные связи антител . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 93
Резюме . . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 94
Вопросы для обсуждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 96

Гуморальный им мун итет опосредован ан­ этих клеток стимулирует их дифференцировку

тителами и является звеном адаптивных им­ в антителосекретирующие плазмоциты.
мунных ответов, направленных на нейтрали­ Эта глава описывает процессы и механиз­
зацию и элиминацию внеклеточных микробов мы активации В-клеток и синтеза антител ,
и микробных токсинов. Гуморальный имму­ при этом основное внимание уделяется следу­
нитет является главным механизмом защиты ющим вопросам.
от микробов с капсулой , богатой полисахари­ • Как активируются антигенные рецеп­
дами и липидами, поскольку антитела могут торы, экспресс ирующиеся на наивных
вырабаты ваться против полисахаридов и ли­ В -лимфоцитах, которые превращаются
пидов, но Т-клетки не могут отвечать на не­ в антителосекретирующие клетки?
белковые антигены•. Антитела продуцируются • Как процесс активации В-клеток регулиру­
В-лимфоцитами и их потомством. Н аивные ется таким образом, что в ответ на различ­
В-лимфоциты могут распознавать антиге­ ные типы микробов вырабатываются самые
ны, но не секретируют антитела, и активация пригодные типы антител?
В следующей, 8 главе расскажем как антите­
* у8Т и N КТ распознают и реагируют на небелковые ла, которые продуцируются во время гумораль­
анти ген ы, например гликолипиды, презентируемые им ных иммунных ответов, функционируют для
дендритными клеткам и через молекулы CD 1 . Примеч .
научн.ред.
защиты индивидов от микробов и токсинов.
172
 ГЛАВА 7.
ФАЗА И ТИ П Ы ГУМОРАЛ Ь Н Ы Х
ИММУН Н Ы Х ОТВЕТО В
Активация В-лимфоцитов вызывает их про­
лиферацию, что приводит к экспансии антиген­
специфических клонов и их дифференцировки
в плазмоциты, которые секретируют антитела
(рис. 7.1). Наивные В-лимфоциты экспрес­
сирУJОТ два класса мембраносвязанных анти­
тел lgM и lgD, которые функционирУJОт как
рецепторы антигенов. Эти наивные В-клетки
активирУJОтся посредством связывания анти­
генов с мембранным lg и с помощью других
сигналов, рассматриваемых далее в этой главе.
Антитела, секретируемые в ответ на антиген,
обладают той же специфичностью, что и по­
верх ностные рецепторы наивных В-клеток,
которые распознают этот антиген с целью
инициирования ответа. Одна активированная
В-клетка может сгенерировать несколько ты-
Распознавание Активация П ролиферация
антигена В-лимфоцитов
i-
Наивная
lgM + , lgD+
В-клетка
М "'роб
J
Хел п ерные Т-клетки,
другие стимуляторы
Рис. 7.1 . Фазы гуморальных иммунных ответов.
Наивные В-лимфоциты распознают антигены и под влиянием хелперных Т-клеток и других стимулят о­
ров (не показано) В-клетки активируются для пролиферации, что влечет за собой клональную экспансию
и дифференцировку в антителосекретирующие плазмоциты . В некоторых активированных В-клетках про­
исходит переключение изотипов тяжелых цепей и созревание аффинности, а некоторые становятся долго­
живущими клетками памяти
ГУМОРАЛ Ь НЫЕ ИММУННЫЕ ОТ ВЕТЫ
сяч плазмоцитов, каждый из которых может
продуцировать огромное количество антител,
приблизительно несколько тысяч молекул
в час. Таким образом, гуморальный иммуни­
тет может успевать за быстро размножающи­
мися микробами. Во время дифференцировки
некоторые В-клетки могут начать продуциро­
вать антитела разных изотипов (или классов)
тяжелой цепи, которые опосредУJОт различные
эффекторные функции и специализирУJОТСЯ
на борьбе с разными типами микробов. Этот
процесс называется переключением изоти­
пов (или классов) тяжелой цепи. В ходе ответа
В-клеток на инфекцию аффинность антител,
специфичных к микробным белкам, со време­
нем увеличивается. Этот процесс называется
созреванием аффинности и приводит к вы­
работке антител с улучшенной способностью
*
к связыванию и нейтрализации микробов и их
токсинов.
Исход
Имму но-
глобулин М
Дифференцировка
Секреция
антител
П ереключение
изотипов
Высокоаффинный
lgG
Созревание
аффинности
(d&'
B-m•=
� п амяти
 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛ Ь Н Ы Е И М МУН Н Ы Е ОТВ ЕТЫ

Ответы антител на различные антигены под­
разделяются на Т-зависимые и Т-независимые,
исходя из необходимости в помощи Т-клеток
(рис. 7.2). В-лимфоциты распознают самые
разнообразные химически отличающиеся
антигены, включая белки, полисахариды , ли­
пиды , нуклеиновые кислоты и низкомолеку­
лярные химические вещества, и активируются
ими. Хелперные Т-лимфоциты играют важную
роль в активации В-клеток белковыми антиге­
нами [название хелпер (помощник) возникло
в результате обнаружения того, что некоторые
Т-клетки стимулируют В-лимфоциты или по­
могают им вырабатывать антитела] . Т-клетки
помогают В- клеткам отвечать только на бел­
ковые антигены, поскольку Т-клетки могут
распознавать только пептиды , происходящие
из белков, презентованных в качестве ком­
плексов пептид-ГКГС. При отсутствии по­
мощи Т-клеток большинство белковых анти-
генов вызывают слабую выработку антител
или не вызывают ее вовсе. Поэтому белковые
антигены и антительные ответы на эти анти­
гены называют Т-зависимыми. Полисахари­
ды, нуклеиновые кислоты , липиды и другие
многовалентные антигены (в составе которых
содержится одна и та же многократно повто­
ряющаяся структурная единица) могут стиму­
лировать выработку антител без привлечения
хелперных Т-клеток. Поэтому эти многова­
лентные небелковые антигены и антительные
ответы на них называются Т -независимыми.
Антитела, продуцируемые в ответ на белки ,
проявляют более выраженное переключение
изотипов и созрев ие аффинности, чем анти­
тела к т - независимым антигенам, поскольку
хелперные Т-клетки стимулируют эти процес­
сы. Кроме того, Т-независимые антигены сти­
мулируют образование долгоживущих плаз­
моцитов и В-клеток памяти. Таким образом,

Т-зависимый

Высокоаффинные антитела
Белковый
с переключенным изотипом;
В-клетки памяти, долгоживущие

Фолли- lgM
кулярные
В-клетки

Т-независимый
Преимущественно lgM,
низкоаффинные антитела;
lgM Полисахаридный короткоживущие плазмоциты

-
В-1 -клетки,
В-клетки
маргинальной зоны Другие сигналы
(например, белка

Рис. 7.2. Т-зависимые и Т-независимые антительные ответы.

системы комплемента)

Для антительных ответов на белковые антигены необходима помощь Т-клеток, и в продуцируемых антите­
лах обычно отмечается переключение изотипов и высокая аффинность. Небелковые антигены (например,
полисахариды) способны активировать В-клетки без помощи Т-клеток . Большинство Т-независимых от­
ветов в ырабатывают фолликулярные В-клетки, тогда как В-клетки маргинальной зоны и В-1 -клетки играют
более значимую роль при Т-независимых ответах. lg - иммуноглобулин
 ГЛАВА 7.
самые специализированные и долгоживущие
антитела образуются в ответ на белковые ан­
тигены и вырабатывается под влиянием хел­
перных Т-клеток, тогда Т-независимые ответы
являются сравнительно простыми и времен­
ными и включают только непосредственную
активацию В-клеток антигенами.
Разные субпопуляции В-клеток отвечают пре­
имущественно на Т-зависимые и Т-независимые
антигены (см. рис. 7.2). Большинство В-клеток
называются фоЛЛИКУЛЯрными В-клетками, по­
скольку они обитают в фолликулах лимфоид­
ных органов (см. главу 1 ) . Эти фолликуляр­
ные В-клетки вырабатывают основную долю
Т-зависимых, класс-переключенных и высо­
коаффинных антител к белковым антигенам
и способствуют образованию долгоживущих
плазмоцитов. В-клетки маргинальной зоны,
которые локализуются в периферической об­
ласти белой пульпы селезенки, а также в на­
ружной части фолли кулов лимфатических
узлов, отвечают в основном на переносимые
с кровью полисахаридные и липидные анти­
гены; В- 1 -клетки отвечают на многовалент­
ные антигены слизистых тканей и брюшины .
В-клетки маргинальной зоны и В- 1 -клетки
экспрессируют антигенные рецепторы с огра­
ниченным разнообразием и вырабатывают
преимущественно Т-независимые IgM анти ­
тела. IgM антитела могут продуцироваться
спонтанно В- 1 -клетками без явной иммуниза­
ции. Эти антитела, называемые естественными
антителами, могут спое ствовать очищению
от некоторых клеток, умирающих в результа­
те апоптоза во время нормального клеточного
цикла, а также могут обеспечивать защиту от
некоторых бактериальных патогенов.
Антительные ответы, вырабатываемые во
время первого воздействия антигена, называ­
емые первичными ответами, количественно
и качественно отличаются от ответов на после­
дующие воздействия, называемых вторичными
ответами (рис. 7 .3). Количество антител, про­
дуцируемых при первичном иммунном ответе,
меньше количества антител, продуцируемых
при вторичных иммунных ответах. При вто­
ричных ответах на белковые антигены отме­
чается увеличение переключения изотипов
ГУМОРАЛ Ь Н Ы Е И М МУН Н Ы Е ОТ В ЕТЫ
тяжелой цепи и созревания аффинности, по­
скольку повторная стимуляция белковыми ан­
тигенами приводит к увеличен ию количества
и активности хелперных Т -лимфоцитов.
После этого введения мы рассмотрим акти­
вацию В-клеток и выработку антител, начиная
с ответов В-клеток на первое столкновение
с антигеном .
СТИМУЛЯ ЦИЯ В-ЛИМФОЦИТО В
АНТИГЕНОМ
Гуморальные иммунные ответы инициируют­
ся, когда антиген-специфические В-лимфоциты
селезенки, лимфатических узлов и слизистых
лимфоидных тканей распознают антигены.
Н е которые антигены в тканях и кро­
ви транспортируются и сосредоточиваются
в богатых В - клетками фолликулах и марги­
нальных зонах этих периферических лим­
фоидных органов. В лимфатических узлах
макрофаги , выстилающие субкапсулярный
синус, могут захватывать антигены и перено­
сить их в близлежащие фолликулы, где свя­
занные антигены представляются В-клеткам.
В-лимфоциты , специфичные к антигену, ис­
пользуют свои мембраносвязан ные Ig в ка­
честве рецепторов, которые непосредствен­
но распознают анти ген, без необходимости
процессинга антигена. В - клетки способны
распознать нативный антиген, поэтому анти­
тела, которые секретируются впоследствии
(обладающие той же спе цифичностью , что
и антигенные рецепторы В - клеток) , могут
связываться с нативным микробом или ми­
кробным продуктом.
Распознавание антигена запускает сиг­
нальные пути, которые и нициируют актива­
цию В-клеток. Как и в случае Т-лимфоцитов,
для активации В-клеток, помимо распознава­
ния антигена, также нужны сигнал ы , и мно­
гие из этих вторых сигналов генерируются
во время врожденных иммунных реакций на
микробы. В следующих разделах мы опишем
механ измы акти вации В-клеток антигеном
и другие стимуляторы, после чего рассмотрим
функциональные последствия распознавания
антигена.
1 76 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛ Ь Н ЫЕ ИММУ Н Н ЫЕ ОТВЕТЫ

0 Первичный Вторичный

т
антительный ответ антительный ответ

Первая Повторная
инфекция инфекция ,А._ �� Иммуно-
� r"rлобулин G

� -�,Иммуно-
П лазмоц иты 4V-�
J"'l' глобулин G
.А.- Иммуно-
;r
г обулин М :
Плазмоциты ''
в периферических ''
лимфоидных тканях ''
''
изкий уровень:
выработки

"'о
:s:
1-
в костном мозге
:,:

а,
памяти
Q) В-клетки
,­ в костном мозге
:s:
памяти
.,.Наивные В-клетки
1 1
О 5 10
Дни после первого воздействия антигена =+>30 О 5 10
Дни после второго воздействия антигена
>30

( Первичный ответ I Вторичный ответ

)
Лаг-период после Обычно 5-1 О дней Обычно 1 -3 дня
иммунизации

Максимальный Меньше Больше

ответ

Изотип антитела Как правило, lgM>lgG Относительное увеличение уровней lgG,

а в некоторых случаях - lgA или lgE
(переключение изотипов тяжелых цепей)

Аффинность Низкая средняя аффинность, Высокая средняя аффинность

антитела более доступны (созревание аффинности)

Рис. 7.3. Характеристики первичных и вторичных иммунных ответов.

Первичные и вторичные антительные ответы различаются по нескольким аспектам, схематически изобра­
женным на рисунке А и представленным на рисунке Б. При первичном ответе наивные В - клетки в перифе­
рических лимфоидных тканях активируются для пролиферации и дифференцировки в антитело-секрети­
рующие плазмоциты и клетки памяти. Некоторые плазмоциты могут мигрировать в костный мозг и жить
там длительное время. При вторичном ответе В-клетки памяти активируются для выработки большого
количества антител, част о с более выраженным переключением классов тяжелых цепей и созреванием
аффинности. Эти характеристики вторичных иммунных ответ ов отмечаются преимущественно при ответах
на белковые антигены, поскольку эти изменения в В-клетках стимулируются Т-хелперами, а только белки
активируют Т-клетки (не показано). Кинетика ответ ов может варьировать при разных антигенах и типах
иммунизации. lg - иммун о глобулин
 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛ Ь Н Ы Е ИММУН Н Ы Е ОТВЕТЫ 177

Индуцированна я анти геном Т-клеток (см. главу 5 , рис. 5.9). В В-клетках

передача си г налов в В -клетках
Индуцированная антигеном кластериза­
ция мембранных lg рецепторов запускает био­
химические сигналы, которые активируют
В-клетки (рис. 7.4). В принципе процесс акти­
вации В -лимфоцитов а налогичен активации
для опосредованной анти генными рецептора­
ми передачи сигналов необходимо сближение
(перекрестное связывание) двух и более мем­
бранных молекул Ig. Перекрестное связывание
антигенных рецепторов происходит, когда две
или более молекул антигена в совокупности
или повторяющиеся эпитопы одной молеку-

Микроб

Перекрестное Адаптерные
св язы в ание мембраны белки
иммун оглобулина
антигеном

Syk

События

• • • • ,:�:и=•,.,••:'f
фосфорилиро вания
• тирозиновыи
тирозинкиназ W
'f
• •• активирующий
Fyn, Lyn, Blk, Syk, Btk
Btk

- - - - - - - - - - - - - - - - - - Акти
- - - -ация
- - - - - у- - - - - - - - -
в ./ Обмен ГТФ/ГДФ
PLC2
в R as, R ac
Б иохимические
промежуточные
в ещества /
Инозитолтрифосфат,
Диацилглицерин Rаs•ГТФ,
пов ышение цитозольной (DAG)
концентрации Са• R ac• ГТФ

Акти в ные
,------..
ферменты
Са• - зав исимые ферменты РКС ERK, JNK
'----'

!
GJ
Ядерный фактор
Факторы акти вирова нных Ядерный фактор Акти в ирующий
тран скрипции Т-клеток каппа-В белок 1

Рис. 7.4. Опосредованная антигенными рецепторами передача сигналов в В -лимфоцитах.

Перекрестное связывание антигенных рецепторов В-клеток антигеном запускает биохимические сигналы,
которые передаются ассоциированными с иммуноглобулинами (lg) белками lga и lgp. Эти сигналы инду­
цируют события раннего фосфорилирования тирозина, активацию различных биохимических промежу­
точных веществ и ферментов и активацию факторов транскрипции. Аналогичные сигнальные события на­
блюдаются в Т-клетках после распознавания антигена. Следует отметить, что для максимальной передачи
сигналов требуется перекрестное связывание не менее двух иммуноглобулиновых рецепторов антигена­
ми. АР-1 - активирующий белок 1 ; GDP (ГДФ) - гуанозиндифосфат; GTP (ПФ) - гуанозинтрифосфат;
ITAM - иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив; NFAT - ядерный фактор активированных
Т-клеток; NF-кB - ядерный фактор кВ; РКС - протеинкиназа С; PLC - фосфолипаза С
178 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛ Ь Н Ы Е ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ
лы антигена связы ваются с молекулами lg
прилегающей мембраны В-клетки . В каждой
молекуле полисахаридов, липидов и других
небелковых антигенов часто содержится мно­
жество идентичных эпитопов, поэтому они
способн ы одновременно связываться с мно­
гочисленн ы м и lg рецепторами В-клетки .
Даже белковые антигены могут быть экспрес­
сированы в монослое на поверхности микро­
бов и перекрестно связывать антигенные ре­
цепторы В-клетки.
Сигналы, инициированные перекрестным
связыванием антигенных рецепторов, переда­
ются с помощью рецептор-ассоциированных
белков. Мембранные lgM и lgD - антиген­
ные рецепторы наивных В-лимфоцитов, об­
ладают высоковариабельными внеклеточ ­
ными антиген-связы вающи м и областя ми
(см. главу 4). Однако у этих мембранных ре­
цепторов короткие цитоплазматические кон­
цевые сегменты , поэтому, несмотря на то что
они распознают антигены, сами не передают
сигнал ы . Рецепторы нековалентно связаны
с двумя белками , называемыми lga и lgf3, об­
разуя BCR, аналогич ный Т-клеточному ре­
цепторному комплексу (ТКР) Т-лимфоцитов.
Каждый цитоплазматический домен lga
и lgf3 содержит консервативный I TAM , ана­
логичный обнаружи ваемому в сигнальных
субъединицах многих других активирующих
рецепторов и ммунной с истемы (например,
СDЗ и � белков комплекса ТКР; см. главу 5 ) .
Когда два и более антигенных рецепторов
В - клетки сближаются посредством инду­
цирован ного антигеном перекрестного свя­
зывания, тирозины 1 ТAMs в lga и lgf3 фос­
форили руются с помощью тирозинкиназ,
ассоциированных с комплексом BCR. Эти
фосфотирозины рекрутируют тирозинкиназу
Syk (эквивалентную ZAP-70 Т-клеток) , кото­
рая акти вируется и, в свою очередь, фосфо­
рилирует тирозиновые остатки адаптерных
белков. Затем эти фосфорилированные белки
рекрутируют и активируют ряд последующих
молекул , главным образом ферментов, кото­
рые инициируют сигнальные каскады, акти ­
вирующие факторы транскрипции.
Конечным результатом индуцированной
рецепторами передачи сигналов в В-клетках
является активация факторов транскрипции,
которые переключаются на экспрессию ге­
нов, белковые продукты которых участвуют
в пролиферации и дифференциации В-клеток.
Н иже описаны некоторые важные белки .
Роль врожденных иммунных
сигналов в а ктивации В - клето к
В - лимфоциты экспрессируют рецептор белка
системы комплемента, что обеспечивает вторые
сигналы для активации этих клеток (рис. 7 .5, А).
Система комплем . та, которую мы рассма­
тривали в главе 2, это совокупность белков
плазмы, которые активируются м и кробами
и антителами, связанными с м икробами, и вы­
полняют функции эффекторных механизмов
иммунной защиты организма (см. главу 8).
Когда система комплемента активируется ми­
кробом в рамках врожденного иммунного от­
вета, микроб покры вается протеолитически­
ми фрагментами самого распространенного
белка системы комплемента СЗ. Один из этих
фрагментов называется СЗd . В-лимфоциты
экспрессируют рецептор СЗd, называемый ре­
цептором комплемента типа 2 (CR2, or CD2 1 ) .
В-клетки , которые специфичны к микробным
антигенам , распознают антигены с помощью
BCRs и одновременно распознают связанный
СЗd с помощью рецептора C R2 . Вовлечение
C R2 в значительной степени усиливает зави­
симые от антигена ответы активации В-клеток
посредством усиления тирозинового фосфо­
рилирования ITАМs. Эта роль ком племента
в гуморальных иммунных ответах иллюстри­
рует основной принцип двухсигнальной ги­
потезы, которая была представлена в главе 2,
состоящей в том , что микробы и врожденные
и ммунные ответы на микробы, помимо анти­
гена, обеспечивают сигналы, необходимые
для активации лимфоцитов. В гуморальном
иммунитете активация комплемента представ­
ляет один способ, посредством которого врож­
денный иммунитет способствует активации
В-лимфоцитов.
 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛ Ь Н Ы Е И ММУ Н Н Ы Е ОТВЕТЫ 1 79

Микробные продукты также непосредствен­

но активируют В-клетки через врожденные пат­
терн-распознающие рецепторы (см. рис. 7.5, Б).
В-лимфоциты, аналогично ДК и другим лей­
коцитам , экспрессируют многочисленные
TLRs (см. главу 2). Патоген-ассоциированные
молекулярные паттерны связываются с TLR
В-клеток, что запускает активирующие сиг­
налы, которые действуют согласованно с сиг­
налами антиген ных рецепторов. Эта комби­
нация сигналов стимулирует пролиферацию,
дифференцировку В-клеток и секрецию Ig,
тем самым способствуя антительным ответам
на микробы.
Функциональные последствия
активации В -клеток антигеном
Активация В-клеток многовалентным анти­
геном (и другими сигналами) может иници­
ировать пролиферацию и дифференцировку
клеток и подготовить их к взаимодействию
с хелперными Т-лимфоцитами, если антигеном
является белок (рис. 7 .6). Активированные
В-лимфоциты могут начать синтезировать
больше IgM и продуцировать некоторые IgM
в секретируемой форме. Таким образом, анти­
генная стимуляция индуцирует раннюю фазу
гуморального иммунного ответа. Этот ответ

0 0

Микробный

ктивация В-клеток
J \ i
ктивация В-клеток
[ А [ А

Рис. 7.5. Роль врожденных иммунных сигналов в активации В -клеток.

} }

Сигналы, генерируемые во время врожденных иммунных ответов на микробы и некоторые антигены, вза­
имодействуют с распознаванием антигена антигенными рецепторами для инициирования В -клеточных от­
ветов. А. Активация комплемента микробами приводит к связыванию продукта распада комплемента СЗd
с микробами. В -клетка одновременно распознает микробный антиген (с помощью иммуноглобулинового
рецептора) и связывает СЗd посредством CR2 (рецептор комплемента 2-го типа). CR2 прикрепляется к ком­
плексу белков (CD 1 9, CD81 ), которые участвуют в передаче активирующих сигналов в В -клетку. Б. Молеку­
лы, полученные из микробов [так называемые патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП);
см. главу 2] могут активировать Тоll-подобные рецепторы В -клеток в то же время, когда микробные анти­
гены распознаются антигенным рецептором
 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛ Ь Н Ы Е ИММУНН ЫЕ ОТВЕТЫ

является наиболее выраженным, к огда анти­ и другим Т-независимым м ик робным анти­

ген многовалентный, пере крестно связывает
многие антигенные рецепторы и сильно ак ­
тивирует рецепторы комплемента и врожден­
ные и ммунные рецепторы. Как правило, все
эти характеристи к и присущи полисахаридам
генам, что рассматривается ниже, но не боль­
шинству растворим ых бел к ов, п оэтому сами
по себе бел ковые антигены не стимулируют
высо к ие уровни пролиферации и дифферен­
циации В-клето к . Однак о бел ковые антигены

Связывание антигена Изменения Функциональные

с мембраной иммуноглобулина в активированных
последствия
и перекрестное связывание В-клетках

-
Экспрессия белков,
которые способствуют
выживанию клеток
и клеточному циклу

Наивный
В-лимфоцит

Взаимодействие
с хелперными Т-клетками

Восприимчивость
к цитокинам

с о
�Т-клеточная
_ - -•- - -О- � .о" о
� : зона
Повышение О O • t;J
эксп рессии CCR7
Фолликул
/ Со •
Хемокины

- *�::,�*: :; *
Миграция из фолликула
в Т-клеточную зону

м
Обра о е
о м,,
плазмоцитов
[ Секреция антител ]

Рис. 7.6. Функциональные последствия опосредованной антигенными рецепторами активации

Активация В-клеток антигеном в лимфоидных органах инициирует процесс пролиферации В-клеток и се­
В -клеток.

креции иммуноглобулина М и подготавливает В-клетки к взаимодействию с хелперными Т-клетками


ГЛАВА 7.
индуцируют в В-клетках изменения , которые
усиливают их способность взаимодействовать
с хелперными Т -лимфоцитами.
Активированные В-клетки эндоцитируют
белковый антиген , который специфически
связывается с BCR, что приводит к распа­
ду антигена и представлению пептидов, свя­
занных с молекулами ГКГС II класса. По­
следние могут быть распознаны хелперными
Т-клетками. Активированные В-клетки ми­
грируют из фолликулов в направлении ана­
томического компартмента, где сосредото­
чены хелперные Т-клетки . Таким образом,
В-клетки готовы к взаимодействию и ответу
на хелперные Т-клетки, которые происходят
из наивных Т -клеток, ранее активированных
тем же антигеном, представленным ДК.
В следующем разделе описаны взаимодей­
ствия хелперных Т-клеток с В-ли мфоцитами
при антительных ответах на Т -зависимые
бел ковые антиге н ы . Ответы на Т- неза­
висимые антигены рассматриваются в конце
главы .
ФУН КЦИИ ХЕЛ П ЕРНЫ Х
Т-ЛИ МФОЦИТОВ В ГУМОРАЛ Ь Н ЫХ
ИММУН Н ЫХ ОТВЕТАХ
Ч тобы белковый антиген стимулировал
антительный ответ, В-лимфоциты и хелпер­
ные Т-лимфоциты , специфичные к этому
антигену, должны ветре ться в лимфоидных
органах и взаимодействовать таким образом ,
чтобы стимулировать пролиферацию и диф­
ференцировку В-клеток. Мы знаем, что этот
процесс протекает эффективно, поскольку
белковые антигены вызывают антительные
ответы в течение 3-7 дней после воздействия
антигена. Эффективность индуцированного
антигеном взаимодействия Т- и В-клеток вы­
зывает много вопросов. Как В- и Т-клетки ,
специфичные к эпитопам одного и того же
антигена, находят друг друга, учитывая , что
наивных В- и Т-лимфоцитов, специфичных
к какому-либо антигену, меньше 1 на 1 00 ООО
всех лимфоцитов организма? Как хелперные
Т-клетки , специфичные к антигену, взаи-
...
ГУМОРАЛ Ь НЫЕ ИММУН Н Ы Е ОТВЕТЫ 1 81
модействуют с В-клетками , специфичными
к эпитопу того же антигена, а не с другими
В-клетками? Какие сигналы передаются хел­
перными Т -клетками, которые стимулируют
не только секрецию антител , но так же и осо­
бые характеристики антительного ответа на
белки , а именно переключение изотипов тя­
желой цепи и созревание аффинности? Как
будет показано ниже, ответы на эти вопросы
в настоящее время хорошо проработаны.
Процесс взаимодействия Т- и В-клеток
и Т -клеточно-зависимых антительных отве­
тов инициируется распознаванием различных
эпитопов одного и того же белкового анти­
гена двумя типами клеток и протекает в ходе
ряда следующих последовательных этапов
(рис. 7.7).
• Наивные C D4 + Т -клетки активируются
в Т-клеточной зоне вторичного лимфоид­
ного органа антигеном (в форме подверг­
нутых процессингу пептидов, связанных
с молекулами ГКГС I I класса), презентуе­
мых ДК, и дифференцируются в функцио­
нальные (продуцирующие цитокины) хел­
перные Т-клетки.
• Н аивные В-клетки активируются в фолли­
кулах того же лимфоидного органа, подвер­
гнутого воздействию эпитопом того же бел­
ка (в его нативной конформации), который
транспортируется в фолликул.
• Активированные антигеном хелперные Т -
и В-клетки мигрируют в сторону друг друга
и взаимодействуют на краях фолликулов,
где развивается первоначальный антитель­
ный ответ.
• Некоторые из этих клеток мигрируют об­
ратно в фолликулы, образуя зародышевые
центры, где индуцируются более специали­
зированные антительные ответы. Далее мы
подробно опишем каждый из этих этапов.
А кти вация и миграц и я хелп е рн ы х
Т- и В- кл ето к
Хелперные Т-клетки, которые были ак­
тивированы ДК, мигрируют в направлении
182 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛ Ь НЫЕ ИММУННЫ Е ОТВЕТЫ

В-клеточной зоны и взаимодействуют со стиму­ ется микробными белковыми антигенами ,

лированными антигеном В-лимфоцитами в пара­
фолликулярных участках периферических лим­
фоидных органов (см. рис . 7. 7, А).
• Для первоначальной активации Т-клеток
необходимо распознавание антигена и ко­
стимуляция, что описано в главе 5. Анти­
гены, которые стимулируют CD4+ хелпер­
ные Т-клетки, - это белки, происходящие
из микробов, которые интернализированы ,
подвергнуты процессингу в поздних энда­
сомах и лизосомах и представлены в виде
пептидов, связанных с молекулами ГКГС
II класса АПК в богатых Т -клетками зонах
периферических лимфоидных тканей. Ак­
тивация Т-клеток лучше всего индуциру-
а в случае вакцин - белковыми антигена­
м и , вводимыми с адъювантами, которые
усиливают экспрессию костимуляторов
в АПК. CD4+ Т-клетки дифференцируют­
ся в эффекторные клетки, способные вы­
рабатывать различные цитокины и лиганд
CD40, а некоторые из этих Т-лимфоцитов
мигрируют к краям лимфоидных фол­
ликулов.
• В-лимфоциты активируются антигеном
в фолли кулах, как описано выше, и акти­
вированные В-клетки начинают выходить
из фолликулов в направлении Т -клеток.
Н аправленная и грация активированных
В- и Т -клеток в сторону друг друга зависит

В-клеточная зона
(первичный фолликул)

Антиген

,.,_--=--•~- В-клетка

Внефолликулярный
очаг

В-клетки
зародышевых
хелперная центров
Т-клетка
В-клетки памяти Реакция
зародышевого
Долгоживущие центра
плазмоциты

Рис. 7.7. Последовательность событий при зависимых от хелперных Т-клеток антительных ответах.
А. Т- и В-лимфоциты независимо распознают антигены в различных участках периферических лимфоид ­
ных органов и активируются. Активированные клетки мигрируют в направлении друг друга и взаимодей­
ствуют на краях лимфоидных фолликулов. Б. Антителосекретирующие плазмоциты первоначально про­
дуцируются во внефолликулярном очаге, где взаимодействуют активированные антигеном Т- и В-клетки.
Некоторые из активированных Т- и В-клеток мигрируют обратно в фолликул, образуя зародышевый центр,
где полностью развивается антительный ответ
 ГЛАВА 7.
от изменений экспрессии некоторых хемо­
киновых рецепторов активированных лим­
фоцитов. Активированные Т-клетки умень­
шают экспрессию хемокинового рецептора
CCR7, который распознает хемокины , вы­
рабатываемые в Т-клеточных зонах, и уве­
личивают экспрессию хемокинового ре­
цептора CXCR5, связывающего хемокины,
продуцируемые в В-клеточных фолликулах.
Активированные В-клетки подвергают­
ся прямо противоположным изменениям,
умен ьшая экспрессию хемокинового ре­
цептора CXCR5 и увеличивая экспрессию
CCR7. В результате стимулированные анти­
геном В- и Т -клетки мигрируют друг к другу
и встречаются на краях лимфоидных фол­
ликулов или в интерфолликулярных участ­
ках. Эта регулируемая миграция является
одни м из механизмов, обеспечивающим
то, что немногочисленные антиген-спец­
ифические лимфоциты могут определять
местонахождение друг друга и эффективно
взаимодействовать во время иммунных от­
ветов на антиген.
П резентация антигенов
В -лимфоцитами хелперным
Т-клеткам
В-лимфоциты, которые связывают белковые
антигены своими мемб иными иммуноглобу­
линовыми антигенными рецепторами, эндоци­
тируют эти антигены, процессируют их в эндо­
сомальных везикулах и представляют пептиды,
связанные с rкгс II класса для распознавания
CD4 + хелперными Т-клетками (рис. 7.8). Мем­
бранн ы й lg В - клеток является высокоаф­
финным рецептором , который дает В-клетке
возможность специфически связывать опре­
деленный антиген, даже в том случае, когда
внеклеточная концентрация антигена очень
низкая. Кроме того, антиген, связанный мем­
бранным Ig, эффективно эндоцитируется и до­
ставляется в поздние эндосомальные везикулы
и в лизосомы, где белки процессируются до пеп­
тидов, которые связываются с молекулами ГКГС
ГУМОРАЛ ЬН Ы Е ИММУН НЫЕ ОТВЕТЫ 1 83
II класса (см. главу 3). Поэтому В-лимфоциты
являются эффективными АП К антигенов, кото­
рые они специфически распознают.
Любая В-клетка может связать конформа­
ционный эпитоп нативного белкового анти­
гена, интернализировать и процессировать бе­
лок и представлять множество пептидов этого
белка для распознавания Т-клетками. Таким
образом, В-клетки вначале распознают один
эпитоп белкового антигена, а позднее хел­
перные Т-клетки распознают различные эпи­
топы того же белка. Поскольку В-клетки эф­
фективно интернализируют и процессируют
антиген, к которому у них есть специфические
е
�
J """''"'''
Распознавание
В-клетками нативного
�
белкового антигена � ,м�
�
белковый
антиген
Эндоцитоз антигена,
опосредованный
рецептором
мне 11 класса -
Комплекс
Процессинг
и презентация
антигена
Распознавание
антигена Т-клеткой
Рис. 7.8. Презентация антигена В-лимфоцитами
хелперным Т-клеткам.
В-клетки , специфич ные к белковому антигену,
с вязывают и интернализируют этот антиген , под­
вергают процессингу и презентируют пептиды ,
прикрепленные к молекулам главного комплекса
гистосовместимости 1 1 класса хелперным Т-клеткам.
В-клетки и хелперные Т-клет ки специфичны к од­
ному и тому же антигену, но В-клетки распознают
нативные (конформационные эпитопы), а хелпер­
ные Т-клетки распознают пептидные фрагменты
антигена, связанные с молекулами главного ком­
плекса гистосовместимости 11 класса
184 ГЛАВА 7. ГУМОРА Л Ь Н Ы Е И М МУН Н Ы Е ОТВЕТЫ

рецепторы , а хелперные Т-клетки распознают а пептиды, происходящие из белка-носите­

пептиды, происходящие из того же антигена,
последующие взаимодействия сохраняют спе­
цифичность к антигену. В-клетки способны
активировать ранее дифференцированные эф­
фекторные Т-клетки, но не способны иници­
ировать ответ наивных Т -клеток.
П редположение о том, что В-клетка рас­
познает один эпитоп интактного антигена
и представляет различные эпитопы (пептиды)
для распознавания хелперными Т-клетками,
было впервые высказано в ходе исследований
с использованием конъюгатов гаптена с но­
сителем . Гаптен - это низкомолекулярное
химическое вещество, которое распознает­
ся В-клетками, но развивает сильные анти­
тельные ответы только в том случае, если он
прикреплен к белку-носителю. В этом случае
В-клетка связывает участок гаптена, погло­
щает конъюгат и представляет пептиды, по­
лученные из носителя, хелперным Т-клеткам.
Несомненно, что антительный ответ является
специфическим к эпитопу, который распоз­
нала В-клетка (в этом примере - к гаптену) ,
ля, просто вводят хелперные Т-клетки в ре­
акцию. Эта концеп ция была использована
для разработки эффективных вакцин против
микробных полисахаридов (рис. 7 .9). Неко­
торые бактерии имеют богатые полисахари­
дами капсулы, и полисахариды сами по себе
стимулируют Т-независимые антительные
ответы , которые являются слабыми у ново­
рожденных и маленьких детей. Однако если
полисахарид связывается с белком-носителем,
индуцируются эффективные Т -зависимые от­
веты против полисахарида, поскольку в от­
вет вовлекаются хелперные Т-клетки, специ­
фичные к носителю. В этом случае В-клетка
распознает полиса рид (эквивалентный гап­
тену) , а Т-клетка распознает пептиды при­
крепленного белка (носителя) ; антительный
ответ специфичен к полисахариду, но он го­
раздо сильнее, чем обычные Т-независимые
ответы, поскольку <<вынуждают» участвовать
хелперные Т-клетки . Такие конъюrированные
вакцины были очень полезными для индук­
ции защитного иммунитета против таких бак­
терий, как Haemophi!us injluenzae, особенно

Процессинг Презентация пептидов Активация

столбнячного столбнячного и дифференцировка В-клеток
анатоксина анатоксина хелперным (реакция зародышевого центра)
Белок столбнячного Т-клеткам
анатоксина (ТТ)
Бактериальный Тh-клетка, специфичная

'1/;
Высокоаффинный lgG,
капсульный к столбнячному анатоксину специфичный

. .....
полисахарид, и

· ..
.....·· ·
конъюгированный
с белком
� ���

В-клетка,
специфичная

Рис. 7.9. Принцип конъюгиро ванных вакцин : концепция гаптен-носитель.

Для выработки сильных антительных ответов против микробного полисахарида он связывается с белком
(в этом случае со столбнячным анатоксином). В-клетки, которые распознают полисахарид, поглощают его
и презентуют пептиды белка хелперным Т-клеткам, которые стимулируют полисахарид-специфические
В-клетки. Таким образом, при ответе на полисахариды индуцируются переключение изотипов, созревание
аффинности и долгоживущие плазмоциты и клетки памяти (все они являются характеристиками ответов на
белки). (Следует отметить, что некоторые В-клетки также распознают столбнячный анатоксин, и вырабаты­
ваются антитела к белку-носителю, но это не влияет на антиполисахаридный ответ.) lg - иммуноглобулин
 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛ Ь НЫ Е ИММУННЫ Е ОТВЕТЫ

у младенцев, а современные пневмококковые В-клеток и выработку Ig. Необходимость

вакцины также являются конъюгированными
вакцинами.
Механизмы активации
В -лимфоцитов, опосредованно й
хелперными Т-клетками
Активированные хелперные Т-лимфоциты,
которые распознают антигены, презентованные
В-клетками, используют лиганд CD40 (CD40L)
и секретируемые цитокины для активации ан­
тиген-специфических В- клеток (рис. 7 . 1 0).
Процесс активации В-лимфоцитов, опосре­
дованный хелперными Т -клетками, анало­
гичен процессу опосредованной Т-клетками
активации макрофагов в клеточно-опосре­
дованном иммунитете (см. главу 6, рис. 6.6).
C D40 L, экспрессируемый на активирован­
ных хелперных Т -клетках связывается с CD40
в В-лимфоцитах.
Привлечение C D40 генерирует в В-клетках
сигнал ы , которые стимулируют пролифе­
рацию, синтез и секрецию антител. В то же
время цитокины , продуцируемые хелперны­
ми Т-клетками , связываются с цитокино­
выми рецепторами В-лимфоцитов и стиму­
лируют более выраженную пролиферацию
взаимодействия C D40L-C D40 гарантирует,
что в продуктивные взаимодействия вовле­
каются только физически контактирующие
Т- и В-лимфоциты . Как показано выше, анти­
ген-специфические лимфоциты - это клетки ,
которые взаимодействуют физически, и обес­
печ ивают то , что антиген-специфические
В-клетки - это клетки, которые получают по­
мощь Т-клеток и активируются. Кроме того,
взаимодействие C D40L-CD40 стимулирует
переключение изотипов тяжелой цепи и со­
зревание аффинности, что объясняет, почему
эти изменения обычно отмечаются при анти­
тельных ответах на Т -зависимые белковые
антигены .
В нефолликулярные реакции
и реакции зарод ышевого центра
Первоначальное взаимодействие Т- и В-кле­
ток, которое происходит вне лимфоидных
фолликулов, при водит к выработке низких
уровней антител , которые могут быть изотип­
переключенными (рассматривается ниже ) ,
но, как правило, являются низкоаффинными
(см. рис. 7 . 7 , Б). Плазмоциты , которые об­
разуются в этих внефолликулярных очагах,
обычно живут недолго и продуцируют анти-

Активированная В-клетки, Пролиферация

хелперная Т-клетка активированные и дифференцировка
экспрессирует CD40L, привлечением CD40, В-клеток
секрети т ЦИТОКИНЫ цитокины

Рис. 7.10. Механизмы актива ции В-лимфоцитов, опосредованной хелперными Т-клетками.

Хелперные Т-клетки распознают пептидные антигены, презентованные В-клетками. Хелперные Т-клетки
активируются для экспрессии лиганда CD40 (CD40L) и секреции цитокинов, они оба связываются со свои­
ми рецепторами в тех же В-клетках и активируют В-клетки
'

1 86 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛ Ь НЫЕ ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ

тела в течение нескольких недель; при этом Формирование и функционирование клеток

образуется небольшое количество В-клеток
памяти.
Много событий при полностью развитых ан­
тительных ответах происходит в зародышевых
центрах, которые формируются в зародышевых
фолликулах и требуют участия специализиро­
ванного типа хелперных Т-клеток (рис. 7 . 1 1).
Некоторые из активированных хелперных
Т-клеток экспрессируют высокие уровни хе­
мокинового рецептора CXCR5, который во­
влекает эти клетки в близлежащие фоллику­
лы. C D4+ Т-клетки, мигрирующие в богатые
В-клетками фолликулы, называются Тtь.
Tfh зависит от рецептора семейства CD28, на­
зываемого индуцибельным костимулятором
(ICOS), который связывается с его лигандом,
экспрессируемым в В-клетках и в других клет­
ках. Врожденные мутации в гене ICOS явля­
ются причиной дефицита некоторых антител
(см. главу 1 2). Клетки Tfh могут секретировать
цитокины, такие как I FNy , интерлейкины
I L-4 и I L- 1 7, которые характерны для субпо­
пуляций Th l, Th2 и Th 1 7; роль этих цитокинов
в В-клеточных ответах рассматривается ниже.
Кроме того, большинство клеток Tfh секрети­
руют цитокин I L-2 1 , играющий важную, но не

Активация В-клеток
и миграция
в зародышевый центр

!
Пролиферация
В-клеток

!
Соматическая мутация
и созревание аффинности;
переключение изотипов

l
Выход высокоаффинных
антителосекретирующих
клеток и В-клеток памяти

Рис. 7.1 1 . Реакция зародышевого центра.

В-клетки, которые были активированы хелперными Т-клетками за краем первичного фолликула, мигриру­
ют в фолликул и пролиферируют, образуя темную зону зародышевого центра. В-клетки зародышевого цен­
тра подвергаются интенсивному переключению изотипов и соматической мутации генов иммуноглобули­
нов и мигрируют в светлую зону, где для выживания выбираются В-клетки с самой высокой аффинностью
иммуноглобулиновых рецепторов, которые дифференцируются в плазмоциты и клетки памяти, покидаю­
щие зародышевый центр. В правой панели показана гистология вторичного фолликула с зародышевым
центром в лимфатическом узле. Зародышевый центр включает базальную темную зону и прилегающую
светлую зону. Мантийная зона - это часть фолликула за пределами зародышев ог о центра
 ГЛАВА 7.
до конца выясненную роль в функционирова­
н ии клеток Tfh.
Несколько активированных В-клеток ми­
грируют из внефолликулярного очага обратно
в лимфоидный фолликул вместе с Тfh-клет­
ками и начинают быстро делиться в ответ на
сигналы Тfh-клеток. По имеющимся данным,
время удвоения этих В-клеток составляет при­
близительно 6 ч, поэтому одна клетка может
в течение 1 нед продуцировать несколько ты­
сяч потомков.
Участок фолликула, содержащий эти про­
лиферирующие В-клетки, является зароды­
шевым центром, названным так потому, что
в свое время ошибочно сочли, будто это участ­
ки, где образуются (зарождаются) новые лим­
фоциты. В зародышевом центре происходит
масштабное переключение изотипов В-клеток
и соматическая мутация генов lg; оба процес­
са описаны ниже. В-клетки с самой высокой
аффинностью -это те клетки, селекция кото­
рых происходит во время реакции зародыше­
вого центра на дифференциацию в В-клетки
памяти и долгоживущие плазмоциты. Проли­
ферирующие В-клетки обитают в темной зоне
зародышевого центра (рис. 7 . 1 1 ), а селекция
происходит в менее плотной светлой зоне.
Переклю ч ение изот и п ов ( классов )
тяжелой цеп и
Хелперные Т-клетки стимулируют изменение
изотипов (классов) тяжеiой цепи антител, про­
дуцируемых потомством В-лимфоцитов, экс­
прессирующих lgM и lgD, без изменения их
антигенной специфичности (рис. 7 . 1 2). Разные
изотипы антител выполняют различные функ­
ции, и поэтому процесс переключения изоти­
пов расширяет функциональные возможности
гуморальных иммунных ответов. Например,
важным механизмом защиты от внеклеточ­
ных стадий большинства бактерий и вирусов
является покрытие (опсонизация) этих ми­
кроорганизмов антителами и содействие их
фагоцитозу нейтрофилами и макрофагами.
Эту реакцию лучше всего опосредуют такие
классы антител, как lgG 1 и JgGЗ (у людей),
которые связываются с высокоаффинными
ГУМОРАЛ Ь Н Ы Е ИММУН Н Ы Е ОТВЕТЫ
Ре-рецепторами фагоцитов, специфичны­
ми к Ре-участку у тяжелой цепи (см. главу 8).
Напротив, гельминты слишком велики для
того, чтобы быть фагоцитированными, и они
лучше всего элиминируются с помощью эо­
зинофилов. Защита от этих паразитов заклю­
чается в покрытии их антителами, с которыми
связываются эозинофилы. Классом антител,
способных осуществить это, являются lgE, по­
скольку эозинофилы обладают высокоаффин­
ными рецепторами Ре-участка Е тяжелой цепи.
Таким образом, для эффективной иммунной
защиты организма необходимо, чтобы иммун­
ная система вырабатывала различные изотипы
антител в ответ на разные типы микробов, не­
смотря на то что все наивные В-лимфоциты,
специфичные ко всем этим микробам, экс­
прессируют антигенные рецепторы изотипов
lgM и lgD.
Другим функциональным последствием пе­
реключения изотипов является то, что проду­
цируемые антитела lgG способны связывать­
ся со специализированным Ре-рецептором,
называемым неонатальным Ре-рецептором
(Pc Rn). PcRn, экспрессируемый в плаценте,
опосредует перенос материнских lgG плоду,
обеспечивая защиту новорожденного, а PcRn,
экспрессируемый в эндотелиальных клет­
ках и фагоцитах, играет особую роль в защи­
те IgG от внутриклеточного катаболизма, тем
самым удлиняя его период полужизни в крови
(см. главу 8).
Переключение изотипов тяжелой цепи инду­
цируется сочетанием СD40L-опосредованных
сигналов и цитокинов. Эти сигналы действу­
ют на стимулированные антигеном В-клетки
и индуцируют переключение у некоторых по­
томков этих клеток. В отсутствие CD40 или
CD40L В-клетки секретируют только lgM и не
в состоянии переключаться на другие изоти­
пы, что указывает на важную роль этой пары
лиганд-рецептор в переключении изотипов.
Заболевание, называемое Х-сцепленным rиnep­
lgM синдромом, обусловлено мутациями в гене
CD40L, который локализуется на Х-хромосоме,
вызывающими выработку нефункциональных
форм CD40L у мужчин, наследующих мута­
цию. При этом заболевании большая часть сы-
- 1 88 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛ Ь НЫЕ ИММУН Н Ы Е ОТВЕТЫ

вороточных антител представляет собой IgM ,
что обусловлено дефектным переключением
изотипов тяжелой цепи. Кроме того, у паци­
ентов с этим заболеванием отмечается нару­
шение клеточно-опосредованного иммунитета
против внутриклеточных микробов, поскольку
CD40L важен для Т-клеточно-опосредованной
активации макрофагов и амплификации
Т-клеточных ответов ДК (см. главу 6).
Молекулярный механизм переключения изо­
типов, называемый класс-свич рекомбинацией,
заключается в том , что берется ранее сформи­
рованный VDJ экзон , кодирующий V домен µ
тяжелой цепи lg и перемещается вблизи нисхо-
дящей С-области (рис. 7 . 1 3). Продуцирующие
IgM В- клетки, которые не подвергаются пере­
ключению, содержат в локусе тяжелой цепи
Ig перестроенный VDJ экзон вблизи первого
кластера константной области, представляю­
щий собой Сµ. и Р Н К тяжелой цепи образует­
ся посредством сплайсинга VDJ экзона на Сµ
экзоны в первоначально транскрибированной
РНК, и эта и Р Н К транслируется с образо­
ванием µ тяжелой цепи, которая соединяет­
ся с легкой цепью, способствуя образованию
антитела IgM . Таким образом, первым анти­
телом , продуцируемым В-клетками , является
IgM . В интроне 5' каждой константной об-

Цитокины, продуцируемые
Переключение в слизистых тканях,
изотипов Разное IL-4 например, TGF-(1,
BAFF, другие

Главные
lgM

Активация
I Подклассы
иммуноглобулинов
( lgG1 , lgGЗ)

Зависимые
I lgE

Иммунитет
I lgA

Мукозальный
эффекторные комплемента от Fс-рецепторов к гельминтам иммунитет
функции ответы фагоцитов; (перенос lgA
активация комплемента; Дегрануляция через эпителий)
иммунитет тучных клеток
новорожденных (гиперчувствительность
(плацентарная передача) немедленного типа)

Рис. 7.1 2. Переключение изотипов (классов) тяжелой цепи иммуноглобулина.

Стимулированные антигеном В-лимфоциты могут дифференцироваться в иммуноглобулин М антителосе­
кретирующие клетки или под влиянием лиганда CD40 (CD40L) и цитокинов некоторые В-клетки могут диф­
ференцироваться в клетки, которые продуцируют разные изотипы тяжелой цепи иммуноглобулина. При­
ведены основные эффекторные функции некоторых из этих изотипов; антитела всех изотипов могут вы­
полнять функцию нейтрализации микробов и токсинов. Фактор, активирующий В-клетки, относящийся к се­
мейству факторов некроза опухолей (BAFF), - это цитокин, который может участвовать в переключении на
иммуноглобулин А, особенно при Т-независимых ответах. Переключение на подклассы иммуноглобулина G
у мышей стимулируется цитокином интерфероном IFNy, а у людей полагают, что эта стимуляция осущест­
вляется с помощью других цитокинов. IL-4 - интерлейкин-4; TGF-P - трансформирующий фактор роста р
 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛ Ь Н Ы Е ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ 1 89

ласти есть последовательность, богатая гуа­

нином-цитозином (GC), называемая сайтом П ерестроенная ДНК
в клетках,
переключения. Сигналы CD40 и цитокиновых продуцирующих lgM
рецепторов стимулируют транскрипцию по­

т
средством одной из константных областей, яв­ Сигналы хелперных
Т-клеток
ляющейся нижележащим Сµ. Во время класс­ (лиганда CD40,
свич рекомбинации сайт переключения выше цитокинов)

от Сµ рекомбинируется с сайтом переключе­

ния, расположен ным вблизи транскрипци­ Индукция
онно активной нижележащей константной
VDJ S µ С Sy С
AID
области , и промежуточная Д Н К удаляется.
Фермент, называемый индуцируемой актива­

!
:. - - . - - - - - - - - - - �
цией деаминазой (AI D), который индуциру­ . 1/. '
ется сигналами C D40, играет ключевую роль
в этом процессе. A I D превращает цитозины AID
транскрибированной Д Н К сайта переключе­
ния в урацил (U). Последовательные действия
других ферментов приводят к удалению ура­
цила и образованию разрывов Д Н К. Такой
процесс в обеих цепочках приводит к двух­ Реко м бинация
цепочечным разрывам Д Н К. Когда двухцепо­ Sµ на Sy;
делеция
чечные разрывы Д Н К в двух сайтах переклю­ промежуточных
чения сближаются и восстанавливаются , про­ генов С

!
межуточная Д Н К удаляется , и перестроенный
VDJ экзон, который изначально располагался
вблизи Сµ, может быть перенесен непосред­
ственно в верхнюю часть константной области 'У Р Н А V DJ Су
иного изотипа (например, IgG , IgA, IgE). В ре­

!
Транскрипция;
ААА
зультате В-клетки начинают продуцировать сплайсинг РНК

новый изотип тяжелой цепи ( определяемый

по С-области антитела) с той же специфично­ у протеин
стью, что и у исходной В-клетки , поскольку
Трансляция
специфичность определ .ется последователь­
ностью VDJ экзона, которая не изменена.
Цитокины, вырабатываемые фолликуляр­
ными хелперными Т-клетками, определяют,
какой изотип тяжелой цепи продуцирует ся

В В-клетке, продуцирующей иммуноглобулин М, перестроенный VDJ, кодирующий V-область, примыкает

Рис. 7. 1 3. Механизм переключения изотипов тяжелой цеп и и ммуноглобул ина.

к генам µ константной области (Сµ). Сигналы хелперных Т-клеток (лиганда CD40 и цитокинов) могут ин­
дуцировать рекомбинацию сайтов переключения (S), так что такие регионы, как перестроенный VDJ ДНК
приближаются к подконтрольным Сµ генам С, которыми на показанном примере являются гены Су. Фер­
мент-индуцируемая активацией деаминаза (AID), которая индуцируется в В-клетках сигналами Тfh-клеток,
изменяет нуклеотиды на сайтах переключения таким образом, что они могут расщепляться другими фер­
ментами и соединяться с подконтрольными сайтами переключения. Впоследствии, когда транскрибируется
ген тяжелой цепи, происходит сплайсинг VDJ-экзона на экзоны подконтрольного гена С с образованием тя­
желой цепи с новой константной областью, а следовательно - нового класса иммуноглобулинов. Следует
отметить, что, несмотря на то что С-область изменяется, регион VDJ и специфичность антитела сохранятся
(каждый ген С-области состоит из множества экзонов, но для простоты показан только один)
.. 190 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛЬНЫЕ ИММУНН Ы Е ОТВЕТЫ
(см. рис. 7. 12). Выработку опсон изирующих
IgG антител, которые связываются с фагоци­
тарными Fс-рецепторами, у людей стимулиру­
ют I L- 1 О и друтие цитокины, а у мышей - nре­
имушественно I FNy. П ри антительных ответах
эти цитоки ны продуцируются клетками Tfh.
Вырабатываемые антитела IgG опсонизиру­
ют микробы и способствуют их фагоцитозу
и внутриклеточному киллингу. Напротив, пе­
реключение на класс IgE стимулируется I L-4,
продуцируемым клетками Tfh. Функция IgE
заключается в элиминации гельминтов, они
действуют согласованно с эозинофилами , ко­
торые активируются друтим цитокином Th2,
I L-5. Как и следует ожидать, гельминты ин­
дуцируют сильные ответы Th2 и Tfh клеток.
Таким образом , характер ответа хелперных
Т-клеток на микроб направляет последующий
антительный ответ, оптимизируя его для борь­
бы с этим микробом. Это отличные примеры
того, как различные компоненты иммунной
Со м ати ческие мутации
в V генах =}
иммуноглобулина
Селекция
высокоаффинных
В-клеток
Мутации
Высокоаффи нное
антитело
Рис. 7.14. Созревание аффинности при анти­
тельных ответах.
На ранней стадии иммунного ответа продуцируют­
ся низкоаффинные антитела. Во время реакции
зародышевого центра соматическая мутация V
генов иммуноглобулина и селекция мутировавших
В-клеток с высокоаффинными антигенными рецеп­
торами приводит к выработке антител с высокой
аффинностью к антигену
системы согласованно регулируются и функ­
ционируют совместно, осуществляя защиту от
разных типов микробов, и того, как хелперные
Т-клетки могут функционировать в качестве
главных контролеров иммунных ответов.
На изотип вырабатываемых антител влияет
также участок иммунных ответов. Например,
антитело lgA я вляется основным изотипом,
продуцируемым в слизистых ли мфоидных
тканях, возможно, потому что в этих тканях
много таких цитокинов, как TG F-13, который
способствует переключению на IgA. IgA - это
основной изотип антител, которые могут ак­
тивно секретироваться через эпителий слизи­
стой (см. главу 8). В- 1 -клетки, по-видимому,
также являются ва ыми источниками анти­
тел lgA в слизистых тканях, особенно это каса­
ется антител к небелковым антигенам.
Созревание а ффинности
Созревание аффинности - это процесс,
посредством которого аффинность антител,
вырабатываемых в ответ на белковый анти­
ген, увеличивается при продолжительном или
неоднократном воздействии этого антигена
(рис. 7. 14). Благодаря созреванию аффинности
способность антител связываться с микробом
или микробным антигеном увеличивается,
если инфекция устойчивая или рецидивирую­
щая. Увеличение аффинности обусловлено то­
чечными мутациями в У областях и особенно
в антиген-связывающих гипервариабельных
участках генов, кодирующих вырабатываемые
антитела. Созревание аффинности отмечается
только при ответах на зависимые от хелперных
Т-клеток белковые антигены; это указывает на
то, что решающее значение для этого процесса
имеют хелперные клетки. Эти данные вызыва­
ют два вопроса: как мутации в генах Ig инду­
цируются в В-клетках и как происходит селек­
ция В-клеток с самой высокой аффинностью
(то есть самых полезных) для того, чтобы их
количество неуклонно возрастало?
Созревание аффинности происходит в за­
родышевых центрах лимфоидных фолликулов
и является следствием соматической сверх­
мутации генов lg в делящихся В-клетках, со­
провождаемой селекцией высокоаффинных
 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛ Ь Н Ы Е ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ

____н_
аив
_н_
а_
я_В-кае
- -
_ -.. �

Активация В-клеток Антиген

белковым антигеном 1
и хелперными Т-клетками

Миграция в зародышевый центр

В-клетки с соматически
мутировавшими V генами
и иммуноглобулины
с варьирующей
аффинностью к антигену

В-клетки с высокоаффинным
мембранным lg связывают
антиген на фолликулярных
дендритных клетках (FDCs )
и презентируют антиген
хелперным Т-клеткам

Фолликуляр я
хелперная
Т-клетка
(Tfh) i

В-клетки, которые
расоознают антиген
на FDC, и взаимодействуют
с хелперными Т-клетками,
отбираются для выживания,
другие В-клетки погибают Высоко­
аффинная В-клетка

Рис. 7.15. Селекция высокоаффинных В-клеток в зародышевом центре.

Некоторые активированные В-клетки мигрируют в фолликулы, образуя зародышевые центры, где они
подвергаются быстрой пролиферации и накапливают мутации в V генах иммуноглобулина. Эти В-клетки
продуцируют антитела с различной аффинностью к антигену. Фолликулярные дендритные клетки пред­
ставляют антиген, а В-клетки, которые распознают антиген, отбираются для выживания. Фолликулярные
дендритные клетки представляют антигены, используя Fс-рецепторы или рецепторы СЗ для связывания
иммунных комплексов с прикрепленными белками системы комплемента СЗЬ и СЗd (не показано). За­
хватившие антиген В-клетки подвергают его процессингу и представляют его фолликулярным хелперным
Т-клеткам в зароды шевых центрах, а сигналы от фолликулярных хелперных Т-клеток способствуют вы­
живанию В-клеток . Количество доступных антигенов уменьшается, поэтому только В-клетки, которые экс­
прессируют рецепторы с высокой аффинностью, могут связать и пиноцитировать антиген, что служит кри­
терием выбора для их выживания и последующего синтеза антител с в ысокой аффинностью
192 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛ Ь Н Ы Е ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ
В-клеток антигенов (рис. 7 . 15). В темных зо­
нах зародышевых центров (где сосредоточе­
ны пролиферирующие В-клетки) многочис­
ленные точечные мутации вносятся в гены lg
быстро делящихся В-клеток. Фермент AID,
который необходим для переключения изо­
типов, также играет решающую роль в сома­
тической мутации. Как показано выше, этот
фермент заменяет С на U. Урацилы, которые
образуются в lg У-области Д Н К, часто заме­
щаются тимидинами во время репликации
Д Н К, создавая С-Т мутации, или они удаля­
ются и восстанавливаются посредством под­
верженных ошибкам механизмов, что часто
приводит к внедрению нуклеотидов, не явля­
ющихся первоначальным мутировавшим ци­
тозином.
По имеющимся данным, частота мутаций
генов lg составляет одну на 1 03 пар оснований
в пересчете на деление клетки, что гораздо
выше частоты мутаций в большинстве других
генов. П о этой причине lg мутацию в зароды­
шевом центре В-клеток называют соматиче­
ской сверхмутацией. Эта интенсивная мутация
приводит к образованию различных клонов
В-клеток, молекулы Ig которых могут с ши­
роко варьирующей аффинностью связывать­
ся с антигеном, который инициировал ответ.
Следующим этапом этого процесса является
обнаружение В-клеток с самыми полезными
антигенными рецепторами.
В-клетки зародышевых центров подвер­
гаются апоптозу, если только их не спасает
распознавание антигена и помощь Т-клеток.
В то время как в зародышевых центрах про­
исходит соматическая сверхмутация генов
lg, антитела, секретируемые ранее во время
и_м мунного ответа, связывают остаточный
антиген. Образующиеся комплексы антиген­
антитело могут активировать комплемент.
Эти комплексы захватываются и представля­
ются ФДК, которые обитают в светлой зоне
зародышевого центра и экспрессируют ре­
цепторы Fс-участков антител и продуктов
системы комплемента, оба из которых помо­
гают представлять комплексы антиген-анти­
тело. В-клеткам, которые подверглись сома-
тической сверхмутации, дается возможность
связать антиген либо в ФДК, либо свободно
в зародышевом центре. Эти В-клетки могут
интернализировать антиген, подвергать его
процессингу и презентировать пептиды Tfh
клеткам зародышевого центра, которые затем
обеспечивают критические сигналы выжива­
ния. Высокоаффинные В-клетки более эф­
фективно борются за антиген и поэтому более
вероятно, что выживут они, а не В-клетки с Ig
с более низкой аффинностью к антигену, что
схоже с процессом дарвиновского выжива­
ния наиболее приспособленных. П ри разви­
тии иммунного ответа на белковый антиген,
а также при повто . ном воздействии антигена
количество вырабатываемых антител увели­
чивается. Как следствие, уменьшается коли­
чество антигенов, имеющееся в зародышевых
центрах. В-клетки, которые выбираются для
выживания, должны быть способны связы­
вать антиген при все более низких концен­
трациях, поэтому это клетки, антигенные ре­
цепторы которых обладают все более высокой
аффинностью.
Ф ормирование плазмоцитов
и В-клеток памяти
Активированные В-клетки зародышевых
центров могут дифференцироваться в долгожи­
вущие плазмоциты и клетки памяти. Антитело­
секретирующие клетки поступают в кровоток
и называются плазмобластами. Из крови они,
как правило, мигрируют в костный мозг или
слизистые ткани, где могут жить годами в виде
плазмоцитов, и продолжают вырабатывать
высокоаффинные антитела даже после эли­
минации антигена. По подсчетам, больше по­
ловины антител в крови здорового взрослого
человека продуцируются этими долгоживущи­
ми плазмоцитами; таким образом, циркулиру­
ющие антитела отражают историю антигенно­
го воздействия каждого индивида.
Эти антитела обеспечивают уровень не­
медленной защиты, если антиген (микроб или
токсин) снова проникает в организм.
 ГЛАВА 7.
Часть активированных В-клеток, нередко
являющихся потомками высокоаффинных
В - клеток с переключенным изотип о м , не
дифференцируются в активные антителосе­
кретирующие клетки , но вместо этого стано­
вятся клетками памяти. В-клетки памяти не
секретируют антитела, а циркулируют в кро­
ви и обитают в слизистых и других тканях.
Они выживают на протяжении месяцев и лет
в отсутствие дополнительного воздействия
антигенов, подвергаются медленной циклич­
ности и готовы к быстрому ответу в случае
повторного внедрения антигена. П оэтому па­
мять о Т -зависимом антительном ответе мо­
жет сохраняться на протяжении всей жизн и .
Необходимость активации функционально
покоящихся В-клеток памяти с целью диф­
ференциации в плазмоциты и особенно роль
помощи Т -клеток в этой реакции до конца не
изучены.
АНТИТЕЛ Ь Н Ы Е ОТВ ЕТЫ НА
Т - Н Е ЗАВИСИМЫ Е АНТИГЕН Ы
П олисахариды , липиды, другие небелко­
вые антигены вызывают антительные ответы
без участия хелперных Т-клеток. Напомним,
что эти небелковые антигены не могут свя ­
зываться с молекулами ГКГС, поэтому их не
видят Т-клетки (см. главу 3). У многих бак­
терий есть богатые полисахаридами капсулы,
и защита от этих бактерий опосредована пре­
имущественно антителами , которые связы­
ваются с капсульными полисахаридами и на­
целены на фагоцитоз бактерий. Антительные
ответы на Т-независимые антигены отли­
чаются от ответов на белки, и большинство
таких различий обусловлено ролям и хелпер­
ных Т -клеток в антительных ответах на белки
(рис. 7 .16; см. также рис. 7.2). И нтенсивное
перекрестное связывание BCRs многовалент­
ными антигенами может достаточно сильно
активировать В - клетки , чтобы стимулиро­
вать их пролиферацию и дифференциацию
без необходимости в помощи Т -клеток. По­
лисахариды также активируют систему ком­
племента, и многие Т - независимые антигены
ГУМОРАЛ Ь Н Ы Е ИММУН Н Ы Е ОТВЕТЫ 1 93
занимают TLR, тем самым обеспечивая акти­
вирующие сигналы В-клеткам, которые уси­
ливают активацию В-клеток при отсутстви и
помощи Т-клеток (см. рис. 7.5).
РЕГУЛ Я ЦИ Я ГУМОРАЛЬН Ы Х
И М МУН Н Ы Х ОТВЕТО В: ОБРАТНА Я
СВ ЯЗЬ АНТИТЕЛ
После дифференциации В -лимфоцитов
в антителосекретирующие клетки и клет­
ки памяти часть этих клеток живет длитель­
ное время, но большинство активированных
В -клеток, вероятно , погибает в результате
апоптоза. П остепенная потеря активирован­
ных В-клеток способствует физиологическо­
му снижению гуморального и ммунного отве­
та. В - клетки используют также специальный
механизм прекращения выработки антител .
При выработке антител IgG и их циркуляции
по организму антитела связываются с анти­
генами , все еще присутствующими в кро­
ви и тканях, образуя и ммунные комплексы.
В-клетки , специфичные к антигену, могут
связать антигенную часть иммунного ком­
плекса с помощью своих Ig рецепторов. В то
же время Ре-конец прикрепленного антитела
IgG может быть распознан особым типом Рс­
рецепторов, экспрессируемых на В-клетках
(а также на многих м иелоидных клетках) ; эти
рецепторы называются Pcy RI I B (рис. 7 .17).
Эти Ре-рецепторы передают ингибирующие
сигналы, которые прекращают сигнал ы , ин­
дуцированные антигенными рецепторами ,
тем самым завершая В - клеточные ответы.
Этот процесс, при котором антитела, связан­
ные с антигенам и , и нгибируют дальнейшую
выработку антител, называется обратной свя­
зью антител. Она предназначена для заверше­
ния гуморальных и м мунных ответов после
выработки достаточного количества антител
IgG. И н гибирование с помощью PcyR I I B
также нацелено на ограничение антительных
ответов против собственных антигенов, а по­
лиморфизм гена, кодирующего этот рецеп­
тор, ассоциирован с аутоиммунным заболева-
 ГЛАВА 7, ГУМОРАЛЬНЫЕ И ММУН Н Ы Е ОТ В ЕТЫ

нием - системной красной волчанкой (СКВ) Гуморальные иммунные ответы на небел­

(см. главу 9).
РЕЗЮМЕ
Гуморальный иммунитет опосредован ан­
тителами, которые связываются с внеклеточ­
ными микробами и их токсинами, которые
нейтрализуются или предназначены для разру­
шения фагоцитами и системой комплемента.
ковые антигены инициируются распознава­
нием антигенов специфическими мембран­
ными иммуноrлобулиновыми антигенными
рецепторами н аивных В-клеток. Связыва­
ние многовалентного антигена перекрестно
сшивает антигенные рецепторы специфи­
ческих В-клеток, и биохимические сигна­
лы передаются внутрь В-клеток с помощью
Ig-ассоциированных сигнальных белков. Эти

Тимус-зависимый Тимус-независимый
антиген антиген

Химическая Полимерные антигены,

природа особенно полисахариды;
также гликолипиды,

ьььь
нуклеиновые кислоты

Особенности
антительного
ответа

Переключение Низкий уровень переключения на lgG

изотипов

lgG
lgM lgG
lgA lgM

Созревание Да Мало или нет

аффинности

Плазматические Долгоживущие Короткоживущие

клетки

Вторичный ответ Да Отмечаются только

(В-клетки памяти) при некоторых
полисахаридных
антигенах

Рис. 7.1 6. Характеристики антительных ответов на Т-зависимые и Т-независимые антигены.

Т-зависимые антигены (белковые) и Т-независимые антигены (небелковые) индуцируют антительные
ответы с разными характеристиками, которые в основном отражают влияние хелперных Т-клеток при
Т-зависимых ответах на белковые антигены и отсутствие помощи Т-клеток при Т-независимых ответах.
lg - иммуноглобулин
 ГЛАВА 7. ГУМО РАЛ Ь Н Ы Е ИММУНН Ы Е ОТВЕТЫ 195

�"t,
сигналы индуцируют клональную экспансию
В-клеток и секрецию IgM.
Гуморальные иммунные ответы на белко­ Секретируемое антитело
вые антигены, называемые Т-зависимыми образует комплекс
с антигеном
ответами, инициируются посредством связы­
вания белка со специфическими иммуногло­
булиновыми рецепторами наивных В-клеток Комплекс
, \

,, 1

в лимфоидных фолликулах. Это приводит антиген-антитело

связывается
I
\
\

к генерированию сигналов, подготавливаю­

, \
с В-клеточными , 1
lg- и Fс-рецепторами
щих В-клетки к взаимодействию с активиро­
\
\
\

ванными хелперными Т-клетками , которые

экспрессируют C D40L и секретируют цито­
кины. В-клетки интернализируют, подверга­
ют этот антиген процессингу и презентируют
представленные комплексом ГКГС I I клас­
са-пептиды активированным Т-хелперам,
специфичным к представленному комплексу
пептид- ГКГС. Эти хелперные Т-клетки спо­
собствуют ранней активации В-клеток на вне­
фолликулярных участках.
Ранний Т -зависимый гуморальный от­

... . . . . .
вет происходит во внефолл икулярных очагах
и генерирует н изкие уровни антител с не­ Ингибирование ""'(•
ITIM
ITAM
большим переключением изотипов, которые В-клеточного
ответа
продуцируются короткоживущими плаз­
моцитами.
Активированные В-клетки индуцируют Блокирование сигнала
В-клеточного рецептора
дальнейшую активацию Т -клеток и их диф­
ференциацию в Тfh-клетки . В-клетки вместе
с Тth-клетками мигрируют в фолликулы и об­
разуют зародышевые центры. Рис. 7.1 7. М еханизм обратной связи продукции
Секретируемые антитела иммуноглобулины G об­
антител.
Полный Т -зависимы ~ гуморальный ответ
развивается в зародышевых центрах и приво­ разуют иммунные комплексы (комплексы антиген­
антитело). Антиген (показан здесь в виде вируса, но
чаще это растворимый антиген). Комплексы взаи­
дит к расширенному переключению изоти­

модействуют с В-клетками, специфичными к анти­

пов и созреванию аффинности; образованию
гену, при этом мембранные иммуноглобулиновые
долгоживущих плазмоцитов, секретирующих
антигенные рецепторы распознают эпитопы анти­
антитела на протяжении многих лет; и к раз­
гена, а определенный тип Fс-рецепторов (FcyRIIB)
витию долгоживущих В-клеток памяти, кото­
рые быстро отвечают на повторное столкнове­ распознает связанное антитело. Fс-рецепторы
блокируют активирующие сигналы антигенного
рецептора, прекращая активацию В-клеток . Ци­
ние с антигеном посредством пролиферации

топлазматический домен В-клеточного рецептора

и секреции высокоаффинных антител.

FcyRI I B содержит IТIM , который с вязывает фер­

Переключение изотипов тяжелой цепи (или
переключение классов) - это процесс, посред­
ством которого изменяется изотип, но не спе­
цифичность антител, продуцируемых в ответ на
антиген, по мере осуществления гуморального
ответа. Переключение изотипов стимулируется
менты, ингибирующие активацию В-клеток , опос­
редованную антигенными рецепторами. ITAM -
иммунорецепторный тирозиновый активирующий
мотив; ITIM - иммунорецепторный тирозиновый
ингибирующий мотив
1 96 ГЛАВА 7. ГУМОРАЛ Ь Н Ы Е ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ
комбинацией CD40L и цитокинов; и те, и дру­
гие экспрессируются хелперными Т-клетками.
Разные цитокины индуцируют переключение
на разные изотипы антител, что позволяет им­
мунной системе наиболее эффективным спосо­
бом отвечать на различные типы микробов.
Созревание аффинности - это процесс,
посредством которого аффинность антител
к белковым антигенам увел ичи вается при
продолжительном ил и повторном воздей ­
ствии антигенов. Этот процесс инициируется
сигналами Тfh-клеток, что приводит к мигра­
ции В-клеток в фолликулы и к образованию
зародышевых центров. Здесь В-клетки быстро
пролиферируют, а их У-гены Ig подвергаются
интенсивной соматической мутации. Анти­
ген может быть представлен ФД К в зароды­
шевых центрах. В-клетки , которые с высокой
аффинностью распознают антиген , проходят
селекцию на выживание и дают толчок к со­
зреванию аффинности антительного ответа.
1 В О П Р О С Ы длq О Б С УЖДЕ Н И Я
1 . Назовите сигналы, которые индуцируют
В-клеточн ые ответы на белковые антигены
и полисахаридные антигены.
2. В чем заключаются основные различия
между первичными и вторичными анти­
тельными ответами на белковый антиген?
3. Как Т-хелперы, специфичные к антигену,
взаимодействуют с В-лимфоцитами, специ­
фичными к тому же антигену? В каких
участках лимфатического узла преимуше­
ственно происходя:г эти взаимодействия?
4. Назовите сигналы, которые индуцируют
переключение изоти пов тяжелой цепи ,
и укажите, в чем состоит важность этого
Полисахариды , липиды и другие небелко­
вые антигены называются Т - независимыми
антигенами, поскольку они и ндуцируют
антительные ответы без помощи Т-клеток.
Большинство Т-независимых антигенов со­
держат множество идентичных эп итопов,
способных перекрестно связы вать многие
иммуноглобулиновые рецепторы В-клеток,
генерируя сигналы, которые стимулируют
В-клеточные ответы даже в отсутствие акти­
вации Т-хелперами. При антительных ответах
на Т -независимые антигены отмечается менее
выраженное переключение изотипов тяжелых
цепей и созревание аффинности, чем харак­
терное для ответа . на Т -зависимые белковые
антигены.
Секретируем ые антитела образуют им­
мунные комплексы с остаточным антигеном
и прекращают активацию В-клеток, занимая
Fс-рецепторы В-клеток.
феномена для иммунной защиты организ­
ма от различных микробов?
5. Что такое созревание аффинности? Как
оно индуцируется и как выбираются для
выживания высокоаффинные В-клетки?
6. Назовите характеристики антительных от­
ветов на полисахариды и липиды. Какие
типы бактерий чаще всего стимулируют
эти типы антительных ответов?
 Э ффе кторные механизмы
•

•
гумор ального иммунитета
• •
• • Элиминация внеклеточных
микроорганизмов и токсинов

ПЛАН ГЛА В Ы
Свойства антител, которые определяют Функции системы комплемента . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
их эффекторную функцию . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . .. . . . 1 98 Регуляция активации системы
Нейтрализация микробов и микробных комплемента . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 1
токсинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 1 Функции антител в особых
Опсонизация и фагоцитоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202 анатомических участках . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 3
Антителозависимая клеточная Мукозный и ммунитет . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 3
цитотоксичность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 Иммунитет новорожденных . . . . . . . ...................... 2 1 5
Реакции, опосредованные иммуноглобулином Е Уклонение микробов от гуморального иммунитета ... 2 1 5
и эозинофилами/тучными клетками . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 Вакцинация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 6
Система комплемента . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . �. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205 Резюме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .. . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . 2 1 7
Пути активации системы комплемента . . . . . . . . . . . 205 Вопросы для обсуждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . 2 1 8

Гуморальный иммунитет - это тип иммун­ микроорганизмами до того, как они проник­
ной защиты организма, опосредованный се­ нут в клетки организма хозяина, или во время
кретируемыми антителами; он необходим для их прохождения от инфицированных клеток
защиты от внеклеточных микробов и их ток­ к неинфицированным, тем самым предотвра­
синов. Антитела предотвращают инфекции, щая распространение инфекции. Нарушения
блокируя связывание ми обов с клетками ор­ выработки антител ассоциированы с повы­
ганизма хозяина и проникновение в них. Ан­ шением восприимчивости к инфекциям, вы­
титела также связываются с микробными ток­ званным множеством бактерий , вирусов и па­
синами и предотвращают осуществляемое ими разитов. Все применяемые в настоящее время
повреждение клеток. Кроме того, функция вакцины действуют посредством стимуляции
антител заключается в элиминации микробов, выработки антител. В этой главе описывается ,
токсинов и инфицированных клеток из орга­ как антитела обеспечивают защиту от инфек­
низма. Несмотря на то что антитела являются ций, задаваясь следующими вопросами.
основным механизмом адаптивного имму­ • Какие механизмы используют секрети­
нитета, направленного против внеклеточных руемые антитела для борьбы с различны­
микробов, они не могут достигать микробов, ми типами инфекционных агентов и их
живущих внутри клеток. Однако гумораль­ токсинов?
ный иммунитет имеет жизненно важное зна­ • Какова роль системы комплемента в защи­
чение даже для защиты от микроорганизмов, те от микробов?
живущих внутри клеток, таких как вирусы,
поскольку антитела могут связаться с этими
1 97
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРН Ы Е МЕХАН ИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУНИТЕТА
• Как антитела борются с микробами, кото­
рые проникают в ЖКТ и дыхательные пути?
• Как антитела защищают плод и новорож­
денного от инфекций?
Прежде чем описать механизмы, посред­
ством которых антитела выполняют свои
функции в иммунной защите организма, мы
рассмотрим характеристики молекул антител,
важные для этих функций.
С ВО Й С ТВА АНТИТЕЛ,
ОПРЕ Д ЕЛЯ ЮЩИ Е ЭФФЕ КТОРНУЮ
ФУН КЦИЮ
Несколько особенностей выработки анти­
тел и их структуры в значительной степени
способствуют функционированию этих моле­
кул в иммунной защите орган изма.
Антитела функционируют в кровотоке, во
всех тканях организма и в просветах слизи­
стых органов. Антитела продуцируются по­
сле стимуляции В-лимфоцитов антигенами
в периферических (вторичных) лимфоидных
органах (лимфатических узлах, селезен ке,
слизистых лимфоидных тканях) и на ткане­
вых участках воспален ия. М ногие из сти­
мулированных антигенами В-лимфоцитов
дифференцируются в антителосекретирую­
щие плазмоциты, некоторые из них остают­
ся в лимфоидных органах или в воспаленных
тканях, а другие мигрируют в костный мозг
и обитают в нем. Различные плазмоциты
синтезируют и секретируют антитела разных
изотипов (классов) тяжелых цепей. Эти се­
кретируемые антитела поступают в кровь, от­
куда могут достичь любого периферического
участка инфекции или проникнуть в секреты
слизистых оболочек, где они предотвращают
инфицирование микробами, пытающимися
проникнуть через эпителий.
Защитные антитела продуцируются во время
первого (первичного) ответа на микроб, а в боль­
ших количествах - во время последующих
(вторичных) ответов (см. рис. 7.3 в главе 7). Вы­
работка антител начинается в течение 1 -й не­
дели после инфицирования или вакцинации.
Плазмоциты, которые мигрируют в костный
мозг, продолжают продуцировать антитела на
протяжении нескольких месяцев или лет. Если
микроб еще раз попытается инфицировать ор­
ганизм хозяина, постоянно секретируемые ан­
титела обеспечат немедленную защиту. В то же
время клетки памяти, которые развились во
время первоначального В-клеточного ответа,
после столкновения с антигеном быстро диф­
ференцируются в антителопродуцирующие
клетки, обеспечивая большой выброс антитела
для более эффективной защиты от инфекции.
Задача вакцинации заключается в стимуляции
развития долгоживуших плазмоцитов и клеток
памяти.
Антитела исполь уют свои антиген-связыва­
ющие области (Fab для связывания микробов
и токсинов и блокирования их вредного воз­
действия, и они используют свои Fс-области
для активации разнообразных эффекторных
механизмов, которые элиминируют эти микро­
бы и токсины (рис. 8. 1). Это пространственное
разделение распознавания антигенов и эффек­
торных функций молекул антител бьmо опи­
сано в главе 4. Антитела блокируют инфекци­
онность микробов и вредоносное воздействие
микробных токсинов, просто связывая микро­
бы и токсины и используя для этого только
свои FаЬ-области. Для выполнения других
функций антител необходимо участие раз­
личных компонентов иммунной защиты орга­
низма, таких как фагоциты и система компле­
мента. Fс-участки молекул Ig, образованные
константными областями тяжелых цепей, со­
держат сайты связывания Fс-рецепторов фа­
гоцитов и белков системы комплемента. Свя­
зывание антител с Fс-рецепторами и белками
системы комплемента происходит только по­
сле того, как несколько молекул Ig распознают
микроб или микробный антиген и прикрепят­
ся к нему. Поэтому даже Fс-зависимые функ­
ции антител требуют распознавания антигенов
FаЬ-областями. Это характерная особенность
антител гарантирует, что они активируют эф­
фекторные механизмы только при необхо­
димости, то есть когда они распознают свои
антигены-мишени.
Переключение изотипов (классов) тяжелых
цепей и созревание аффинности усиливают за-
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРН Ы Е МЕХАНИЗМ Ы ГУМОРАЛ Ь НОГО И М МУН ИТЕТА

0 Нейтрализация
микробов и токсинов
�
/ Фагоцит
Анти а /
:. � Опсонизация
�
и фагоцитоз микробов

�
Микроб
-,t1' - ..
Антителозависимая
клеточная
цитотоксичность

Естественная
клетка-киллер
Лизис микробов

Фагоцитоз микробов,
опсонизированных
фрагментами комплемента
(например, СЗЬ)

Активация
комплемента
Воспаление

___
6
1--_______''__ ______ _______________________
э
Изотип т 1
фе к орнь _ )
I ф_ е фу нкци и
антитела

lgG Нейтрализация микробов и токсинов.

Опсонизация антигенов для фагоцитоза макрофагами и нейтрофилами.
Активация классического пути комплемента.
Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность,
опосредованная естественными клетками-киллерами .
Иммунитет новорожденных: перенос материнских антител
через плаценту и кишечник.
Ингибирование активации В-клеток по типу обратной связи

lgM Активация классического пути комплемента

lgA Мукозный иммунитет: секреция lgA в просвет желудочно-кишечного

тракта и дыхательных путей; нейтрализация микробов и токсинов

lgE Защита от гельминтов, опосредованная эозинофилами

и тучными клетками

Антитела вырабатываются посредством активации В-лимфоцитов антигенами и с помощью других сигналов

Ри с. 8.1 . Эффекторные функции антител.
(не показаны). Антитела с различными классами (изотипами) тяжелых цепей выполняют разные эффектор­
ные функции, как схематически показано в разделе (А) и представлено в разделе (Б) (некоторые свойства
антител перечислены в главе 4, рис. 4.3). lg - иммуноглобулин
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРН Ы Е МЕХ АНИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО И М МУН ИТЕТА
щитные функции антител. Переключение изо­
типов и созревание аффинности - это два
изменения , которые происходят в антителах,
продуцируемых стимулированными антиге­
ном В-лимфоцитами, особенно при ответах
на белковые антигены (см. главу 7). Пере­
ключение изотипов тяжелых цепей влечет
за собой выработку антител с отдельными
Ре-участками , способными выполнять раз­
личные эффекторные функции (см. рис. 8.1).
П осредством переключения на различные
изотипы антител в ответ на разные микробы
гуморальная иммунная система может при­
влекать разнообразные механизмы организма,
которые являются оптимальными для борьбы
с этими микробами. Созревание аффинности
индуцируется посредством продолжительной
Вы с вобождение
lgG из FcRn
----------..
под действием
Белок внеклеточного рН >7-
плаз мы
Эндоцитозная
вези кула Реци кл и рующая t
эндосома
лобул и н .---.
lg связывается
с FcRn в эндосоме
Неонатальный J
Fс-рецептор
Комплексы 111 - FcRn,
распределен11,ые в рецикли-
/
рующую эндосому Л
изосома
-----­
Другие белки,
рН эндосомы <7
деградирующие в лизосомах
Рис. 8.2. Fс-рецептор новорожденных (FcRn)
обусловливает длительный период полужизни
молекул lgG.
Циркулирующие и внесосудистые антитела lgG
(преимущественно подклассов lgG 1 , lgG2 и lgG4)
поглощаются эндотелиальными клетками и фаго­
цитами и связывают FсRп-рецептор, присутствую­
щий в кислой среде эндосом. В этих клетках FcRn
секвестрирует молекулы lgG в везикулах эндосом
(рН -4). Комплексы FcRn-lgG рециркулируют обрат­
но на клеточную поверхность, где они подвергают­
ся нейтральным значениям рН (-7) крови, что вновь
высвобождает связанные антитела в кровоток или
тканевую жидкость lg - иммуноглобулин
или повторяющейся стимуляции белковыми
антигенами и приводит к выработке антител
со все более высокой аффинностью к анти­
гену в сравнении с аффинностью изначально
секретируемых антител. Это свойство увели­
чивает способность антител связываться с ми­
кробами и осуществлять их нейтрализацию
и элиминацию. Прогрессирующее увеличе­
ние аффинности антител при повторной сти­
муляции В-клеток я вляется одной из причин
рекомендуемой практики проведения множе­
ственных курсов иммунизации одним и тем
же антигеном для выработки защитного им­
мунитета.
Переключение Hi изотип lgG удлиняет пе­
риод, в течение которого антитела остаются
в крови, и поэтому увеличивает функциональ­
1А- ную активность антител. Период полужизни
большинства циркулирующих антител в крови
� составляет от нескольких часов до несколь­
ких дней, но IgG обладает необычно длин­
ным периодом полужизни благодаря особому
механизму, включающему определенный Рс­
рецептор. Н еонатальный Ре-рецептор ( PcRn)
экспрессируется в плаценте, эндотелии, фа­
гоцитах и в нескольких других типах клеток.
В плаценте PcRn переносит антитела из кро­
вотока матери в кровоток плода (рассматри­
вается ниже) . В других типах клеток PcRn
защищает антитела IgG от внутриклеточного
катаболизма (рис. 8.2). FcRn обнаруживается
в эндосомах эндотелиальных клеток и фагоци­
тов, где он связывается с IgG , поглощенным
клетками. После связывания с PcRn IgG воз­
вращается в кровоток или ткань, тем самым
избегая расщепления лизосомными фермента­
ми. Этот уникальный механизм защиты белка
крови является причиной того, почему период
полужизни антител IgG составляет приблизи­
тельно 3 нед, что значительно дольше периода
полужизни других изотипов Ig и большинства
других белков плазмы.
Это свойство Ре-областей IgG было ис­
пользовано для увеличения периода полу­
жизни других белков посредством связывания
белков с Ре-областью IgG (рис. 8.3). Одним из
нескольких терапевтических средств, осно­
ванных на этом принципе, является рецептор
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРН Ы Е М ЕХАНИЗ М Ы ГУМ ОРА Л Ь НО ГО ИММУН ИТЕТА
ФНО - Ре-слитый белок, который функци­
онирует как антагонист ФНО и применяется
для лечения различных воспалительных забо­
леваний. При связывании внеклеточного до­
мена рецептора ФНО с Ре-участком молекулы
человеческого IgG с помощью метода генной
инженерии период полужизни химерного бел­
ка становится гораздо более продолжитель­
ным, чем период полужизни самого раствори­
мого рецептора.
После этого введения приступим к рас­
смотрению механизмов, используем ых анти­
телами для борьбы с инфекциями. Большая
часть главы посвящена эффекторным меха­
низмам, на которые не влияют анатомиче­
ские факторы ; это значит, что они могут быть
активными в любом месте организма. В кон­
це главы опишем особенности функциони­
рования антител в определенных анатомиче­
ских участках.
Н ЕЙТРАЛИЗАЦИЯ М И КРОБОВ
И М И КРОБН Ы Х ТОКСИНОВ
Антитела связываются с микробами и бло­
кируют или нейтрализуют инфекционность ми­
кробов и взаимодействия микробных токсинов
с клетками организма хозяина (рис. 8.4). Анти­
тела в секретах слизистых оболочек кишечни­
ка и дыхательных путей блокируют проникно­
вение заглатываемых и вдыхаемых микробов
(рассматривается далее в этой главе) . После
проникновения микроб · в организм хозяина
они используют молекулы своих оболочек или
клеточных стенок для связывания с клетками
организма хозяина и проникновения в н их.
Антитела могут прикрепляться к этим поверх­
ностным молекулам микробов, предотвращая
и нфицирование микробами клеток организ­
ма хозяина. Действие самых эффективных
имеющихся на сегодняшний день вакцин за­
ключается в стимуляции выработки нейтра­
лизующих антител, блокирующих начальную
инфекцию. Микробы, которые с пособны
проникнуть в клетки организма хозяина, мо­
гут размножаться внутри клеток, а затем вы­
свобождаться и продолжать инфицировать
соседние клетки. Антитела могут нейтрали-
TNF
Fc
Гибридный белок
Анти-ТNF lgG слияния
TNFR-lgG Fc
Рис. 8.3. Антитела и Fс-содержащие гибридные
Антитела, специфичные к фактору некроза опухо­
белки.
лей (TNF) (слева), могут связывать и блокировать
активность цитокинов и оставаться в кровотоке
в течение длительного времени (несколько недель)
благодаря рециркуляции с помощью неонатального
Fс-рецептора (FcRn). Растворимый внеклеточный
домен рецептора фактора некроза опухолей (спра­
ва) также может действовать как антагонист цито­
кина, и связывание растворимого рецептора с до­
меном Fc иммуноглобулина G с помощью метода
генной инженерии приводит к увеличению периода
полужизни химерных белков в крови посредством
того же FсRn-зависимого механизма. lg - иммуно­
глобулин
зовать микробов во время их прохождения от
клетки к клетке и тем самым ограничивать
распространение инфекции: Если инфекци­
онный микроб колонизирует организм хозя­
ина, его вредоносное воздействие может быть
обусловлено эндотоксинами и экзотоксина­
ми, которые часто связываются со специфи­
ческими рецепторами клеток организма хозя­
ина с целью опосредования своих эффектов.
Антитела препятствуют связыванию токсинов
с клетками организма хозяина и блокируют их
вредные эффекты. Демонстрация этого типа
защиты, опосредованной введением антител
к дифтерийному токсину, проведенная Эми­
лем фон Берингом и Китасато Сибасабуро,
была первым формальным доказательством
терапевтического иммунитета против микроба
или его токсина, названного впоследствии се­
ротерапией, и послужила основой присужде­
ния Берингу первой Нобелевской премии по
физиологии в 1 90 1 г.
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРН Ы Е МЕХАНИЗМЫ ГУМОРА Л Ь НОГО И ММУНИТЕТА

ОПСО Н И ЗАЦИЯ И Ф АГОЦИТОЗ цепей, назы ваемым PcyRI (C D64), который

Антитела покрывают микробы и способ­
ствуют их поглощению фагоцитами (рис. 8.5).
Процесс покрытия частиц для последующего
фагоцитоза называется опсонизацией, а моле­
кулы, которые покрывают микробов и усили­
вают их фагоцитоз, называются опсонинами.
Когда с микробом связываются несколько мо­
лекул IgG , ряд их Ре-областей отдален от по­
верхности микроба. Если антитела относятся
к конкретным изотипам (IgG 1 и IgG 3 у лю­
дей), их Ре-области связываются с высокоаф­
финным рецептором Ре-областей у тяжелых
экспрессируется в нейтрофилах и макрофагах
(рис. 8.6). Фагоцит окружает прикрепленный
микроб своей цитоплазматической мембраной
и поглощает микроб в везикулу, называемую
фагосомой, которая сливается с лизосомам и.
Связывание Ре-хвостов антител с PcyR I так­
же активирует фагоциты, поскольку PcyRI со­
держит сигнальную цепь, которая запускает
многочисленные биохимические пути в фаго­
цитах. В лизосомах активированных нейтро­
филов и макрофагов вырабатывается большое
количество активных форм кислорода, оксида
азота и протеолитических ферментов, каждый

Без антитела С антителом

0 Микроб проникает через эпителиальный барьер

Антитела блокируют
проникновение
микробов через
эпителиальный барьер

Клетки
эпителиального
барьера

G) Инфицирование клетки микробом

Антитела блокируют
связывание микробов
с клетками
и их инфицирование

Тканевая клетка Инфицированная

тканевая клетка

G) Патологический эффект токсина

Антитела блокируют
Рецептор токсина связывание токсина
на клеточной с клеточным рецептором

Патологический эффект токсина

(например, некроз клеток)

Рис. 8.4. Нейтрализация микробов и токсинов антителами.

А. Антитела на эпителиальных поверхностях, таких как желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути,
блокируют проникновение заглатываемых и вдыхаемых микробов соответственно. Б. Антитела предотвра­
щают связывание микробов с клетками, тем самым блокируя способность микробов инфицировать клетки.
В . Антитела блокируют связывание токсинов с клетками, ингибируя патологические эффекты токсинов
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРН Ы Е МЕХАН ИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУНИТЕТА

Связывание
Оп со низация опсо низированных Сигналы Киллинг
м икроба Fс-рецепторо в Фагоцитоз
м икробов активируют
п огл ощенн ого
посредством lgG с Fс-рецепторам и микроба микроба
фагоцитов (FcRI) фагоциты

Антитело lgG

Рис. 8.5. Антитело-опосредованная опсонизация и фагоцитоз микробов.

Антитела некоторых подклассов lgG (lgG1 и lgGЗ) связываются с микробами, после чего распознаются Fс­
рецепторами фагоцитов. Сигналы Fс-рецепторов способствуют фагоцитозу опсонизированных микробов
и активируют фагоциты для разрушения этих микробов. lg - иммуноглобулин

из которых способствует разрушению погло­ бактерий. Вот почему пациенты, подвергши­

щенного микроба. Опосредованный антите­
лами фагоцитоз является основным механиз­
мом защиты от инкапсулированных бактерий,
таких как пневмококки. Богатые полисаха­
ридами капсулы этих бактерий в отсутствие
антител защищают микроорганизмы от фаго­
цитоза, но опсонизация антителами способ­
ствует фагоцитозу и разрушению бактерий.
В селезенке содержится большое количество
фагоцитов, и она является важным участком
фагоцитарного клиренса опсонизированных
еся спленэктомии, восприимчивы к диссеми­
нированным инфекциям, вызванным инкап­
сулированными бактериями.
Один из Fсу-рецепторов, FcyRIIB, не опос­
редует эффекторные функции антител, а скорее
останавливает выработку антител и уменьшает
воспаление. Роль FcyRII B в ингибировании
активации В-клеток по типу обратной свя­
зи была рассмотрена в главе 7 (см. рис. 7. 16).
FcyRI I B также ингибирует активацию макро­
фагов и ДК и поэтому может также выполнять

Fс-рецептор Аффинность к lg Распределение в клетке I Функция

Рецептор FcRI В ысокая, связывает lgG1 Макрофа ги, Фагоцитоз;

(CD64) и lgGЗ нейтрофилы активация фагоцитов

FcyRIIB Низкая В-лимфоциты, дендритные И нгибирование В-клеток

(CD32) клетки тучные клетки, по типу обратной с вязи,
нейтрофилы, макрофаги аттенуация воспаления

.
FcyRIIIA Низкая Естественные Антителозавис и м ая клеточная
(CD 1 6) клетки-киллеры цитотоксичность (АЗКЦ)

FceRI В ысокая, с вязывает lgE Тучные клетки, базофилы, Активация (дегрануляция)

эозинофилы тучных клеток и базофилов

Рис. 8.6. Fс-рецепторы.

Клеточное распределение и функции различных типов Fс-рецепторов человека
 ГЛАВА 8. Э ФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО И ММУН ИТЕТА
противовоспалительную функцию. Объеди­
ненные в пул lgG здоровых доноров вводятся
внутривенно при лечении различных воспали­
тельных заболеваний. Этот препарат называ­
ется внутривенным иммунным глобулином, и его
благотворный эффект при этих заболеваниях
частично опосредован связыванием с FcyRI I B
различных клеток.
АНТИТЕЛОЗАВИСИМАЯ КЛЕТОЧНАЯ
цитотоксичность
NK связываются с покрытыми антителами
клетками и разрушают эти клетки (рис. 8. 7).
NK экспрессируют Fсу-рецептор, называемый
FcyRI I I (CD l б) , который является одним из
нескольких видов рецепторов, активирующих
NK (см. главу 2). FcyRI I I связывается с анти­
телами IgG , прикрепленными к поверхности
клеток, генерируя сигналы , вы нуждающие
NK высвобождать содержимое своих гранул,
которые убивают покрытые антителами клет­
ки посредством тех же механизмов, которые
CD8 + цитотоксичные Т -лимфоциты исполь­
зуют для киллинга инфицированных клеток
(см. главу 6). Этот процесс называется анти­
телозависимой клеточной цитотоксичностью
(АЗКЦ) . Клетки , инфицированные оболочеч­
ными вирусами, как правило, экспрессируют
на свои поверхности вирусные гликопротеи-
Поверхностный
антиген Иммуно-
Низкоаффинный
FcRIII (CD1 6)
rлоб лин
--.
Клетка, покрытая Естественная ,---.....;.-......,.
антителами клетка-киллер Киллинг
клетки,
покрытой
антителами
Рис. 8.7. Антителозависимая клеточная цитоток­
сичность.
Антитела некоторых подклассов иммуноглобули­
на G (G1 и GЗ) связываются с антигенами на по­
верхности инфицированных клеток, и их Fс-области
распознаются Fсу-рецепторами естественных кле­
ток-киллеров (NK). Естественные клетки-киллеры
активируются и убивают клетки, покрытые антите­
лами. lg - иммуноглобулин
ны, которые могут быть распознаны специфи­
ческими антителами, и это может облегчить
АЗКЦ-опосредованное разрушение инфици­
рованных клеток. АЗКЦ-антителозависимая
клеточно-опосредованная цитотоксичность
является также одним из механизмов, посред­
ством которого терапевтические антитела, ис­
пользуемые для лечения рака, элиминируют
опухолевые клетки .
РЕАКЦИИ, ОПОСРЕ Д ОВА Н Н Ы Е
И М МУНОГЛОБУЛ И НОМ Е
И ЭОЗ И Н ОФИЛАМИ /ТУЧ Н Ы М И
КЛ ЕТКАМИ
Антитела lgE активируют реакции, опосре­
дованные тучными клетками и эозинофилами,
что обеспечивает защиту от гельминтных пара­
зитов и обусловливает аллергические заболева­
ния. Больщинство гельминтов слишком вели­
ки для того, чтобы быть фагоцитированными,
и их толстый покров придает им устойчивость
ко м ногим микробицидным веществам, про­
дуцируемым нейтрофилами и макрофагами.
В гуморальном иммунном ответе на гельмин­
ты преобладают антитела IgE. IgE связывается
с гельминтами и способствует прикреплению
эозинофилов с помощью высокоаффинного
Ре-рецептора lgE, Fc1::RI , который экспрес­
сируется в эозинофилах и туч ных клетках.
Привлечение Fc1::R I наряду с цитокином I L-5,
продуцируемым Th2 хелперными Т-клетками,
реагирующими на гельминты, приводит к ак­
тивации эозинофилов, которые высвобождают
содержи мое своих гранул, в том числе белки,
убивающие гельминтов (рис. 8.8). Антитела
IgE также связываются и активируют тучные
клетки, секретирующие цитокины, в том чис­
ле хемокины, привлекающие больше лейко­
цитов, функция которых заключается в раз­
рушении гельминтов. Эта опосредованная
IgЕ-реакция иллюстрирует, как переключение
изотипов Ig оптимизирует иммунную защиту
организма. В-клетки отвечают на гельминты
посредством переключения на lgE, который
эффективен против гельминтов, но В-клетки
отвечают на большинство бактерий и вирусов
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУН ИТЕТА
посредством переключения на антитела IgG,
которые способствуют фагоцитозу посред­
ством FcyRI. Как показано в главах 6 и 7, эти
паттерны переключения изотипов определя­
ются цитокинами, продуцируемыми хелпер­
ными Т-клетками, отвечающими на различ­
ные типы микробов. Кроме того, антитела
IgE обусловливают аллергические заболева­
ния (см. главу 1 1 ).
СИСТЕМА КО МПЛ ЕМЕНТА
Система комплемента - это совокупность
циркулирующих и мембранных клеточных
белков, которые играют важную роль в им­
мунной защите организма от микробов и в ан­
тителоопосредованных повреждениях тканей.
Термин компл емент относится к способности
этих белков оказывать содействие или до­
полнять активность антител при разрушении
(лизисе) клеток, в том числе микробов. Си­
стема комплемента может быть активирова­
на микробами в отсутствие антител в рамках
врожденного иммунного ответа на инфек­
цию, а также антителами, связанными с ми­
кробами, в рамках адаптивного иммунитета
(см. рис. 2. 1 2 в главе 2).
Активация системы комплемента вклю­
чает поэтапное протеолитическое расщепле­
ние ее белков, что приводит к образованию
эффекторных молекул, которые участвуют
в элиминации микробов различными спосо­
бами. Этот каскад активации белков компле­
мента, подобно всем ферментным каскадам,
способен достигать громадной амплифика­
ции, поскольку даже небольшое количество
активированных молекул комплемента, про­
дуцируемых на ранних стадиях каскада, мо­
жет генерировать большое количество эф­
фекторных молекул. Активированные белки
комплемента ковалентно связываются с кле­
точными поверхностями, где происходит ак­
тивация, это гарантирует, что эффекторные
функции комплемента ограничены нужными
участками. Нормальные клетки организма
обладают несколькими регуляторными ме­
ханизмами, которые ингибируют активацию
FceRI Иммуноглобулин lgE
Тh2-клетка
Эозинофил Содержимое
гранул
эозинофилов
r-..J
• � "
--
_
Гиб ель
гельминта
-
__-
.J
Рис. 8.8. Киллинг гельминтов, опосредованный
иммуноглобулином Е и эозинофилами.
Антитела иммуноглобулина Е связываются с гель­
минтами , рекрутируют и активируют эозинофилы
посредством FcвRI, что приводит к дегрануляции
клеток и в ысвобождению токсичных медиаторов.
И нтерлейкин-5 (IL-5), секретируемый Тh2-клетками,
усиливает способность эозинофилов осуществлять
киллинг паразитов
комплемента и отложение активированных
белков комплемента, чем предотвращается
опосредованное комплементом повреждение
здоровых клеток.
П ут и а кт и вации с и стемы
комплемента
Существуют три основных пути активации
системы комплемента: альтернативный и лек­
тиновый инициируются микробами в отсут­
ствие антител, классический путь инициируется
определенными изотипами антител, связанных
с антигенами (рис. 8.9). Несколько белков каж­
дого пути взаимодействуют в точной последо­
вательности. Самый распространенный белок
комплемента плазмы, СЗ, играет центральную
роль во всех трех путях. На ранних этапах все
пути функционируют таким образом, чтобы
сгенерировать большое количество функци­
онально активных фрагментов СЗ, связанных
с микробом или клеткой, где инициируется
путь комплемента (по традиции меньшему
протеолитическому фрагменту любого белка
комплемента присваивается окончание <<а>>,
а больший из них является фрагментом «Ь>> ;
исключение - С2).
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУН ИТЕТА

0 Альтернативный Класс ичес к ий Лектиновый

п уть путь путь

..._ М анноза

Маннозо-
связывающий

8
С вязывание бел ков

8
ко мп ле мента / � лектин
с поверхностью
ми к робно й клетк и
или антитело м

�
4Ь
в�

Образо вание

сз сз
конвертазы СЗ

сз
Конвертаза Конвертаза Конвертаза

- 11
�

сз
'е}-+�6а
Расщепление

сз
/
'

Ковалентное
связывание СЗЬ;
образо вание �
Гсsь'\
конвертазы С5 Конвертаза
Конвертаза '-
�Q
С5
Конвертаза С5
С5
L__Г" Q

/
С5а
С5а С5а
\

П оздние этапы активации к о м пле мента

Рис. 8.9. Ранние этапы активации комплемента.

А. Этапы активации альтернативного, классического и пектинового путей. Несмотря на аналогичную по­
следовательность событий, три пути различаются в отношении необходимости использования антител
и белков. Следует отметить, что С 5 расщепляется конвертазой, а не является компонентом фермента
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРН Ы Е МЕХАНИ З М Ы ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУН ИТЕТА

Ал ьтернативный путь активации компле­ Однако когда продукт деградации гидролиза

мента запускается спонтанным гидролизом СЗ СЗ, называемый СЗЬ , откладывается на по­
в плазме при низком уровне. Продукты дегра ­ верхности микроба, он образует стабильные
дации СЗ нестабильны и при отсутствии ин­ ковалентные связи с микробн ыми белками
фекции быстро распадаются и утрачиваются . или полисахаридами. Связанный с микро-

Б
Белки альтернативного пути

Белок Концентрация Функция

в сыворотке (мкг/мл)

сз 640-1 660 СЗ связывается с поверхностью микробов,

где функционирует в качестве опсонина
и компонента конвертаз СЗ и С5
СЗа стимулирует воспаление

- Фактор В 200 ВЬ - это сериновая протеаза

и активный фермент конвертаз СЗ и С5

Фактор D 1 -2 Сериновая протеаза плазмы, которая

расщепляет фактор В, когда он связан с СЗЬ

в,./
Белки классического и пектинового путей

Белок Концентрация Функция

в сыворотке (мкг/мл)

С1 1 Инициирует классический путь;

(C1 qr2s2) С 1 q связывается с Fс-областью антитела;
C 1 r и C 1 s являются протеазами,

---
которые вызывают активацию С4 и С2

С4 1 50-450 C4d ковалентно связывается с поверхностями

микробов или клеток, где связаны антитела
и активируется комплемент.
С4Ь связывается с С2 для расщепления
посредством C 1 s

---
С4а стимулирует воспаление

....
С2 20 С2а - это сериновая протеаза,
функционирующая в качестве активного
фермента и конвертаз СЗ и С5

Маннозо- 0.8-1 Инициирует пектиновый путь;

связывающий MBL связывается с терминальными остатками
лектин (MBL) маннозы микробных углеводов.
МВL-ассоциированные протеазы активируют
С4 и С2, подобно Cr1 и С1 s
классического пути

Б. Важные свойства белков , задействованных на ранних этапах альтернативного пути активации компле­
Рис. 8. 9. Продолжение

мента. В. Важные свойства белков, задействованных на ранних этапах классического и лектинового путей.
Следует отметить, что СЗ, который перечислен среди белков альтернативного пути (Б), является также
центральным компонентом классического и лектинового путей
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУН ИТЕТА
бом СЗЬ связывает другой белок, называемый
фактором В, который затем расщепляется
протеазой плазмы, называемой фактором D,
образуя фрагмент ВЬ. Этот фрагмент остается
связанным с СЗЬ, и комплекс СЗЬВЬ функци­
онирует в качестве протеолитического фер­
мента, н азываемого конвертазой СЗ альтер­
нативного пути, который разрушает большее
количество СЗ. Конвертаза СЗ стабилизиру­
ется посредством пропердина, позитивного
регулятора системы комплемента. В резуль­
тате этой ферментативной активности обра­
зуется гораздо больше молекул СЗЬ и СЗЬВЬ,
связывающихся с микробом . Некоторые мо­
лекулы СЗЬВЬ связывают дополнительную
молекулу СЗЬ, и образующиеся комплексы
СЗЬВЬЗЬ функционируют в качестве конвер­
таз С5 с целью расщепления белка компле­
мента С5 и инициирования поздних этапов
активации комплемента.
Классический путь активации комплемента
запускается, когда lgM или некоторые под­
классы lgG ( lgG 1 и IgGЗ у людей ) связыва­
ются с антигенами (например, на клеточной
поверхности микроба). В результате этого свя­
зывания смежные Fс-области антител стано­
вятся досягаемыми для белка комплемента С 1
(который состоит из связывающего компонен­
та, называемого C l q и двух протеаз, называе­
мых C l r и C l s) . Присоединенный C l стано­
вится ферментативно активным, что приводит
к связыванию и последующему расщеплению
двух белков, С4 и С2. Один из образующихся
фрагментов С4, С4Ь, ковалентно связывается
с антителом или с поверхностью микроба, со­
единенной с антителом, после чего связывает
С2, который расщепляется посредством ак­
тивного C l с образованием комплекса С4Ыа.
Этот комплекс является конвертазой СЗ клас­
сического пути, функция которой заключается
в расщеплении СЗ, а образующийся СЗЬ снова
присоединяется к микробу. Некоторые белки
СЗЬ связываются с комплексом С4Ыа, а обра­
зующийся комплекс С4Ыа3Ь функционирует
в качестве конвертазь1 С5, которая расщепляет
белок комплемента С5.
Лектиновый путь активации комплемента
инициируется не антителами, а присоедине-
нием M B L к микробам. Сериновые протеазы,
структурно родственные С 1 классического
пути, ассоциированы с M BL и служат для ак­
тивации С4. Последующие этапы по существу
те же, что и при классическом пути.
Конечным результатом этих ранних этапов
активации комплемента является то, что микро­
бы приобретают покрытие из ковалентно при­
крепленного СЗЬ. Следует отметить, что аль­
тернативный и лектиновый пути являются
эффекторными механизмами врожден ного
иммунитета, тогда как классический путь яв­
ляется механизмом адаптивного гуморального
иммунитета. Эти пути различаются по способу
их инициирован , но после запуска их позд­
ние этапы являются одинаковыми.
Поздние этапы активации комплемента
инициируются посредством связывания С5
с конвертазой С5 и последующего протеолиза
С5 с образованием С5Ь (рис. 8. 10). Остальные
компоненты, Сб, С7, С8 и С9, последователь­
но связываются с комплексом, образованным
посредством С5Ь. Конечный белок этого пути,
С9, полимеризуется, образуя в цитоплазмати­
ческой мембране поры, через которые могут
проникать вода и ионы, что вызывает гибель
микроба. Комплекс С5-9 называется мембра­
ноатакующим комплексом ( МАК) , и его обра­
зование является конечным результатом акти­
вации комплемента.
Функции системы комплемента
Система комплемента играет важную роль
в элиминации микробов во врожденных и приоб­
ретенных иммунных ответах. Основные эффек­
торные функции системы комплемента пред­
ставлены на рис. 8. 1 1 .
Опсонизация. М икробы , покрытые СЗЬ,
фагоцитируются посредством распознавания
СЗЬ рецептором комплемента типа 1 (CR l или
CD35), который экспрессируется на фагоци­
тах. Таким образом, СЗЬ функционирует в ка­
честве опсонина. Опсонизация, по-видимому,
является самой важной функцией комплемен­
та в защите от микробов.
Лизис клеток. МАК может индуцировать
осмотический лизис клеток, в том числе ми-
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУНИТЕТА

кробов. МАК-индуцированный лизис эффек­ скими для нейтрофилов, стимулируют вы ­

тивен только в отношении микробов, имею­
щих тонкие клеточные стенки и гликокаликс
или не имеющих его, таких как бактерии рода
Neisseria.
Воспаление. Небольшие пептидные фраг­
менты СЗа и С5а, образующиеся посредством
протеолиза СЗ и С5, являются хемотаксиче-
свобождение медиаторов воспаления из раз­
личных лейкоцитов и обеспечивают движение
лейкоцитов и белков плазмы через эндотелий
в ткани. Таким способом фрагменты ком­
племента индуцируют воспалительные реак­
ции , которые также служат для элиминации
микробов.

l�
Воспаление ]

Коааар,ам cs C a
S

Цитоплазматическая мембрана

Мембраноатакующий
Б комплекс (МАК)
Белок Концентрация Функция
в сыворотке (мкг/мл)
1

С5 80 С5Ь инициирует сборку мембраноатакующего

комплекса (МАК).
С5а стимулирует воспаление

j,,
.
С6 Компонент МАК: связывается с С5Ь и принимает С7

С7 90 Компонент МАК: связывается с С5Ь, 6

-
и включается в липидные мембраны

св 60 Компонент МАК: связывается с С5Ь, 6, 7

и инициирует связывание и полимеризацию С9

-
С9 60 Компонент МАК: связывается с С5Ь, 6, 7, 8
и полимеризуется, образуя мембранные поры
1

А. Поздние этапы ак тивации комплемента начинаются после образования конвертазы С5 и одинаковы при
Рис. 8.1 О. Поздние этапы активации комплемента.

классическом и альтернативном путях. Продукты, образуемые на поздних этапах, индуцируют воспаление

(С5а) и лизис клеток (мембраноатакующий комплекс). Б. Свойства белков поздних этапов активации ком­
племента
 ГЛАВА 8, ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУН ИТЕТА

Помимо выполнения противомикробных нога иммунного ответа на микроб (активация

эффекторных функций, система комплемента
стимулирует В-клеточные ответы и выработ­
ку антител. Когда СЗ активируется микробом
посредством альтернативного пути, один из
продуктов его распада, СЗd, распознается CR2
В-лимфоцитов. Сигналы, передаваемые этим
рецептором, усиливают В-клеточные отве­
ты на микроб. Этот процесс описан в главе 7
(см. рис. 7.5, А) и является примером врожден-
0 Опсонизация и фагоцитоз
комплемента), усиливающим адаптивный им­
мунный ответ на тот же микроб (активация
В-клеток и выработка антител). Белки ком­
племента, связанные с комплексами антиген­
антитело, распознаются ФДК в зародышевых
центрах, способствуя представлению антиге­
нов для дальнейшей активации В-клеток и се­
лекции высокоаффинных В-клеток. Это ком­
племент-зависимое представление антигенов

Связывание СЗЬ Фагоцитоз

Распознавание связанного и киллинг
с микробом СЗЬ реце птором
(опсонизация) микробов
СЗЬ фагоцита

@ Комплемент-опосредованный цитолиз

-
М икроб Осмотический
Образование
мембраноатакующего лизис микроба
Активация
конвертазы С5 комплекса ( МА К)

@ Стимуляция воспалительных реакций

� сза,
е,с5а

��
�

Рекрутинг и активация Разрушение

П ротеолиз СЗ лейкоцитов микробов
и С5 для высвобождения с п омощью С5а и СЗа
лейкоцитами
СЗа и С5а

А. СЗЬ опсонизирует микробы и распознается рецептором комплемента 1 -го типа (CR 1 ) фагоцитов, что
Рис. 8.1 1 . Функции комплемента.

приводит к поглощению и внутриклеточному киллингу опсонизированных микробов. Таким образом, СЗЬ

является опсонином. CR1 также распознает С4Ь, который может выполнять ту же функцию. Другие про­
дукты комплемента, такие как инактивированная форма С ЗЬ (i СЗЬ), также связываются с микробами
и распознаются другими рецепторами фагоцитов (например, рецептором комплемента 3-го типа, членом
семейства белков интегринов) . Б. Мембраноатакующий комплекс образует поры в цитоплазматических
мембранах и индуцирует осмотический лизис клеток. В. Небольшие пептид ы, высвобождаемые во время
активации комплемента, связываются с рецепторами нейтрофилов и других лейкоцитов и стимулируют
воспалительные реакции. Пептидами, которые в ыполняют эту функцию, являются преимущественно С 5а
и С За, высвобождаемые посредством протеолиза С5 и С З соответственно
 ГЛАВА 8. Э ФФЕКТОРН Ы Е МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУН ИТЕТА

является еще одним способом, посредством ков, и дефекты этих белков ассоциирован ы
которого система комплемента стимулирует с клиническими синдромами, вызванными
выработку антител. неконтролируемой активацией системы ком­
Врожденные дефициты белков комплемен­ племента.
та приводят к иммунодефицитам, а в некото­ Регуляторный белок, называемый ингиби­
рых случаях - к повышенной частоте возник­ тором C l (C l IN H), прекращает активацию
новения аутоиммунн ых заболеваний. Дефицит системы комплемента на раннем этапе, на
СЗ приводит к повышению восприимчивости
к бактериальным инфекциям, которые на
ранних этапах жизни могут быть фатальны­
0---------
C 1 q связывается С1 INH
ми. Дефициты ранних белков классического с комплексом предотвра щает
пути, С2 и С4, могут не иметь клинических антиген-антитело,
что приводит
протеолитическую
активность С 1 r2s2
последствий, приводить к повышению вос­ к активации С1 r2s2
приимчивости к инфекциям или ассоцииро­
ваться с повышенной частотой возникновения С1 INH
СКБ, аутоиммунного заболевания, опосредо­ C1q

ванного иммунными комплексами. П овыше­

ние частоты возникновения волчанки может
быть связано с тем, что функция классическо­
го пути заключается в элиминации иммунных
комплексов из кровотока, и эти комплексы
накапливаются у индивидов с недостатком
С2 и С4. Кроме того, дефициты комплемен- @,-..---------­
та могут приводить к нарушению передачи Образова н ие Диссоциация конвертаз
сигналов в В-клетках и к несостоятельности СЗ конвертаз СЗ посредством DAF

В-клеточной толерантности (см. главу 9). Де­

фициты С9 и образование МАК вызывают
повышение восприимчивости к инфекциям, DAF 'Ь
вызванным бактериями рода Neisseria. Неко­
торые индивиды наследуют полиморфизмы
в гене, кодирующем маннозосвязывающий
лектин, что приводит к выработке функцио­
нально дефектного белюi; подобные дефекты
ассоциированы с повышением восприимчиво-
Рис. 8.12. Регуляция активации комплемента.
сти к инфекциям. Врожденный дефицит белка
А. Ингибитор С1 (С1 INH) предотвращает сбор­
альтернативного пути пропердина также вы­
ку комплекса С1 , который состоит из белков С1 q,
зывает повышение восприимчивости к бакте­
риальным инфекциям. С1 r и С1 s, блокируя активацию комплемента клас­
сическим путем. Б. Фактор ускорения распада -
белок клеточной поверхности, связанный с ли­
пидами (DAF), и рецептор комплемента 1 -го типа
Регуляция активации системы
комплемента (CR1 ) препятствуют образованию конвертазы СЗ
посредством блокирования и связывания ВЬ (аль­
тернативного пути) или С2а (классического пути).
Клетки млекопитающих экспрессируют
Мембранный кофакторный белок (или CD46) и CR1
регуляторные белки, которые ингибируют ак­
служат кофакторами расщепления СЗЬ посред­
тивацию системы комплемента, тем самым
предотвращая комплемент-опосредованное ством фермента плазмы, называемого фактором 1 ,
повреждение клеток организма (рис. 8. 12). разрушая все СЗЬ, которые могут образоваться (не
Описано множество таких регуляторных бел- показано)
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРНЫ Е МЕХАН ИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУН ИТЕТА

в
Белки плазмы

Белок Концентрация Функция

в плазме

Ингибитор С1 200 мкг/мл Ингибирует активность

(С1 INH) сериновых протеаз C 1 r и C 1 s

Фактор 1 35 мкг/мл Протеолитически расщепляет

С3Ь и С4Ь

Фактор Н 480 мкг/мл Вызывает диссоциацию субъединиц

конвертаз С3 альтернативного пути .
Кофактор опосредованного
фактором I расщепления С3Ь

С4-связывающий белок 300 мкг/мл Вызывает диссоциацию субъединиц

(С4ВР) конвертаз С3 классического пути.
Кофактор опосредованного
фактором I расщепления С4Ь

Мембранные белки

Белок Распределение Функция

Мембранный кофакторный Лейкоциты, Кофактор опосредованного

белок (МСР, CD46) эпителиальные �актором I расщепления
клетки, 3Ь и С4Ь
эндотелиальные
клетки
Фактор ускорения Клетки крови, Блокирует образование
распада (DAF) эндотелиальные конвертазы С3
клетки,
эпителиальные
клетки

СО59 Клетки крови, Блокирует связывание С9

эндотелиальные и предотвращает образование МАК
клетки,
эпителиальные клетки

Рецепта& комплемента Мононуклеарные Вызывает диссоциацию субъединиц

1 типа ( R1 , СО35) фагоциты конвертазы С3.
нейтрофилы, Кофактор опосредованного
В- и Т-клетки, фактором I расщепления С3Ь и С4Ь
эритроциты,
эозинофилы,
фолликулярные
дендритные клетки

Рис. 8.12. Продолжение.

В. Основные регуляторные белки системы комплемента и их функции. FDCs - фолликуля р ные дендрит­
ные клетки; МАС (МАК) - мемб раноатакующий комплекс
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРН Ы Е МЕХАН ИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУНИТЕТА
стадии активации C l . Дефицит C l I N H явля­
ется причиной заболевания, называемого на­
следственным анrионевротическим отеком. С 1
I N H - это ингибитор сериновой протеазы ,
который функционирует в качестве основного
физиологического ингибитора расщепления
калликреина, предшественника вазоактивной
молекулы брадикинина. Поэтому дефицит С 1
I N H приводит не только к усилению акти­
вации комплемента, но также к увеличению
протеолитической активации брадикинина,
и это основная причина сосудистых измене­
ний , вызывающих утечку жидкости (отек) во
многих тканях.
Фактор ускорения распада (DA F) - это
связанный с гликолипидам белок клеточной
поверхности, который разрывает связывание
ВЬ с СЗЬ и С4Ь с С2а, блокируя образование
конвертазы СЗ и прекращая активацию ком­
племента как альтернативным, так и клас­
сическим путями. Заболевание, называемое
пароксизмальной ночной гемоглобинурией, яв­
ляется следствием приобретенного дефицита
в гемопоэтических стволовых клетках фер­
мента, который синтезирует гликолипидный
якорь нескольких белков клеточной поверх­
ности, включая регуляторные белки компле­
мента DAF и CD59. У этих пациентов проис­
ходит нерегулируемая активация комплемента
в эритроцитах, что приводит к их лизису.
Фермент плазмы, называемый фактором I ,
расщепляет СЗЬ на неактивные фрагменты ,
при этом кофакторами эт о ферментативно­
го процесса служат мембранный кофактор­
ный белок (МСР) и белок плазмы фактор Н.
Дефицит регуляторных белков факторов Н и I
приводит к усилению активации комплемента
и к снижению уровней СЗ в связи с его потре­
блением, что вызывает повышение восприим­
чивости к инфекциям. М утации фактора Н ,
которые нарушают его связывание с клетка­
ми, ассоциированы с редким генетическим за­
болеванием, называемым атипичным гемоли­
тико-уремическим синдромом, при котором
отмечаются нарушения свертывания крови,
сосудистые и почечные аномалии. Некоторые
генетические варианты фактора Н связаны
с заболеванием глаз - возрастной дегенераци-
ей желтого пятна. Эти регуляторные белки вы­
рабатываются клетками организма позвоноч­
ных, но не микробов. Поскольку у микробов
отсутствуют эти регуляторные белки, система
комплемента может быть активирована на по­
верхности микробов гораздо более эффектив­
но, чем в нормальных клетках организма хо­
зяина. Даже в клетках позвоночных регуляция
может быть подавлена чрезмерной активацией
комплемента. Например, клетки организма
могут стать мишенями комплемента, если они
покрыты большим количеством антител , как
при некоторых заболеваниях, сопровождаю­
щихся гиперчувствительностью (см. главу 1 1 ) .
ФУН КЦИИ АНТИТЕЛ В ОСОБЫХ
АНАТО М И Ч ЕСКИХ УЧАСТКАХ
Описанные на сегодняшний день эффек­
торные механизмы гуморального иммунитета
могут быть активными в любом участке орга­
низма, к которому получают доступ антитела.
Как отмечалось выше, антитела продуциру­
ются в периферических лимфоидных органах
и костном мозге и легко проникают в кровь,
откуда могут мигрировать куда угодно. Кроме
того, антитела выполняют жизненно важные
защитные функции в двух особых анатомиче­
ских участках: в слизистых органах и у плода.
Му коэальный имму нитет
I gA продуцируется в слизистых лимфоид­
ных тканях, транспортируется через эпителий,
связывает и нейтрализует микробы в просветах
слизистых органов (рис. 8. 13). Микробы ча­
сто вдыхаются или заглатываются, и антите­
ла, которые секретируются в просветы дыха­
тельных путей и ЖКТ, связываются с этими
микробами и предотвращают колонизацию
ими организма хозяина. Это тип иммунитета
называется мукозальным (или секреторным)
иммунитетом. Главным классом антител ,
продуцируемых в слизистых тканях, являет­
ся lgA. Действительно, на долю lgA прихо­
дится примерно две трети из приблизитель­
но 3 г антител , ежедневно вырабатываемых
здоровым взрослым индивидом, что отражает
 ГЛАВА 8. Э ФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУНИТЕТА

большую площадь поверхности кишечника. Перенос через эпителий осуществляется по­

Предрасположенность В-клеток эпителиаль­
ных тканей слизистой к выработке lgA связа­
на с тем, что цитокины, которые индуциру­
ют переключение на этот изотип, в том числе
TG F- �, продуцируются в высоких уровнях
в лимфоидных тканях слизистых оболочек.
lgА-продуцирующие В-клетки, которые фор­
мируются в регионарных лимфатических узлах
и селезенке, склонны к хомингу в слизистые
ткани в ответ на цитокины, продуцируемые
в этих тканях.
Кроме того, некоторые из антител lgA вы­
рабатываются субпопуляцией В-клеток, на­
зываемых В- 1 -клетками, лучше всего изучен­
ными у грызунов, и также предрасположенных
к миграции в слизистые ткани ; эти клетки се­
кретируют lgA в ответ на небелковые антиге­
ны без помощи Т-клеток.
В-клетки слизистой кишечника локализуются
в собственной пластинке слизистой оболочки,
ниже эпителиального барьера, и IgA продуци­
руются в этом участке. Для связывания и ней­
трализации микробных патогенов в просвете
до их вторжения lgA должны быть транспорти­
рованы через эпителиальный барьер в просвет.
средством специального Ре-рецептора, поли­
Ig-рецептора, который экспрессируется на ба­
зальной поверхности эпителиальных клеток.
Этот рецептор связывает lgA, эндоцитиру­
ет его в везикулы и переносит на просветную
поверхность эпителия. Здесь рецептор рас­
щепляется протеазой, а IgA высвобождает­
ся в просвет, все еще неся часть связанного
поли- Ig-рецептора (секреторный компонент).
Прикрепленный секреторный компонент за­
щищает антитело от деградации протеазами
в кишечнике. Затем антитело может распоз­
навать микробы в просвете и блокировать их
связывание с эпит лием и проникновение че­
рез него. lgА-опоёредованный мукозальный
иммунитет - это механизм защиты от инфи­
цирования вирусом полиомиелита, который
индуцируется посредством пероральной им­
мунизации ослабленным вирусом.
В кишечнике содержится большое количе­
ство комменсальных бактерий, важных для та­
ких основных функций, как всасывание пищи,
и поэтому иммунная система должна быть то­
лерантна к ним. Антитела lgA продуцируются
главным образом против потенциально вредных

Собственная пластинка Эпителиальная клетка

слизистой оболочки слизистой оболочки Просвет

�1;:�>
Рецептор
, поли-lg
J-цепь

Плазмоцит,
продуцирующий
lgA
,q/ �
Подвергнутый
зндоцитозу
комплекс lgA
и рецептора
поли-/g

В слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей иммуноглобулин А продуциру­

Рис. 8.1 3. Перенос иммуноглобулина А через эпителий.

ется плазмоцитами собственной пластинки слизистой оболочки и активно транспортируется через эпи­
телиальные клетки посредством иммуноглобулин А-специфического Fс-рецептора, называемого поли-lg
рецептором, поскольку он распознает также и иммуноглобулин М. На поверхности собственной пластинки
слизистой оболочки высвобождается иммуноглобулин А с частью связанного рецептора. Здесь антитело
распознает заглатываемые или вдыхаемые микробы и блокирует их проникновение через эпителий

-
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУНИТЕТА

и провоспалительных бактерий, блокируя их в кровоток плода. После рождения младенцы

проникновение через эпителий кишечника. То­
лерантность иммунной системы к безвредным
комменсалам обеспечивают механизмы кишеч­
ника, которые рассматриваются в главе 9.
И ммунитет новорожде нн ых
Материнские антитела переносятся через
плаценту плоду и через эпителий кишечника но­
ворожденных, защищая их от инфекций.
У новорожденных млекопитающих иммун­
ные системы развиты не полностью, и они не
способны вырабатывать эффективные иммун­
ные ответы против многих микробов. На ран­
них этапах жизни они защищены от инфекций
антителами, полученными от матерей . Это
пример естественного пассивного и ммуните­
та. Новорожденные получают материнские ан­
титела двумя путями. Во время беременности
материнский IgG связывается с экспресси­
руемым в плаценте FcRn и транспортируется
Механизмы уклонения
от распознавания Примеры
иммунной системой
получают также материнские антитела lgA, ко­
торые секретируются в материнское молозиво
и молоко. Поглощаемые антитела lgA обеспе­
чивают новорожденному мукозальную иммун­
ную защиту. Таким образом, новорожден ные
приобретают антитела своих матерей и защи­
щаются от инфекционных микроорганизмов,
которые воздействовали на матерей или про­
тив которых они бьmи вакцинированы.
УКЛ О Н Е Н И Е МИКР ОБО В ОТ
ГУМО РАЛ Ь Н ОГО И М МУН ИТЕТА
У микробов развились многочисленные
механизмы уклонения от гуморального им­
мунитета (рис. 8.14). У м ногих бактерий и ви­
русов происходит мутация их антигенных по­
верхностных молекул, поэтому они уже не
могут распознаваться антителами, продуци­
руемыми в ответ на исходный микроб. Анти-

Антигенная Многие вирусы

изменчивость (например, гриппа, ВИЧ)
Бактерии
(например, Neisseria
gonorrhoeae,
Escherichia со/1)

Простейшие
(например, Trypanosoma cruzl)

Ингибирование Многие бактерии

активации
комплемента

Блокирование Стрептококк
посредством
капсулы
,а =УР°"°'"' ��Olli j

Рис. 8.14. Уклонение микробов от гуморального иммунитета.

На этом рисунке представлены некоторые механизмы, посредством которых микробы ускользают от гумо­
рального иммунитета , с наглядными примерами
 ГЛАВА 8. Э ФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУНИТЕТА
генная изменчивость, как правило, отмеча­
ется у вирусов, таких как вирус гриппа, ВИЧ
и риновирус. Геном ВИЧ мутирует с высокой
частотой , и поэтому разные штаммы содер­
жат много вариантных форм основного анти­
генного поверхностного гликопротеина В И Ч ,
называемого gp l 20. Как следствие, антите­
ла к экспонированным в gp l 20 детерминан­
там какого-либо подтипа В И Ч могут не за­
щищать от друтих подтипов вируса, которые
проявляются у инфицированных индивидов.
Это одна из причин того, почему вакцины на
основе gp 1 20 неэффективны при защите лю­
дей от ВИЧ-инфекции. Такие бактерии, как
Escherichia coli, видоизменяют антигены, со­
держащиеся в их фимбриях, и ускользают от
антителоопосредованной защиты. Трипано­
сомы, которые вызывают сонную болезнь,
экспрессируют новые поверхностные глико­
протеины каждый раз, когда сталкиваются
с антителами к исходному гликопротеину. Как
следствие, инфекция , вызванная этим про­
стейшим паразитом, характеризуется волнами
паразитемии, причем каждая волна состоит из
нового в антигенном отношении паразита, ко­
торый не распознается антителами, продуци­
руемыми против паразитов предшествующей
волны . Друтие микробы ингибируют акти­
вацию комплемента или же устойчивы к оп­
сонизации и фагоцитозу благодаря тому, что
скрывают поверхностные антигены под капсу­
лой из гиалуроновой кислоты.
ВАКЦИНАЦИЯ
Теперь, когда м ы рассмотрели механиз­
мы иммунной защиты организма от микро­
бов, в том числе клеточно-опосредованный
иммунитет в главе 6 и гуморальный и ммуни­
тет в этой главе, важно рассмотреть, как эти
адаптивные иммунные ответы могут быть ин­
дуцированы с помощью профилактических
вакцин .
Вакцинация - это процесс стимуляции за­
щитных адаптивных иммунных ответов против
микробов посредством предварительного воздей­
ствия непатогенных форм или компонентов ин-
фекционных агентов·. Разработка вакцин про­
тив инфекций является одним из величайших
достижений иммунологии. Единственным за­
болеванием человека, целенаправленно стер­
тым с лица Земли, является натуральная оспа,
и это было достигнуто благодаря глобальной
программе вакцинации. Вторым таким забо­
леванием, по-видимому, будет полиомиелит,
и, как показано в главе 1 , с помощью вакцина­
ции в значительной степени контролируется
множество друтих заболеваний (см. рис. 1 .2).
На практике применяются и разрабатываются
несколько типов вакцин (рис. 8. 15).
Некоторые из самых эффективных вакцин
состоят из ослабленных микробов, которые
обработаны для ли идации патогенности при
сохранении их инфекционности и иммуно­
генности.
И ммунизация этими ослабленными микро­
бами стимулирует выработку нейтрализующих
антител к микробным антигенам , которые за­
щищают вакцинированных индивидов от по­
следующих инфекций. Для предотвращения
некоторых инфекций , например полиомие­
лита, вакцины вводят перорально для стиму­
ляции мукозных IgA ответов, защищающих
индивидов от естественной инфекции, зара­
жение которой происходит перорально.
Вакцины, состоящие из микробных белков
и полисахаридов, называемые субъединичны­
ми вакцинами, действуют таким же образом.
Некоторые микробные полисахаридные анти­
гены (которые не могут стимулировать помощь
Т -клеток) химически связываются с белками
таким образом , что активируются хелперные
Т -клетки и продуцируются высокоаффинные
антитела к полисахаридам. Такие вакцины на­
зываются конъюгированными и являются от­
личными примерами практического примене­
ния наших знаний о взаимодействиях хелперных
Т-клеток с В-клетками ( см. главу 7).
* Вакцинация достигается не только прямым введе­
нием антигенов . В организм могут инъецироваться ну­
клеиновые кислоты, контролирующие синтез антигенов
в клетках иммунизируемого. Против этих антигенов фор­
мируется достаточно устойчивый гуморальный и клеточ­
ный иммунитет . П роходят клинические испытания таких
(<ПЛазмидных вакцин» для защиты от вирусов гепатита,
гриппа, ВИЧ, возбудителя малярии и других патогенов.
Примеч. научн. ред.
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУНИТЕТА

Одной из постоянных задач вакцинации Многие из этих стратегий были успешно

является разработка вакцин, которые стиму­
лируют клеточно-опосредованный иммунитет
против внутриклеточных микробов. Инъеци­
руемые или вводимые перорально антигены
являются внеклеточными антигенами , и они
и ндуцируют преимущественно антительные
ответы. Испытывается много новых методов
стимуляции клеточно-опосредован ного имму­
нитета посредством вакцинации. Один из этих
методов заключается во включении микроб­
ных антигенов в вирусные векторы , которые
будут инфицировать клетки организма хозяи­
на и продуцировать антигены внутри этих кле­
ток. Другая методика заключается в иммуни­
зации индивидов с помощью бактериальной
плазмиды, содержащей ДН К и кодирующей
микробный антиген. Плазмида поглощается
клетками организма хозяи на , и антиген про­
дуцируется ими внутри клеток , в том числе
и антиген-презентирующих.
протестированы на животных моделях , но на
сегодняшний день доказана клиническая эф­
фективность только немногих из них.
РЕЗЮМЕ
Гуморальный иммунитет - это тип адап­
тивного иммунитета , который опосредован
антителами. Антитела предотвращают инфек­
ции, блокируя способность микробов вне­
дряться в клетки организма хозяина , и эли­
минируют микробы посредством активации
нескольких эффекторных механизмов.
В молекулах антител антиген-связываю­
щие (Fab) области пространственно отделены
от эффекторных (Fc) областей. Способность
антител к нейтрализации микробов и токси­
нов - это целиком функция антиген-связы­
вающих областей. Даже Fс-зависимые эффек-

(Тип вакцины I
Примеры I
Форма защиты
)
Живые аттенуированные БЦЖ, холера Антительный ответ
или убитые бактерии

Живые Полиомиелит, бешенство Антительный ответ;

аттенуированные клеточно-опосредованный
вирусы иммунный ответ

Субъединичные Столбнячный анатоксин, Антительный ответ

(антигенные) вакцины дифтерийный анатоксин

Конъюгированные Haemophilus Зависимый от хелперных

вакцины influenzae, Т-клеток антительный ответ
Streptococcus на полисахаридные антигены
pneumoniae (пневмококк)

Синтетические Вирус гепатита Антительный ответ

вакцины (рекомбинантные белки)

Вирусные векторы Были проведены Клеточно-опосредованные

клинические исследования и гуморальные иммунные
ответы

ДНК-вакцины Проводятся клинические Клеточно-опосредованные

исследования в отношении и гуморальные иммунные
нескольких инфекций ответы

Рис. 8.15. Стратегии вакцинации.

Краткое описание применяемых и испытуемых вакцин, а также характера защитных иммунных ответов, ин­
дуцированных этими вакцинами. Иммунизация с помощ ь ю инактивированных микробных токсинов и мик­
робных белков, синтезированных в лабораторных условиях, стимулирует продукцию антител, которые свя­
зывают и нейтрализуют нативные токсины и микробы соответственно. BCG (БЦЖ) - бацилла Кальмета­
Герена
 ГЛАВА 8. ЭФФЕКТОР Н Ы Е МЕХАНИЗМ Ы ГУМОРАЛ Ь НОГО ИММУН ИТЕТА
торные функции активируются только после
того, как антитела связывают антигены·.
Антитела продуцируются в лимфоидных
тканях и костном мозге, но они поступают
в кровоток и могут достигать любого участка
инфекции. Переключение изотипов тяжелых
цепей и созревание аффинности усиливают
защитные функции антител.
Антитела нейтрализуют инфекционность
микробов и патогенность микробных токсинов
посредством связывания и создания препят­
ствий способности этих микробов и токсинов
прикрепляться к клеткам организма хозяина.
Антитела п окрывают (опсонизируют)
микробы и способствуют их фагоцитозу по­
средством связывания с Ре-рецепторами фа­
гоцитов. Связывание Ре-областей антител
с Ре-рецепторами также стимулирует микро­
бицидную активность фагоцитов.
Система комплемента - это совокупность
циркулирующих белков и белков клеточной
поверхности, которые играют важную роль
в иммунной защите организма. Система ком­
племента может быть активирована на поверх­
ности микробов без антител (альтернативный
и лектиновый пути, механизмы врожден ного
иммунитета) и после связывания антител с ан­
тигенами (классический путь, механизм адап­
тивного гуморального иммунитета).
Белки комплемента последовательно расще­
пляются, а активные компоненты, в частности
С4Ь и СЗЬ, ковалентно связываются с поверх-
1 ВОПРОСЫ ДЛ Я О Б С У ЖД Е Н И Я
1. Какие области молекул антител участвуют
в выполнении их функций?
2. Как переключение изотипов (классов) тя­
желых цепей и созревание аффинности
улучшают способность антител бороться
с инфекционными патогенами?
3. В каких случаях способность антител
к нейтрализации микробов защищает ор­
ганизм от инфекций?
4. Как антитела содействуют элиминации
микробов фагоцитами?
5. Как активируется система комплемента?
* Тучные клетки и базофилы несут высокоаффинные Fc реuепторы к JgE, благодаря чему нативные антитела, не
имевшие контакта с антигеном, присоединяются к указанным рецепторам и вьmолня ют функцию антиген-связывающих
рецепторов к антигену (аллергену). При этом индуцируется сигнальный каскад, приводящий к деrрануляции клеток
и синтезу цитокинов. Примеч. научн. ред.
ностями, на которой активируется комплемент.
Поздние этапы активации комплемента приво­
дят к образованию цитолитического МАК.
Различн ые продукты активации компле­
мента способствуют опсонизации и фаго­
цитозу микробов, индуцируют лизис клеток
и стимулируют воспаление. Млекопитающие
экспрессируют мембранные и циркулирую­
щие регуляторные белки, которые предотвра­
щают нецелесообразную и опасную актива­
цию комплемента на клетках организма.
Антитела IgA продуцируются плазмати­
ческими клетками в собственной пластинке
слизистой оболочки мукозн ых органов и ак­
тивно транспортируются специальным Ре­
рецептором через ителий в просвет, где они
блокируют способность микробов прикре­
пляться и проникать в эпителий.
Новорожденные приобретают антитела IgG
от своих матерей через плаценту, используя
PcRn для захвата и переноса материнских ан­
тител. Младенцы также получают антитела IgA
из молозива и молока при кормлении грудью.
Микробы разработали стратегии сопротив­
ления или уклонения от гуморального имму­
нитета, такие как изменчивость их антигенов
и приобретение устойчивости к комплементу
и фагоцитозу.
Большинство используемых в настоящее
время вакцин действуют посредством стиму­
ляции выработки нейтрализующих антител .
6. Почему система комплемента эффективна
против микробов, но не реагирует на клет­
ки и ткани организма?
7. В чем заключаются функции системы ком­
племента и какие компоненты комплемен­
та опосредуют эти функции?
8. Как антитела предотвращают инфекции,
вызванные заглатываемыми и вдыхаемыми
микробами?
9. Как новорожденные защищаются от ин­
фекций до того, как их иммn-rная система
достигнет зрелости?
 Им мунологическая
толерантность
и аутоиммунитет
Распознавание иммунной
системой «своего» и «чужого» и ее сбой

ПЛАН ГЛА В Ы
Иммунологическая толерантность: Периферическая В-клеточная толерантность . . . . 232
общие принципы и значение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 Толерантность к комменсальным микробам
Центральная толерантность Т-лимфоцитов . . . . . . . . . . 222 и фетальным антигенам . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232
Периферическая толерантность Толерантность к комменсальным микробам
Т-лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 в кишечнике и коже . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
Анергия . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . 224 Толерантность к фетальным антигенам . . . . . . . . . . 233
Регуляция Т-клеточных ответов посредством Ауrоиммунитет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234
ингибирующих рецепторов . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 Патогенез . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234
Подавление иммунитета регуляторными Генетические факторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Т -клетками . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . 227 Роль инфекций и других воздействий
Делеция: апоптоз зрелых лимфоцитов . . . . . . . . . . . . 229 окружающей среды . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
Толерантность В-лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . 23 l Резюме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240
Центральная В-клеточная толерантность . . . . . . . 23 1 Вопросы для обсуждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 1

Одним из замечател ьных свойств нормал ь­ поддерживат ься просто путем сокрытия их от
ной иммунной системы является то, что она лимфоцитов. Процесс, посредством которого
может реагироват ь на огромное количество АПК представляют антигены Т-клеткам, не
самых разнообразных икробов, но не ре­ различает чужеродные и собственные белки,
агирует на собственные антигены индиви­ поэтому в норме лимфоциты видят аутоан­
да (аутоантигены). Эта невосприимчивост ь тигены. Отсюда следует, что должны суще­
к аутоантигенам, называемая также иммуно ­ ствоват ь механизмы, которые предотвращают
л огичес кой тол е рантностью , поддерживается, иммунные ответы на аутоантигены. Эти ме­
несмотря на тот факт, что молекулярные ме­ ханизмы отвечают за одну из главных харак­
ханизмы, посредством которых формирует­ теристик иммунной системы, а именно за ее
ся специфичност ь рецепторов лимфоцитов, способность различат ь собственные и чужие
не направлены на исключение рецепторов (обычно микробные) антигены. При сбое этих
к аутоантигенам. Иными словами, лимфо­ механизмов иммунная система может атако­
циты, способные распознават ь собственные вать собственные клетки и ткани индивида.
антигены, постоянно образуются в ходе нор­ Такие реакции называются аутоиммунитетом,
мального процесса их созревания. Кроме того, а вызываемые ими заболевания называются
у многих аутоантигенов есть непосредствен­ аутоиммунными заболеваниями. Помимо то­
ный доступ к иммунной системе, поэтому не­ лерантности к присутствию аутоантигенов,
восприимчивость к этим антигенам не может иммунная система должна сосуществоват ь со
219
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛ ЕРАНТНОСТ Ь И АУТОИММУНИТЕТ
множеством комменсальных микробов, кото­
рые обитают на эпителиальных барьерах сво­
их хозяев - людей, часто в состоянии симби­
оза, а иммунная система беременной должна
принять и присутствие плода, который экс­
прессирует антиген ы отцовского происхож­
дения. Невосприимчивость к комменсальным
микробам и к плоду поддерживается многими
из тех же механизмов, которые отвечают за не­
восприимчивость к <<своему>> . В этой главе мы
рассматриваем следующие вопросы.
• Как иммунная система поддерживает не­
восприимчивость к аутоантигенам?
• Какие факторы могут способствовать утра­
те аутотолерантности и развитию аутоим­
мунитета?
• Как иммунная система поддерживает не­
восприимчивость к комменсальным микро­
бам и к плоду?
Эта глава начинается с обсужден ия важных
принципов и характеристик аутотолерант­
ности . Рассмотрим различные механизмы,
которые поддерживают толерантность к ау­
тоантигенам , комменсальным микробам и к
плоду, а также ответим на вопрос, как может
произойти сбой толерантности, вызывающий
аутоиммунитет.
И М МУНОЛОГИЧ ЕСКАЯ
ТОЛ Е РАНТНОСТЬ : ОБЩИ Е
П Р И Н ЦИ П Ы И ЗНАЧ Е Н И Е
Иммунологическая толерантность - это от­
сутствие ответа на антигены, индуцированного
воздействием этих антигенов на лимфоциты.
Когда лимфоциты с рецепторами к конкрет­
ному антигену сталкиваются с этим анти­
телом, возможен какой-либо из нескольких
исходов. Лимфоциты могут быть активиро­
ваны для пролиферации и дифференцировки
в эффекторные клетки и клетки памяти, что
приводит к продуктивному иммунному отве­
ту; антигены, которые вызывают такой ответ,
называются иммуноrенными. Лимфоциты мо­
гут быть функционально инактивированы или
убиты , что приводит к толерантности; антиге­
ны, которые индуцируют толерантность, на-
зываются толероrенными . В некоторых случаях
антиген-специфические лимфоциты не могут
реагировать каким бы то ни было образом;
этот феномен был назван иммунологическим
игнорированием, подразумевающим, что лим­
фоциты просто игнорируют присутствие анти­
гена. Как правило, микробы являются имму­
ногенными, а аутоантигены - толерогенными.
Выбор между активацией и толерантностью
лимфоцитов в значительной степени опреде­
ляется характером антигена и дополнитель­
ными сигналами, отмечаемыми, когда антиген
представляется иммунной системе. Действи­
тельно, один и тот же антиген может быть
введен разными сп�обами для индукции им­
мунного ответа или толерантности. Это экспе­
риментальное наблюдение было использовано
для анализа того, какие факторы определя­
ют, что развивается вследствие столкновения
с антигеном: активация или толерантность.
Феномен иммунологической толерантности
важен в силу нескольких причин. Во-первых,
как мы отметили вначале, аутоантигены в нор­
ме индуцируют толерантность, и сбой аута­
толерантности является основной причиной
аутоиммунных заболеваний. Во-вторых, если
мы выясним, как индуцировать толерантность
лимфоцитов, специфичных к определенному
антигену, м ы сможем использовать это зна­
ние для предотвращения или контроля неже­
лательных иммунных реакций. Исследуются
стратегии индуцирования толерантности для
лечения аллергических и аутоиммунных за­
болеваний и для предотвращения отторжения
трансплантатов органов. Те же стратегии могут
быть полезными при генной терапии для пре­
дотвращения иммунных ответов на продукты
вновь экспрессированных генов или векторов
и даже при трансплантации стволовых клеток,
если донор 'стволовых клеток генетически от­
личен от реципиента.
Иммунологическая толерантность к различ­
ным аутоантиrенам может быть индуцирована,
когда развивающиеся лимфоциты сталкивают­
ся с данными антигенами в генеративных (цен­
тральных) лимфоидных органах, этот процесс
называется центральной толерантностью, или
когда зрелые лимфоциты встречаются с аутоан-
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТ Ь И АУТОИММУНИТЕТ

тиrенами в периферических (вторичных) лимфо­ должна индуцироваться и поддерживаться пе­

идных органах или периферических тканях, что
называется периферической толерантностью
(рис. 9. 1 ). Центральная толерантность - это
механизм толерантности только к аутоанти ­
генам, которые присутствуют в генеративных
лимфоидных органах, а именно в костном
мозге и тимусе. Толерантность к аутоантиге­
нам, которые не присутствуют в этих органах,
риферическими механизмами . Мы обладаем
лишь ограниченными знаниями о том, какие
аутоантигены и ндуцируют центральную и пе­
риферическую толерантность или игнориру­
ются иммунной системой.
После этой краткой вводной части пере­
йдем к рассмотрению механизмов иммуно­
логической толерантности и того, как сбой

Лимфоидный
предшественник

Апоптоз
(делеция) Изменение Развитие
рецепторов регуляторных
(редактирование Т-лимфоцитов
рецепторов; (только CD4•
только В-клетки) Т-клетки)

�:,: �"'
"'а. "t-
Ф ф
с; :s: Распознавание аутоантигена
"'
о "
1- u
о: ,.ф
" :s:
u а.
Ф Ф
,.
:s: -6-
:s:
а. а.
Ф Ф
-6- "
:s:
ф
с

Рис. 9.1 . Центральная и периферическая толерантность к аутоантигенам.

Центральная толерантность : незрелые лимфоциты, специфичные к аутоантигенам, могут провзаимо­
действовать с этими антигенами в генеративных (центральных) лимфоидных органах и подвергнуться
делеции; В-лимфоциты могут изменять свою специфичность (редактирование рецепторов); некоторые
Т-лимфоциты развиваются в регуляторные Т-клетки. Другие аутореактивные лимфоциты могут завершить
созревание и проникнуть в периферические т кани. Периферичес кая толерантность : зрелые аутореактив­
ные лимфоциты могут инактивироваться или подвергнуться делеции при столкновении с аутоантигенами
в периферических тканях или быть подавленными регуляторными Т- клетками
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛ ЕРАНТНОСТ Ь И АУТОИММУН ИТЕТ
каждого механизма может вызвать аутоим­
мунитет. Вначале рассматривается толерант­
ность Т-клеток, в частности CD4 + хелперных
Т-лимфоцитов, поскольку многие механизмы
аутотолерантности были определены в ходе
исследования этих клеток. Кроме того, CD4 +
хелперные Т-клетки координируют практиче­
ски все иммунные ответы на белковые анти­
гены, поэтому толерантность этих клеток мо­
жет быть достаточной для предотвращения как
клеточно-опосредованных, так и гуморальных
иммунных ответов против аутоантигенов.
И, наоборот, сбой толерантности хелперных
Т-клеток может привести к аутои ммунитету,
проявляющемуся Т -клеточно-опосредованной
атакой против тканевых аутоантигенов или
выработкой антител к аутоантигенам.
ЦЕНТРАЛ ЬНАЯ ТОЛ ЕРАНТНОСТЬ
Т -Л И МФО ЦИТОВ
Главными механизмами центральной
Т-клеточной толерантности является гибель не­
зрелых Т-клеток и формирование CD4+ регуля­
торных Т-клеток (рис. 9.2). Лимфоциты, которые
развиваются в тимусе, состоят из клеток с ре­
цепторами, способными распознавать многие
антигены, но не аутоантиrены. Если лимфоцит,
который не завершил созревание, сильно взаи-
Тимус
Негативная
селекция:
делеция
Развитие
ре гуляторных
Т-клеток
Рис. 9.2. Центральная Т-клеточная толерантность.
Сильное распознавание аутоантигенов незрелыми Т-клетками в тимусе может привести к гибели клеток
(негативная селекция, или делеция) или к развитию регуляторных Т-клеток, которые поступают в перифе­
рические ткани
модействует с аутоантигеном, представленным
в виде пептида, связанного с молекулой Г :КГС,
этот лимфоцит получает сигналы, которые за­
пускают апоптоз. Таким образом, аутореактив­
ная клетка погибает до того, как сможет стать
функционально компетентной. Этот процесс,
называемый негативной селекцией (см. Главу 4),
является основным механизмом центральной то­
лерантности. Процесс негативной селекции вли­
яет на аутореактивные CD4+ Т-клетки и CD8+
Т-клетки, которые распознают собственные
пептиды, представленные молекулами ГКГС
I I класса и Г:КГС I класса соответственно.
П очему незрелые лимфоциты погибают по­
сле получения сильных сигналов ТКР в тиму­
се, тогда как зрелы лимфоциты, получающие
сильные ТКР сигналы на периферии, активи­
руются, до конца не изучено.
Некоторые незрелые CD4+ Т-клетки, кото­
рые с высокой аффинностъю распознают ауто­
антиrены в тимусе, не погибают, а развиваются
в регуляторные Т-клетки и поступают в перифе­
рические ткани (см. рис. 9.2). Функции регуля­
торных Т-клеток описаны ниже в этой главе. Что
определяет, погибнут ли CD4+ Т-клетки тимуса,
которые распознают аутоантиген, или станут ре­
гуляторными Т-клетками, также не установлено.
Незрелые лимфоциты могут сильно взаи­
модействовать с антигеном, если антиген при­
сутствует в тимусе в высоких концентрациях,
Периферия
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛ ЕРАНТНОСТ Ь И АУТОИММУН ИТЕТ
и если лимфоциты экспрессируют рецепторы,
которые с высокой аффинностью распознают
антиген. Антигены, которые индуцируют нега­
тивную селекцию, могут включать белки, кото­
рые распространены во всем организме, такие
как белки плазмы и общие клеточные белки.
Любопытно, что многие аутоантигены, ко­
торые обычно присутствуют только в неко­
торых периферических тканях и называются
рестриктированными по ткани антигенами ,
экспрессируются также в некоторых эпите­
лиальных клетках тимуса. Белок, называемый
AIRE (аутоиммунный регулятор) , отвечает
за экспрессию в тимусе этих антигенов пе­
риферических тканей. Мутации в гене AIRE
являются причиной редкого заболевания, на­
зываемого аутоиммунным полиэндокринным
синдромом . П ри этом заболевании несколько
тканевых антигенов не экспрессируются в ти­
мусе вследствие отсутствия функционально­
го белка AIRE, поэтому незрелые Т -клетки
этих антигенов не элиминируются и не раз­
виваются в регуляторные клетки . Эти клетки
созревают до функционально компетентных
Т-клеток, которые поступают в перифериче­
скую иммунную систему и способны к вредо­
носным реакциям против рестриктированных
по ткани антигенам, которые обычно экспрес­
сируются в соответствующих перифериче­
ских тканях даже в отсутствие AIRE. Поэтому
Т-клетки, специфичные к этим антигенам ,
выходят из тимуса, встречаются с антигенами
периферических тканей атакуют ткани, вы­
зывая заболевание. Неясно, почему самыми
частыми мишенями этой аутоиммунной ата­
ки являются эндокринные органы. Несмотря
на то что этот редкий синдром демонстрирует
важность негативной селекции в тимусе для
поддержания аутотолерантности, неизвестно,
способствуют ли нарушения негативной се­
лекции возникновению распространенных ау­
тоиммунных заболеваний.
Центральная толерантность является несо­
вершенной , и некоторые аутореактивные лим­
фоциты созревают и присутствуют у здоровых
индивидов. Как показано ниже, перифериче­
ские механизмы могут предотвращать актива­
цию этих лимфоцитов.
ПЕРИФЕРИЧ ЕСКАЯ ТОЛ ЕРАН Т НОС Т Ь
Т-Л И МФОЦИ ТОВ
Периферическая толерантность индуциру­
ется, когда зрелые Т-клетки распознают ауто­
антиrены в периферических тканях, что приво­
дит к функциональной инактивации (анергии)
или гибели, или когда аутореактивные лимфо­
циты подавляются регуляторными Т-клетками
(рис. 9.3). В этом разделе описывается каждый
из механизмов периферической толерантно­
сти Т -клеток. Периферическая толерантность,
несомненно, важна для предотвращения
Т-клеточн ых ответов на аутоантигены , кото­
рые не присутствуют в тимусе, а кроме того,
она может обеспечивать механизмы обратной
связи для предотвращения аутои ммунитета
в тех случаях, когда центральная толерант­
ность к антигенам , которые экспрессируются
в тимусе, является незавершенной.
Распознавание антигена без адекватной ко­
стимуляции приводит к анергии или гибели
Т-клеток, либо делает Т-клетки чувствитель­
ными к подавлению регуляторными Т-клетками.
Как отмечалось в предьщущих главах, наивным
Т -лимфоцитам необходимо не менее двух сиг­
налов для индуцирования их пролиферации
и дифференциации в эффекторные клетки
и клетки памяти: сигналом 1 всегда является
антиген, а сигнал 2 обеспечивается костимуля­
торами, которые экспрессируются в АП К, как
правило, в рамках врожденного иммунного от­
вета на микробы (или на поврежденные клет­
ки организма) (см. главу 5, рис. 5.6). Считают,
что ДК нормальных неинфицированных тка­
ней и периферических лимфоидных органов
находятся в состоянии покоя ( или в незрелом
состоянии) при котором они экспрессируют
мало костимуляторов, таких как белки В 7 или
вообще не экспрессируют их (см. главу 5). Эти
ДК постоянно процессируют и представляют
аутоантигены, которые присутствуют в тканях.
Т-лимфоциты с рецепторами к аутоантигенам
способны распознавать антигены и таким об­
разом получают сигналы своих антигенных
рецепторов (сигнал 1 ) , но Т-клетки не получа­
ют сильную костимуляцию, поскольку нет со­
путствующего врожденного иммунного ответа.
 ГЛАВА 9. И ММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТ Ь И АУТО ИММУНИТЕТ

Таким образом, присутствие или отсутствие
костимуляции является основным фактором,
определяющим, активируются Т-клетки или
приобретают толерантность.
А нергия
Анергия Т-клеток означает длительную
функциональную невосприимчивость, которая
индуцируется, когда эти клетки распознают
аутоантиrены (рис. 9.4). Как показано выше,
аутоантигены обычно презентуются с низки­
ми уровнями костимуляторов. Считают, что
распознавание антигенов без адекватной ко­
стимуляции лежит в основе индукции анергии
посредством механизмов, которые описаны
ниже. Анергичные клетки выживают, но не
способны отвечать на антиген.
Двумя наиболее изученными механизмами,
отвечающими за индукцию анергии, являются
аномальные сигналы комплекса ТКР и пере­
дача ингибирующих сигналов от рецепторов,
не относящихся к комплексу ТКР.
Когда Т-клетки распознают антигены без
костимуляции, комплекс ТКР может утратить
свою способность передавать активирующие
сигналы. В некоторых случаях это связано
с активацией ферментов (убиквитин-лигаз),
которые модифицируют сигнальные белки
и делают их мишенью внутриклеточного раз­
рушения протеазами.
П осле распознавания аутоантигенов
Т-клетки могут также преимущественно ис­
пользовать один из ингибирующих рецепто­
ров семейства CD28 - белок, ассоциирован­
ный с цитотоксичными Т-лимфоцитами-4
(CTLA-4 или CD 1 52) или P D- 1 (CD279), ко­
торые были рассмотрены в главе 5. Анергич­
ные Т-клетки могут экспрессировать высокие
уровни этих ингибирующих рецепторов, ко-

0-------
Эффекторные
Т-клеточный ответ Т-клетки
на микробы и Т-клетки
и вакцины памяти

Анергия Функциональная
неотвечаемость

"'а.
о
:,:
>-­
:,: Подавление Блокирование
активации
Q)

"'"
:Е
::;

"'х
:,:

Q)

Делеция Апоптоз

А. Для но рмальных Т-клеточных ответов необходимо распознавание антигена и костимуляция. Б. Пред­

Рис. 9.3. П е р ифе р и ч еская Т-клеточ ная толе рантность.

ставлены три основных механизма периферической Т-клеточной толе рантности : п рисущая клеткам ане р­
гия, подавление регулятор ными Т-клетками и делеция (апоптическая гибель клеток). ТКР - Т-клеточный
рецептор
 ,:.. ,у,-- ;� -' � -,�
,- 1 �

ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛ ЕРАНТНОСТЬ И АУТОИММУНИТЕТ

торые будут ингибировать ответы на после­ CTLA-4 экспрессируется временно в акти­

дующее распознавание антигенов. Функции
и механизмы действия этих рецепторов более
подробно описаны ниже.
Ре гуляция Т- клето ч ных ответов
пос редством ингибиру ющих
реце п торов
На иммунные ответы влияет баланс между
вовлечением активирующих и ингибирую щих
рецепторов.
Эта концепция была установлена в отно­
шении В- и Т-лимфоцитов и N К. В Т-клетках
основными активирующими рецепторами
являются ком плекс ТКР и костимулирую­
щие рецепторы, такие как CD28 (см. главу 5 ) ,
а наиболее изученными ингибирующими ре­
цепторами, называемыми также кои нгиби­
торами, являются CTLA-4 и PD- 1 . Функции
и механизмы действия этих ингибиторов яв­
ляются взаимодополняющими (рис. 9.5).
вированных CD4 + Т-клетках и постоянно -
в регуляторных Т-клетках (описано ниже) . Он
выполняет функцию подавления активации
реагирующих Т-клеток. CTLA-4 действует по­
средством блокирования и удаления молекул
В7 с поверхности АП К, тем самым уменьшая
костимуляцию посредством C D28 и предот­
вращая активацию Т-клеток (см. рис. 9 . 5 , А) .
В ыбор между привлечением CT LA-4 или
CD28 определяется аффинностью этих рецеп­
торов к В7 и уровнем экспрессии В7. CTLA-4
обладает более высокой аффинностью к мо­
лекулам В7, чем CD28, поэтому он прочно
связывает В7 и препятствует связыванию этих
молекул с CD28. Эта конкуренция особен­
но эффективна, когда уровни В7 низкие (как
следует ожидать в норме, когда АП К представ­
ляют аутоантигены и, возможно, опухолевые
антиген ы); в этих случаях преимущественно
занимаемым рецептором является высоко­
аффинный блокирующий рецептор CTLA-4.

АПК, презентирующая
аутоантиген

Активация
ингибирующих рецепторов

Если Т-клетка распознает антиген без сильной костимуляции, Т-клеточные рецепторы могут утратить
Рис . 9.4. Т-клеточная ане р гия.

способность к передаче активирующих сигналов или же Т-клетка использует ингибирующие рецепторы,

такие как белок 4, ассоциированный с цитотоксичными Т-лимфоцитами (CTLA-4) и белок запрограм­
мированной смерти клетки 1 (РО-1 ), которые блокируют активацию. АПК - антиген-презентирующие
клетки
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИЧЕС КА Я ТОЛЕРАНТНОСТЬ И АУТОИММУНИТЕТ

0 0 PO-L1/ 87-1/
PO-L2 87-2
АПК

СО2В

CTLA-4 блокирует
и удаляет 87

Активация Т-клеток

РО-1 ингибирует сигналы

комплекса ТКР и СО2В

0 (стLд-4
)
Основной участок Вторичные Периферические
действия лимфоидные органы ткани

Стадия иммунного ответа, Индукция (прайминг) Эффекторная фаза

которая ингибируется

Тип клеток, СО4• столько же сов• > со4•

которые ингибируются или больше сов•

Клеточная Tregs, Преимущественно

экспрессия активированные Т-клетки активированные Т-клетки

Основные Конкурентный ингибитор СО2В . Ингибитор сигналов СО2В и ТКР:

сигналы Костимуляция посредством ингибирует киназа-зависимые сигналы
высокоаффинного связывания посредством активации фосфатазы
с 87 и удаление 87 из АПК

Роль в опосредованном Treg Да Нет

подавлении иммунных ответов

Рис. 9.5. Механизмы действия и свойства ассоциированного с цитотоксичными Т-лимфоцитами бел­

ка 4 (CTLA-4) и белка запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1).
А. Цитотоксичный Т-лимфоцит белка 4 - это конкурентный ингибитор взаимодействия B7-CD28. Б. Белок
запрограммированной смерти клетки 1 активирует фосфатазу, которая ингибирует сигналы комплекса
Т-клеточных рецепторов и CD28. В. Подытожены некоторые из основных различий между молекулами этой
контрольной точки. АПК - антиген-презентирующие клетки; ТКР - Т-клеточный рецептор
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТ Ь И АУТО ИММУН ИТЕТ
Однако когда уровни В7 высокие (как при ин­
фекциях) , CTLA-4 занимает не все лиганды,
и некоторые В7 будут доступны для связыва­
ния с низкоаффинным активирующим рецеп­
тором CD28, что приводит к костимуляции
Т-клеток.
P D - 1 экспрессируется в CD8 + и C D4 +
Т- клетках после стимуляции антигеном. В его
цитоплазматическом концевом сегменте есть
ингибирующие сигнальные мотивы с тиро­
зиновыми остатками, которые фосфорили­
руются после распознавания его лигандов
PD-L l или PD-L2. После фосфорилирования
эти тирозины связывают тирозинфосфатазу,
которая ингибирует киназа-зависимые акти­
вирующие сигналы CD28 и комплекса Т КР
(см. рис. 9.5, Б). Поскольку экспрессия PD- 1
в Т-клетках увеличивается после длительной
активации Т -клеток, а экспрессию лигандов
увеличивают цитокины, продуцируемые во
время продолжительного воспаления, этот
путь наиболее активен в случаях длительной
или повторяющейся антигенной стимуля­
ции. Это может происходить в ответ на хро­
нические инфекции, опухоли и аутоантиге­
ны, когда Т-клетки, экспрессирующие PD- 1 ,
сталкиваются с лигандом на инфицированных
клетках, опухолевых клетках и АПК.
Одним из наиболее впечатляющих при­
меров применения в терапевтических целях
нашего представления об этих ингибирую­
щих рецепторах является лечение пациентов
с раком антителами, которые блокируют эти
рецепторы. Такое лече е приводит к усиле­
нию противоопухолевых и ммунных ответов
и регрессии опухолей у значительной части
пациентов (см. главу 1 0) . Этот тип терапии
был назван блокадой контрольных точек, по­
скольку ингибирующие рецепторы принуди­
тельно вводят контрольные точки иммунных
ответов, а лечение блокирует эти контрольные
точки ( <<удаляет тормоза» иммунных ответов).
Как и предполагалось, у пациентов, леченных
блокадой контрольных точек, часто развива­
ются аутоиммунные реакции, что согласуется
с представлением о том , что ингибирующие
рецепторы постоянно функционируют, что­
бы контролировать аутореактивные Т-клетки.
У небольшого числа пациентов с мутациями
в одной из двух копий гена CTLA4, которые
уменьшают экспрессию рецептора, развивается
также полиорганное воспаление (и глубокое,
все еще необъясненное нарушение выработки
антител) . Бьшо доказано, что, кроме CTLA-4
и PD- 1 , несколько других рецепторов Т-клеток
ингибируют иммунные ответы, и в настоящее
время их изучают в качестве мишеней для те­
рапии блокадой контрольных точек. Некото­
рые из этих рецепторов являются членами се­
мейства рецепторов ФНО и других семейств
белков. Их роль в поддержании толерантности
к аутоантигенам недостаточно изучена.
Подавление иммунитета
регуляторными Т-клетками
Регуляторные Т-клетки развиваются в ти­
мусе и периферических тканях после распозна­
вания аутоантиrенов и подавляют активацию
потенциально вредных лимфоцитов, специфич­
ных к этим аутоантиrенам (рис. 9.6). Вероятно,
большинство аутореактивных регуляторных
Т-клеток развиваются в тимусе (см. рис. 9.2),
но они могут также формироваться в пери­
ферических лимфоидных органах•. Большин­
ство регуляторных Т-клеток являются CD4 +
клетками и экспрессируют высокие уровни
CD25 - а-цепи рецептора I L-2. Они также
экспрессируют фактор транскрипции, назы­
ваемый FохРЗ, который необходим для раз­
вития и функционирования клеток. Мутации
в гене, кодирующем FохРЗ у людей и мышей ,
вызывают системные, полиорганные аутоим­
мунные заболевания, что доказывает важность
FохРЗ + регуляторных Т-клеток для сохранения
аутотолерантности. Заболевание человека, из­
вестное под аббревиатурой I P EX, означающей
Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуля­
ции, полиэндокринопатии и энтеропатии.
Выживание и функционирование регулятор­
ных Т-клеток зависит от цитокина IL-2. Эта
роль I L-2 обусловливает тяжелые аутоиммун­
ные заболевания, которые развиваются у мы­
шей с делецией генов рецепторов I L-2 или
* На периферии формируются Т- регуляторные кле­
ски , специфичные также к патоrенам, против которых
индуцирован иммунный ответ . Они сохраняются среди
клеток иммунной памяти . Приме ч. щ1учн. ред.
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛ ЕРАНТНОСТ Ь И АУТОИММУНИТЕТ

I L-2 и у людей с гомозиготными формами
мутаций в а- или [3-цепи рецептора I L-2. На­
помним, что в главе 5 мы представили IL-2 как
цитокин, вырабатываемый активированными
антигеном Т-клетками, который стимулирует
пролиферацию этих клеток. Таким образом,
I L-2 является примером цитокина, который
исполняет две противоположные роли: он
способствует иммунным ответам посредством
стимуляции пролиферации Т-клеток и инги­
бирует иммунные ответы, поддерживая функ­
циональные регуляторные Т-клетки. В ходе
многочисленных клинических исследований
изучают способность I L-2 содействовать ре­
гуляции и контролю неблагоприятных им­
мунных реакций, таких как воспаление при
аутоиммунных заболеваниях и отторжение
трансплантата.
Цитокин TGF-f3 также играет роль в фор­
мировании регуляторных Т-клеток, вероятно,
посредством стимуляции экспрессии факто­
ра транскрипции FохРЗ. TGF-f3 могут про­
дуцировать многие типы клеток, но источ­
ник TG F-f3 для индуцирования регуляторных
Т-клеток в тимусе и периферических тканях не
определен (см. примеч. научного редактора).
Регуляторные Т-клетки могут п одавлять
иммунные ответы с п омощью нескольких ме­
ханизмов.
• Некоторые регуляторные клетки продуци­
руют цитокины (например, I L- 1 0, TGF-f3'),
которые ингибируют активацию лимфоци­
тов, ДК и макро агов.
• Регуляторные клетки экспрессируют CTLA-
4, который, как показано выше, может
блокировать и удалять молекулы В7, экс-

Регуляторные
Распознавание Т-клетки Распознавание
аутоантигенов антигенов во вторичных
в тимусе лимфоидных тканях

Естественная
ффе кторные клетка-киллер
-клетки
Наивная
Дендритная Т-клетка
клетка В-клетка

CD4+ Т-клетки, которые распознают аутоантигены, могут дифференцироваться в регуляторные клетки

Рис. 9 .6. Развитие и функции регуляторных Т-клеток.

в тимусе или в периферических тканях, в ходе процесса, который зависит от фактора транскрипции FохРЗ
(большая по величине стрелка из тимуса в сравнении со стрелкой из периферических тканей указывает
на то, что большинство этих клеток, вероятно, возникают в тимусе). Эти регуляторные клетки ингибируют
активацию наивных Т-клеток и их дифференцировку в эффекторные посредством контакт-зависимых ме­
ханизмов или секреции цитокинов, которые ингибируют Т-клеточные ответы. Для формирования и сохра­
нения регуляторных Т-клеток также необходим интерлейкин-2 (не показан).
* Кроме того, I L-35. Примеч. научн. ред.
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТ Ь И АУТОИММУНИТЕТ
прессируемыми АПК и делает эти АПК не­
способными к обеспечению костимуляции
посредством CD28 и активации Т -клеток.
• Регуляторные Т-клетки, благодаря высоко­
му уровню экспрессии рецептора I L-2, мо­
гут связывать и усваивать этот важный фак­
тор роста Т-клеток, тем самым уменьшая
его доступность для реагирующих Т-клеток.
Значительный и нтерес к регуляторным
Т -клеткам частично обусловлен гипотезой
о том, что патологией, лежащей в основе не­
которых аутоиммунных заболеваний у лю­
дей , является дефектная функция регулятор­
ных Т-клеток или резистентность патогенных
Т-клеток к регуляции·. Кроме того, растет
интерес к клеточной терапии регуляторными
Т -клетками для лечения болезни <<трансплан ­
тат против хозяина>>, отторжения транспланта­
та и аутоиммунн ых заболеваний.
Делеция: апоптоз зрелых
лимфоцитов
Распознавание аутоантиrенов может за­
пустить пути апоптоза, что приводит к элими­
нации (делеции) аутореактивных лимфоцитов
(рис. 9. 7). Существуют два возможных меха­
низма гибели зрелых Т-лимфоцитов, индуци­
рованной аутоантигенами :
• распознаван ие антигена индуцирует
в Т -клетках выработку проапоптозных
белков, которые вызывают выход белков
из митохондрий, та · х как цитохром С,
и активируют цитозольные ферменты , на­
зываемые каспазами, которые индуцируют
апоптоз. При нормальных и ммунных отве­
тах активность этих проапоптозных белков
нейтрализуют антиапоптозные белки, кото­
рые индуцируются костимуляцией и фак­
торами роста, продуцируемыми во время
ответов. Однако аутоантигены, которые
распознаются без сильной костимуляции,
не вызывает выработку антиапоптозных
белков, и относительный дефицит сигналов
* Повышенная активность Т регуляторных клеток
индуцируется опухолями для ингибиции иммунного от­
вета, направленного против них. Примеч. научн. ред.
выживания индуцирует смерть клеток, ко­
торые распознают эти антигены;
• распознавание аутоантигенов может приве­
сти к коэкспрессии рецепторов смерти и их
лигандов. Это взаимодействие лигандов
и рецепторов генерирует сигналы посред­
ством рецепторов смерти, которые усили­
вает активацию каспаз и апоптоз. Наиболее
изученной парой рецептор смерти-лиганд,
задействованной в аутотолерантности, яв­
ляется рецептор под названием Fas (CD95),
который экспрессируется на клетках мно­
гих типов, и лиганд Fas ( FasL), который
экспрессируется преимущественно на ак­
тивированных Т-клетках. Данные генети­
ческих исследований подтверждают роль
апоптоза в аутотолерантности. Эли минация
митохондриального пути апоптоза у мышей
приводит к сбою делеции аутореактивных
Т-клеток в тимусе, а также в перифериче­
ских тканях. У всех мышей с мутациями
в генах fas и fasl и у детей с мутациями в FAS
развиваются аутоиммунные заболевания
с инфильтрацией лимфоцитами. У детей
с мутациями в генах, кодирующих каспа­
зу-8 или - 1 0, которые являются генами,
регулирующими последующие звенья сиг­
нальных каскадов FAS, также наблюдаются
аналогичные аутоиммунные заболевания.
Болезни людей, в совокупности именуемые
аутоиммунным лимфопролиферативным
синдромом, являются редкими и пред­
ставляют собой единственные известные
примеры дефектов апоптоза, вызывающих
аутоиммунные нарушения.
Из этого описания механизмов Т -клеточной
толерантности должно быть ясно, что аутоан­
тигены отличаются от чужеродных микробных
антигенов по нескольким аспектам, которые
определяют выбор между толерантностью, ин­
дуцированной первыми и активацией под дей­
ствием последних.. (рис. 9.8).
• Аутоантигены присутствуют в тимусе, где
они и ндуцируют делецию и генерируют ре­
гуляторные Т-клетки; напротив, большин­
ство микробных антигенов, как правило,
** Многие патоrены способны активировать Т-реrу­
ляторн ые клетки, направленные на подавление им­
мунных реакций против них. Примеч. научн. ред.
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛ ЕРАНТНОСТ Ь И АУТОИММУНИТЕТ

не допускаются в тимус, поскольку обычно вызывают врожденные иммунные реакции,

они захватываются на участках их проник­
новения и транспортируются в перифери­
ческие лимфоидные органы (см. главу 3).
• Аутоантиrены представляются покоящи­
мися АПК (с дефицитом костимуляторов)
в отсутствие врожденного иммунитета, тем
самым содействуя и ндукции анергии или
гибели Т -клеток или подавлению регуля­
торными Т-клетками. Напротив, микробы
которые приводят к экспрессии костимуля­
торов и цитокинов, способствующих про­
лиферации и дифференциации Т-клеток
в эффекторные клетки.
• Аутоантиrены присутствуют на протяжении
всей жизни и поэтому могут вызывать дли ­
тельное или повторяющееся привлечение
ТКР, вновь способствуя анерги и , апоптозу
и развитию регуляторных Т-клеток.

Распознавание антигенов Т-клеточный ответ

Ингибиторы
апоптоза

Нормальный
ответ

Апоптозные белки Выживание,

в митохондриях пролиферация
и дифференцировка
Т-клеток

Индукторы
апоптоза

--
Гибель клеток,
вызванная
дефи цитом
сигналов
выживания
Апоптозные белки, Апоптоз
высвобождаемые
из митохондрий

Экспрессия
лиганда
рецепторов смерти

Гибель клеток,
вызванная
привлечением
рецепторов
смерти

Т-клетки отвечают на антигены, презентованные нормальными антиген-презентирующими клетками, по­

Рис. 9 .7. М еханизмы апоптоза Т-лимфоцитов.
средством секреции интерлейкина-2, экспрессии антиапоптозных (способствующих выживанию) белков
и прохождения пролиферации и дифференциации. Антиапоптозные белки предотвращают высвобождение
медиаторов апоптоза из митохондрий. Распознавание аутоантигенов Т-клетками без костимуляции может
привести к относительному дефициту внутриклеточных антиапоптозных белков, а избыток проапоптозных
белков вызывает гибель клеток посредством индукции высвобождения медиаторов апоптоза из митохон­
дрий [гибель в результате митохондриального (внутреннего) пути апоптоза]. Или же распознавание аутоан­
тигенов может привести к экспрессии рецепторов смерти и их лигандов, таких как Fas и лиганд Fas (Fasl),
что ведет к их апоптозу
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛ ЕРАНТНОСТ Ь И АУТОИММУН ИТЕТ

ТОЛ Е РАНТН ОСТЬ В-Л ИМФО ЦИТОВ
Собственные полисахариды, липиды и ну­
клеиновые кислоты являются Т-независимыми
антигенами, которые не распознаются Т-клет­
ками. Эти антигены должны индуцировать то­
лерантность В-лимфоцитов для предотвраще­
ния выработки антител. Аутоантигены могут
не вызывать антительных ответов вследствие
толерантности хелперных Т-клеток и В-клеток.
Предполагают, что заболевания, ассоцииро­
ванные с выработкой аутоантител, такие как
СКБ, вызваны нарушением толерантности как
В-лимфоцитов, так и хелперных Т-клеток.
Ц ентральная В -клеточная
толерантность
Когда незрелые В-лимфоциты высокоаффин­
но взаимодействуют с аутоантиrенами в костном
мозге, В-клетки либо изменяют специфичность
своих рецепторов (редактирование рецепторов),
либо устраняются (делеция) (рис. 9.9).
Редактирование рецепторов. Незрелые
В-клетки находятся на стадии созревания
в костном мозге, когда они перестраивают
гены Ig, экспрессируя IgM с тяжелой цепью
и легкой цепью, и выключают гены RA G,
которые кодируют рекомбиназу. Если эти
В-клетки распознают аутоантигены в костном
мозге, они могут повторно экспрессировать
гены RAG, возобновить рекомбинацию генов
легкой цепи и экспрессировать новую легкую
цепь Ig (см. главу 4). Ген тяжелой цепи не мо­
жет рекомбинировать, поскольку некоторые
сегменты утрачиваются во время первоначаль­
ной рекомбинации. Новая легкая цепь связы­
вается с ранее экспрессированной тяжелой це­
пью Ig, образуя новый антигенный рецептор,
который больше не может распознавать ауто­
антиген. Этот процесс изменения специфич­
ности рецептора, называемый редактировани-

Характеристика антигена Толерогенные аутоантигены Иммуногенные чужеродные антигены

Ткань

Локализация П рисутствие в генеративных органах П рисутствие в крови и п ериферических тканях

антигенов (некоторых аутоантигенов) (большинства микробных антигенов) позволяет
индуцирует негативную селекцию концентрироваться в периферических
и другие механизмы центральной лимфоидных органах
толерантности

Сопутствующая Дефицит кости муляторов м ожет привести Экспрессия костимуляторов, обычно

костимуляция к анергии или апоптозу Т-клеток, отмечае м ая у м икробов, способствует
развитию регуляторных Т-клеток выживанию и активации лимфоцитов
и восприимчивости к подавлению
регуляторны м и Т-клетками

П родолжительность Длительная персистенция Кратковрем енное воздействие

воздействия антигена (на все м протяжении жизни); м икробного антигена отражает
продолжительное привлечение ТКР эффективный иммунный ответ
может индуцировать анергию и апоптоз

Рис. 9.8. Характеристики белковых антигенов, которые влияют на выбор между толерантностью

На этом рисунке приведены некоторые характеристики собственных и чужеродных (например, микробных)

и активацией Т-клеток.

белковых антигенов, определяющих, почему аутоантигены индуцируют толерантность, а микробные анти­

гены стимулируют Т клеточно-опосредованные иммунные ответы . Т КР - Т-клеточный рецептор
 ГЛАВА 9. И М МУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛ ЕРАНТНОСТ Ь И АУТО И М МУН ИТЕТ
ем рецептора, уменьшает вероятность того, что
потенциально вредоносные аутореактивные
В-клетки покинут костный мозг. По имею­
щимся оценкам, от 25 до 50% зрелых В-клеток
здорового индивида могут во время созрева­
ния подвергнуться редактированию рецепто­
ров ( нет данных о том , что редактированию
рецепторов могут подвергнуться развивающи­
еся Т-клетки).
Делеция. Если редактирование терпит неу­
дачу, незрелые В-клетки, которые сильно рас­
познают аутоантигены, погибают в результате
апоптоза. Этот процесс делеции аналогичен
негативной селекции незрелых Т-лимфоцитов
в тимусе. Как и в Т-клеточном компартменте,
негативная селекция В-клеток элиминирует
лимфоциты с высокоаффинными рецептора­
ми многочисленн ых и, как правило, в значи­
тельной степени экспрессируемых мембран­
ных и растворимых аутоантигенов.
Распознавание
аутоантигена
Аутоантиген
Редактирование рецептора:
экспрессия V-области
( Снижение экспрессии
нового lg
рецептора, сигналов
� Моо\
,------.
Реактивная в отношении Делеция ) целесообразно рассмотреть два других типа
чужого В-клетка
Р ис. 9 . 9 . Центральная толерантность незрелых
Незрелая В- клетка, которая распознает аутоанти­
В-лимфоцитов.
ген в костном мозге, изменяет антигенный рецептор
(реда ктирование рецептора), погибает в результа­
те апоптоза (негативная селе кция, или делеция)
либо снижает э кспрессию антигенного рецептора
и становится функционально невосприимчивой.
lg - иммуноглобулин
Анергия. Некоторые аутоантигены, такие
как растворимые белки, могут быть распоз­
наны в костном мозге с низкой авидностью.
В-клетки , специфичные к этим антигенам ,
выживают, но экспрессия антигенных рецеп­
торов снижается, и клетки становятся функци­
онально невосприимчивыми ( анергичными).
П ериферическая В -клеточная
толерантность
Зрелые В-лимфоциты, которые сталкиваются
с аутоантиrенами в периферических лимфоид­
ных тканях, становятся не способными отвечать
на этот антиген (рис. 9. 1 0). Согласно одной из
гипотез, если В- тки распознают белковый
антиген, но не получают помощь Т-клеток
(в связи с тем, что Т-клетки элиминированы
или толерантны), В-клетки становятся анер­
гичными вследствие блокирования сигналов
антигенного рецептора. Анергичные В-клетки
могут покинуть лимфоидные фолликулы. Эти
исключенные В-клетки погибают, поскольку
они не получают необходимых для выжива­
ния стимулов. В-клетки, которые распознают
аутоантигены на периферии, таюке могут под­
вергнуться апоптозу или же могут быть вклю­
чены ингибирующие рецепторы В-клеток, что
предотвращает их активацию. Как отмечалось
ранее , регуляторные Т-клетки также содей­
ствуют толерантности В-клеток·.
ТОЛ ЕРАНТНОСТЬ
К КОММ ЕНСАЛ Ь Н Ы М М И КРОБАМ
И ФЕТАЛ Ь Н Ы М АНТИГЕ НАМ
П режде чем завершить обсуждение меха­
низмов иммунологической толерантности ,
антигенов, которые не являются аутоантиге­
нами, но продуцируются клетками или тканя­
ми, к которым иммунная система должна быть
толерантна. Это продукты комменсальных ми­
кробов, которые живут в симбиозе с людьми ,
и антигены плода отцовского происхождения.
* Об наружена субпопуляция В-ре гулятрных клеток,
обладающая способнос ью п ода вл ять активность м но­
гих клеток, в то же вре мя сти мул ировать Т регуляторные
клетк и. Примеч . научн. ред.
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕС КАЯ ТОЛЕРАНТНО С Т Ь И АУТОИММУНИТЕТ
Сосуществование с этими антигенами зависит
от множества тех же механизмов, которые ис­
пользуются для сохранения периферической
толерантности к аутоантигенам.
Толерантность к комменсальным
микробам в кишечнике и коже
М икробиота здоровых людей состоит при­
близительно из 1 0 1 4 бактерий и вирусов (под­
считано, что это примерно в 1 0 раз превышает
количество ядросодержащих клеток человека,
что побуждает микробиологов указать на то, что
мы только на 1 0% люди, а на 90% - микробы!).
Эти микробы обитают в ЖКТ и дыхательных
путях, а также в коже и выполняют многие важ­
ные функции. Н апример, в кишечнике <<нор­
мальные>> бактерии способствуют расщеплению
и всасыванию питательных веществ и препят­
ствуют чрезмерному росту потенциально вред­
ных микроорганизмов. Зрелые лимфоциты
в кишечнике способны распознавать микро­
организмы, но не реагируют на них, поэтому
микробы не элиминируются, и не запускается
неблагоприятное воспаление. В кишечнике не­
способность здоровой иммунной системы реа­
гировать на комменсальные микробы обуслов­
ливают несколько механизмов. К этим механиз­
мам относятся изобилие I L- 1 О-продуцирующих
регуляторных Т -клеток и необычное свойство
ДК кишечника, состоящее в том , что сигналы
некоторых TLR приводят скорее к ингибирова­
нию, нежели к активации·. Кроме того, многие
комменсальные бактери физически отделены
от иммунной системы кишечника эпителием.
Механизмы, которые поддерживают толерант­
ность к комменсальным бактериям в коже, до
конца не изучены.
Толерантность к фетальным
антигенам
Эволюция плаце нты у млекопитаю­
щих позволила плоду созревать до рожде­
ния, но создала проблему, состоящую в том ,
что у беременной матери должна сформи-
* Комме нсал ы способн ы также непосредстве нно ак­
ти в иро вать Т-регуляторные клетки пугем се креции опре­
дел е нн ых моле кул . Примеч . научн. ред.
Аутоантиген
Функциональная
инактивация
Регуляция
ингибирующими
Анергия Делеция
рецепторами
Рис. 9.1 О. Периферическая толерантность
В-лимфоцитов.
З релая В-клетка , которая распознает аутоантиген
без помощи Т-клетки, является функционально
инактивированной и становится не способной от­
вечать на этот антиген (анергия) или погибает в ре­
зул ьтате апоптоза (делеция) либо ее активация по­
давляется привлечением ингибирующих рецепторов
роваться толерантность к отцовским анти­
генам , экспрессируемым плодом и являю­
щимся чужеродными для матери . Одним из
механизмов этой толерантности является
формирование периферических FохРЗ + ре­
гуляторных Т -клеток, специфичных к этим
отцовским антигенам . Действительно, в ходе
эволюции млекопитающих формирование
плаценты строго коррелировало со способно­
стью к выработке стабильных периферических
регуляторных Т-клеток. Неясно, наблюдается
ли у женщин, страдающих невынашиванием
беременности, нарушение выработки или со­
хранения этих регуляторных Т -клеток. К дру­
гим механизмам фетальной толерантности от­
носятся исключение воспалительных клеток
из беременной матки, плохое распознавание
антигенов в плаценте и неспособность к вы­
работке неблагоприятных, Тh l -клеточных от­
ветов здоровой беременной маткой.
Теперь, когда мы описали основные меха­
низмы иммунологической толерантности, рас­
смотрим последствия сбоя аутотолерантности ,
а именно развитие аутоиммунитета.
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИЧ ЕСКАЯ ТОЛ ЕРАНТНОСТ Ь И АУТОИММУНИТЕТ

АУТОИММУН ИТЕТ вреждения тканей при аутоиммунных заболе­

Аутоиммунитет определяют как иммун ­
ный ответ, направленный против собственных
(аутологичных) антигенов. Это важная при­
чина заболеваний, по имеющимся данным,
поражающих от 5- 1 0% населения развитых
стран. Распространен ность тяжелых аутоим­
мунных заболеваний продолжает увеличи­
ваться. Различные аутоиммунные заболевания
могут быть органоспецифическими, которые
поражают только один или несколько органов,
или системными, с обширным повреждением
тканей и кли ническими проявлениями. По-
Генетическая
предрасположенность
ваниях могут быть вызваны антителами к ау­
тоантигенам или Т -клетками, реактивными
к аутоантигенам (см. главу 1 1 ).
П атогенез
Тhавными факторами развития аутоиммуни­
тета являются наследование генов предраспо­
ложенности к болезни и триггеры окружающей
среды, как, например, инфекции (рис. 9 . 1 1).
Можно предположить, что гены предраспо­
ложенности интерферируют с путями ауто­
толерантности и приводят к персистенции
Реакция на стимулы окружающей с�,еды

Гены
предрасположенности Повреждение
и воспаление
тканей

Ткань

)
Активация
тканевых АПК

Сбой
аутотолерантности

--- Активация
аутореактивных
лимфоцитов
Аутореактивные
лимфоциты

Аутореактивные
эффекторные
лимфоциты

Повреждение
тканей:
аутоиммунное
заболевание

Рис. 9.11. Предполагаемые механизмы аутоиммунитета.

В этой предполагаемой модели органоспецифического Т-клеточно-опосредованного аутоиммунитета
предрасположенность к аутоиммунитету могут обусловливать различные генетические локусы, возможно ,
посредством поддержания аутотолерантности. Триггеры окружающей среды, такие как инфекции и другие
воспалительные стимулы, способствуют притоку лимфоцитов в ткани и активации антиген-презентирую­
щих клеток, а впоследствии - аутореактивных Т-клеток , что приводит к повреждению тканей
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛ ЕРАНТНОСТ Ь И АУТОИММУНИТЕТ
аутореактивных Т- и В-лимфоцитов. Стиму­
ляторы окружающей среды могут вызвать по­
вреждение и воспаление клеток и тканей и ак­
тивировать эти аутореактивные лимфоциты,
что приводит к формированию эффекторных
Т-клеток и аутоантител , которые отвечают за
аутоиммунное заболевание.
Несмотря на расширение наших знаний об
иммунологических нарушениях, которые мо­
гут вызвать аутоиммунитет, нам все еще не­
известна этиология распространенных ауто­
иммунных заболеваний человека. Отсутствие
полного понимания является следствием не­
скольких факторов: у людей аутоиммунные
заболевания, как правило, являются неодно­
родными и мультифакториальными ; аутоан ­
тигены, которые являются и ндукторами и ми­
шенями аутоиммунных реакций , зачастую
неизвестны; и заболевания могут клинически
проявиться спустя продолжительное время по­
сле инициирования аутоиммунных реакций.
Последние достижения, включая идентифика­
цию ассоциированных с заболеваниями генов,
и усовершенствованные методы изучения им­
мунных ответов у людей, вселяют надежду на
разгадку механизмов аутоиммунитета.
Генетические факторы
Унаследованный риск большинства аутоим­
мунных заболеваний обусловлен множеством
генных локусов, из которых наибольшая доля
приходится на гены ГКГС. Если аутоиммун­
ное заболевание развивается у одного из двух
близнецов, это же заболевание с большей ве­
роятностью разовьется у другого близнеца,
чем у не связанного с ним родством члена
общей популяции . Кроме того, это повыше­
ние частоты возникновения больше выраже­
но у монозиготнь�х (однояйцевых) близнецов,
чем у разнояйцевых.
Эти данные доказывают важность генетики
для предрасположенности к аутоиммунитету.
Полногеномные исследования ассоциаций
выявили некоторые распространенные вари­
ации (полиморфизмы) генов, которые могут
способствовать развитию различных аутоим­
мунных заболеваний. Новые данные предпо-
лагают, что разные полиморфизмы являются
более частым и (предрасполагающими) или
менее частыми (защитными) у пациентов,
чем у здоровых контрольных субъектов. Ве­
роятность отдельно взятого аутоиммунно­
го заболевания у людей со специфическим
НLА-аллелем в сравнении с вероятностью при
отсутствии этого аллеля выражают в виде от­
ношения шансов или отношения рисков. Важ­
ность этих полиморфизмов подчеркивается
данными о том , что многие из них изменяют
гены, задействованные в иммунных ответах,
и один и тот же генетический полиморфизм
может быть ассоци ирован с несколькими
аутоиммунными заболеваниями. Однако эти
полиморфизмы часто отмечаются у здоровых
индивидов, и и ндивидуальный вклад каждого
из этих генов в развитие аутоиммунитета мо­
жет быть очень небольшим , поэтому для того
чтобы вызвать заболевание, необходима сово­
купность множества аллелей риска.
Многие аутоиммунные заболевания людей
и инбредных животных связаны с конкретными
аллелями rкrc (рис. 9. 12).
Связь между аллелями H LA и аутоиммун­
ными заболеваниями людей была признана
много лет тому назад и была одним из первых
указаний на то, что Т-клетки играют важную
роль при этих нарушениях (поскольку един­
ственная известная фун кция молекул Г К ГС
заключается в презентации пептидных анти­
генов Т-клеткам) . Частота возн икновения
многочисленных аутоиммунных заболеваний
выше у индивидов, которые наследуют опре­
деленные аллели H LA, чем в общей популя­
ции. Большинство этих ассоциаций с забо­
леваниями присущи аллелям H LA I I класса
( H LA- D R и H LA- DQ), вероятно, потому, что
молекулы H LA I I класса контролируют дей­
ствие C D4 + Т -клеток, которые задействованы
как в клеточно-опосредованных, так и в гу­
моральных иммунных ответах на белки, а так­
же в регуляции иммунных ответов. Нужно
отметить, что хотя Н LА-аллель может увели­
чивать риск развития отдельных аутоиммун­
ных заболеваний, Н LА-аллель сам по себе не
является причиной заболевания. Действи­
тельно, заболевание никогда не развивается
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛ ЕРАНТНОСТ Ь И АУТОИММУН ИТЕТ

(Заболе ан ие
в
ХОтношение риско
в
)
Анкилоэ ирующий с понд илит HLA-B27 90

Ре вм атоидн ый артрит HLA-DRB 1 "01 /"04/"1 О 4-12

Сахарный диабет HLA-DRB1 "0301 /0401 35

1 -го ти па

Вульгарная п узырчатка HLA-DR4 14

Рис. 9.12. Связь аутоиммунных заболеваний с аллелями локуса главного комплекса гистосовмести­
мости (ГКГС).
Семейные исследования и анализы групп сцепления указывают на более высокую вероятность развития
некоторых аутоиммунных заболеваний у лиц, которые наследуют отдельные аллели лейкоцитарных анти­
генов человека (HLA), чем у лиц, у которых эти аллели отсутствуют (отношение шансов или отношение
рисков). Приведены отдельные примеры ассоциаций HLA с заболеваниями, . апример, у людей, имеющих
аллель H LA-B27, риск развития анкилозирующего спондилита, аутоиммунного заболевания позвоночника,
в 90-1 00 раз в ыше, чем у людей, негативных в отношении В27; при других заболеваниях отмечаются раз­
личные степени ассоциации с другими НLА-аллелями. Звездочки указывают на НLА-аллели, идентифици­
рованные с помощью молекулярного типирования (на основе ДНК), а не с помощью устаревших серологи­
ческих методов (с применением антител)

у подавляющего большинства людей с унас­ аутоантигенов в тимусе, что приводит к нару­

ледованным Н LА-аллелем , который несет
повышенный риск заболеван ия. Несмотря
на очевидную связь аллелей ГКГС с несколь­
кими аутоиммунными заболеваниями, оста­
ется неясным , как эти аллели способствуют
развитию заболеваний . Некоторые гипотезы
заключаются в том , что определенные аллели
ГКГС могут быть особенно эффективными
при презентации патогенных аутоантигенов
аутореактивным Т-клеткам, или что они не­
эффективны при представлении некоторых
шению негативной селекции Т-клеток.
Полиморфизмы в не-НLА-генах ассоцииро­
ваны с различными аутоиммунными заболевани­
ями и могут способствовать сбою аутотолерант­
ности или аномальной активации лимфоцитов
(рис. 9. 13, А). Бьши описаны многие такие ге­
нетические варианты , ассоциированные с за­
болеваниями:
• полиморфизмы в гене, кодирующем ти­
розинфосфатазу PTPN22 (протеинтиро­
зинфосфатазу N22), могут привести к не-

Рис. 9. 1 3. Роль не-ГКГС генов в аутоиммунитете.

А. Выбранные примеры вариантов (полиморфизмов) генов, несущих предрасположенность к аутоиммун ­
ным заболеваниям, но по отдельности оказывают незначительный эффект или не оказывают его вовсе.
Б. Примеры генов, мутации которых приводят к аутоиммунитету. Это редкие примеры аутоиммунных за­
болеваний с менделевским наследованием. Картина наследования при разных заболеваниях варьирует.
APS-1 является аутосомно-рецессивным заболеванием, и у большинства пациентов для развития заболе­
вания оба аллеля гена (AIRE) должны быть аномальными. IPEX является Х-сцепленным, поэтому мутации
одного аллеля гена (FОХРЗ) достаточно, чтобы вызвать дефект у мальчиков. ALPS является аутосомно-до­
минантным заболеванием с в ысоковариабельной пенетрантностью, поскольку FAS и FASL являются три­
мерными белками, и мутации в одном из аллелей какого-либо из генов приводят к снижению экспрессии
интактных триммеров. Заболевание, вызванное мутациями CTLA4, также является аутосомно-доминант­
ным, возможно, потому что мутация в одном из аллелей снижает экспрессию белка в достаточной степени,
чтобы нарушить его функцию. ВЗК - воспалительное заболевание кишечника; IL - интерлейкин
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛ ЕРАНТНОСТЬ И АУТОИММУНИТЕТ

контролируемой активации как В-, так мости кишечным микробам, ассоциированы

Т -клеток и ассоциированы с м ногочис­
ленными аутоиммунными заболеваниями,
включая ревматоидный артрит, СКВ и са­
харный диабет 1 -ro типа;
• варианты цитоплазматическоrо микробного
сенсора врожденного иммунитета NOD-2,
которые вызывают снижение сопротивляе-
с болезнью Крона, воспалительного заболе­
вания кишечника в некоторых этнических
популяциях;
• другие полиморфизмы, ассоциированные
со м ножеством аутоиммунных заболева­
ний, включают гены, кодирующие а-цепь
рецептора I L-2 (CD25), которые, как счи-

С?
гены, которые могут способствовать генетически зависимыми аутоиммунным заболеваниям

1 Гены I Ассоциация с заболеванием I Механизм

PTPN22 Ревматоидный артрит, Аномальная регуляция тирозинфосфатазой

некоторые другие селекции и активации Т-клеток?

NOD2 Болезнь Крона Дефектная резистентность

или аномальные ответы на кишечные микробы?

IL23R ВЗК, псориаз, Компонент рецептора IL-23,

анкилозирующий спондилит роль в формировании и сохранении Тh1 7-клеток

CTLA4 Диабет 1 -го типа, Ингибирующие рецепторы Т-клеток,

ревматоидный артрит эффекторные молекулы регуляторных Т-клеток

CD25 Рассеянный склероз, Аномалии эффекторных

(IL-2R) диабет 1 -го типа и др. и/или регуляторных Т-клеток?

С2, С4 скв Дефекты клиренса иммунных комплексов

(белки комплемента) или толерантности В-клеток?

FCGRIIB скв Дефектное ингибирование В-клеток

(FCgRllb) по типу обратной связи

ер Дефекты отдельных г

1 Гены
ов, которые вызывают аутоиммунитет (менделевские заболевания)

Связь с заболеванием Механизм

Ген AIRE Аутоиммунный Снижение экспрессии антигенов периферической

полиэндокринный ткани в тимусе, приводящее к нарушению элиминации
синдром (APS-1 ) аутореактивных Т-клеток
---
CTLA4 Аутосомно-доминантный Нарушение функции регуляторных Т-клеток,
синдром иммунной приводящее к потере гомеостаза В- и Т-клеток

---
дисрегуляции

FОХРЗ Иммунная дисрегуляция, Дефицит регуляторных Т-клеток

Х-сцепленная
полиэндокринопатия
и энтеропатия (IPEX)

FAS Аутоиммунный Дефектный апоптоз аутореактивных

лимфопролиферативный Т- и В-клеток на периферии
синдром (ALPS)
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТ Ь И АУТОИ ММУНИТЕТ
тают, влияют на баланс эффекторных и ре­
гуляторных Т -клеток; рецептор цитокина
I L-23, способствующий развитию провос­
палительных Тh 1 7-клеток; и CTLA-4, клю­
чевой ингибирующий рецептор Т -клеток,
который рассматривался выше.
Л юбопытно, что многие из этих полимор-
физмов находятся в регуляторных областях
генов ( промоторах и энхансерах) , а не в ко­
дирующих областях, что указывает на то, что
они влияют на экспрессию генов. Н екоторые
редкие аутоиммунные заболевания являются
менделевскими по происхождению, вызывае­
мыми мутациями в отдельных генах с высокой
пенетрантностью , и приводят аутоиммуни­
тету у большинства и ндивидов, которые на­
следуют эти мутации, хотя картина наследо­
вания варьирует. К этим генам, упомянутым
выше, относятся AIRE, FОХРЗ, FAS и CTLA4
(см. рис. 9.13, Б). Мутации в этих генах ока­
зались важны для идентификации ключевых
молекул и путей , задействованных в аутотоле­
рантности.
Однако эти менделевские форм ы аутоим­
мунитета встречаются чрезвычайно редко ,
а распространенные аутоиммунные заболева­
ния не вызваны мутациями ни в каком из этих
известных генов.
Роль инфекций и дру г их
воздействий окружающей сред ы
Инфекции могут активировать аутореактив­
ные лимфоциты, тем самым запуская развитие
аутоиммунных заболеваний. Уже много лет кли­
ницисты признают, что иногда клиническим
проявлениям аутоиммунитета предшествуют
инфекционные предвестники. Эта ассоциация
между инфекциями и аутоиммунным пора­
жением тканей была формально установлена
в животных моделях. И нфекции могут содей­
ствовать аутоиммунитету несколькими спосо­
бами (рис. 9.14):
• инфекция ткани может индуцировать ло­
кальный врожденный и ммунный ответ,
который может привести к увеличению
выработки костимуляторов и цитокинов
тканевыми АПК. Эти активированные тка­
невые АПК могут оказаться способными
к стимуляции аутореактивных Т -клеток,
которые сталкиваются с аутоантигенами
в ткани. Иными словами, инфекция мо­
жет разрушить Т -клеточную толерантность
и вызвать активацию аутореактивных лим­
фоцитов. Это может привести к заболева­
нию, если происходит у людей , которые
генетически уже подвержены риску разви­
тия аутоиммунитета. Одним из цитокинов,
продуцируемых при врожденных иммун ­
ных ответах на вирусы, является I FN I типа
( I FNa/(3). Из ыточная выработка I FN
I типа ассоциирована с развитием несколь­
ких аутоиммунных заболеваний, в первую
очередь, волчанки. Он может активировать
АПК или лимфоциты , но не до конца из­
учено, что стимулирует его выработку и как
он содействует развитию аутоиммунитета;
• некоторые патогенные микробы могут экс­
прессировать пептидные антигены, кото­
рые схожи с аутоантигенами и перекрестно
реагируют с ними. Иммунные ответы на
эти микробные пептиды могут привести
к иммунной атаке против аутоантигенов.
Подобные перекрестные реакции между
микробными антигенами и аутоантигена­
ми называются молекулярной мимикрией.
Хотя вклад молекулярной мимикрии в раз­
витие аутоиммунитета привлекает имму­
нологов, ее реальная значимость в разви­
тии аутоиммунных заболеваний остается
неизвестной. При некоторых нарушениях
антитела, продуцируемые против микроб­
ных белков, связываются с собственными
белками. Например, при ревматической
лихорадке, которая была довольно распро­
страненным заболеванием до того, как на­
чали широко использоваться антибиотики,
антитела к стрептококкам перекрестно ре­
агируют с антигеном м иокарда и вызывают
заболевание сердца;
• врожденный ответ на инфекции может
изменить химическую структуру аутоан-
 ГЛА ВА 9. И М М У Н ОЛОГ И Ч ЕСКА Я ТОЛ ЕРА Н Т Н ОС ТЬ И А УТОИ М МУ Н И Т ЕТ

тигенов. Н а пример, некоторые перио­ ме изолирова ны от и ммунной системы.

донтальные б а ктери альные инфекции а с­
социирова ны с ревм атоидным а ртритом.
Можно предположить, что воспалительные
ответы н а эти ба ктерии приводят к фер­
мента тивному превращению а ргининов
собственных белков в цитруллины, а ци­
труллинирова нные белки распозна ются ка к
чужие и вызыва ют ад а птивные иммунные
ответы ;
• инфекции могут также повреждать тка ни
и высвобождать а нтигены, которые в нор-
Н апример, некоторые секвестрирова нные
а нтигены (н а пример, в семенниках и гла ­
зах) в норме невидимы для иммунной си­
стемы и игнорируются. Высвобождение
этих антигенов (на пример, при травме или
инфекции) может инициировать иммунную
реа кцию против этой тка ни;
• количество и соста в норм альных коммен­
сальных микробов кишечника, кожи и дру­
гих уч а стков (микробиота ) та кже может
повлиять н а здоровье иммунной системы

0 <(Покоящиеся >>
тканевые АП К

Аутотолерантность
� .:. _,,,,,,,--+__
�
Аутоантиген
Аутотолерантность:
анергия или делеция
---------------------------------------------
®- - - - - - - - - - - - - _"!/!
М икроб
Активация
АП К Аутореактивная
Т-клетка

И ндукция
кости муляторов
в АП К

CD28 Собствен
ткань

М олекулярная
мимикрия

ткань
М икробный
анти ген
Аутоиммунитет

Рис. 9.1 4. Механизмы, посредством которых микробы могут спровоцировать аутоиммунитет.

А. В норме соединение зрелых Т-клеток с аутоантигенами, представленными тканевыми антиген-презенти ­
рующими клетками, приводит к периферической толерантности. Б. Микробы могут активировать антиген­
презентирующие клетки для экспрессии костимуляторов, и когда эти антиген - презентирующие клетки пре­
зентируют аутоантигены, специфические Т-клетки скорее активируются, нежели приобретают толерант­
ность. В. Некоторые микробные антигены могут перекрестно реагировать с аутоантигенами (мимикрия).
Поэтому иммунные ответы, инициированные микробами , могут стать направленными на собственные
клетки и собственные ткани. На этом рисунке проиллюстрированы концепции их приложения к Т-клеткам.
Молекуляр ная мимикрия может также распространяться на аутореакти вные В-лимфоциты
 ГЛАВА 9. И М МУНОЛОГИ Ч ЕСКАЯ ТОЛ ЕРА НТНОСТ Ь И АУТО И М МУНИТЕТ
и сохранение аутотолерантности. Эта воз­
можность вызвала значительный интерес,
но нормальные вариации микробиоты че­
ловека, связанные с воздействием окружа­
ющей среды и рациона, затрудняют опре­
деление зависимости между отдельными
микробами и развитием аутоиммунных за­
болеваний. Как ни парадоксально, некото­
рые инфекции, по-видимому, обеспечива­
ют защиту от аутоиммун ных заболеваний.
Этот вывод основан на эпидемиологиче­
ских данных и ограниченных эксперимен­
тальных исследованиях. Основа этого за­
щитного эффекта инфекций неизвестна·.
Способствовать развитию аутоиммуните-
та могут несколько других факторов окружа­
ющей среды и организма. М ногие аутоим­
мунные заболевания больше распространены
уженщин, чем у мужчин, но неизвестно, как
половая принадлежность может воздейство­
вать на иммунологическую толерантность
и активацию лимфоцитов. Воздействие сол­
нечного света является триггером развития
аутоиммунного заболевания СКВ, при кото­
ром вырабатываются аутоантитела к собствен­
ным нуклеиновым кислотам и собственным
нуклеопротеидам. Можно предположить, что
эти ядерные антигены могут высвобождать­
ся из клеток, которые погибают в результате
апоптоза вследствие воздействия ультрафио­
летового излучения.
РЕЗЮМЕ
Иммунологическая толерантность - это
специфическая невосприимчивость к анти­
генам, индуцированная воздействием этих
антигенов на лимфоциты. Все индивиды толе­
рантны (невосприимчивы) к своим собствен­
ным антигенам (аутоантигенам). Толерант­
ность к антигенам может быть индуцирована
введением этих антигенов особыми способа­
ми, и эта стратегия может быть эффективной
при лечении иммунологических заболеваний
и предотвращении отторжения трансплантата.
* Такая ситуация связана со способностью патогенов
индуцировать работу T-per. Примеч. научн. ред.
Центральная толерантность индуцируется
в незрелых лимфоцитах, которые сталкивают­
ся с антигенами в генеративных лимфоидных
органах. Периферическая толерантность воз­
никает в результате распознавания антигенов
зрелыми лимфоцитами в периферических
тканях".
Центральная толерантность Т-клеток воз­
никает в результате распознавания антигенов
в тимусе в связи с избытком антигенов и вы­
сокой аффинностью ТКР. Некоторые из этих
аутореактивных Т-клеток погибают (негатив­
ная селекция), тем самым элиминируются по­
тенциально самые опасные Т-клетки, которые
экспрессируют 1сокоаффинные рецепто­
ры к аутоантигенам. Другие Т-клетки линии
CD4 развиваются в регуляторные Т-клетки,
которые подавляют аутореактивность на пе­
риферии.
Периферическая толерантность Т-клеток
индуцируется множеством механизмов. Анер­
гия (функциональная) возникает в результате
распознавания антигенов без костимулято­
ров (вторых сигналов). Механизмы анергии
включают блокирование сигналов ТКР и при­
влечение ингибирующих сигналов, молекул
CTLA-4 и PD- 1 . Аутореактивные регулятор­
ные Т -клетки подавляют потенциально пато­
генные Т-клетки. Делеция (гибель в результа­
те апоптоза) может произойти при контакте
Т-клеток с аутоантигенами.
В В-лимфоцитах центральная толерант­
ность возникает, когда незрелые клетки рас­
познают аутоантигены в костном мозге. Не­
которые клетки изменяют свои рецепторы
(редактирование рецепторов), а другие поги­
бают в результате апоптоза (негативная селек­
ция, или делеция). Периферическая толерант­
ность индуцируется, когда зрелые В-клетки
распознают аутоантигены без помощи
Т-клеток, что приводит к анергии и гибели
В- клеток или к привлечению ингибирующих
рецепторов.
** В частности, к этому приводит способность ден­
дритных клеток при презентации антитенов инду циро­
вать дифференцировку T-per, обладающих иммуносу­
прессивным дейтвием. Примеч. научн. ред.
 ГЛАВА 9. ИММУНОЛО Г И Ч ЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТ Ь И АУТОИММУНИТЕТ
Аутоиммунные заболевания возникают
в результате сбоя аутотолерантности. Аутоим­
мунитету способствует множество факторов,
включая наследование генов предрасположен­
ности и триггеры окружающей среды, такие
как инфекции.
Развитию аутоиммунитета способствуют
многие гены. Самые сильные ассоциации су­
ществуют между генами H LA и различными
1 ВОПРОСЫ ДЛЯ О Б СУЖД Е Н И Я
1 . Что такое и ммунологическая толерант­
ность? Почему она важна?
2. Как центральная толерантность индуциру­
ется в Т- и В-лимфоцитах?
3. Где развиваются регуляторные Т-клетки
и как они защищают от аутоиммунитета?
4. Как в Т-клетках индуцируется функцио­
нальная анергия? Как может произойти
сбой этого механизма толерантности, обу­
словливающий аутоиммунные нарушения?
Т -клеточно-зависимыми аутоиммунными за­
болеваниями.
И нфекции Dбусловливают предрасполо­
женность к аутоиммунитету, вызывая воспа­
ления и стимулируя экспрессию костимулято­
ров, а также вследствие перекрестных реакций
между микробными антигенами и аутоан­
тигенами.
5. Назовите механизмы, которые предотвра­
щают иммунные ответы , направленные
против комменсальных микробов и плода.
6. Назовите некоторые ген ы , которые спо­
собствуют аутоиммунитету. Как гены
ГКГС ( H LA) могут играть роль в развитии
аутоиммунных заболеваний?
7. Н азовите некоторые возможные механиз­
мы, посредством которых инфекции спо­
собствуют развитию аутоиммунитета.
 Глава 10
Иммунология опухолей
и трансплантация
Иммунные реакции на раковые
и нормальные чужеродные клетки

Иммунные ответы, направленные Иммунные ответы, н ч� равленные против

против опухолей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 трансплантатов . . . . . . . . :. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . 256
Опухолевые антигены . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244 Трансплантационные антигены . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
И ммунные механизмы отторжения Индукuия иммунных ответов против
опухолей . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 трансплантатов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
Уклонение опухолей от иммунных ответов ..... 248 Иммунные механизмы отторжения
Иммунотерапия рака . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... 249 трансплантатов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 1
Пассивная иммунотерапия моноклональными Предотвращение и лечение отторжения
антителами .................................................... 249 трансплантатов . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
Адаптивная Т-клеточная терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250 Трансплантация клеток крови
Блокада иммунных контрольных точек . . . . . . . . . . . . . 252 и гемопоэтических стволовых клеток . . . . .. . . . . . 265
Стимуляция противоопухолевых иммунных Резюме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
ответов организма с помощью вакцинации Вопросы для обсуждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ........... 268
опухолевыми антигенами ................................ 254

Рак и трансплантация органов - это две мунной систе мы в ответах организма на опу­
ситуации , при которых иммунный ответ на холи и трансплантаты , иммунология опухоле й
ч е лове ч е ски е кле тки , которы е ге н е тич е ски и трансплантационная иммунология превра­
н е совпадают с нормальными собстве нными тились в отдельные дисциплины , в рамках ко­
клетками , имеет важны е клинич ески е послед­ торых уч е ны е и клиницисты совм естно реша­
ствия. Для того чтобы развиваться , раковым ют фундаме нтальны е и клинич ески е вопросы.
клеткам необходимо ускользнуть от иммуни­ У иммунных ответов , направле нных против
тета организма , и эффе ктивные ме тоды усиле ­ опухоле й и трансплантатов , е сть н е сколько
ния иммунных ответов паци е нтов на опухоли , общих характе ристик. Это ситуации , при ко­
называемы е иммунотерапи ей рака , преобрази­ торых иммунная система отве чает н е на ми­
ли клинич ескую онкологию. П ри трансплан­ кробы , как она де лает обычно , а на н е инфе к­
тации органов ситуация прямо противополож­ ционны е кле тки , которы е воспринимаются
ная: иммунные ответы , направле нны е против в кач е стве чуже родны х . Антиге ны , маркиру­
ткан е й , пересаже нных от других людей , явля­ ющи е опухоли и трансплантаты как чуже род­
ются основным пре пятстви е м для усп е шной ны е, могут экспре ссироваться практич е ски
трансплантации , и подавле ни е этих отве тов в кле тках любого типа , которы е являются ми­
являе тся основным направле ни е м трансплан­ ш е нью злокач естве нного пе ре рожде ния , или
тационной ме дици ны. Ввиду важности им- пере саживаются от одного индивида к друго-
242
 ГЛАВА 10. ИММУНОЛОГИЯ ОП УХОЛЕЙ И ТРАНСПЛАНТА ЦИЯ

му. Поэтому иммунные ответы против опухо­ ИММУН Н Ы Е ОТВЕТЫ ,

лей и трансплантатов могут быть направлены
на разнообразные типы клеток. Кроме того,
иммунная система использует один и тот же
основной механизм - активацию ЦТЛ - для
киллинга как опухолевых клеток, так и клеток
тканевых трансплантатов.
В этой главе мы уделим основное внимание
следующим вопросам.
• Что представляют собой антигены опухолей
и тканевых трансплантатов, которые рас­
познаются иммунной системой в качестве
чужеродных?
• Как и ммунная система распознает опухоли
и трансплантаты и реагирует на них?
• Как можно управлять иммунными ответами
на опухоли и трансплантаты с целью усиле­
ния отторжения опухолей и ингибирования
отторжения трансплантатов?
Вначале рассмотрим иммунологию опу­
холей, а затем - трансплантационную им­
мунологию и обозначим принципы, общие
для обеих.
НА П РАВЛЕН Н Ы Е ПРОТИВ ОПУХОЛ Е Й
Более 1 00 лет назад ученые предположили,
что физиологическая функция адаптивной им­
мунной системы заключается в предотвраще­
нии чрезмерного роста трансформированных
клеток и в разрушении этих клеток до того,
как они станут опасными опухолями. Кон­
троль и элиминация злокачественных клеток
иммунной системой называется иммунологиче­
ским надзором за опухолями. Несколько науч­
ных доказательств поддерживают идею о том,
что и ммунологический надзор за опухолями
важен для предотвращения роста опухолей
(рис. 10.1). Однако тот факт, что распростра­
ненные злокачественные опухоли развиваются
у иммунокомпетентных индивидов, указывает
на то, что иммунитет к опухоли часто не в со­
стоянии предотвратить рост опухоли или лег­
ко подавляется быстро растущими опухолями.
Кроме того, в настоящее время биологи счи­
тают способность ускользать от уничтожения
иммунной системой фундаментальной харак-

I )
l
( Доказательство Заключение

Лимфоцитарные инфильтраты вокру г некоторых опухолей Имму нный ответ против опухолей
и у вел и чение дрениру ющих лимфатических узлов коррелируют и нгибирует рост опухолей
с благопр иятным прогнозом

Транс плантаты опухолей между сингенным и животным и отторгаются Отторжению оп ухолей свойственны
и тем быстрее, если жи вотные ранее подвергались воздействию особенности адапти вного имму нитета
опухолей; и мм унитет к ухолевым трансплантатам может быть (специфи чность , память),
переносом лимфоцитами опухоленесу щего животного и оно опосредовано лимфоцитами

...
У индивидов с имму нодефицитом отмечается повышение частоты Имму нная система защищает
возн и кновения некоторых ти пов опухолей от роста опухолей

Терапевтическая блокада ингибирующих рецепторов Т-клеток, Опухоли уклоняются

таких как PD-1 и CTLA-4, пр иводит к рем иссии о пухоли от и мму нологического надзора
частично посредством использования
и нгибирующих рецепторов Т-клеток

Рис. 10.1. Доказательства, подтверждающие концепцию о том, что иммунная система реагирует
против опухолей.
Несколько клинических и экспериментальных данных указывают на то, чт о защита против опухолей опос­
редована реакциями адаптивной иммунной системы . CTLA-4 - ассоциированный с цитотоксичными
Т-лимфоцитами белок 4; PD-1 - белок 1 запрограммир ованной смерти клетки
 ГЛАВА 1 0. ИММУНОЛОГИЯ О ПУХОЛЕЙ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ
теристикой (ключевым фенотипическим при­
знаком) рака. Это привело к росту понимания
того, что при иммунном ответе на опухоли
часто преобладает толерантность или регуля­
ция, а не эффективный иммунитет. Область
иммунологии опухолей сконцентрирована на
определении типов опухолевых антигенов, на
которые реагирует иммунная система, пони­
мании характера иммунных ответов на опухо­
ли и механизмов, посредством которых опухо­
ли ускользают от них, а также на разработке
стратегий максимального усиления противо­
опухолевого иммунитета.
Опухолевые ант игены
Злокачественные опухоли экспрессируют
различные типы молекул, которые могут распоз­
наваться иммунной системой в качестве чуже­
родных антигенов (рис. 10.2). Белковые антиге­
ны, которые вызывают ответы ЦТЛ, являются
самыми релевантными для защитного проти­
воопухолевого иммунитета. Для того чтобы
их распознали CD8 + ЦТЛ, эти опухолевые
антигены должны присутствовать в цитозо­
ле опухолевых клеток. Опухолевые антигены,
которые вызывают иммунные ответы, можно
подразделить на несколько групп:
• неоантигены, кодируемые случайно мути­
ровавшими генами. Недавно проведенное
секвенирование геномов опухолей показа­
ло, что распространенные опухоли чело­
века имеют большое количество мутаций
в разнообразных генах, что отражает гене­
тическую нестабильность злокачественных
клеток. Обычно эти мутации не играют
никакой роли в онкогенезе и называются
мутациями-пассажирами. Многие из этих
мутаций приводят к экспрессии мутировав­
ших белков, называемых неоантигенами,
поскольку являются вновь экспрессиру­
емыми в опухолевых клетках, а не в нор­
мальных клетках, из которых происходит
опухоль. Поскольку Т-клетки распознают
только пептиды, связанные с молекулами
Г К ГС, мутировавшие опухолевые белки
могут быть распознаны только в том слу­
чае, если пептиды, несущие мутировавшие
амино кислотн ые последовательности,
смогут связаться с аллелями Г КГС паци­
ентов. Опухолевые неоантигены не могут
индуцировать толерантность, поскольку
они не присутствуют в нормальных клет­
ках и являются самыми распространенны­
ми мишенями опухолеспецифичных адап­
тивных иммунных ответов. Действительно,
при раке человека количество этих мутаций
коррелирует с силой вырабатываемых па­
циентами противоопухолевых иммунных
ответов и эффективностью иммунотерапии,
которая усиливает эти ответы. В экспери­
ментальных опухолях, индуцированных хи­
мическими ка ерогенами или облучени­
ем, опухолевые антигены также являются
преимущественно случайными мутантами
или нормальными клеточными белками;
• продукты онкогенов и мутировавшие гены­
супрессоры опухоли. Некоторые опухоле­
вые антигены являются продуктами мута­
ций, называемых драйверными мутациями
в генах, которые участвуют в процессе зло­
качественного перерождения. Драйверные
мутации, которые кодируют опухолевые
антигены, могут быть аминокислотными
заменами, делециями или новыми последо­
вательностями, сформированными транс­
локациями генов; все они могут распозна­
ваться в качестве чужеродных;
• аберрантно экспрессируемые или сверх­
экспрессируемые структурно нормальные
белки. В некоторых опухолях человека
антигены, которые вызывают иммунные
ответы, являются нормальными (немути­
ровавшими белками), экспрессия которых
в опухолях дисрегулирована, иногда вслед­
ствие таких эпигенетических изменений,
как деметилирование промоторов в генах,
кодирующих эти белки, а иногда в резуль­
тате амплификации генов. Не предполага­
ется, что эти структурно нормальные ауто­
антигены вызывают иммунные ответы, но
их аберрантной экспрессии может быть до­
статочно для того, чтобы они стали имму­
ногенными. Например, собственные белки,
 ГЛАВА 10. И М МУНОЛОГИЯ О ПУХОЛ ЕЙ И ТРА НСПЛАНТАЦИЯ

Типы опухолевых антигенов Примеры

Неоантигены, образованные Случайны е

посредством мутаций, мутации-пассажиры
не связанных в распространенных
с онкогенезом опухолях

Деметилированный ген

Ошибочно Раковые антигены

экспрессируемые семенников
нормальные белки во многих опухолях

Амплифицированные Ген HER2/neu

гены/сверхэкспрессируемые при раке молочной железы
нормальные белки

Онкогенный вирус

Белковые антигены, Ядерные антигены

экспрессируемые ВЭБ в ВЭБ + лимфомах
онкогенным вирусом

Ген вируса

Нормальные белки, Тирозиназа в меланомах;

экспрессируемые тканью CD20 в В-клеточных
опухолевого происхождения лимфомах

Рис. 1 0.2. Типы опухолевых антигенов, распознаваемых Т-клетками.

Опухолевые антигены, которые распознаются опухоль-специфичными CD8+ Т-клетками, могут быть мути­
ровавшими формами различных собственных белков, не способствующими злокачественному характеру
опухоли; продуктами онкогенов или генов-супрессоров опухоли; собственными белками, экспрессия кото­
рых увеличивается в опухолевых клетках; и продуктами онкогенных опухолей. Раковые антигены семенни­
ков - это белки, которые в норме экспрессируются в семенниках, а также в некоторых опухолях. Опухо­
левые антигены могут быть также распознаны CD4+ Т-клетками, но о роли, которую играют CD4+ Т-клетки
в иммунитете к опухолям, известно меньше. ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр
 ГЛАВА 1 0. И М МУ Н ОЛОГ ИЯ О П У ХОЛ ЕЙ И ТРА Н С П ЛА Н ТА ЦИЯ
которые экспрессируются только в эмбри­
ональных тканях, не могут индуцировать
толерантность у взрослых, и те же белки ,
экспрессируемые в опухолях, могут быть
распознаны иммунной системой в качестве
чужеродных;
• вирусные антигены. В опухолях, вызванных
онкогенными вирусами, опухолевые анти­
гены могут быть продуктами вирусов.
И мму нные механ и змы отторжения
опухолей
Тhавным иммунным механизмом эрадикации
опухолей является киллинr опухолевых клеток
с помощью ЦТЛ, специфичных к опухолевым
антигенам. Большинство неоантигенов опу­
холей, которые вызывают иммунные ответы
у опухоленесуших индивидов, являются эн­
догенно синтезированными цитозольными
или ядерными белками , которые подвергают­
ся процессингу протеасомами и представля­
ются как пептиды, ассоциированные с H LA
I класса. Поэтому эти антигены распознаются
рестриктированными по H LA I класса CD8 +
ЦТЛ , функция которых заключается в кил­
линге клеток, продуцирующих антигены. Роль
ЦТЛ в отторжении опухолей была изучена на
животных моделях: опухоли могут разрушать­
ся посредством переноса реактивных к опухо­
лям CD8 + Т-клеток опухоленесущим живот­
ным. Исследования многих опухолей человека
свидетельствуют о том , что обильная и нфиль­
трация цитотоксическими Т-лимфоцитами
прогнозирует более благоприятное клиниче­
ское течение болезни в сравнении с опухоля­
ми с немногочисленными ЦТЛ .
Ответы ЦТЛ на опухоли инициируют­
ся распознаванием опухолевых антигенов на
АПК организма. АП К поглощают опухоле­
вые клетки или их антигены и презентируют
антигенные детерминанты наивным CD8 +
Т-клеткам в дренирующих лимфатических
узлах (рис. 1 0.3). Опухоли могут возн икнуть
практически из ядросодержащих клеток лю­
бой ткани, и, подобно всем ядросодержащим
клеткам , они , как правило, экспрессируют
молекулы H LA I класса, но зачастую не экс­
прессируют костимуляторы и молекулы H LA
I I класса. Однако мы знаем, что для актива­
ции наивных CD8 + Т-клеток и их пролифе­
рации и дифференциаци и в активные ЦТЛ ,
необходимо распознавание антигена (пепти­
да, ассоциированного с H LA I класса) на ДК
вторичных лимфоидных органов, а также ко­
стимуляция и/или помощь рестриктирован­
ных по H LA I I класса CD4+ Т-клеток (см. гла­
ву 5). Тогда как могут опухоли из различных
типов клеток стимулировать ответы ЦТЛ?
Возможным ответом является то, что опухоле­
вые клетки или их белки поглощаются ДК ор­
ганизма, транспоwируются в лимфатические
узлы, дренирующие участок опухоли, а белко­
вые антигены опухолевых клеток подвергают­
ся процессингу и представляются молекулами
ГКГС I класса в ДК организма. Этот процесс,
называемый перекрестной презентацией, или
перекрестным праймированием, бьш рассмо­
трен в главе 3 (см. рис. 3. 16). ДК могут также
презентировать пептиды, происходяшие из
поглощенных опухолевых антигенов, в моле­
кулах ГКГС I I класса. Таким образом, опухо­
левые антигены могут распознаваться CD8 +
Т -клетками и C D4 + Т -клетками. В то же время
когда ДК презентируют опухолевые антигены,
они могут экспрессировать костимуляторы,
которые обеспечивают сигналы для актива­
ции Т-клеток. Неизвестно, как опухоли и нду­
цируют экспрессию костимуляторов в АП К,
поскольку, как показано в главе 5, физиоло­
гическими стимуляторами индукци и костиму­
ляторов обычно являются микробы , а опухо­
ли, как правило, стерильны.
Есть вероятность того, что опухолевые
клетки погибают, если их рост превосходит
снабжение их кровью и питательными веще­
ствами, а прилегающие клетки здоровой тка­
ни могут повреждаться и погибать под влия­
нием инвазивной опухоли. Эти погибающие
клетки высвобождают продукты (молекуляр­
ные паттерны, ассоциированные с п овреж­
дением; см. главу 2), которые стимулируют
врожденные ответы. Активация АП К для
экспресси и костимуляторов является частью
этих ответов.
 ГЛАВА 1 0. И ММУНОЛОГИЯ О ПУХОЛЕЙ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

После дифференцировки наивных CD8 + ассоциировано с благоприятным прогнозом. У

Т-клеток в эффекторные ЦТЛ , способные
снова мигрировать на участок роста опухоли
и осуществлять киллинг опухолевых клеток,
экспрессирующих соответствующие антигены
без необходимости в костимуляции или помо­
щи Т -клеток.
Помимо ЦТЛ , в отторжении опухолей мо­
гут играть роль иммунные механизмы. Про­
тивоопухолевые C D4 + Т-клеточные ответы
были обнаружены у пациентов, а увеличение
количества CD4 + эффекторных Т -клеток, осо­
бенно Тh l -клеток, в опухолевых инфильтратах
некоторых пациентов с раком обнаруживают­
ся также противоопухолевые антитела, но не
было установлено, защищают ли эти антитела
индивидов от роста опухолей*. Эксперимен­
тальные исследования продемонстрировали,
что активированные макрофаги и NK спо­
собны к киллингу опухолевых клеток, а Тh l ­
клеточные ответы осуществляются преимуще­
ственно посредством активации макрофагов,
но защитная роль этих эффекторных меха­
низмов у опухоленесущих пациентов точно не
определена.

Опухоль

аго цитированный
пухолевый
тиген

Миграция ,--------. лимфатиче

цтл в опухоль
опухоль­ сосуд
спе цифических опухолевой клетки
посредством ЦТЛ

Активация

сов· т­
антиген­
спе цифической
направленной
против опухоли

Рис. 10.3. Иммунный ответ против опухолей.

Опухолевые антигены захватываются дендритными клетками организма, и в периферических (вторичных)
лимфоидных органах инициируются ответы . Опухоль-специфические цитотоксичные Т-лимфоциты мигри­
руют в опухоль и убивают опухолевые клетки. Другие механизмы иммунитета к опухолям не показаны

* Антител а , направл енные к опухоле вы м анти генам , факти чески усил ивают рост опухоли . Примеч.научн.ред.
 ГЛАВА 1 0. И М МУНОЛОГИЯ ОПУХОЛ ЕЙ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

Уклонение опухолей от иммунных В борьбе со злокачественными опухолями

иммунная система сталкивается с нелегки­
ответов ми задачами, поскольку, чтобы быть эффек­
Зачастую иммунные ответы не в состоянии тивными, иммунные ответы должны убивать
контролировать рост опухолей, поскольку рак все опухолевые клетки, а опухоли могут бы­
ускользает от иммунного распознавания и рези­ стро расти. Зачастую рост опухоли опережает
стентен к иммунным эффекторным механизмам. и ммунную защиту. Неудивительно, что опу-
холевые клетки, которые уклоняются от
�
Опухоле вая клетка
иммунного ответа организма, проходят се­
Проти во ­
Расп оз наван ие
опухоле вого антиге на
лекцию для выживания и роста. Чтобы из­
опухоле в ый Т-клеткой при водит бежать разрушения иммунной системой,
иммун итет к акти в ации Т-клетки
опухоли используют несколько механизмов
О пухоле в ый Т-клетка, ________.,
ан тиге н специфич ная (рис. 10.4):
М олекула
гкгс
к о пухоле во му антиге ну
некоторые опухоли прекращают экс­
прессировать МQЛекулы H LA I класса или
Неспособ н ость продуцировать опухоле в ый антиге н молекулы, участвующие в процессин­
Вариа нт
о пухолев ой клетки rе антигенов комплекса ГКГС, поэтому
с утратой антиген а
Отсутств ие они не могут представлять антигены CD8 +
распозн аван ия
опухоли Т-клеткой Т-клеткам. Мутации, воздействующие на
презентаци ю антигенов, ассоциирован­
ных с Г КГС I класса, по-видимому, более
Мутации в ге нах ГКГС или в ген ах,
эффективны при уклонении от и ммуноло­
необходимых для сборки ГКГС
и п роцесси н га антиген о в
гического надзора, чем утрата опухолевых
неоантигенов, поскольку любая опухоль
О пухолев ая клетка может экспрессировать м ножество имму­
с дефицитом
ГКГС I класса
Отсутств ие
ногенных антигенов, причем все они долж­
распоз нав ан ия
опухоли Т-клеткой
ны подвергнуться мутации или быть утра­
ченными, тогда как мутация в каком-либо
Укло не н ие
о пухолей ком поненте презентации антигенов при­
от распоз н аван ия Выработка имму носупресси в н ых белко в
имму нной
водит к неспособности презентации всех
и экспрессия и н гибирующих белко в
системой клеточ ной п о верх но сти антигенов;

Рис. 1 0.4. Как опухоли уклоняются от иммун­

ных ответов.
И н гибиро ван ие Противоопухолевый иммунитет развивается,
акти вации
Т клеток когда Т-клетки распознают опухолевые антиге­
,_ � - ны и активируются. Опухолевые клетки могут
• • - 0QL
-1/ цитоки
Имму н осупресси в н ые уклоняться от иммунных ответов посредством
lf ны утраты экспрессии антигенов, молекул главно­
Иммун осупресси в н ое го комплекса гистосовместимости (ГКГС) или
м икроокруже н ие опухоли посредством выработки иммуносупрессивных
цитокинов и лигандов, таких как PD-L 1 , акти­
вирующих ингибирующие рецепторы Т-клеток.
Регулятор ная И н гибиро ван ие Опухоли могут также создавать иммуносу­
Т-клетка акти вации
Т-клетки или
прессивное микроокружение с регуляторными
диффере н циация Т -клетками и противовоспалительными мие­
в Th1 или ЦТЛ лоидными клетками. МЛСК - миелоидные су­
прессорные клетки
 ГЛАВА 10. ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛ ЕЙ И ТРАНСПЛАНТА Ц ИЯ
• опухоли используют сигнальные пути, ко­
торые ингибируют активацию Т-клеток.
Например, многие опухоли экспрессиру­
ют P D- L l - лиганд белка PD- 1 ингиби­
рующего рецептора Т-клетки. Кроме того,
опухоли, будучи персистентными, вызы­
вают повторную стимуляцию Т -клеток,
специфичных к опухолевым антигенам.
В результате развивается истощенное со­
стояние Т -клеток, при котором они экс­
прессируют высокие уровни PD- 1 , антиге­
на 4, ассоциированного с цитотоксичными
Т-лимфоцитами 4 (CTLA-4) и других ин­
гибирующих молекул, и становятся невос­
приимчивыми к антигену;
• факторы микроокружения опухоли мо­
гут нарушить способность Д К к индук­
ции сильных противоопухолевых и м ­
мунных ответов. Например, Д К , которые
захватывают опухолевые антигены, часто
экспрессируют лишь низкие уровни ко­
стимуляторов В7, что приводит к преиму­
щественному привлечению ингибирующих
рецепторов CTLA-4 наивных Т-клеток дре­
нирующих лимфатических узлов, нежели
стимулирующих рецепторов CD28 (см. гла­
ву 9). Некоторые опухоли могут индуциро­
вать регуляторные Т-клетки, которые также
подавляют противоопухолевые иммунные
ответы . Супрессорные клетки миелоидного
происхождения, онтогенетически связаные
с нейтрофилами и мон цитами , выполняют
преимушественно противовоспалительные
функции и в избытке имеются в опухолях;
• некоторые опухоли могут секретировать
иммуносупрессивные цитокины, такие как
TGF-!3.
И ммун отерапия рака
Применяемые в настоящее время основные
стратегии иммунотерапии рака включают вве­
дение противоопухолевых антител и аутологич­
ных Т-клеток, которые распознают опухолевые
антигены, усиление собственных противоопухо­
левых иммунных ответов пациента с помощью
антител, которые блокируют иммунные кон-
трольные точки, и вакцинацию. До недавнего
времени большинство протоколов лечения
диссеминированного рака, не поддающегося
лечению хирургическим путем, было основа­
но на химиотерапии и облучении, оба из кото­
рых поражают нормальные неопухолевые тка­
ни и ассоциируются с тяжелой токсичностью.
Поскольку иммунные ответы являются вы­
сокоспецифичными, долгое время возлагали
надежды на то, что опухоль-специфический
иммунитет можно использовать для селектив­
ной эрадикации опухолей, не причиняя вре­
да пациенту. П отенциал иммунотерапии рака
лишь недавно был реализован у пациентов.
История иммунотерапии рака иллюстрирует,
как первоначальные, зачастую эмпирические,
методы были в значительной степени замене­
ны на рациональные стратегии , основанные
на более глубоком понимании иммунных от­
ветов (рис. 10.5).
Пассивная имм у нотерапия
моноклональн ыми антителами
Стратегия и ммунотерапи и опухолей, кото­
рая на протяжении десятков лет применялась
в отношении ограниченного количества опу­
холей, основана на введении моноклональных
антител, которые нацелены на раковые клет­
ки для их иммунного уничтожения или инги­
бирования их роста (рис. 1 0.6, А) . Монокло­
нальные антитела к различным опухолевым
антигенам применяются при многих видах
рака. Антитела связываются с антигенами на
поверхности опухолей (не с неоантигенами,
продуцируемыми внутри клеток) и активиру­
ют эффекторные механизмы организма, такие
как фагоциты, NK и систему ком племента,
которые уничтожают опухолевые клетки .
Например, антитела, специфичные к CD20,
который экспрессируется в В-клетках, при­
меняют для лечения В-клеточных опухолей,
обычно в сочетании с химиотерапией. Не­
смотря на то что уничтожаются также и нор­
мальные В-клетки, их функции замещаются
посредством введения пула lg от здоровых
доноров. П оскольку CD20 не экспрессирует­
ся гемопоэтическим и стволовыми клетками,
 ГЛАВА 10. ИММУНОЛОГИЯ О ПУХОЛЕЙ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

нормальные В-клетки восполняются после обнаружить в кровотоке и среди инфильтри­

прекращения лечения антителами. Другие
моноклональные антитела, которые исполь­
зуются при терапии рака, могут действовать,
блокируя сигналы факторов роста [например,
анти-Неr2/Nеu препараты при раке молочной
железы и антитела к рецептору фактора роста
эндотелия сосудов (ЭФР) при различных опу­
холях] или ингибируя ангиогенез (например,
антител к ЭФР при раке толстой кишки и дру­
гих опухолях).
Адаптивная Т-клеточная терапия
Специалисты в области иммунологии
опухолей предпринимают попытки усилить
противоопухолевый иммунитет посредством
удаления Т-клеток у больных раком, актива­
ции их ех vivo с целью увеличения количества
и превращения в более мощные эффекторные
клетки и обратного введения этих клеток па­
циентам. Было испытано множество вариан­
тов этого подхода, называемого адоптивной
Т -клеточной терапией.
Адаптивная терапия аутологичными опухоль­
специфическими Т -клетками. Т -клетки, специ-
фичные к опухолевым антигенам, можно
рующих опухоль лимфоцитов пациентов с ра­
ком. Т-клетки можно изолировать из крови
или биоптата опухоли пациента, подвергнуть
экспансии посредством выращивания с фак­
торами роста и снова ввести тому же пациенту
(см. рис. 10.6, А).
Предположительно эта размножившаяся
популяция Т-клеток содержит активирован­
ные опухоль-специфические ЦТЛ , которые
мигрируют в опухоль и разрушают ее. Это ме­
тод, который комбинировали с введением сти­
мулирующих Т-клетки цитокинов, таких как
I L-2, и с традиционной химиотерапией, у раз­
ных пациентов и и различных опухолях про­
демонстрировал противоречивые результаты.
Одной из возможных причин является то, что
количество опухоль-специфических Т-клеток
слишком низкое для того, чтобы они были эф­
фективными в этих популяциях лимфоцитов.
Химерный антигенный рецептор (CAR), экс­
прессируемый Т-клетками. В более современ­
ной модификации адаптивной Т-клеточной
терапии Т-клетки крови пациентов с раком
трансдуцируют вирусными векторами, ко­
торые экспрессируют CAR, распознающий

Утверждение
FDA анти-РD-1 ,
Гипотеза Утверждение FDA анти-СТLА4 PD-L1 для
и ммуноло- (ипилимумаб) для лечения лечения многих
гического ( 1 991 , 1 994) Открытие меланомы видов рака
надзора рака опухолевых антигенов человека
Описание
ВПЧ вакцинация Предостаапение ста-rуса
для предотвращения принципиально нового

--�
неоплазии шейки лекарственного средства
Т -клеткам с химерными
матки антигенными рецеmорами
для лечения лейкозов

2002 2009

Утверждение FDA Утверждение

Адаптивная дендритной вакцины FDA анти-РD-1
Лечение рака Т-клеточная (sipuleucel-T) для для лечения
бактериальными терапия терапия лечения рака меланомы
продуктами простаты
(токсин Коли)

Рис. 10.5. История иммунотерапии рака.

Приведены некоторые важные открытия в области иммунотерапии ра ка. BCG (БЦЖ) - бацилла Каль­
метта-Герена; CAR - химерный антигенный рецептор; CTLA-4 - ассоциированный с цитото ксичными
Т-лимфоцитами белок 4; DC - дендритная клет ка; FDA - Управление по контролю качества пищевых
продуктов и лекарственных препаратов США; ВПЧ - вирус папилломы челове ка; IL-2 - интерлей кин-2;
PD-1 - бело к запрограммированной смерти клетки 1 (по материалам Lesterhuis W.J. , Haanen J . B . , Punt C.J.
Cancer immunotherapy-revisited, Nature Reviews Drug Discovery 1 0:591 -600, 201 1 )
 ГЛАВА 1 0. И М МУНОЛОГИЯ ОПУХОЛ Е Й И ТРА НСПЛАНТАЦИЯ

опухолевый антиген и обеспечи вающий генными рецепторами посредством снижения

сильные сигналы для акти вации Т-клеток
(см. рис. 1 0.6, В). Используемые в настоящее
время химерные антигенные рецепторы име­
ют подобный одноцепочечному антителу вне­
клеточный участок с вариабельными домена­
ми тяжелой и легкой цепи, которые совместно
образуют сайт связывания опухолевого анти­
гена (рис. 1 0.7). Специфичность исходных
ТКР трансдуцированных Т-клеток не имеет
значения для эффективности этого подхода.
Применение этой основанной на антителах
антиген-распознающей структуры позволяет
избежать рестрикции ТКР по ГКГС и дает воз­
можность использовать одни и те же химерные
антигенные рецепторы у множества различных
пациентов, независимо от экспрессируемых
ими аллелей человеческого лейкоцитарного
антигена ( H LA) . Кроме того, опухоли не мо­
гут ускользать от Т -клеток с химерными анти-
экспрессии ГКГС. Для функционирования
в Т-клетках у химерных антигенных рецепто­
ров есть внутриклеточные сигнальные домены
как белков комплекса ТКР, например, ITAМs
белка � комплекса ТКР, так и сигнальные до­
мены кости мулирующих рецепторов, такие
как CD28 и CD 1 37. Поэтому после связыва­
ния антигена эти рецепторы обеспечивают как
распознавание антигена (посредством внекле­
точного домена lg), так и активирующие сиг­
налы (посредством внедренных цитоплазмати­
ческих доменов). Т-клетки , экспрессирующие
химерные антигенные рецепторы, подвергают
экспансии ех vivo и вновь вводят пациенту,
в организме которого они распознают анти­
гены опухолевых клеток и активируются для
киллинга этих клеток. Терапия Т-клетками
с химерными антигенными рецепторами, ми­
шенью которой являлся В-клеточный белок

0 Пассивный иммунитет посредством переноса аутологичных Т-клеток или моноклональных антител

Т-клетки, удаленные
из крови или опухал
пациента с раком
и подвергшиеся Киплинг опухоли,
экспансии in vitro опосредованный
Опухолевые клетки Т-клетками
Перенос
пациентам с раком или антителами

s,ел �
Моноклональные �<'i?
антитела, лJ? и"¾.
специфичные � ,
к опухолевому '11'л �� -------
антигену
� �

@ Адаптивная Т-клеточная терапия САR-Т-клетками

., Экспансия in vitro с анти-СОЗ
и анти-СО28, трансдуцированными
геном CAR, кодирующим Киплинг опухоли,
опухоль-специфический опосредованный
антигенный рецептор Т-клетками

лированные
э крови Обратное
Т-лимфоциты введение пациенту

Рис. 10.6. Иммунотерапия опухолей с помощью адаптивного переноса антител и Т-клеток.

А. Пассивная иммунотерапия опухоль-специфическими Т-клетками или моноклональными антителами.
Б. Адаптивная Т-клеточная терапия САR-Т-клетками, когда Т-клетки, изолированные из крови пациента,
подвергают экспансии посредством культивирования с анти-СDЗ и анти-СD28, генетически модифициро­
ванными для экспрессии рекомбинантных химерных антигенных рецепторов (CARs) (см. рис. 1 0.7), и об­
ратно вводятся пациенту
 ГЛАВА 10. ИММУНОЛО Г ИЯ ОПУХОЛ ЕЙ И ТРАНСПЛАНТА Ц ИЯ
C D 1 9, а позднее - C D20, продемонстриро­
вала значимую эффективность при лечении
и даже исцелении от В-клеточных лейкозов
и лимфам , рефрактерных к другим видам те­
рапи и . Химерные антигенные рецепторы
с иной специфичностью к разным опухолям
Опухолевая клетка
Сигнальный домен
комплекса ТКР
- Сигнальный домен
костимулирующего
рецептора
Активация
Киллинг
опухолевых
клеток
Рис. 1 0.7 . Химерный анти генный рецептор.
Рецептор, который экспрессируется на Т-клетках,
состоит из внеклеточного иммуноглобулина участ­
ка, который распознает поверхностный антиген
опухолевых клеток, внутриклеточных сигнальных
доменов комплекса ТКР и костимулирующих ре­
цепторов, обеспечивающих сигналы, которые ак­
тивируют присущую Т-клеткам функцию киллинга
находятся в процессе разработки и проходят
клинические исследования. Наиболее тяже­
лым осложнением , ассоциированной с про­
ведением терапии Т-клетками с химерными
антигенны ми рецепторами, является синдром
высвобождения цитокинов, опосредованный
огромным количеством воспалительных ци­
токинов, включая I L-6, I FNy и др. , которые
секретируются Т -клетками, активированные
контактами с опухолевыми клетками реци­
пиентов. Эти цитокины вызывают высокую
температуру, гипотензию , отек тканей, не­
врологические нарушения и полиорганную
недостаточность. Тяжесть синдрома может
быть уменьшена с омощью лечения антици­
токиновыми антителами . Терапия Т-клетками
с химерными антигенными рецепторами мо­
жет быть также осложнена целевой внеопу­
холевой цитотоксич ностью, если Т-клетки
с химерными антигенными рецепторами спец­
ифичны к антигену, присутствующему как
в здоровых клетках, так и в опухолях. В том
случае, если химерные антигенные рецепторы
специфичны к C D 1 9 или C D20, терапия при­
водит к истощению и нормальных В-клеток,
что требует заместительной терапии антите­
лами для предотвращения иммунодефицита.
Такое замещение может быть непригодным
для других пораженных тканей ввиду реактив­
ности лимфоцитов с химерными антигенны­
ми рецепторами. Несмотря на то что терапия
Т-клетками с химерными антигенными ре­
цепторами эффективна при лейкозах и опухо­
лях системы крови (в которые свободно про­
никают инъецируемые Т-клетки), она пока
безуспешна в отношении солидных опухолей
в связи с трудностью проникновения Т-клеток
в участки локализации опухолей и проблемой
выбора в качестве мишеней оптимальных опу­
холевых антигенов без повреждения нормаль­
ных тканей.
Блокада имму нных контрольных
точек
Блокирование ингибирующих рецепторов на
Т-клетках и их лигандах стимулирует противо­
опухолевые иммунные ответы. Понимание того,
 ГЛАВА 1 0. ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ И ТРАНС ПЛАНТАЦИЯ

что опухоли ускользают от иммунной атаки
посредством привлечения регуляторных меха­
низмов, которые подавляют иммунные отве­
ты, привело к разработке новой и необыкно­
венно эффективной иммунотерапии опухолей.
Принцип этой стратегии заключается в уси­
лении иммунн ых ответов против опухолей
посредством блокирования нормальных ин­
гибирующих сигналов Т-клеток, что удаляет
«тормоза>> (контрольные точки) иммунных от­
ветов (рис. 10.8).
Разработка стратегии была завершена полу­
чением блокирующих моноклональных анти­
тел, специфичных к Т-клеточным ингиби­
рующим молекулам CTLA-4 и PD- 1 , вначале
одобренных для лечения метастатической ме­
ланомы в 20 1 1 и 20 1 4 гг. соответственно. С тех
пор антитела к PD- 1 и PD- L l применяют для
лечения различных типов рака. Самой при­
мечател ьной характеристикой этой терапии
является то, что она значительно повышает
вероятность выживания пациентов с запущен-

0 Индукция противоопухолевого иммунного ответа в лимфатическом узле

Опухолевый комплекс
пептид-ГКГС

CTLA-4 Праймированные ЦТЛ,

способные к киллингу
опухолевых клеток

Нет костимуляции Костимуляция

0 ЦТЛ-опосредованный киллинг опухолевых клеток • - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Мертвая
опухолевая
клетка
Анти-РD-L1

Т-клеточное ингибирование Отсутствие Т-клеточного ингибирования

Рис. 10.8. Иммунотерапия опухолей посредством блокады иммунных контрольных точек.

У пациентов с опухолями часто в ырабатываются неэффективные Т-клеточные ответы на опухоли вслед­
ствие повышения экспрессии ингибирующих рецепторов, таких как CTLA-4 и PD-1 , в опухоль-специфиче­
ских Т-клетках, и экспрессии лиганда PD- L 1 в опухолевых клетках. Блокирование анти-СТLА-4 антител (А),
анти-РD-1 или анти-РD-L 1 антител (Б) высокоэффективно при лечении некоторых типов запущенных опухо­
лей в связи с отсутствием ингибирования этими молекулами опухоль-специфических Т-клеток. Анти-СТLА-4
могут действовать посредством блокирования CTLA-4 в реагирующих Т-клетках (показано) или в Treg.
ЦТЛ - цитотоксический Т-лимфоцит; CTLA-4 - ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами
антиген 4; ГК ГС - главный комплекс гистосовместимости; PD-1 - белок 1 запрограммированной смерти
клетки; TCR (ТКР) - Т-клеточные рецепторы
 ГЛАВА 10. ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛ ЕЙ И ТРАНСПЛАНТА Ц ИЯ
ными метастатическими опухолями, леталь­
ность которых ранее составляла почти 100% за
период от нескольких месяцев до нескольких
лет. Эффективность антител, специфичных
к другим Т-клеточным ингибирующим мо­
лекулам, таким как LAG-3 и TIM-3, изучают
в ходе клинических исследований. Есть не­
сколько отличительных признаков блокады
иммунных контрольных точек и ограничений,
которые все еще необходимо преодолеть, для
того чтобы усилить их практическую зна­
чимость.
Несмотря на то что эффективность терапии
с помощью блокады контрольных точек при
многих запущенных опухолях превосходит
эффективность любой предшествующей фор­
мы терапии, на лечение отвечает только часть
пациентов (максимум 25-40%). Причина та­
кого слабого ответа до конца не выяснена. Не
отвечающие на терапию опухоли могут ин­
дуцировать экспрессию Т-клетками молекул
контрольных точек, иных, чем те, на которые
нацелена терапия, или они могут прибегать
к иным механизмам уклонения, нежели к при­
влечению этих ингибирующих рецепторов.
В настоящее время онкологи и иммунологи
исследуют, какие биомаркеры прогнозируют
реактивность на различные методы блокады
контрольных точек.
Одним из самых надежных индикаторов
того, что опухоль ответит на терапию с помо­
щью блокады контрольных точек, является
то, несет ли она в себе большое количество
мутаций, что коррелирует с большим количе­
ством неоантигенов и Т-клетками организма,
которые могут ответить на эти антигены. Дей­
ствительно, опухоли с дефицитом ферментов
репарации ошибочно спаренных оснований,
которые в норме исправляют ошибки репли­
кации ДНК, приводящим к точечным мутаци­
ям, изо всех видов рака имеют самую высокую
мутационную нагрузку, и, вероятнее всего,
эти опухоли ответят на терапию с помощью
блокады контрольных точек. Примечатель­
но, что анти-РD- 1 терапия в настоящее время
одобрена для лечения любой рецидивирую­
щей и метастатической опухоли с дефицитом
репарации ошибочно спаренных оснований,
независимо от клеток-предшественников
и гистологического типа опухоли. Это смена
парадигмы того, как выбирают противоопухо­
левую терапию.
Комбинированное применение разных ин­
гибиторов иммунных контрольных точек или
одного ингибитора совместно с другими ме­
тодами терапии может быть необходимым для
достижения высоких показателей терапевти­
ческого успеха. Первым одобренным таким
примером является комбинированное приме­
нение анти-СТLА-4 и анти-РD- 1 для лечения
меланом; было доказано, что это более эффек­
тивно, чем применение только анти-СТL-4.
Это отражает тот факт, что механизмы, по­
средством которых CTLA-4 и PD- 1 ингибиру­
ют активацию Т-клеток, разные (см. рис. 1 0.8).
Проводится и запланировано множество кли­
нических исследований применения комби­
наций ингибиторов иммунных контрольных
точек вместе с другими стратегиями, такими
как использование низкомолекулярных ин­
гибиторов тирозинкиназы, онколитических
вирусов, инфицирующих опухоли, и других
иммуностимуляторов.
Самым распространенным видом токсич­
ности, ассоциированной с блокадой иммун­
ных контрольных точек, является аутоиммун­
ное повреждение органов. Это предсказуемо,
поскольку физиологическая функция целевых
ингибирующих рецепторов заключается в под­
держании толерантности к аутоантигенам
(см. главу 9). М огут быть поражены различ­
ные органы, в том числе толстый кишечник,
легкие, эндокринные органы, сердце и кожа,
в каждом случае требуются различные клини­
ческие вмешательства, порой включающие от­
мену спасительной иммунотерапии опухолей.
Стимуляция противооп ухолевых
имму нных ответов организма
с помо щ ь ю вакцинации
опухолевыми анти генами
Одним из способов стимуляции активного
иммунитета против опухолей является вакци­
нация пациентов их собственными опухоле­
выми клетками или антигенами этих клеток.
 ГЛАВА 1 0. ИММУНОЛОГИЯ ОП У ХОЛЕЙ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ
В отличие от стандартных противомикроб­
ных вакцин, которые являются профилакти­
ческими, предотвращая инфекци и, противо­
опухолевые вакцины нацелены на то, чтобы
быть терапевтическими тем , что они стиму­
,1ируют иммунные ответы, атакующие рак,
который уже развился . Веской причиной для
определения опухолевых антигенов является
продуцирование и использование этих анти­
генов для вакцинации индивидов против их
собственных опухолей. В большинстве испы­
тан ных на сегодняшний день противоопухо­
левых вакцинах используются антигены, об­
щие для одного и того же типа рака у разных
пациентов. Обычно эти анти гены являются
дифференцирующими антигенам и, которые
идентифицируют клетки определенной ли­
нии, как нормальные , так и неопластические.
Вакцины, содержащие такие антигены, при­
водят к незначител ьному успеху, возможно,
потому, что эти антигены экспрессируются
на некотором уровне в нормальных клетках
и проявляют склонность к и ндуцированию
толерантности, которую необходимо преодо­
леть для индукции эффективного противо­
опухолевого и ммунитета.
В последнее время наблюдается интерес
к разработке персонализированных противо­
раковых вакцин, изготовленных специаль­
но для опухолей каждого пациента. Как по­
казано выше, самыми распространенными
антигенами, которые индуцируют и ммунные
ответы у пациентов с р ом, являются нео­
антигены, образующиеся при мутациях-пас­
сажирах, поражающих случайные клеточные
белки , и мутации должны быть в пептидах,
которые могут связываться с молекулами H LA
пациентов с тем, чтобы быть распознанными
Т-клетками. В настоящее время вакцинация
против опухолей сосредоточена на примене­
нии технологий секвенирования Д Н К с целью
определения всех мутаций в последователь­
ностях Д Н К, кодирующих белки (экзосомы)
генома раковой клетки индивида. Затем при­
меняют алгоритмы прогнозирования связыва­
ния H LA с целью идентификации мутантных
пептидов, которые с наибольшей вероятно­
стью связываются с Н LА-аллеля ми пациента.
П осле определения этих пептидов создаются
персонализированные проти воопухолевые
вакцины с использованием пептидов несколь­
ких неоантигенов. Несмотря на то что этот
подход является перспективным, существуют
значительные проблемы. Вакцины должны
быть адаптированы для каждого пациента;
с помощью вакцинации должны быть сфор­
мированы эффективные ЦТЛ (что пока труд­
но осуществить в отношении большинства
вакцин, действующих посредством стимуля­
ции выработки антител) ; опухоли могут эво­
люционировать под селекционным давлением
индуцированного вакциной иммунного ответа
и утратить молекулы ГКГС или целевые анти­
гены; терапевтические вакцины, вводимые
опухоленесущим пациентам , должны преодо­
леть механизмы уклонения от распознавания
иммунной системой , которые опухоли могут
сформировать у пациента.
Опухоль-специфические вакцины мож­
но вводить в виде смеси анти гена с адъю­
вантами, так же , как и противомикробные
вакцин ы . При другом подходе ДК опухо­
ли пациента из предшественн иков клеток
крови подвергают экспансии in vitro, на ДК
воздействуют опухолевые клетки или опухо­
левые антигены, и эти ДК, активированные
опухолевыми антигенами, используют в ка­
честве вакцин. Теоретически Д К, несущие
опухолевые антигены, должны имитировать
нормальный путь перекрестной презентации
и генерировать ЦТЛ против опухолевых кле­
ток. Успех описанной ранее терапии с помо­
щью блокады и м мунных контрольных точек
вызвал надежду на то, что вакцинация в со­
четании с терапией, направленной на блоки­
рование иммунной регуляци и , при несет до­
полнительную пользу.
Опухоли, вызванные онкогенными вируса­
ми, можно предупредить с помощью вакцина­
ции против этих вирусов. Двумя такими вак­
цинами, зарекомендовавшими себя как весьма
эффективные, являются вакцина против виру­
са гепатита В (причина развития рака печени)
и вакцина против вируса папилломы человека
(причина рака шейки матки и некоторых ти­
пов рака ротоглотки ) . Это профилактические
 ГЛАВА 1 0. И М М У Н ОЛ О Г И Я О П У ХОЛ Е Й И ТРА Н С П ЛА Н ТА Ц И Я

вакцины, которые вводят индивидам до инфи­ одного инбредного штамма приживляются ,

цирования, что предотвращает инфекции , вы­
званные онкогенными вирусами.
ИММУН Н Ы Е ОТВЕТЫ,
НАПРАВЛ Е Н Н Ы Е П РОТИ В
ТРАНСПЛАНТАТО В
Самые первые попытки замещения повреж­
денных тканей с помощью трансплантации
были предприняты во время Второй мировой
войны как способ лечения летчиков, полу­
чивших тяжелые ожоги кожи при крушении
самолетов. Вскоре стало понятно, что у паци­
ентов происходит отторжение трансплантатов
от других индивидов. Отторжение происходит
вследствие воспалительных реакций, которые
повреждают пересаженные ткани. Исследова­
ния, проведенные в 1 940 - 1 950 гг. , показали,
что отторжение трансплантатов опосредовано
адаптивной иммунной системой , поскольку
при нем отмечаются специфичность и память,
и оно зависит от лимфоцитов (рис. 1 0.9). Боль­
шая часть знаний об иммунологии трансплан­
таций была получена в ходе экспериментов
с инбредными штаммами грызунов, в част­
ности мышей. Все представители инбредного
штамма идентичны друг другу и отличаются
от представителей других штаммов. Экспери­
ментальные исследования продемонстрирова­
ли, что трансплантаты среди представителей
трансплантаты от одного штамма к другому,
отторгаются, что четко указывает на то, что от­
торжение - это процесс, контролируемый ге­
нами животных. Более поздние эксперименты
определили природу генов, которые контроли­
руют отторжение трансплантатов, и показали,
что во всех тканях экспрессируются продукты
многих из этих генов.
Как уже отмечалось в главе 3, гены, кото­
рые больше всего способствуют отторжению
трансплантатов, пересаживаемых мышам раз­
ных инбредных штаммов, называются генами
ГКГС. Язык трансплантационной иммуноло­
гии появился в х е экспериментальных ис­
следований. И ндивид, который предоставляет
трансплантат, называется донором, а индивид,
которому пересаживают трансплантат, назы­
вается реципиентом, или хозяином. Животные,
которые идентичны друг другу (и транспланта­
ты, обмениваемые этими животными), назы­
ваются синrенными; животные (и трансплан­
таты) одного вида, которые отличаются от
животных того же вида, называются аллоrен­
ными; а животные (и трансплантаты) разных
видов называются ксеноrенными. Аллогенные
и ксеногенные трансплантаты , называемые
также аллографтами и ксеноrрафтами, всегда
отторгаются реципиентом с нормальной им­
мунной системой. Антигены, которые служат
мишеня ми отторжения, называются алло-

(Доказательство I Заключение
)
Предшествующее воздействие молекул ГКГС донора приводит ] Отторжению трансплантата присущи
к ускорению отторжения трансплантата память и специфичность,
две кардинальные особенности
адаптивного иммунитета

Способность к быстрому отторжению трансплантата может быть передана Отторжение трансплантата

лимфоцитами сенсибилизированного индивида опосредовано лимфоцитами

Истощение или инактивация Т-лимфоцитов под воздействием лекарственных Для отторжения трансплантата
препаратов либо антител приводит к уменьшению отторжения трансплантата необходимы Т-лимфоциты

Рис. 1 0.9._ Данные, �видетельствующие о том, что отторжение тканевых трансплантатов является
иммуннои реакциеи.
Клинические и_эксперим: нтальные данные указывают на то, что отторжение трансплантатов - это реак­
ция адаптивнои иммуннои системы. ГК ГС - главный комплекс гистосовместимости
 ГЛАВА 10. И ММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕ Й И Т РА НСПЛАНТАЦИЯ
антигенами и ксеноантигенами, а антитела
и Т-клетки, которые реагируют на эти анти­
гены, являются аллореактивными и ксеноре­
активными соответственно. В клинической
ситуации трансплантаты обмениваются меж­
.::tУ аллогенными индивидами, которые явля­
ются представителями аутбредных видов, от­
_,ичающимися друг от друга (за исключением
о.:�.нояйцевых близнецов). Далее основное
внимание уделим иммунным ответам на ал­
_,ографты.
Трансплантационные антигены
Антигенами аллографтов, которые служат
главными мишенями отторжения, являются бел­
ки, закодированные в Г:КГС.
Гомологичные ген ы и молекулы ГКГС
присутствуют у всех млекопитающих; ГКГС
человека называется комплексом HLA. По­
сле открытия Г К ГС понадобилось более
20 лет, чтобы доказать, что физиологическая
функция молекул ГКГС заключается в пред­
ставлении пептидных антигенов для рас­
познавания Т-лимфоцитами (см. главу 3 ) .
Напомним, что каждый индивид экспресси­
рует шесть Н LА-аллелей I класса (по одному
аллелю H LA-A, - В и -С от каждого родите­
ля) и обычно шесть или семь Н LА-аллелей
I I класса (по одному аллелю H LA- DQ
и H LA- DP и по одному или двум аллелям
H LA- DR от каждого родителя). Гены ГКГС
являются высокополим фными, у всех лю­
дей существует больше 1 2 ООО Н LА-аллелей,
кодирующих примерно 2800 белков H LA-A,
3500 белков H LA-B, 2500 белков H LA-C,
1 800 белков H LA- DR[3 , 800 белков DQl3
и 700 белков DP[3. По причине этого громад­
ного полиморфизма весьма вероятно, что
два неродственных индивида экспрессируют
несколько белков, которые отличаются друг
от друга и поэтому представляются чужерод­
ными друг для друга. П оскольку ген ы локуса
H LA тесно связаны , все гены H LA каждого
родителя наследуются вместе, в виде гапло­
типа по менделевскому типу , и вероятность
того, что у двух сиблингов будут одни и те же
аллели ГКГС, составляет 1 :4.
Реакция на аллоrенные антигены ГКГС
в клетках другого индивида является одним из
самых сильных из известных иммунных отве­
тов. ТКР антигенов эволюционировали для
распознавания молекул ГКГС, что важно для
надзора за клетками, содержащими инфекци­
онные микробы.
В результате позитивной селекции развива­
ющихся в тимусе Т-клеток зрелые Т-клетки,
обладающие некоторой аффинностью к соб­
ственным молекулам ГКГС, выживают. Ал­
логенные молекулы ГКГС, содержащие пеп­
тиды, происходящие из аллогенных клеток,
могут быть похожи на собственные молекулы
ГКГС плюс связанные чужеродные пептиды
(рис. 1 0.10). Поэтому распознавание алло­
генных молекул ГКГС аллографтов является
примером иммунологической перекрестной
реакции.
Есть несколько причин, почему распозна­
вание аллогенных молекул ГКГС приводит
к сильным Т-клеточным реакциям. Многие
клоны Т-клеток, в том числе Т-клетки памя­
ти, сформировавшиеся при предшествующих
инфекциях, которые специфичны к различ­
ным чужеродным пептидам , связанным с теми
же собственными молекулами ГКГС, могут
перекрестно реагировать с любой аллогенной
молекулой ГКГС, независимо от связанного
пептида, до тех пор, пока аллогенная молекула
ГКГС имеет сходство с комплексами - соб­
ственный ГКГС плюс чужеродные пептиды.
Как следствие, многие рестриктированные
по собственному ГКГС Т -клетки, специфич­
ные к различным пептидным антигенам, мо­
гут распознавать любую аллогенную молекулу
ГКГС. Кроме того, процесс негативной селек­
ции в тимусе элиминирует клетки , которые
сильно распознают собственный ГКГС, но
отсутствует механизм селективной элимина­
ции Т-клеток, ТКР которых обладают высо­
кой аффинностью к аллогенным молекулам
ГКГС, поскольку они никогда не присутству­
ют в тимусе. Помимо этого, отдельные клетки
аллогенного трансплантата экспрессируют ты­
сячи молекул ГКГС, каждая из которых может
быть распознана как чужеродная Т-клетками
реципиента трансплантата. В отличие от
 ГЛАВА 1 0. И М М У НОЛОГИЯ ОПУХОЛ ЕЙ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ
0 Нормальный
Т-клеточный рецептор
Собственный ГКГС
Собственные молекулы ГКГС презентуют чужеродные
пептиды выбранным белки Т-клеткам для слабого
распознавания собственного ГКГС, но могут хорошо
распознавать комплексы собственный
ГКГС-чужеродный пептид
® Аллогенное распознавание
пептид
Аллогенный ГКГС
Т-клетки, рестриктированные по собственному ГКГС,
распознают аллогенные молекулы ГКГС, структура
которых схожа со структурой комплекса собственный
ГКГС-чужеродный пептид
0 Аллогенное распознавание
Аллогенный ГКГС
Т-клетки, рестриктированные по собственному ГКГС,
распознают структуру, образованную как
аллогенной молекулой ГКГС, так и связанным пептидом
этого, в случае инфицированной клетки
лишь небольшая часть собственных молекул
ГКГС на поверхности клеток несет чужерод­
ный микробный антиген, распознаваемый
Т-клетками организма хозяина. Конечным
результатом этих особенностей аллогенного
распознавания является то, что количество
аллореактивных Т-клеток у любого индивида
примерно в 1 ООО раз превышает количество
Т-клеток, которые распознают какой-либо
микробный антиген.
Хотя белки ГКГС являются основными
антигенами, которые стимулируют отторже­
ние трансплантата, в отторжении могут играть
роль и другие по морфные белки. Не отно­
сящиеся к ГКГС антигены, которые индуци­
руют отторжение трансплантата, называются
минорными антигенами гистосовместимости,
и большинство из них являются нормальны­
ми клеточными белками, различающимися
между донором и реципиентом по последова­
тельности.
Эти полиморфные белки образуют пепти­
ды, которые презентуются молекулами ГКГС
реципиента и запускают Т-клеточный ответ.
Реакции отторжения, которые вызывают ми­
норные антигены гистосовместимости, как
правило, не такие сильные, как реакции про­
тив белков чужеродного ГКГС.
Рис. 1 0.1 О. Распознавание аллогенных моле­
кул главного комплекса гистосовместимости
Распознавание аллогенных молекул главного ком­
Т-лимфоцитами.
плекса гис тосовмес тимос т и можно рассматри­
вать как перекрес тную реакцию Т-клетки, специ­
фичной к комплексу собс твенных молекул ГКГС
с чуже родным пептидом. А. Распознают также
аллогенные молекулы ГКГС, с т рукт ура которых
похожа на с т рук туру собс твенного комплекса
ГКГС+чужеродный пепт ид (Б и В). Пепт иды т ранс­
плантата или реципиента (от мечены собс твенные
пепт иды) могут не содейс твовать аллогенному
распознаванию (Б) или могут образовывать час ть
комплекса, который распознают Т-клетки (В). Ти­
пом Т-клеточного распознавания, п р едс тавленно ­
го в разделах Б и В, является непос редственное
аллогенное распознавание
 ГЛАВА 1 0. И М МУНОЛ ОГИЯ ОПУХОЛ ЕЙ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

Ин дукция иммунных ответов происходящие из молекул ГКГС донора, связан­

против трансплантатов
Чтобы вызвать иммунные ответы против
трансплантатов, аллоантигены трансплантата
переносятся ДК в дренирующие лимфатиче­
ские узлы где они распознаются аллореактив­
ными Т-клетками (рис. 10.11). ДК, которые
презентируют аллоантигены, кроме того, обе­
спечивают костимуляторы и могут стимули­
ровать хелперные Т-клетки, а также аллоре­
активные ЦТЛ. Образующиеся эффекторные
Т-клетки циркулируют обратно в трансплан­
тат и опосредуют отторжение.
Т-клетки реципиентов аллотрансплантатов
�оrут распознавать не подвергшиеся процессин­
rу молекулы ГКГС донора на поверхности кле­
ток трансплантата или распознавать пептиды,
ных с молекулами ГКГС реципиента на поверх­
ности АПК реципиента (рис. 10.12).
Эти два пути презентации антигенов
трансплантатов имеют разные особенности
и названия.
Непосредственное аллоrенное распознава­
ние. Большинство тканей содержат ДК, и ког­
да ткани пересаживаются, ДК трансплантата
могут мигрировать во вторичные лимфоидные
клетки реципиента. Когда наивные Т -клетки
реципиента распознают аллогенные молеку­
лы ГКГС донора в этих ДК трансплантата,
Т-клетки активируются ; этот процесс назы­
вается непосредственным распознаванием (или
непосредственной презентацией) аллоанти­
генов. Непосредственное распознавание сти­
мулирует развитие аллореактивных Т - клеток

Сенсибилизация
Активация Т- клеток , формирование
эффекторных Т- клеток посредством
Транспорт прямой и косвенной презентации антиге н ов
Алло- аллоантигенов
в лимфатический
узел

Эфферентн ый
лимфатичес кий
сосуд

цитокин ов

Антигены трансплантатов, которые экспрессируются на дендритных клетках донора или захватываются

Рис. 1 0.1 1 . Иммунные ответы против трансплантатов.

дендритными клетками реципиента, транспортируются в периферические лимфоидные органы , где ак­

тивируются аллоантиген-специфические Т-клетки (этап сенсибилизации) . Т-клетки мигрируют обратно
в трансплантат и разрушают клетки трансплантата (отторжение). Кроме того, продуцируются антитела
к антигенам трансплантата, которые могут способствовать отторжению (не показано). Приведенный при­
мер является трансплантатом почки, но те же общие принципы распространяются на трансплантаты всех
органов
 ГЛАВА 1 0. И М МУНОЛО Г ИЯ О П УХ ОЛ ЕЙ И Т РАН СПЛА Н ТАЦИЯ

(например, ЦТЛ ) , которые затем могут непо­
средственно распознавать аллогенные молеку­
лы ГКГС в клетках трансплантата и разрушать
трансплантат.
Косвенное аллоrенное распознавание. Клет­
ки трансплантата ( или аллоантигены) могут
поглощаться ДК реципиента и транспортиро­
ваться в дренирующие лимфатические узлы.
Здесь аллоантигены донора подвергаются про­
цессингу и презентуются собственными моле­
кулами ГКГС в АП К реципиента. Этот процесс
называется косвенным распознаванием (или кос­
венной презентацией) и аналогичен перекрест­
ной презентации опухолевых антигенов C D8 +
Т-клеткам , рассматриваемой выше. Если ал­
лореактивные ЦТЛ индуцируются с помощью
непосредственного пути, эти ЦТЛ специфич­
ны к аллоантигенам донора, представленным
собственными молекулами ГКГС реципиен-
та в АПК реципиента, поэтому они не могут
распознавать и убивать клетки трансплантата
(которые, конечно, экспрессируют молекулы
ГКГС донора). Когда аллоантигены трансплан­
тата распознаются посредством косвенного
пути, последующее отторжение трансплантата,
по-видимому, опосредованно преимуществен­
но аллореактивными C D4+ Т-клетками. Эти
Т-клетки могут проникать в трансплантат вме­
сте с АП К хозяина, распознавать антигены
трансплантата, которые захватываются и пред­
ставляются этими АПК, и секретировать цито­
кины, которые повреждают трансплантат по­
средством воспалительной реакции. Косвенное
аллогенное распо авание C D4+ Т-клетками
хозяина также способствует стимуляции выра­
ботки антител хозяином, которые связываются
с молекулами ГКГС трансплантата, что рассма­
тривается ниже.

0 Непосредственное аллогенное
распознавание дллогенный ГКГС
Т-клетка распознает
Аллогенная не подвергшиеся
антиген­ Аллореак­ процессингу
презентирующая тивная аллогенные молекулы
клетка Т-клетка ГКГС в АПК
(дендритная трансплантата
клетка)

(";\ Косвенное аллогенное

\::.,,1 распознавание

гкгс
Аллогенный

Т-клетка распознает
подвергшиеся
процессингу
пептиды аллогенных
молекул ГКГС,
связанные
с собственными
Пептид аллогенных молекулами ГКГС,
молекул ГКГС в АПК хозяина
Усвоение и процессинг
аллогенных
молекул ГКГС
АПК реципиента
Клетка
аллогенной ткани

Рис. 10.1 2. Непосредственное и косвенное распознавание аллоантигенов.

А. Непосредстве нное распознавание аллоантигенов происходит, когда Т-клетки связываются с интактны­
ми аллогенными молекулами главн ого комплекса гистосовместимости в антиген-презентирующих клетках
трансплантата, как показано на рис. 1 0.8, Б. Косвенное распознавание аллоа нтиген о в происходит, ког­
да аллогенные м олекулы главного комплекса гистосовместимости клеток трансплантата захватываются
и процессируются антиген-презентирующими клетками реципие нта, а пептидные фрагменты аллогенных
молекул главного комплекса гистосовместимости презентуются собственными молекулами главного ком­
плекса гистосовместимости реципиента. Антиген-презентирующие клетки реципиента также могут осу­
ществлять процессинг и презентацию белков трансплантата, не отн осящихся к аллогенным молекулам
главного комплекса гистосовместимости
 ГЛАВА 1 0. И ММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛ Е Й И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ
Нам неизвестна относительная значимость
путей непосредственного и косвенного ал­
логенного распознавания при Т-клеточно­
опосредованном отторжении аллотрансплан­
татов. Непосредственный путь может быть
более важным при ЦТЛ-опосредованном
остром отторжении , а косвенный путь мо­
жет играть более важную роль при хрониче­
ском отторжении, что рассматривается ниже.
Т-клеточные ответы на аллотрансплантаты
требуют костимуляции, но неясно, какие сти­
�rуляторы трансплантатов усиливают экспрес­
сию костимуляторов в АПК. Как и в опухолях,
клетки трансплантатов могут подвергаться не­
крозу, вероятно, в период ишемии до проведе­
ния трансплантации , и вещества, высвобож­
даемые из поврежденных и мертвых клеток,
активируют АПК посредством механизмов
врожденного иммунитета. Как показано ниже,
блокирование костимуляци и является одной
из терапевтических стратегий, способствую­
щих выживаемости трансплантата.
Реакция смешанной культуры лимфоци­
тов (MLR) - это in vitro модель распознава­
ния аллоантигенов Т-клетками. В этой моде­
ли Т-клетки одного индивида культивируют
с лейкоцитами другого индивида, и проводят
анализ ответов Т-клеток. Величина этих отве­
тов пропорциональна степени различий Г:КГС
между индивидами и является приблизитель­
ным предиктором обмена трансплантатами
между этими индивидами. Несмотря на то
что основной акцент в оржении аллотран­
сплантатов делается на роли Т-клеток, очевид­
но, что отторжению также способствуют алло­
генные антитела. Большинство из этих антител
являются зависимыми от хелперных Т-клеток
высокоаффинными антителами. С целью вы­
работки аллогенных антител В-клетки ре­
ципиента распознают аллоантигены донора,
а затем подвергают процессингу и презентуют
пептиды , происходящие из этих антигенов,
хелперным Т-клеткам (которые ранее могут
активироваться ДК реципиента, презентирую­
щими тот же аллоантиген донора), тем самым
инициируя процесс выработки антител. Это
наглядный пример косвенной презентации
аллоантигенов, в этом случае В-лимфоцитами.
И ммунные механизмы отторжения
тра н спла нтатов
Отторжение трансплантатов подразделя­
ют на сверхострое, острое и хроническое, ис­
ходя из клинических и патологических харак­
теристик (рис. 1 0 . 1 3). С исторической точки
зрения эта классификация была разработана
клиницистами на основании отторжения по­
чечных аллотрансплантатов и выдержала су­
щественную проверку временем. Кроме того,
было обнаружено, что каждый тип отторже­
ния опосредуется определенными типом им­
мунного ответа.
Сверхострое отторжение происходит в тече­
ние нескольких минут после трансплантации
и характеризуется тромбозом сосудов транс­
плантата и ишемическим некрозом транс­
плантата. Сверхострое отторжение опосредо­
вано циркулирующими антителами , которые
специфичны к антигенам эндотелиальных
клеток трансплантата и присутствуют перед
трансплантацией. Этими преформирован­
ными антителами могут быть естественные
антитела-IgМ , специфичные к антигенам
группы крови (рассматриваемым далее в этой
главе), или могут быть антителами, спец­
ифичными к аллогенным молекулам ГКГС,
которые были индуцированы предшествую­
щим воздействием аллогенных клеток в свя­
зи с переливанием крови, беременностью или
предшествующей трансплантацией органов.
Почти сразу же после трансплантации анти­
тела связываются с антигенами на эндотелии
сосудов трансплантата и активируют систе­
мы комплемента и свертывания крови , что
приводит к повреждению эндотелия и тром­
бообразованию. Сверхострое отторжение не
является распространенной проблемой кли­
нической трансплантации , поскольку каж­
дый донор и реципиент совместимы по группе
крови, а потенциальных реципиентов иссле­
дуют на антитела к клеткам предполагаемого
донора (тест на антитела называется пробой
на перекрестную совместимость). Однако,
как показано ниже, сверхострое отторжение
является основным препятствием для ксено­
трансплантации.
 ГЛАВА 1 0. И М М У Н ОЛ О Г И Я О П У ХОЛ Е Й И ТРА Н С П Л А Н ТАЦИЯ

Острое отторжение происходит в течение которые непосредственно разрушают клетки

нескольких дней или недель после трансплан­
тации и является основной причиной ранней
недостаточности трансплантата. Острое от­
торжение опосредовано Т-клетками и антите­
лами, специфичными к аллоантиrенам транс­
плантата. Т-клетками могут быть CD8 + ЦТЛ ,
0 Сверхострое отторжение
Эндотелиальная
трансплантата, или CD4 + клетками, которые
секретируют цитокины и индуцируют воспа­
ление , разрушающее трансплантат. Т-клетки
могут также реагировать на клетки сосудов
трансплантата, что приводит к повреждению
сосудов.
Актива ция комплемента,

'----..
клетка К ровеносный повреждение, воспаление
сосуд и тромбоз эндотелия

------.
�----- Циркулирующее
аллоантиген­
специфическое антитело
Аутоантиген (например,
антиген группы крови)

G) Острое отторжение

-
Аллоантиген­
специфическая
сов• Т-клетка

П аренхиматозн ые клетки

Аллореактивное
антитело

Эндотелиальная
клетка

@ Хроническое отторжение
Хроническая в оспалительная
Цитокин ы реакция в стенке
,,О0 0-_
кровеносного сосуда,
пролифера ция
гладкомышечных клеток интимы,
сужение кровеносного сосуда

Цитокин ы
Аллоантиген­
спе цифичес
СD4• Т- кл

Гладком ы шечная
клетка кровеносного
сосуда
 �� �'�� "
;

t<�,:�<
..
...., '.
""'5.�

ГЛАВА 10. И М МУНОЛОГИЯ ОПУХОЛ ЕЙ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ :"'

Антитела вносят особый вклад в сосуди-
тый компонент острого отторжения. Опос­
редованное антителами повреждение сосудов
�ансплантата вызвано преимущественно ак­
nшацией комплемента посредством класси­
ческого пути. Современная иммуносупрессив­
ная терапия направлена на предотвращение
,1 уменьшение острого отторжения посред-
твом блокирования активации аллореактив­
ных Т-клеток.
Хроническое отторжение является вялоте­
кущей формой повреждения трансплантата,
оторое происходит в течение нескольких ме­
сяцев или лет и приводит к прогрессирующей
утрате функций трансплантата. Хроническое
отторжение может проявляться в виде фи­
броза трансплантата и постепенным сужени­
е�1 кровеносных сосудов трансплантата, что
называется атеросклерозом трансплантата.
При обоих поражениях виновниками счита­
ются Т-клетки, которые реагируют против
аллоантигенов трансплантата и секретируют
цитокины, стимулирующие пролиферацию
и активность фибробластов и гладкомышеч­
н ых клеток сосудов трансплантата. Аллоан­
титела также могут способствовать хрони­
ческому отторжению. Несмотря на то что
лечение, направленное на предотвращение
или уменьшение острого отторжения, посто­
янно совершенствуется, повышая выживае­
мость трансплантатов в течение первого года,
хроническое отторжени. с трудом поддается
большинству методов терапии и становится
главной причиной недостаточности транс­
плантатов.
........... ., .
Предотвращение и лечение
отторжения тран спла нтатов
Основой предотвращения и лечения оттор­
жения трансплантатов органов является имму­
носупрессия с помощью препаратов, которые
истощают Т-клетки или ингибируют активацию
и эффекторные функции Т-клеток (рис. 1 0 . 1 4).
Разработка иммуносупрессивных препаратов
стала началом новой эры трансплантации ор­
ганов, поскольку эти препараты сделали воз­
можным пересадку органов от доноров, кото­
рые несовместимы с реципиентами по H LA,
особенно в тех случаях, когда типирование
невозможно, как, например, при пересадке
сердца, легкого и печени. Одними из самых
первых и все еще самых эффективных классов
иммуносупрессивных препаратов, применяе­
мых при клинической трансплантации, явля­
ются ингибиторы кальциневрина, в том числе
циклоспорин и такролимус (FK506), которые
действуют посредством блокирования проте­
инфосфатазы кальциневрина. Этот фермент
необходим для активации фактора транскрип­
ции NFAT (ядерный фактор активированных
Т -клеток), а блокирование его активности
ингибирует транскрипцию генов цитокинов
в Т-клетке. Другим широко применяемым
препаратом является рапамицин, который ин­
гибирует киназу, называемую mTOR, необхо­
димую для активации Т-клеток. В настоящее
время в качестве вспомогательных веществ
ингибиторов кальциневрина и mTOR или
вместо них применяют много других иммуно­
супрессивных препаратов (см. рис. 10. 1 4).

Рис. 10.1 З. Механизмы и гистопатология отторжения трансплантата.

Характерная гистологическая картина каждого т ипа отторжения п оказана справа. А. При сверхос тром от­
торжении преформированные антитела реагируют с аллоантигенами эндотелия сосудов трансплантата,
активируют комплемент и запускают быстрый внутрисосудистый тромбоз и некроз стенки сосуда. Б. При
ос тром отторжении сов+ Т-лимфоциты , реагирующие с аллоантигенами эндотелиальных клеток транс­
плантата и паренхиматозными клетками, а также антитела, реагирующие с эндотелиальными клетками,
вызывают повреждение этих типов клеток. Воспаление эндотелия называется эндотелиитом. Гистоло­
гия указывает на острое клеточное отторжение и гуморальное (антителоопосредованное) отторжение.
В. При хроническом отторжении трансплантата с атеросклерозом реагирующие с аллоантигенами Т-клетки
могут продуцировать цито кины, которые индуцируют воспаление и пролиферацию гладкомышечных кле­
ток интимы, что приводит к сужению просвета сосуда. АПК - антиген-презентирующие клетки
 ГЛАВА 10. ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

П роблемой, связанной со всеми этим и на трансплантат). Поэтому пациенты , полу­

иммуносупрессивными препаратами, явля­
ется неспецифическая иммуносупрессия (то
есть препараты ингибируют ответы не только
Лекарственный
препарат
,..
1 Механизм действия
Циклоспорин Блокирует выработку цитокинов
и такролимус Т-клетками посредством
ингибирования фосфатазы
кальциневрина и, таким образом,
блокирования фактора
транскрипции NFAT
Микофенолата Блокирует пролиферацию
лимфоцитов посредством
мофетил
ингибирования синтеза
в лимфоцитах гуаниновых
нуклеотидов
Рапамицин Блокирует пролиферацию
лимфоцитов посредством
(сиролимус)
ингибирования сигнальных
путей mTOR и IL-2
Глюкокортикоиды Уменьшает воспаление,
воздействуя на многие типы клеток
Антитимоцитарный Связывает и удаляет Т-клетки,
глобулин способствуя фагоцитозу
комплемент-опосредованного
лизиса
Антитело к рецептору Ингибирует пролиферацию
Т-клеток, блокируя связывание
IL-2 (CD25)
IL-2; может также опсонизировать
и содействовать элиминации
активированных Т-клеток,
экспрессирующих IL-2R
CTLA4-lg Ингибирует активацию Т-клеток,
блокируя связывание
(belatacept)
костимулятора 87 с CD28 Т-клеток
Anti-CD52 Истощает лимфоциты посредством
(alemtuzumab) опосредованного комплементом
лизиса
Рис. 10.14. Лечение отторжения трансплантата.
Препараты, применяемые для лечения транс­
плантатов органов и механизмы их действия. Как
и циклоспорин, такролимус (FK506) является инги­
битором кальциневрина. CTLA4-lg - белок 4, ас­
социированный с цитотоксичными Т-лимфоцитами
(гибридный белок), не является широко применяе­
мым; IL - интерлейкин; mTOR - мишень рапами­
цина в клетках млекопитающих; NFAT - ядерный
чающие эти препараты в рамках схемы пост­
трансплантационного лечения, становятся
восприимчивыми к инфекциям, в частности,
вызванным внутриклеточными м икробами ,
у пациентов повышается риск развития рака,
особенно кожи и других видов рака, вызван­
ных онкогенными вирусами.
Определение совместимости Н LА-аллелей
донора и реципиента с помощью тканевого
типирования сыграло важную роль в м ини­
м изации отторжения трансплантатов до того,
как циклоспорин стал доступным для клини­
ческого применения. Хотя ГКГС-типирование
является решающ м для успеха трансплан­
тации некоторых типов тканей (например,
трансплантации гемопоэтических стволовых
клеток) и улучшает выживаемость других ти­
пов трансплантатов органов (например, по­
чечных аллотрансплантатов) , современная
иммуносупрессия настольно эффективна, что
Н LА-тип ирование не считают необходимым
при многих типах трансплантатов органов (на­
пример, сердца и легкого), главным образом,
потому, что количество доноров ограничено,
а реципиенты зачастую слишком больны , что­
бы ждать, пока появятся хорошо подобранные
по совместимости органы.
Долгосрочной целью и ммунологов-транс­
плантологов является индукция и ммуноло­
гической толерантности конкретно к алло­
антигенам трансплантатов. Если это будет
достигнуто, то позволит осуществлять при­
живление трансплантатов без прекращения
других иммунных ответов хозяина. Однако за
долгие годы экспериментальных и клиниче­
ских попыток индуцировать толерантность,
специфичную к трансплантатам, не было раз­
работано клинически практических методов.
Основной проблемой трансплантации явля­
ется нехватка подходящих донорских органов.
Ксенотрансплантация считается возможным
решением этой проблемы. Эксперименталь­
ные исследования продемонстрировал и , что
сверхострое отторжение является частой при­
чиной потери ксенотрансплантатов. П ричи­
ны высокой частоты сверхострого отторжения

фактор активированных Т-клеток

ксенотрансплантатов заключаются в том, что

l
у индивидов часто и меются антитела, которые
 ГЛАВА 10. ИММУНОЛОГИЯ ОП У ХОЛЕЙ И ТРАНСПЛАНТА ЦИЯ

перекрестно реагируют с клетками других ви­
.1ов, а в клетках ксенотрансплантатов нет регу­
.LЯторных белков, которые могут ингибировать
активацию системы комплемента человека.
Эти антитела, подобно антителам к антигенам
группы крови, называются естественными ан­
тителами , поскольку для их выработки нет не­
обходимости в предшествующем воздействии
ксеноантигенов. П олагают, что эти антите­
.1а продуцируются против бактерий , которые
в норме населяют кишечник, и что антитела
перекрестно реагируют с клетками других ви­
.:�:ов. Ксенотрансплантаты также подвергаются
острому отторжению, в основном подобно ал­
лотрансплантатам, но зачастую их отторжение
даже гораздо более тяжелое, чем отторжение
аллотрансплантатов. В связи с проблемой от­
торжения и трудностью получения органов
животных, которые эволюционно близки че­
ловеку, клиническая ксенотрансплантация
остается отдаленной задачей.
Трансплантация клеток крови
и гемопоэтических стволовых
клеток
П ередача клеток крови между людьми ,
называемая трансфузией, является старей­
шей формой трансплантации в клинической
медицине.
Основным препятствием для трансфу­
зии является наличие аллогенных антигенов
групп крови, прототипами которых являются
антигены групп ы крови АВО (рис. 10. 1 5). Эти
антигены экспрессируются в эритроцитах, эн-

0 А в о
о N-ацетилгалактозамин

N-ацетилгалактозамин

f f
Галактоза

0 Хгруппа в
(группа А Хгруппа АВ Хгруппа О
)
Тип ти · Тип В Тип АВ Тип О
эритроцитов

о о
Присутствуют Антиген А Антиген В Антигены А и В Нет
антигены

№
Присутствуют Анти-В Анти-А Нет Анти-А и Анти-В
антитела

� ��

Рис. 10.15. Антигены групп крови АВО.

А. Химическая структура антигенов А В О. Б. На рисунке показаны антигены и антитела, присутствующие у
людей с основными группами крови А ВО
 ГЛАВА 1 0. ИММУНОЛОГИЯ ОПУ ХОЛ ЕЙ И ТРАН С ПЛАНТА Ц ИЯ
дотелиальных клетках и многих других типах
клеток. Антигены группы крови АВО явля­
ются углеводами мембранных гликопротеи­
нов или гликосфинголипидов; они содержат
коровый гликан, который может быть фер­
ментативно модифицирован посредством до­
бавления одного из двух типов терминальных
остатков сахаров. Есть три аллеля гена, коди­
рующие ферменты, которые добавляют эти
сахара: один кодирует фермент, добавляющий
N-ацетилгалактозамин, другой добавляет га­
лактозу, и неактивный третий , который не мо­
жет ничего добавлять. Поэтому в зависимости
от унаследованных аллелей, у индивида может
быть одна из четырех разных групп крови АВО.
У индивидов с группой крови А имеется
N-ацетилгалактозамин, добавляемый к коро­
вому гликану; у индивидов с группой крови
В есть терминальные остатки галактозы; ин­
дивиды с группой крови АВ экспрессируют
оба из терминальных сахаров в различных мо­
лекулах гли колип идов или гликопротеинов;
и индивиды с группой крови О экспрессиру­
ют коровый гликан без какого-либо из тер­
м инальных сахаров. И ндивиды толерантны
к экспрессируемым ими антигенам группы
крови, но вырабатывают антитела, специфич­
ные к антигенам, которые они не экспрес­
сируют. Таким образом, у индивидов типа
А вырабатываются анти- В антитела, у инди­
видов типа В вырабатываются анти-А анти­
тела, индивиды с группой О вырабатывают
и анти-А, и анти-В антитела, а индивиды типа
АВ не вырабатывают анти-А и анти- В антите­
ла. Эти антитела называются естественными,
поскольку они вырабатываются в отсутствие
антигена. П о-видимому, они продуцируются
В-клетками в ответ на антигены кишечных
микробов, и антитела перекрестно реагируют
с антигенами групп ы крови АВО. Поскольку
антигенами группы крови являются сахара,
они не вызывают Т-клеточные ответы, ко­
торые управляют переключением изотипов,
и антителами , специфичными к антигенам А
и В , являются преимущественно IgM. Пре­
формированные антитела реагируют против
переливаемых клеток крови, экспрессирую­
щих антигены-мишени, и активируют компле­
мент, который подвергает эритроциты лизису;
результатом может стать тяжелая трансфузи­
онная реакция, характеризующаяся сильны м
системным воспалительным ответом, внутри­
сосудистым тромбозом и поражением почек.
Эта проблема устраняется при совместимости
крови доноров и реципиентов, когда в клетках
донора нет антигенов, которые могут распоз­
нать переформ ированные антитела реципи­
ента, что является стандартной медицинской
практикой. Антигены, не относящиеся к АВО­
антигенам, также участвуют в трансфузион­
ных реакциях, и эти реакции менее тяжелые.
Одним из важных примеров является антиген
RhD (резус-фактор), который представляет со­
бой мембранный белок эритроцитов, экспрес­
сируемый примерно у 90% людей. Беременные
женщины с отрицательным резус-фактором
могут быть иммунизированы посредством
воздействия экспрессирующих резус-фактор
эритроцитов ребенка во время родов, если ре­
бенок унаследовал ген резус-фактора от отца.
У матери будут вырабатываться антитела к ре­
зус-фактору, которые способны проходить
через плаценту во время последующих бере­
менностей и атаковать резус-положительные
фетальные клетки вызывая гемолитическую
болезнь плода и новорожденного.
Трансплантацию гемопоэтических стволовых
клеток все чаще проводят для коррекции гемо­
поэтических дефектов, для восстановления кле­
ток костного мозга, поврежденных облучением
и химиотерапией по поводу рака, и для лечения
лейкозов. Либо клетки костного мозга, либо
чаще - гемопоэтические стволовые клетки,
мобилизованные в крови донора, вводят в кро­
воток реципиента, и клетки мигрируют в кост­
ный мозг. Трансплантация гемопоэтических
стволовых клеток сопряжена со множеством
особых проблем. Перед трансплантацией часть
костного мозга реципиента должна быть разру­
шена для создания пространства для получения
трансплантируемых стволовых клеток, и это
истощение костного мозга реципиента немину­
емо приводит к дефициту клеток крови, в том
числе иммунных клеток, что вызывает потен­
циально серьезные иммунодефициты до того,
как трансплантированные стволовые клетки
не сформируют достаточно замещающих кле­
ток крови. Иммунная система сильно реагиру-
 ГЛАВА 10. ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ
ет на аллогенные гемопоэтические стволовые
клетки, поэтому для успешнойL
трансплантации
необходимо тщательное Н А-типирование до­
нора и реципиента. Н LА-типирование также
предотвращает отторжение трансплантирован­
ных стволовых клеток N K, которые ингибиру­
ются посредством распознавания собственных
�юлекул ГКГС (см. главу 2). Если со стволо­
выми клетками трансплантируются зрелые ал­
.1огенные Т-клетки, эти зрелые Т-клетки мо­
гуг атаковать ткани реципиента, что приводит
к клинической реакции, называемой болезнью
•трансплантат п ротив хозяина» . Когда донором
является Н LА-идентичный сиблинг, эта реак­
ция направлена против минорных антигенов
гистосовместимости. Ту же реакцию использу­
ют для киллинга лейкозных клеток (так назы­
ваемый эффект трансплантат против лейкоза),
и в настоящее время трансплантацию гемопоэ­
тических стволовых клеток широко применяют
для лечения лейкозов, резистентных к химио­
терапии. NK инокулята костного мозга также
способствуют разрушению лейкозных клеток.
Несмотря на эти проблемы, трансплантация
гемопоэтических стволовых клеток успешно
применяется при лечении широкого ряда забо­
леваний, поражающих гемопоэтическую и лим­
фоидную системы.
РЕЗЮМЕ
Адаптивная и м мунная система способна
к эрадикации опухолей и предотвращению
их роста.
Опухоли могут индуцировать антительные,
CD4+ Т-клеточные и CD8 + Т-клеточные отве­
ты, но, по-видимому, киллинг опухолевых кле­
ток CD8 + цитотоксичными Т-лимфоцитами
является самым важным противоопухолевым
эффекторным механизмом.
Большинство раковых антигенов, которые
индуцируют Т -клеточные ответы, являются
неоантигенам и , закодированными случайно
мутировавшими генами (мутации-пассажи­
ры), которые не содействуют злокачественно­
му фенотипу раковых клеток. К другим опухо­
левым антигенам относятся продукты онкоге­
нов и генов-супрессоров опухолей, сверхэк­
спрессируемых и ошибочно экспрессируемых
структурно нормальных молекул, а также про­
дукты онкогенных вирусов.
ЦТЛ распознают мутантные пептиды, про­
исходящие из опухолевых антигенов, представ­
ленных молекулами ГКГС I класса. Индукция
ответов ЦТЛ, направленных против опухолевых
антигенов, включает поглощение опухолевых
клеток или их антигенов ДК, перекрестную пре­
зентацию антигенов наивным CD8 + Т-клеткам,
активацию и дифференциацию Т-клеток в ЦТЛ,
миграцию ЦТЛ из крови в опухоли, ЦТЛ ­
распознавание опухолевых антигенов в опухоле­
вых клетках и киллинг опухолевых клеток.
Опухоли могуг уклоняться от иммунных от­
ветов посредством утраты экспрессии своих
антигенов, прекращения экспрессии молекул
ГКГС или молекул, участвующих в процессин­
ге антигенов, экспрессии лигандов ингибиру­
ющих рецепторов Т -клеток и индуцирования
регуляторных Т-клеток и секреции цитокинов,
которые подавляют иммунные ответы. Тера­
пия Т -клетками с химерными антигенными
рецепторами - это еще одно достижение со­
временной клинической практики. Т-клетки
с химерными антигенными рецепторами по­
лучают in vitro, трансдуцируя Т-клетки крови
пациентов с раком для экспрессии рекомби­
нантного рецептора с антителоподобным сай­
том связывания опухолевого антигена и цито­
плазматического концевого сегмента с силь­
ными сигнальными функциями. Адоптивный
перенос Т-клеток с химерными антигенными
рецепторами обратно пациентам эффективен
при лечении В-клеточных лейкозов и лимфам.
Блокада иммунных контрольных точек -
это основная стратегия и ммунотерапии рака
в современной клинической практике. Паци­
енту вводят моноклональные антитела, кото­
рые блокируют функцию ингибирующих мо­
лекул Т-клеток, таких как CTLA-4 и PD- 1 , что
усиливает активацию опухоль-специфических
Т-клеток опухолевыми антигенами. Это под­
ход оказался очень успешным при лечении
пациентов со многими видами запущенного
рака, но более 50% пациентов не отвечают на
лечение, а у многих пациентов развиваются
аутоим мунные побочные эффекты.
В настоящее время проходят клинические ис­
следования персонализированных неоантиген-
 ГЛАВА 1 0. И М МУНОЛОГИЯ ОПУХОЛ ЕЙ И ТРАНСПЛАНТАЦИ Я
ных вакцин. Создание этих вакцин основано на
секвенировании генома рака для идентифика­
ции неоантигенных пептидов, уникальных для
опухоли отдельных пациентов, которые связы­
ваются с молекулами Г:КГС этого пациента.
Трансплантация органов и тканей от одно­
го индивида к другому широко применяется
для лечения многих заболеваний, но основным
препятствием для успеш ной трансплантации
чужеродных тканей является отторжение адап­
тивными иммунными ответами, включая cos +
ЦТЛ, CD4+ хелперные Т-клетки и антитела.
Наиболее важными антигенами, которые
стимулируют отторжение трансплантата, явля­
ются аллогенные молекулы Г:КГС, схожие с за­
груженными пеmидами собственными молеку­
лами Г:КГС, которые могут распознать Т-клетки
реципиента трансплантата. Аллогенные моле­
кулы ГКГС либо презентуются посредством
АПК Т-клеткам реципиента трансплантата без
процессинга (непосредственная презентация),
либо подвергаются процессингу и презентуют­
ся в виде пептидов, связанных с собственным
Г:КГС, АП К хозяина (косвенная презентация).
Трансплантаты могут отторгаться посред­
ством различных механизмов. Сверхострое
отторжение опосредовано преформированны­
ми антителами к антигенам группы крови или
к молекулам H LA, что вызывает повреждение
эндотелия и тромбоз кровеносных сосудов
трансплантата. Острое отторжение опосредо­
вано Т -клетками, которые поражают клетки
1 ВОП РОС Ы ДЛЯ О Б СУЖДЕН И Я
1 . Н азовите основные типы опухолевых анти­
генов, против которых реагирует иммунная
система.
2. Докажите, что отторжение опухолей - это
иммунологический феномен.
3. Как наивные CD8 + Т-клетки распознают
опухолевые антигены и как активируются
эти клетки для дифференциации в эффек­
торные ЦТЛ?
4. Назовите некоторые механизмы, посред­
ством которых опухоли могут уклоняться
от иммунных ответов.
5. Назовите некоторые стратегии усиления
иммунных ответов хозяина на опухолевые
антигены.
и эндотели й трансплантата, и антителами,
которые связываются с эндотелием. Хрониче­
ское отторжение вызвано Т-клетками, кото­
рые продуцируют цитокины, стимулирующие
рост rладкомышечных клеток сосудов и ткане­
вых фибробластов.
Лечение отторжения трансплантата на­
правлено на подавление Т-клеточных ответов
и воспаления. Основу лечения составляют
иммуносупрессивные препараты , в том числе
глюкокортикоиды и ингибиторы кальцинев­
рина, ингибиторы mTOR , антиметаболиты
и многие другие средства.
Трансфузия клеток крови - это старей­
шая и наиболее широко применяемая форма
трансплантации и · ебует совместимости до­
нора и реципиента по группе крови АВО. Ан­
тигенами группы крови АВО являются сахара,
экспрессируемые на поверхности эритроци­
тов, эндотелиальных клеток и других клеток,
и у людей продуцируются естественные анти­
тела, специфичные к антигенам группы крови
АВО, которые они не экспрессируют.
Трансплантаты гемопоэтических стволо­
вых клеток широко применяют для лечения
рака клеток крови и замещения дефектных
компонентов иммунной и кроветворной си­
стемы. Эти клеточные трансплантаты вызыва­
ют сильные реакции отторжения, сопряжены
с риском болезни <<трансплантат против хозя­
ина>> и часто приводят к временному иммуно­
дефициту у реципиентов.
6. П очему нормальные Т-клетки , которые
распознают чужеродные пептидные анти­
гены , связанные с собственными молеку­
лами ГКГС, сильно реагируют против ал­
логенных молекул Г:КГС трансплантата?
7. Назовите главные механизмы отторжения
аллотрансплантатов.
8. Как снижается вероятность отторжения
трансплантата при клин ической транс­
плантации?
9. Н азовите некоторые проблемы, ассоци­
ированные с трансплантацией гемопоэти­
ческих стволовых клеток.
 Гиперчувствительность
Нарушения, вызванные
иммунными реакциями

П Л А Н ГЛА В Ы
Типы реакций rиперчувствительности . . ................. 270
Гиперчувствительность немедленного типа . . . . . . . . . . . 270
Активация Тh2-клеток и выработка
антител JgE .............................. ... .................... 272
Активация тучных клеток и секреция
медиаторов .... .................. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273
Клинические синдромы и терапия .................. 276
Заболевания, вызываемые антителами, специфичными
к клеточным и тканевым антигенам . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . 279
Механизмы повреждения тканей и заболеваний,
опосредованных антителами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
Примеры и лечение заболеваний, вызванных
антителами, специфичными к клеточным
и тканевым антигенам . . . . . . . . . . ...... . . ................. 279
Заболевания, вызываемые комплексами
антиген-антитело . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 1
Этиология, примеры и терапия
заболеваний, опосредованных
иммунными комплексами ............................. 28 1
Заболевания, вызываемые Т-лимфоцитами .......... 284
Этиология заболеваний, опосредованных
Т-клетками ................. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
Механизмы повреждения тканей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
Клинические синдромы и терапия .................. 285
Нейроиммунолоrия: взаимодействия
иммунной и нервной систем . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286
Резюме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . . . 288
Вопросы для обсуждения ...................................... 289

На всем протяжении этой книги подчерки­ реакции являются повторяющимися и плохо

вается концепция о том, что иммунная система контролируемыми. Во-вторых, иммунные от­
необходима для защиты · рганизма от инфек­ веты могут быть направлены против собствен­
ций. Однако иммунные ответы сами по себе ных (аутологичных) антигенов вследствие
способны вызвать повреждение тканей и забо­ сбоя аутотолерантности (см. главу 9). Ответы,
левания. Повреждающие или патологические направленные против аутоантигенов, называ­
иммунные реакции называются реакциями rи­ ются аутоиммунитетом, а нарушения, вызывае­
перчувствительности. И ммунный ответ на анти­ мые такими ответами, называются аутоиммун­
ген может привести не только к защитному им­ ными заболеваниями.
мунитету, но также и к очевидной неадекватной В этой главе описаны важные характеристи­
реакции для борьбы с этим антигеном. Поэтому ки реакций гиперчувствительности и возника­
гиперчувствительность является отражением из­ ющие вследствие них заболевания, с акцентом
быточных или аберрантных иммунных ответов. на их патогенез. Их клинико- патологические
Реакции гиперчувствительности могут воз­ характеристики описаны лишь вкратце и при­
никать в двух случаях. Во-первых, ответы на ведены в других руководствах по медицине.
чужеродные антигены (микробы и неинфек­ Рассматриваются следующие вопросы.
ционные антигены окружающей среды) могут • Каковы механизмы различных типов реак­
вызвать повреждение тканей, особенно, если ций гиперчувствительности?
269
270 ГЛАВА 11. ГИПЕР Ч УВСТВИТЕЛ Ь НОСТ Ь
• Каковы основные клинич еские и патологи­
ч еские характеристики заболеваний, вызы­
ваемых этими реакциями?
• Какие принципы ле жат в основе леч е ния
этих заболе ваний?
ТИП Ы РЕАКЦИЙ
ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Реакции rиперчувствительности классифи­
цируют на основе главного иммунологического
механизма, отвечающего за повреждение тканей
и заболевание (рис. 11.1). В этой главе мы бу­
де м использовать не только информативную
описательную классификацию, но также ука­
зывать цифровые обознач е ния каждого типа,
поскольку они являются широкоупотреби­
тельными.
• Гип ерчувствите льность не медл енного типа,
или гиперчувствительность I типа, - это
тип патологич е ской ре акции, которая вы­
звана высвобожде ние м медиаторов из туч­
ных клеток. Чаще все го эта реакция зави­
сит от выработки антите л lgE к антигенам
окружающей среды и связывания lgE с туч­
ными клетками различных тканей.
• Антите ла, направле нные против клеточных
или тканевых антиге нов, могут повре ждать
эти клетки и ткани или нарушать их функ­
ции. Эти заболевания называются анти­
те ло-опосредованными или гиперчувстви­
тельностью I I типа.
• Антите ла к растворимым антиге нам кро­
ви могут образовывать комплексы с анти­
ге нами, а иммунны е комплексы могут от­
кладываться в различных тканях, вызывая
воспалени е и повреждая ткани. Такие на­
руше ния называются болезнями иммунных
компле ксов, или гип ерчувствите льностью
I I I типа.
• Некоторы е заболевания возникают вслед­
ствие реакций Т-лимфоцитов, специфичных
к аутоантиге нам или микробам, в тканях.
Это Т -клеточно-опосредованны е заболева­
ния, или гиперчувствительность IV типа.
Эта систе ма классификации полезна, по­
скольку она различает механизмы иммуно­
опосредованного поврежде ния тканей. Однако
при многих иммунологиче ских заболе ваниях
ч еловека повре жде ние може т быть следстви­
е м комбинации антит е ло-опосре дованных
и Т-клеточно-опосредованных реакций, по­
этому часто нелегко ч етко отнести эти заболе ­
вания к какому-либо одному типу гип ерчув­
ствительности.
ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА
Гиперчувствитель ость немедленного типа -
это опосредованная антителами IgE и тучными
клетками реакция на некоторые антигены, кото­
рая вызывает быструю транссудацию компонен­
тов крови и секрецию слизи, часто сопровожда­
ющие воспаление. Заболевания, при которых
наблюдае тся IgЕ-опосредованная гип ерчув­
ствит ельность не медле нного типа, называе т­
ся также аллергией, или атопией, а индивиды,
предрасположенные к развитию этих реакций,
называются атопическими. Гиперчувствитель­
ность немедленного типа может поражать раз­
личны е ткани, и ее тяжесть у разных индиви­
дов может колебаться. К распростране нным
типам алле ргии относятся се нная лихорад­
ка, пищ е вая алле ргия, бронхиальная астма
и анафилаксия. Аллергии являются самыми
частыми заболе ваниями иммунной систе мы,
которы е , по имеющимся оце нкам, поражают
от 1 0 до 20% люде й, и частота возникнове ния
аллергиче ских заболе ваний расте т, особе нно
в промышле нно развитых странах.
Последовательность событий при развитии
реакций rиперчувствительности немедленного
типа включает: активацию ТЫ и IL-4-секре­
тирующих Тtь клеток, что стимулирует выра­
ботку антител lgE в ответ на антиген; связыва­
ние lgE с lgЕ-специфическими Fс-рецепторами
тучных клеток; при последующем воздействии
антигена - перекрестное сшивание связанного
lgE антигеном, приводящее к активации тучных
клеток и высвобождению различных медиато­
ров (рис. 11.2). Н екоторые медиаторы тучных
клеток вызывают быстрое уве лич ение про-
 ГЛАВА 1 1 . ГИ ПЕР ЧУВС ТВ ИТЕЛ Ь НОС ТЬ 271

Ти п Патологическ ие и ммунные Механизмы повреждения

ги перчувств ительности механ из мы тканей и заболеваний

Гиперчувствительност Тh2-клетки, антитела lgE, тучные клетки, эозинофилы Медиаторы-продукты тучных клеток
немедленного типа (вазоактивные амины, липидные
•• Антитела lgE
( 1 тип) медиаторы, цитокины) .
Тучная кле Воспаление, опосредованное
' . цитокинами (эозинофилы,
. ' ' нейтрофилы)
',
Аллерген
•':,'
Медиаторы �·

Антитело­ Антитела lgM, lgG к антигенам клеточной Рекрутинг и активация лейкоцитов

опосредованные поверхности и внеклеточного матрикса (нейтрофилов, макрофагов),
заболевания ( 11 тип) опосредованные комплементом
Воспалительная клетка и Fс-рецепторами .
Опсониэация и фагоцитоз клеток.
1 Аномалии клеточных функций ,
например сигнальных путей
рецепторов гормонов
или нейромедиаторов

Заболевания, Иммунные комплексы циркулирующих антигенов Рекрутинг и активация

опосредованные и антител lgM и lgG, откладывающиеся в базальной лейкоцитов. опосредованные
и ммунными мембране сосудов комплементом и Fс-рецепторами
комплексами ( 111 тип)
Стенка
кровеносного
сосуда

Заболевания, 1 . CD4• Т-клетки (воспаление, опосредованное цитокинами) 1 . Активация макрофагов,

опосредованные 2 . CD8• ЦТЛ (цитолиз, опосредованный Т-клетками) воспаление, опосредованное
Т-клетками (IV тип) цитокинами
Макрофаг 2.Непосредственный лизис
клетки-мишени, воспаление,
1
опосредованное цитокинами

При четырех основных типах реакций гиперчувствительности различные иммунные эффекторные меха­
Рис. 1 1 . 1 . Типы реакций гиперчувствител ь ности.

низмы в ызывают повреждение тканей и заболевания. ЦТЛ - цитотоксичные Т-лимфоциты; lg - иммуно­

глобулин
272 ГЛАВА 1 1 . ГИПЕР Ч УВСТВИТЕЛ Ь НОСТ Ь

ницаемости сосудов и сокращение гладких

Первое воздействие
аллергена
"1-r i � Аллерген
мышц, что является причиной многих сим­
птомов этих реакций (рис. 1 1 .3). Эта сосуди­

Антигенная актива ция

i стая и гладкомышечная реакция может воз­
никнуть в течение нескольких минут после
Тfh-клеток повторного введения антигена ранее сенсиби­
и стимуляция лизированному индивиду, отсюда - название
переключения
классов lgE
<<гиперчувствительность немедленного типа>>.
в В-клетках
Другими медиаторами тучных клеток являют­
ся цитокины, которые рекрутируют нейтро­
филы и эозинофилы на участок реакции в те­
i �lgE
Секреция lgЕ
чение нескольких часов. Этот воспалительный
ком понент называется реакцией поздней фазы

✓
Плазмоцит, ,.:, ) и отвечает за повреждение тканей, возникаю­
секретирующий lgE щее вследствие щшторных приступов гипер­
чувствительности немедленного типа.
Связывание lgE FceRI Далее приступим к обсуждению этапов ре­
с FcRI в тучных
клетках
акций гиперчувствительности немедленно­
го типа.
клетка
Активация Т h2 -клеток и выра ботка
Повторное антител иммуно глобулинов Е
воздействие
аллергена
У индивидов, предрасположенных к аллер­
гии, воздействие некоторых антигенов приводит
к активации ТЫ-клеток и IL-4-секретирующих

л.
Медиат . :· • .' · ·· Тtь-клеток, а также к выработке антител lgE
Актива ция
(см. рис. 1 1 . 2 ) . Большинство и ндивидов не
тучной клетки:
.. вырабатывают сильных Th2 ответов на анти­
высвобождение . ...
•,

медиаторов
..
_
Вазоактивные амины,
липидные медиаторы
Реакция
гиперчувствительности
немедленного
типа (через несколько минут
после повторного
воздействия аллергена)
гены окружающей среды . П о неизвестным
причинам, когда и ндивиды сталкиваются
с определенными антигенами (белки пьmьцы,
некоторые пищевые продукты , яды насеко­
Цитокины
м ых или шерсть животных, некоторые препа­
раты, например пенициллин), вырабатывает­
ся сильны й Th2 ответ. Гиперчувствительность
Реакция немедленного типа развивается вследствие
поздней фазы активации Th2 и I L-4-секретирующих Тfh-кле­
(через 6-24 ч
после повторного
ток в ответ на белковые антигены или хими­
воздействия
ческие вещества, которые связываются с бел­
аллергена)
ками . Антигены, которые вызывают реакции
гиперчувствительности немедле нного типа

Рис. 11.2. Последовательность событий при гиперчувствительности немедленного типа.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа инициируются введением аллергена, что стимулирует
Th2 и IL-4/IL-1 3-продуцирующие Тfh-клетки и выработку иммуноглобулина Е. Иммуноглобулины Е связыва­
ются с Fс-рецепторами (FceRI) тучных клеток, а последующее воздействие антигена активирует секрецию
тучными клетками медиаторов, которые отвечают за патологические реакции гиперчувствительности не­
медленного типа

а..lЛергические реакции), часто называют ал­
_,ергенами. Л юбой атопический индивид мо­
·ет быть аллергичным к одному или несколь­
. rм таким антигенам. Непонятно, почему
.,ишь небольшая подгруппа распространен­
ных антигенов окружающей среды вызывает
Тh2-опосредованные реакции и выработку IgE
какие характеристики этих антигенов отве­
чают за их поведение в качестве аллергенов.
Во вторичных лимфоидных органах I L-4,
екретируемы й Тfu-клетками, стимулиру­
ет В-лимфоциты на переключение в lgЕ­
продуцирующие плазмоциты. Поэтому ато­
пические индивиды продуцируют большое
количество антител lgE в ответ на антигены ,
которые не вызывают IgЕ-ответов у других
.1 юдей. I L-4 и I L- 1 3 , секретируемые Тh2-
клетками, индуцируют некоторые ответы тка­
ней при аллергических реакциях, такие как
перистальтика кишечника и избыточная се­
креция слизи. Тh2-клетки секретируют также
I L-5, который способствует эозинофильному
воспалению, характерному для тканей , пора­
женных аллергическими заболеваниями. По­
скольку большинство Тh2-клеток мигрирует
в периферические ткани, тогда как Тfu-клетки
остаются во вторичных лимфоидных органах,
они, по-видимому, исполняют различные
роли в аллергических ответах. Переключение
на lgE происходит преимущественно в лимфо­
идных органах, и поэтому хелперная функция
осуществляется Тfu-клетками. Тh2-клетки мо­
гут способствовать пере ючению на любой
изотип, которое происходит в перифериче­
ских участках аллергических реакций, и, что
более важно, они отвечают за воспаление и ак­
тивацию эозинофилов на этих участках.
Предрасположенность Т-клеток, продуци­
рующих I L и I L-5 к дифференциации и воз­
никновению в результате этого таких атопи­
ческих заболеваний , как бронхиальная астма,
имеет сильную генетическую основу. Основ­
ным известным риском развития аллергии
является наличие в семейном анамнезе ато­
пических заболеваний, а исследования гене­
тических ассоциаций указывают на то, что
предрасполагающими факторами являются
множество разных генов. Некоторые из этих
ГЛАВА 11. ГИПЕР Ч УВСТВИТЕЛ Ь Н ОСТ Ь 273
генов кодируют цитокины или рецепторы ,
которые, как известно, участвуют в ответах Т­
и В-лимфоцитов, в том числе I L-4, I L-5 и I L-
1 3 , а также рецептор I L-4. Неизвестно, как эти
варианты генов способствуют развитию ато­
пических заболеваний. Мутации филаггрина,
белка, необходимого для обеспечения барьер­
ной функции кожи, повышают риск развития
атопического дерматита в раннем детстве и ал­
лергических заболеваний, в том числе бронхи­
альной астмы.
Помимо воздействия аллергенов, сильное
влияние на предрасположенность к развитию
аллергии оказывают различные факторы окру­
жающей среды, в том числе загрязнение возду­
ха и воздействие микробов, и это может быть
одной из причин того, почему в промышлен­
но развитых странах растет частота возникно­
вения аллергических заболеваний, особенно
бронхиальной астмы.
Активация тучных клеток
и секреция мед иаторов
Антитела lgE, продуцируемые в ответ на ал­
лерген, связываются с высокоаффинными Fс­
рецепторами, специфичными к r-тяжелой цепи,
которые экспрессируются на тучных клетках
(см. рис. 1 1 .2). Таким образом, у атопического
индивида тучные клетки покрыты антителами
IgE, специфичными к антигенам, в отноше­
нии которых аллергичен индивид. Процесс
покрытия тучных клеток антителами lgE на­
зывается сенсибилизацией, поскольку это
делает тучные клетки чувствительными к ак­
тивации при последующем контакте с этим
антигеном. Напротив, у здоровых индивидов
тучные клетки могут нести молекулы lgE со
множественной специфичностью, поскольку
многие антигены могут вызвать небольшие
ответы lgE, а количества IgE, специфичного
к какому-либо одному антигену, недостаточ­
но для того, чтобы вызвать реакции гипер­
чувствительности немедленного типа после
воздействия этого антигена. Тучные клетки
присутствуют во всех соединительных тканях,
особенно под эпителием, и обычно они лока­
лизуются вблизи кровеносных сосудов. Какие
274 ГЛАВА 11. ГИПЕР Ч УВСТВИТЕЛ Ь Н О СТ Ь

тучные клетки организма активируются по­
средством связывания аллергена, зачастую за­
висит от пути поступления аллергена. Напри­
мер, вдыхаемые аллергены активируют тучные
клетки подслизистых тканей бронхов, тогда
как заглатываемые аллергены активируют
тучные клетки стен ки кишечника. Аллергены
поступают в кровоток посредством всасыва­
ния из кишечника или при прямой инъекции
могут доставляться во все ткани, что приводит
к системной активации тучных клеток.
Высокоаффинный рецептор lgE, называ­
емый Fce RI , состоит из трех полипептидных
цепей, одна из которых очень сильно связыва­
ет Ре-участок �-тяжелой цепи, при Kd, состав­
ляющей приблизительно 1 0- 1 1 М (концентра­
ция lgE в плазме составляет примерно 1 0-9 М ,
что объясняет, почему даже у здоровых инди­
видов тучные клетки всегда покрыты lgE, свя­
занными с FceRI) . Две другие цепи рецептора
являются сигнальными белками. Тот же Fce RI
присутствует в базофилах, которые являются
циркулирующими клетками , обладающими
многими характеристиками тучных клеток, но
в норме количество базофилов в крови очень
низкое, и они не присутствуют в тканях, по­
этому их роль в гиперчувствительности немед-
ленного типа изучена не так хорошо, как роль
тучных клеток.
Когда тучные клетки, сенсибилизированные
антителами lgE, подвергаются воздействию
аллергена, они активируются, секретируя ме­
диаторы воспаления (рис. 11.4). Активация
тучных клеток происходит в результате свя­
зывания аллергена � двумя и более анти­
телами lgE клетки . Когда это происходит,
молекулы FceRI , несущие lgE, перекрестно
сшиваются, запуская биохи мические си гналы
цепей Fce R I , преобразующих сигналы. Сиг­
налы приводят к высвобождению медиаторов
воспаления.
Самыми важным медиаторами, продуцируе­
мыми тучными клеtками, являются вазоактив­
ные амины и протеазы, хранящиеся в гранулах
и высвобождаемые из них, вновь образованные
и секретируемые продукты метаболизма арахи­
доновой кислоты и цитокины (см. рис. 11.4). Эти
медиаторы оказывают разное действие. Ос­
новной амин гистамин вызывает увеличение
проницаемости и расширение сосудов, что
приводит к просачиванию жидкости и белков
плазмы в ткани и стимулирует временное со­
кращение гладких мышц бронхов и кишеч­
ника. Протеазы могут вызывать повреждение
местных тканей. Метаболиты арахидоновой

0 Немедленного типа Реакция

поздней фазы

,
.
,..
--
Эозина
,..-
О 1 4 8 12 16 20
Ч ерез несколько часов п осле
воздействия алле рге на
Рис. 1 1 .З. Гиперчувствительность немедленного типа.
А. Кинетика немедленных реакций и реакций поздней фазы. Немедленная реакция сосудов и гладких мышц
на аллерген развивается через несколько минут после стимуляции (воздействия аллергена на ранее сен­
сибилизированного индивида), а реакция поздней фазы развивается через 2-24 ч. Б. Морфология реак­
ции немедленного типа характеризуется вазодилатацией, гиперемией и отеком. В. Реакция поздней фазы
характеризуется воспалительным инфил ьтратом, богатым эозинофилами, нейтрофилами и Т-клетками
(микроснимки с разрешения доктора Daniel Friend, отделение патологии, Brigham and Women's Hospital,
Бостон)
 ГЛАВА 1 1 . ГИПЕР ЧУВС ТВ ИТЕЛ Ь НОСТЬ 275

кислоты включают простагландины, которые что является отличительными чертами гипер­

вызывают расширение сосудов, и лейкотри­
ены , которые стимулируют длительное со­
кращение гладких мышц бронхов. Цитокин ы
индуцируют локальное воспаление (реакция
поздней фазы, рассматривается ниже). Таким
образом, медиаторы тучных клеток отвечают
за острые сосудистые и гладкомышечные ре­
акции и более продолжительное воспаление,
чувствительности немедленного типа.
Цитокины, продуцируемые тучными клет­
ками, стимулируют рекрутинr лейкоцитов, что
вызывает реакцию поздней фазы. Основными
лейкоцитами, участвующими в этой реакции,
являются эозинофилы, нейтрофилы и Тh2-
клетки. Производное тучных клеток - ФНО
и I L-4 - способствует воспалению, богатому

Аллерген

FсеR Сигнальные
lgE �
-
_l�J l�f"
/ цели FcRI

р р
Гранулы
с медиаторами р р
Иммунорецелто � ный
воспаления

'
тирозиновыи и'
активирующий м отив

Сигнальные пути

\
Ферментативная
� Транс крипционная
активация генов
ЦИТОКИНОВ
модифи кация
арахидоновой кислоты

Экзоцитоз

--••
гранул

Секреция

i i
Вазоактивные П ротеазы П ростагланди н ы Цито кины
амины Лейкотриены (например, TNF)

� i �
Расширение Повреждение Расширение Сокращение Воспаление
сосудов, тканей сосудов гладких (рекрутинг
с окращение мышц лей коцитов)
гладких
мышц

Перекрестное сшивание иммуноглобулина Е на тучной клетке аллергеном стимулирует фосфорилирование

Рис. 1 1 .4. Выработка и действие медиаторов тучных клеток.
иммунорецепторных тирозиновых активирующих мотивов (ITAMs) сигнальных цепей Fс-рецепторов (FcвRI)
иммуноглобулина Е, что затем инициирует множество сигнальных путей. Эти сигнальные пути стимулируют
высвобождение содержимого гранул тучных клеток (аминов, протеаз), синтез метаболитов арахидоновой
кислоты (простагландинов, лейкотриенов) и синтез различных цитокинов. TNF (ФНО) - фактор некроза
опухолей
276 ГЛАВА 1 1 . ГИПЕР Ч УВСТВИТЕЛ Ь НОСТ Ь

нейтрофилами и эозинофилами. Хемокины, Некоторые слабовыраженные проявления,

продуцируемые тучными клетками и эпители­ такие как аллергический ринит и синусит, ко­
альными клетками тканей , также способству­ торые распространены при сенной лихорадке,
ют привлечению лейкоцитов. Эозинофилы являются реакциями на вдыхаемые аллерге­
и нейтрофилы высвобождают протеазы, ко­ ны, как, например, белок пыльцы амброзии.
торые вызывают повреждение тканей, а Тh2- Тучные клетки слизистой носа продуцируют
клетки могут усиливать реакцию, продуцируя гистамин, а Тh2-клетки продуцируют I L- 1 3 ,
больше цитокинов. Эозинофилы преобладают и эти два медиатора вызывают увеличение вы­
при многих аллергических реакциях и явля­ работки слизи . Реакции поздней фазы могут
ются важн ой причиной повреждения тканей привести к длительному воспалению.
при этих реакциях. Эти клетки активируют­ П ри пищевых аллергиях поступающие
ся цитокином I L-5, который продуцируется с едой аллергены являются триггером дегра­
Тh2-клетками и врожденными лимфоидными нуляции тучных клеток, а высвобождаемые
клетками. гистамин и другие медиаторы вызывают уси­
ление перисталь ки , что приводит к рвоте
Клинические синд ромы и терапия и диарее.
Бронхиальная астма - это кл инический
Реакции rиперчувствителъности немедленно­ синдром , характеризующийся затруднени­
го типа характеризуются разнообразными кли­ ем дыхания , кашлем и свистящим дыханием,
ническими и патологическими признаками, все связанными с интермиттирующей обструк­
из которых обусловлены медиаторами, проду­ цией воздушного потока на выдохе . Самой
цируемыми тучными клетками в разных количе­ распространенной причиной бронхиальной
ствах и в разных тканях (рис. 1 1 .5).
астмы является респираторная аллергия , при
Клинический Клинические
которой вдыхаемые аллергены стимулируют
синдром и патологические высвобождение тучными клетками медиато­
п роявления ров, в том числе лейкотриенов, что вызывает
повторные приступы сужения бронхов и об­
Аллергический У величение секреции сли зи ; струкции воздушного потока. При хрониче­
вос паление верхни х
ринит, синусит
дыхательных п утей ,
ской бронхиальной астме в слизистой бронхов
(сенная лихорадка)
п ридаточн ых пазух
накапливается большое количество эозино­
Усил ен ие перистальтики
филов, в дыхательных путях происходит из­
П ищевая аллергия
вследстви е сокращен ия быточная секреция слизи, а гладкие мышцы
мыш ц ки ш ечни ка бронхов гипертрофируются и становятся ги­
Б ронхиальная Обструкция дыхательн ых
перчувствительными к различным стимулято­
астма п утей, вы зва нная рам. В некоторых случаях бронхиальная аст­
г и перреакт ивностью гладки х ма не связана с выработкой IgE и может быть
мы шц бронхов ; вос паление спровоцирована холодом или физическими
и повреждение тка не й
нагрузками. Неизвестно, каким образом они
Анафилаксия (может Падение артер и ального вызывают гиперчувствительность бронхов.
быть вызвана давления ( шок), вы званное Самой тяжелой формой гиперчувствитель­
лекарственными рас ш ирение м сосудов ;
ности немедленного типа является анафилак­
п репаратами, обструкция дыхательных п уте й
пчелиным укусом, всл едствие отека гортани сия , систем ная реакция, характеризующаяся
пищей) отеком многих тканей, в том числе гортани.
сопровождаемым падение м артериал ьного
Рис. 1 1 .5. Клинические проявления реакций
давления (анафилактический шок) и бронхо­
Гиперчувствительность немедленного типа может
гиперчувствительности немедленного типа.
спазмом. К самым частым индукторам анафи­
проявляться различными способами, например раз­
витием поражений кожи (крапивницы, экземы и т.д.)
лаксии относятся пчелиные укусы , инъециру­
емые или принимаемые внутрь антибиотию
 ГЛАВА 1 1 . ГИПЕР Ч УВСТВИТЕЛ Ь НОСТ Ь 277

семейства пенициллинов и наличие в рационе пространенным препаратам относятся анти­

орехов и моллюсков. Реакция вызвана усилен­
ной дегрануляцией тучных клеток в ответ на
системное распределение антигенов и являет­
ся жизнеугрожающей вследствие внезапного
падения артериального давления и обструк­
ции дыхательных путей.
Терапия заболеваний rиперчувствительно­
сти немедленного типа направлена на ингиби­
рование деrрануляции тучных клеток, противо­
действие эффектам медиаторов тучных клеток
и уменьшение воспаления (рис. 1 1 6). К рас-
гистаминные средства при сенной л ихорад­
ке , ингаляционные бета-адреноми метики
и глюкокортикоидами, которые расслабляют
гладкие м ышцы бронхов и уменьшают вос­
паление дыхательных путей при астме , а так­
же адреналин при анафилаксии. У многих
пациентов положительные результаты отме­
чаются при повторном введении небольших
доз аллергенов, что н азывается десенсиби­
лизацией или антиген-специфической им­
мунотерапией. Действие такого лечения мо-

(С индром I
Терапия IМеханизм де йствия
)
Анафилаксия Адреналин Вызывает сокращение
гладкомышечных клеток
сосудов, увеличивает
сердечный выб рос
(противошок) и ингибирует
сокращение гладкомышечных
клеток бронхов
Б ронхиаль ная Глюкокортикоиды. У мен ьшают воспаление
астма Антагонисты лейкотриенов Расслабляют гладкие мышцы
бронхов и уменьшают
воспаление
Антагонисты бета- Расслабляют гладкие
адренергических рецепторов мышцы бронхов

Различн ы е Десенсибилизация Неизвестно; может

аллергические (повторное воздействие ингибировать выработку !gE
3 заболевания низких доз аллергенов) и увеличивать выработку
дру гих изотипов lg ; может
индуцировать толерантность
Т-клеток
,I
Антитело к lgE Нейтрализует
,- и элиминирует lgE

Анти ги стаминные препараты Блокируют действие

ъ гистамина на сосуды
и гладкие мышцы
и
!И Кромолин Ингибирует тучные
клетки
ь­ Антитела, которые блокируют Блокируют действие
к­ ЦИТОКИНЫ и их рецепторы: цитокинов
ся анти- IL-5 и анти- !L -SR
(бронхиальная астма) ,
И, анти- !L -4R (атопический
го дерматит)
:о­
,и­ Рис. 11.6. Л ечение реакций гиперчувствительности немедленного типа.
Jу­ На рисунке приведены основные механизмы действия различных лекарственных препаратов, применяе­
ки мых для лечения аллергических заболеваний. lg - иммуноглобулин
278 ГЛАВА 1 1 . ГИ ПЕРЧУВСТВИТЕЛ Ь НОСТ Ь

жет заключаться в изменении Т -клеточного
ответа посредством отдаления от преоблада­
ния Тh2-клеток и отдалении антительного
ответа от lgE посредством индуцирования
толерантности аллерге н - с пе ц ифических
Т - клеток или стимуляции регуляторных
Т-клеток (Tregs) . Антитела, которые блоки­
руют различные цитокины и их рецепторы ,
в том числе I L-4 и I L- 5 , в настоящее вре­
мя одобрены для лечения некоторых форм
бронхиальной астмы и атопического дерма­
тита, а другие антагонисты цитокинов про­
ходят испытания на пациентах.
Перед тем как завершить обсуждение ги­
перчувствительности немедленного типа,
важно рассмотреть вопрос о том , как в про­
цессе эволюции сохранились и ммунные от­
веты, опосредованные антителами IgE и туч­
ными клетками, основные эффекты которых
являются патологическими. Окончательного
ответа на этот вопрос нет, но, по-видимому,
реакции гиперчувствительности немедлен­
ного типа развились для защиты против па­
тогенов и токсинов. Известно, что антитела
IgE и эозинофилы являются важными меха­
н измами защиты от гельминтных и нфекций,
а тучные клетки играют роль во врожден ном
иммунитете к некоторым бактериям и в раз­
рушении ядовитых токсинов, вырабатываемых
паукообразными и . меями .

Механизм Эффекторные механизмы

отложения антител повреждения тканей

0 Повреждение, в ы званное антителами

к тканям
Нейтрофилы

-
Отложение
антител �-

_,..J....
'"'i
Антиген во �
внеклеточно м
матриксе Рекрутинг и активация

• •
� воспалительных клеток,
опосредованные
комплементом
и Fс-рецепторами

® П овреждение тканей, опосредованное иммунн ы ми

комплексами
Циркулирую щие

-:�
опосредованн ы е
"
,,

екрутинг и активация \\
оспалительных клеток, ,
,, .
.. ' ,,
�' , ,: ''
комплементом ' ,'_,_,_а · -::;, '
и Fс-рецепторами
Участок отложения Васкулит
иммунных комплексов

Антитела (не относящиеся к иммуноглобулинам Е) могут вызывать повреждение тканей и заболева­

Рис. 1 1 .7. Типы заболеваний, опосредованных антителами.

ния посредством: А. Непосредственного связывания с антигенами-мишенями на клетках (не показано)

и во внеклеточном матриксе (гиперчувствительность 11 типа); Б. Посредством образования иммунных
комплексов, которые откладываются преимущественно в кровеносных сосудах (гиперчувствительность
111 типа)

ЗАБОЛ ЕВАНИЯ , В Ы З Ы ВАЕМ Ы Е
АНТИТЕЛАМИ , СПЕЦИФИ Ч Н Ы М И
К КЛ ЕТО Ч Н Ы М И ТКА Н Е В Ы М
АНТИГЕНАМ
Антитела, как правило, класса lgG, могут
вызывать заболевания, называемые реакция­
ми rиперчувствительности II типа посредством
связывания с антигенами-мишенями в различ­
ных тканях (рис. 1 1.7, А) . Давно признано,
что опосредованные антителами реакции
гиперчувствительности лежат в основе мно­
гих хронических иммунологических заболе­
ваний человека. Антитела к клеткам и ком­
понентам внеклеточного матрикса могут
откладываться в любой ткани, которая экс­
прессирует антиген-мишень; таким образом,
заболевания, вызываемые такими антите­
лами, обычно специфичны к определенной
ткани. Антитела, которые вызывают заболе­
вания, чаще всего являются аутоантителами
к аутоантигенам. Выработка аутоантител яв­
ляется следствием сбоя аутотолерантности.
В главе 9 мы рассмотрели механизмы, по­
средством которых может произойти сбой
аутотолерантности, но почему это происхо­
дит при аутоиммунных заболеваниях челове­
ка, все еще неясно.
Механизм ы п овреждения тканей
и заболеваний, о пос редованн ых
антителами
Антитела, специфичные к клеточным и тка­
невым антигенам, могут откладываться в тканях
и вызывать их повреждение посредством инду­
цирования локального воспаления, они могут
индуцировать фагоцитоз и разрушение клеток,
а также они препятствуют нормальным клеточ­
ным функциям (рис. 1 1.8).
Воспаление. Антитела к тканевым антиге­
нам индуцируют воспаление, привлекая и ак­
тивируя лейкоциты. Антитела lgG подклассов
IgG 1 и lgGЗ связываются с Ре-рецепторами
нейтрофилов и макрофагов и активируют
эти лейкоциты, что приводит к воспалению
(см. главу 8). Те же антитела, а также антитела
ГЛАВА 11. ГИ ПЕР Ч УВСТВИТЕЛ Ь НОСТ Ь 279
подкласса lgM, активируют систему компле­
мента посредством классического пути, что
приводит к выработке побочных продуктов
комплемента, которые рекрутируют лейко­
циты и индуцируют воспаление. Когда лей­
коциты активируются на участках отложения
антител, эти клетки высвобождают активные
формы кислорода и лизосомальные фермен­
ты, которые повреждают соседние ткани.
Опсонизация и фагоцитоз. Если антите­
ла связываются с такими клетками, как эри­
троциты, нейтрофилы и тромбоциты, клетки
опсонизируются и могут поглощаться и раз­
рушаться фагоцитами организма. Аномальные
клеточные ответы. Некоторые антитела могут
вызывать заболевания без непосредственного
индуцирования поражения тканей. Напри­
мер, при пернициозной анемии аутоантите­
ла, специфичные к белку, необходимому для
всасывания витамина В, 2 , вызывают мульти­
системное заболевание, обусловленное де­
фицитом витамина В 1 2 • В некоторых случаях
тяжелой миастении антитела к ацетилхолино­
вым рецепторам ингибируют нейромышечную
передачу, вызывая паралич. Другие антитела
могут непосредственно активировать рецеп­
торы, имитируя их физиологические лиганды.
Единственным известным примером явля­
ется форма гипертиреоза, называемая болез­
нью Грейвса, при которой антитела к рецеп­
торам тиреотропного гормона активируют
клетки щитовидной железы даже в отсутствие
гормона.
Пример ы и л ечение заболеваний,
в ызванн ых а нтителами,
сп еци ф ичн ы ми к клеткам
или тканям
Антитела, специфичные к клеточным
и тканевым антигенам, являются причиной
многих заболеваний человека, в том числе за­
болеваний клеток крови, сердца, почек, легких
и кожи (рис. 1 1.9). Примерами антител к тка­
ням являются те антитела, которые реагируют
с клубочковой базальной мембраной и инду­
цируют воспаление в виде гломерулонефри-
280 ГЛАВА 1 1 . Г И П Е Р Ч УВСТВИТЕЛ Ь Н О СТ Ь

та. Антитела к клеткам включают те, которые эритроцитов) и аутоиммунной тромбоцита ­

опсонизируют клетки крови и превращают пении (разрушение тромбоцитов). Антитела,
их в мишень фагоцитоза, как при аутоим­ которые интерферируют с гормонами или их
мунной гемолитической анемии (разрушение рецепторами, рассматривались выше. В боль-

0 Воспаление, опосредованное ком пле м енто м и Fс-рецептором

П обочн ы е продукты
Q ком пле мента

/
(С5а, СЗа)

Ферменты
нейтрофилов,
акти вн ые
формы
кислорода
и повреждение тканей

®
Фо рмы активации ко м пле мента

Опсонизация и фагоцитоз

Fс-рецептор Фагоцитированная клетка

Фагоцитоз

®
Активация комплемента
Аном альн ы е физиологические ответы без повреждения клеток/тканей

Антитела к

.-
Нервное
рецепторам ТТГ

Рецептор
ттг Антитела
к ацетилхолин
рецептора м
Эпителиальн ые
Ацетилхолиновый •
рецептор

Гормоны щитовидной железы

Антитела ингибируют
Антитела стимулируют
рецепторы без гормона связывание нейромедиаторов
с рецепторами

Рис. 1 1 .8. Эффекторные механизмы заболеваний, опосредованных антителами.

Антитела вызывают заболевания посредством : А. Индуцирования воспаления на участке отложения; Б. Оп­
сонизации клеток (например, эритроцитов) для фагоцитоза; В. Препятствия нормальным клеточным функ­
циям, таким как сигнальные пути рецепторов гормонов. Показаны все три механизма, при которых проис­
ходит непосредственное связывание антител с антигенами-мишенями, а иммунные комплексы индуцируют
заболевания преимущественно посредством индуцирования воспаления (А) . ТТГ - тиреотропный гормон

шинстве этих случаев антитела представляют
собой аутоантитела, но реже антитела, проду­
цируемые против микроба, могут перекрестно
реагировать с антигенами тканей. Н апример
в редких случаях стрептококковая инфекция
стимулирует выработку антибактериальных
антител , которые перекрестно реагируют
с антигенами сердца, вызывая сердечное вос­
паление, характерное для ревматической ли­
хорадки . Терапия антитело-опосредованных
заболеван ий направлена преимуrnественно
на ограничение воспаления и его осложнений
с помощью таких препаратов, как кортико­
стероиды. В тяжелых случаях для уменьшения
уровней циркулирующих антител применяют
плазмаферез. П р и гемолитической анемии
и тромбоцитопе н и и , кли н ическую пользу
приносит спленэктомия , поскольку селе­
зенка является основным органом, где оп­
сонизируются и фагоцитируются эритроци­
ты. Некоторые из этих заболеваний хорошо
отвечают на лечение внутривенными lgG
(И В И Г) здоровых доноров, объединенны­
ми в пул. Как действуют внутривенные lgG ,
неизвестно ; они могут связываться с инги­
бирующими Ре-рецепторами м иелоидных
клеток и В-клеток и блокировать активацию
этих клеток (см. главу 7, рис. 7 . 1 5) , или же
они могут уменьшать период полужизни па­
тогенных антител посредством кон куренции
за связывание с PcRn эндотелиальных клеток
и макрофагов (см. главу 9, рис. 8.2). Лечение
пациентов антителами , ецифичными к по­
верхностному белку зрелых В-клеток C D20,
приводит к истощению В - клеток и может
быть эффективным при терапии некоторых
нарушений, опосредованных антителами.
Другие подходы к формированию ингиби­
рования выработки аутоантител включают ле­
чение пациентов антителами, блокирующими
CD40 или их лиганды и ингибирующими за­
висимую от хелперных Т -клеток активацию
В-клеток, и антителами, блокирующими ци­
токины, которые способствуют выживанию
В-клеток и плазмоцитов. Отмечается также
заинтересованность в индуцировани и толе­
рантности в тех случаях, когда известны ауто­
антигены.
ГЛАВА 1 1 . ГИПЕР Ч УВСТВИТЕЛ Ь НОСТ Ь 281
ЗАБОЛ ЕВАН ИЯ, В Ы З Ы ВАЕМ Ы Е
КОМПЛ Е КСАМИ АНТИ ГЕН ­
АНТИТЕЛО
Антитела могут вызывать заболевания по­
средством формирования иммунных комплексов,
которые откладываются в кровеносных сосудах
(рис. 11. 7, Б). М ногие острые и хронические
расстройства гиперчувствительности вызва­
ны или ассоциированы с иммунными ком­
плексами (рис. 11.10); они называются рас­
стройствами гиперчувствительности I I I типа.
И ммунные комплексы обычно откладыва­
ются в кровеносных сосудах, особенно в со­
судах, через которые под высоким давлением
фильтруется плазма (например, в почечных
клубочках). Поэтому, в отличие от заболева­
ний , вызываемых антителами, специфичны­
ми к тканевым антигенам , заболевания им­
мунных комплексов, как правило, системные
и часто проявляются в виде распространенно­
го васкулита, поражающего участки, которые
особенно подвержены отложению иммунных
комплексов, таких как почки и суставы.
Этиология, п римеры и терапия
заболеваний, опо с редованных
имму нными комплексами
Комплексы антиген-антитело, которые
образуются во время нормальных иммунных
ответов, вызывают заболевания только в том
случае, если они формируются в чрезмерных
количествах, неэффективно удаляются фаго­
цитами и откладываются в тканях.
Комплексы, содержащие положительно за­
ряженные антигены, являются особенно пато­
генными, поскольку они сильно связываются
с отрицательно заряженными компонента­
ми базальных мембран кровеносных сосу­
дов и почечных клубочков. П осле отложения
в стенках сосудов антител Ре-области активи­
руют комплемент и связывают Ре-рецепторы
нейтрофилов, активируя клетки для высво­
бождения повреждающих протеаз и активных
форм кислорода. Этот воспалительный ответ
в стенке сосудов, называемы й васкулитом ,
282
J ГЛАВА 11. ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛ ЬНОСТЬ

может привести к локальному кровоизлия­

нию или тромбозу, что влечет за собой ише­
мическое повреждение тканей. В почечных
клубочках васкулит может нарушить нор­
мальную функцию фильтраци и , что приводит
к заболеванию почек. Первым изученным за­
болеванием и м мунных комплексов была с ы­
ворото ч ная болезнь , отмечавшаяся у субъек­
тов, получавших содержащую антитоксины -
сыворотку и ммунизированных животных при
лечении и нфекций . Впоследствии у некото­
рых из этих леченых индивидов развивалось
системное воспалительное заболевание. Эту
болезнь можно воссоздать у подопытных жи­
вотных путем системного введения белковых
антигенов, которые вызывают антительный
ответ и приводят к формированию циркулиру­
ющих иммунных комплексов. Это может про­
изойти как осложнение терап ии, включаю­
щей инъекции чужеродных белков, например

Заболевание, Антиген-м ишень Механизмы Клинико-патологические

]
опосредованное антителам и заболевания проявления

Аутои ммунная Белки мембраны эритроцитов Опсонизация Гемолиз,

гем олитическая анем ия (антигены резус-группы крови, и фагоцитоз анемия

--- 1 антиген)

Белки мембраны
эритроцитов

Опсонизация Кровотечение
Аутои мм унная
( идиопатическая) тромбоцитов и фагоцитоз

1
тро мбоцитопеническая (интегрин gpl\Ь/1\la) тромбоцитов
пур пура

Синдро м Коллаген базальной мембраны Воспаление, Нефрит,

Гудпасчера почечных клубочков опосредованное кровоизлияние
и легочных альвеол комплементом в легком

--
и Fс-рецепторами

Болезнь Грейвса Р ецептор тиреотропного Стимуляция рецепторов ТТГ, Гипертиреоз

гормона (ТТГ) опосредованная антителами

-
(гипертиреоз)

Тяжелая миастения Ацетилхолиновый рецептор Антитело ингибирует М ышечная слабость,

связывание ацетилхолина, паралич
понижающе модулирует
рецепторы

Вульгарная Белки межклеточных соединений Опосредованный антителами Кожные волдыри

пузырчатка эпидермальных клеток разрыв межклеточных (пузыри)
(эпидермальный кадгерин) адгезий

Пернициозная анем ия Внутренний фактор Кастла Нейтрализация внутреннего Анемия, обусловленная

париетальных клеток желудка фактора Кастла, уменьшение аномальным эритропоэзом,
всасывания витамина В 1 2 повреждением нервов

Рев матическая лихорадка Антитела к клеточной стенке Воспаление, Миокардит,

стрептококка; антитело активация макрофагов артрит
перекрестно реагирует
с антигеном миокарда
1 1
Рис. 1 1 .9. Заболевания человека, опосредованные антителами (гиперчувствительность 11 типа).
На рисунке показаны примеры заболеваний человека , вызванных антителами . При большинстве этих за­
болеваний роль антител определяют по обнаружению антител в крови или в поражениях, а в частных слу­
чаях - сходству с э кспериментальными моделями , в которых участие антител можно доказать с п омощью
их переноса
 ГЛАВА 1 1 . ГИ ПЕРЧУВСТВИТЕЛ Ь НОСТ Ь 283

антител к микробным токсинам, змеиному яду При нескольких системных аутоиммунных

и Т-клеткам, которые обычно получают в ор­
ганизме коз или кроликов и даже некоторых
гуманизированн ых моноклональных антител,
ипользующихся для лечения различных забо­
леваний, лишь незначительно отличающихся
от нормальных человеческих lg.
Локал и зованная реакция иммунных ком­
плексов, называемая феноменом Артюса, бьша
впервые изучена на подопытных животных.
Она индуцируется посредством подкожного
введения белкового антигена предварительно
иммунизированному животному; это приво­
дит к образованию иммунных комплексов на
участке инъекции антигена и к локальному ва­
скулиту. У небольшого процента реципиентов,
которые бьши ранее вакцинированы или уже
имеют антитела к антигену вакцины, на участ­
ке инъекции развивается болезненный отек,
который представляет клинически значимый
феномен Артюса.
У людей при заболеваниях иммунных ком­
плексов антитела могут быть специфичными
к аутоантиrенам или к микробным антигенам.
заболеваниях многие клинические проявле­
ния вызваны повреждением сосудов, когда
комплексы антител и аутоантигенов отклады­
ваются в сосудах разных органов. Например,
при системной красной волчанке иммунные
комплексы анти-ДН К антител и Д Н К могут
откладываться в кровеносных сосудах практи­
чески любого органа, что вызывает васкулит
и нарушение кровотока, приводя к множеству
разных патологий органов и к разным сим­
птомам. Некоторые заболевания иммунных
комплексов инициируются инфекциями. На­
пример, в ответ на некоторые стрептококко­
вые инфекции у индивидов вырабатываются
антистрептококковые антитела, которые об­
разуют комплексы с бактериальными анти­
генами. Эти комплексы откладываются в по­
чечных клубочках, вызывая воспалительный
процесс, называемый постстрептококковым
гломерулонефритом, который приводит к по­
чечной недостаточности . Другие заболевания
иммунных комплексов, вызванные комплек­
сами противомикробных антител и микроб-

Клинико-
Заболевание иммунных Специфичность
патологические
комплексов антител
проявления

Систем ная красная ДНК , нуклеопротеиды, Нефрит , артрит,

---
волчанка другие васкулит

Узелковый В большинстве случаев Вас кулит

лолиартериит микробные антигены
(например, поверхностный
антиген вируса гепатита В); в

-- большинстве случаев неизвестн о

Постстрелтококковый Антигены мембраны Нефрит

гло мерулонефрит стрепто ко кков

Сывороточная болезнь Различные белковые Системный васкулит ,

(клиническая и антигены нефрит, артрит

-
экспериментальная)

Фено мен Артюса Различные белковые Кожный

(экспериментальный) антигены васкулит

П римеры заболеваний человека, вызванных отложением иммунных комплексов, а также две экспе римен­
Рис. 1 1 . 1 0. Заболевания иммунных комплексов (гиперчувствительность 111 типа).

тальные модели. При этих заболеваниях иммунные комплексы обнаруживаются в крови или тканях, кото­
рые являются участками повреждения. При всех расстройствах повреждение вызвано воспалением, опос­
редованным комплементом и Fс-рецепторами
284 ГЛАВА 1 1 . Г ИПЕР Ч УВСТВИТЕЛ Ь НОСТ Ь
ных антигенов, приводят к васкулиту. Это мо­
жет произойти у пациентов с хроническими
инфекциями, вызванными некоторыми виру­
сами (например, вирусом гепатита) или пара­
зитами (например, малярией) .
ЗАБОЛ ЕВАНИЯ, В Ы З Ы ВАЕМЫ Е
Т-Л И МФОЦИТАМИ
Т-клетки играют центральную роль в хро­
нических иммунологических заболеваниях,
при которых преобладающим компонентом
является воспаление. М ногие недавно разра­
ботанные средства, эффективность которых
была продемонстрирована при таких заболе­
ваниях, являются препаратами, ингибирую­
щими привлечение и активность Т-клеток.
Этиология за болеваний,
опосредованных Т-клетками
Основными причинами Т-клеточно-опо­
средованных реакций rиперчувствительности
являются аутоиммунитет и гипертрофированные
или устойчивые ответы на микробные антигены
и другие антигены окружающей среды. Обычно
аутоиммунные реакции направлены против
клеточных антигенов с ограниченным рас­
пределением в тканях. Поэтому Т-клеточно­
опосредованные аутоиммунные заболевания,
как правило, ограничены несколькими орга­
нами и обычно не являются системными. При­
меры Т -клеточно-опосредованных реакций
гиперчувствительности против антигенов окру­
жающей среды включают контактную чувстви­
тельность к химическим веществам (например,
к различным лекарственным препаратам и ве­
ществам, содержащимся в растениях, таких
как сумах ядоносный). Повреждение тканей
также может сопутствовать Т-клеточным от­
ветам на м икробы. Например, при туберку­
лезе Т-клеточно-опосредованный иммунный
ответ развивается против белковых антигенов
Mycobacterium tubercu/osis, и ответ становится
хроническим, поскольку инфекцию нелегко
эрадицировать. Возникающее в результате гра­
нулематозное воспаление вызывает поврежде­
ние нормальных тканей на участке инфекции.
Избыточная поликлональная активация
Т-клеток определенными микробными токси­
нами, продуцируемыми некоторыми бактери­
ями и вирусами , может привести к выработке
большого количества воспалительных цито­
кинов, вызывающих синдром, аналогичный
септическому шоку. Эти токсины называются
суперантиrенами, поскольку они стимулируют
большое количество Т -клеток. Суперантиге­
ны связываются с инвариантными участка­
ми Т-клеточных рецепторов многих клонов
Т -клеток, независимо от специфичности ан­
тигена, тем самым активируя эти клетки.
Механизмы по реждения тканей
При различных Т-клеточно-опосредованных
заболеваниях повреждение тканей вызва­
но воспалением, индуцированным цитокина­
ми, которые продуцируются преимущественно
CD4 + Т-клетками или посредством киллин­
rа клеток организма CDS + цитотоксичными
Т-лимфоцитами (ЦТЛ) (рис. 1 1 . 1 1). Эти меха­
низмы повреждения тканей аналогичны меха­
низмам, используемым Т-клетками для эли ­
минации микробов, связанных с клетками.
CD4+ Т-клетки могут реагировать против
клеточных и тканевых антигенов и секретируют
цитокины, которые индуцируют локальное вос­
паление и активируют макрофаги. С активацией
Th l и Тh 1 7-клеток могут быть ассоциированы
различные заболевания. Тh l -клетки являются
источником I FNy, главного цитокина, активи­
рующего макрофаги, а T l 7-клетки отвечают за
рекрутинг лейкоцитов, в том числе нейтрофи­
лов и моноцитов. Отмечающееся при этих забо­
леваниях повреждение тканей вызвано главным
образом макрофагами и нейтрофилами.
Типичной реакцией, опосредованной цито­
кинами Т -клеток, является гиперчувствитель­
ность замедленного типа (ГЗТ), названная так
потому, что она возникает через 24-48 ч после
того как индивид, ранее подвергавшийся воз­
действию белкового антигена, сталкивается
с этим антигеном (то есть реакция замедляет­
ся). Это замедление обусловлено тем, что цир­
кулирующим эффекторным Т -лимфоцитам
нужно несколько часов, чтобы вернуться на
 ГЛАВА 1 1 . ГИП ЕРЧУВСТВ ИТЕЛ Ь НОСТ Ь 285

участок антигенной стимуляции, ответить на специфичные к антигенам клеток организма,

антиген на этом участке и секретировать ци­
токины, которые индуцируют выявляемую
реакцию. Реакции ГЗТ проявляются инфиль­
тратами Т-клеток и моноцитами крови в тка­
нях (рис. 11.12), отеком и отложением фибри­
на, вызванными повышением проницаемости
сосудов в ответ на цитокины, продуцируемые
CD4+ Т-клетками, а также повреждением тка­
ней, индуцированным продуктами лейкоци­
тов, преимущественно макрофагов, которые
активируются Т-клетками.
Реакции ГЗТ часто используют для опреде­
ления того, подвергались ли ранее люди воз­
действию антигена и отвечали ли на него. На­
пример, реакция ГЗТ на микобактериальный
антиген, PPD (очищенный белковый дериват
туберкулина), вводимый в кожу , является ин­
дикатором прошедшей или активной мико­
бактериальной инфекции. C D8 + Т-клетки,
0 Воспаление, опосредованное цитокинами
со4•
АПК,
тканевый
могут непосредственно осуществлять киллинг
этих клеток. CD8 + Т-клетки также продуци­
руют цитокины, в том числе I FNy, которые
могут индуцировать воспаление при неко­
торых заболеваниях гиперчувствительности.
П ри многих Т-клеточно-опосредованных
аутоиммунных заболеваниях выявляются как
CD4+ Т-клетки, так и CD8 + Т-клетки, специ­
фичные к аутоантигенам, и оба вида клеток
способствуют повреждению тканей.
Клинические синд ромы и терапия
Считают, что многие органоспецифические
аутоиммунные заболевания человека вызваны
Т-клетками исходя из идентификации этих
клеток в зонах поражений и сходства с живот­
ными моделями, когда известно, что заболе­
вания опосредованы Т-клетками (рис. 11.13).
Вос паление Ферменты
нейтрофилов
активные формы
кислорода

. .. .
антиген
: · ·.·

Нормальная
клеточная
ткань

® Опосредованный Т-клетками киллинг клеток организма - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - .

�
-----._.
.., Гибель клеток и

Рис. 1 1 .1 1 . Механизмы Т-клеточно-опосредованного повреждения тканей (гиперчувствительность

IV типа).
Т-клетки могут вызывать повреждения тканей и заболевания посредством двух механизмов. А. Воспа­
ление могут спровоцировать цитокины, продуцируемые преимущественно СD4•Т-клетками, при котором
повреждение тканей вызвано активированными макрофагами и воспалительными клетками. Б. Непосред­
ственный киллинг клеток-мишеней опосредован CD8• цитотоксичными Т-лимфоцитами (ЦТЛ ). АПК - ан­
тиген-презентирующие клетки
286 ГЛАВА 1 1 . ГИПЕР Ч УВСТВИТЕЛ Ь НОСТ Ь
Эти расстройства, как правило, я вляются
хроническими и прогрессирующими, отча­
сти потому, что образуются долгоживущие
Т-клетки памяти, а провоцирующие антиге­
ны, такие как тканевые антигены или белки ,
экспрессируемые оседлыми микробами, за­
частую никогда не устраняются. Кроме того,
поражение тканей вызывает высвобождение
и изменение собственных белков, что может
привести к реакциям против вновь обнару­
женных белков. Этот феномен был назван
распространением эпитопа, чтобы указать
на то, что первоначальный иммунный ответ
на один или несколько эпитопов аутоантиге­
нов может распространиться и включить от­
веты на гораздо большее количество аутоан­
тигенов.
Терапия Т-клеточно-опосредованных рас­
стройств гиперчувствительности направлена
на уменьшение воспаления и ингибирование
Т -клеточных ответов. Основой лечения таких
заболеваний являются сильнодействующие
противовоспалительные стероиды , но у этих
Рис. 1 1 .12. Реакция гиперчувствительности за­
медленного типа в коже.
А. Периваскулярное скопление (инфильтрация) мо­
нонуклеарных воспалительных клеток (лимфоци­
тов и макрофагов), сопровождаемое отеком дермы
и отложением фибрина. Б. Иммунопероксидазное
окрашивание выявляет преимущественно перива­
скулярный клеточный инфильтрат, положительно
помеченный анти-СD4 антителами. (Б. С разреше­
ния Dr. Louis Picker, Department of Pathology, Oregon
Health Sciences University, Portland, OR.)
препаратов есть значител ьные побочные эф­
фекты . Одним из наиболее впечатляющих
достижений иммунологии является разработ­
ка средств таргетной терапии, основанной на
понимании фундаментальных механизмов
этих заболеваний. Антагонисты воспалитель­
ных цитокинов оказались очень эффектив­
ными при лечении пациентов с различными
воспалительными и аутоиммунными заболе­
ваниями. Например, моноклональные анти­
тела, которые блокируют Ф Н О и рецептор
I L-6, а также низкомолекулярные ингиби­
торы сигнальной молекулы воспалительного
цитокина Я нус-киназы (JAK) 3 в настоящее
время использую я для лечения ревматоид­
ного артрита, а антитела, блокирующие I L- 1 7,
применяют при лечении псориаза. К другим
препаратам, разработанным для ингибирова­
ния Т-клеточных ответов, относятся препара­
ты, которые блокируют костимуляторы , такие
как В7. П роводятся клинические исследова­
ния по изучению эффективности переноса
подвергнутых in vitro экспансии регуляторных
Т-клеток и введения I L-2 для подвергшихся
экспансии эндогенных регуляторых Т -клеток
при лечении таких аутоиммунных заболева­
ний, как диабет 1 -го типа и волчанка. Кроме
того, исследуются методы индуцирования то­
лерантности патогенных Т-клеток.
Н ЕЙ РОИММУНОЛОГИЯ :
ВЗАИМОД ЕЙ СТВИЯ
И М МУННО Й И Н ЕРВНОЙ СИСТЕМ
Нейронные сети рефлексов влияют на врож­
денные и адаптивные иммунные ответы и раз­
витие воспалительных заболеваний. Хорошо
известно, что нервная система является ми­
шенью аутоиммунных заболеваний, как при
рассеянном склерозе и тяжелой миастении,
и что воспаление может способствовать раз­
витию таких нейродегенеративных наруше­
ний, как болезнь Ал ьцгеймера. И нтересной
новой разработкой является выяснение моле­
кулярных связей нервной и иммунной систем,
зачастую через секретируе мые молекулы.
Идея о том , что нейронные сети модулиру-
 ГЛАВА 11. ГИПЕР Ч УВСТВИТЕЛ Ь Н ОСТ Ь 287

ют иммунитет, а иммунная система изменя­ чувствительности. Эти ассоциации обычно

ет функции нейронов, десятилетиями при­
влекала внимание биологов и клиницистов.
Одними из первых данных, указывающих на
существование таких взаимодействий, были
клин ические набл юде ния , заключающиеся
в том , что психологический стресс влияет на
тяжесть аллергических (Тh2-доминантных)
и контактных (Th ! -доминантных) реакций
интерпретировались для отражения действия
нейпропептидов, продуцируемых во время
психологических изменений, на лимфоциты
и другие иммунные клетки. П озднее были ис­
пользованы более современные генетические
и другие методы для того, чтобы с большей
точностью исследовать двунаправленные им­
мунные взаимодействия с нейронами. Среди

! Заболевание

Рассеянный склероз
Специфичность
патогенных Т-клеток

М иелинов ые белки
Клинико-патологические
п роявления

Демиелинизация в
]
центральной нервной
систем е, сенсорн ы е и

...... --- м оторные дисфункции

Ревматоидный Неиз вестн ы е антигены Воспаление синовиальной

артрит суставов оболочки и эрозия хряща
и кости в суставах

--
Диабет 1 -ro ти па Антиген ы островков Нарушение метаболизма

---
поджелудочной железы глюкозы, заболевание
сосудов

Болезнь Крона Вероятно Воспаление стенки

Роль кишечн ых микробо в 1 кишечника; боль
в животе; диарея ,
кровоизлияние

Псориаз Неиз вестно Хроническое

воспаление кожи

Контактная чувствительность Модифицированн ые Реакция

(например, с сумахом белки кожи гиперчувствительности
ядоносным, реакция на замедленного типа
лекарственный препарат) в коже, сыпь

Хронически- инфекции М икробные белки Хроническое (например,

(например, туберкулез) грануле матозное
вос п аление)

Заболевания, при которых Т-клетки играют решающую роль в повреждении тканей; этому также могут
Рис. 1 1 .1 З. Т-клеточно-опосредованные заболевания.

способствовать антитела и имму нные комплексы . Отметим, что рассеянный склероз, ревматоидный ар­
трит и диабет 1 -го типа являются аутоиммунными заболеваниями. Болезнь Крона, воспалительное забо­
левание кишечника, по-видимому, в ызвано реакциями против микробов кишечника и может иметь компо­
нент аутоиммунитета. Др угие заболевания вызваны реакциями против чужеродных антигенов (микробов
или окружающей среды). При большинстве этих заболеваний роль Т-клеток определяют по обнар ужению
и изоляции Т-клеток, реагирующих с различными антигенами крови и поражений, и по сходству с экспе­
риментальными моделями, в которых участие Т-клеток было установлено с помощью различных методов.
Специфичность патогенных Т-клеток была определена на животных моделях и при некоторых заболева­
ниях человека. Вирусный гепатит и синдром токсического шока - это заболевания, при которых Т-клетки
играют важну ю патогенную роль, но они не считаются примерами гиперчувствительности
 288 ГЛАВА 1 1 . ГИПЕР Ч УВСТ ВИТЕЛ Ь НОСТ Ь
11
данных, потенциал ьно имеющих отношение
к развитию болезненных состояний, есть не­
сколько следующих интересных примеров.
Активация эфферентных волокон блужда­
ющего нерва ингибирует выработку провоспа­
лительных цитокинов врожденного иммуни­
тета, таких как ФНО, что обеспечивает новый
механизм регуляции воспаления . Это привело
к проведению клинических исследований сти­
муляции блуждающего нерва с участием паци­
ентов с ревматоидным артритом.
Холинергические и адренергические сигна ­
лы в селезенке регулируют выработку антител.
Нейропептиды, продуцируемые в ответ на ми­
кробы и другие локальные стимуляторы, вли­
яют на активацию врожденных лимфоидных
клеток 2-го типа в дыхательных путях и, сле­
довательно - на иммунитет 2-го типа, основу
аллергических заболеваний.
Микробиота кишечника вызывает сигналы
кишечных нервов, которые индуцируют разви­
тие противовоспалительного и тканезащитно­
го фенотипа макрофагов и регулируют баланс
между про воспалительными Th 1 7-клетками
и защитными регуляторными Т-клетками. Та­
ким образом , микробиота использует нейрон­
ные сети для сохранения иммунного гомео­
стаза в кишечнике, что повышает вероятность
того, что аномалии этих сетей способствуют
воспалению кишечника.
Помимо этих примеров влияния нейрон­
ных сигналов на иммунные ответы , верно
также и обратное, что иммунные реакции из­
меняют неврологические и психологические
функции . Например, развитие нейронов ре­
гулируется продуктами распада комплемента
и цитокинами , а цитокины, продуцируемые
иммунными клетками, могут влиять на когни­
тивные функции , такие как память и социаль­
ное поведение.
Бьшо описано множество других нейро­
иммунных взаимодействий и изучается их
влияние на аутоиммунные и аллергические
заболевания . Есть надежда, что выяснение
этих путей приведет к разработке новых
классов препаратов для лечения этих забо­
леваний.
РЕЗЮМЕ
И ммунные ответы , которые вызывают по­
вреждение тканей , называются реакциями ги­
перчувствительности, а заболевания, вызывае­
мые этими реакциями, называются болезнями
гиперчувствительности.
Реакции гиперчувствительности могут воз­
никать при неконтролируемых или аномаль­
ных ответах на чужеродные антигены и при
аутоиммунных ответах на аутоантигены.
Реакции гиперчувствительности классифи­
цируют в соответствии с механизмом повреж­
дения тканей.
Гиперчувствительность немедленного типа
(тип I , обычно называемый аллергией) вы­
звана активацией Th2- и Тfh-клеток, проду­
цирующих I L-4, а также выработкой антител
класса IgE к антигенам окружающей среды
и лекарственным препаратам (аллергенам) ,
сенсибилизацией тучных клеток посредством
IgE и дегрануляцией этих тучных клеток при
последующем контакте с аллергеном.
Клинико-патологические проявления ги­
перчувствительности немедленного типа яв­
ля ются следствием действия медиаторов,
секретируемых тучными клетками: амины уве­
личивают сосудистую проницаемость и рас­
ширяют кровеносные сосуды, метаболиты
арахидоновой кислоты вызывают сокращение
гладких мышц бронхов, а цитокины индуциру­
ют воспаление - характерную черту реакции
поздней фазы . Лечение аллергий направле­
но на ингибирование выработки медиаторов,
предотвращение их действия и нейтрализацию
их эффектов на органы-мишени.
Антитела к клеточным и тканевым антиге­
нам могут вызвать повреждение тканей и за­
болевания (гиперчувствительность I I типа) .
Антитела подклассов IgM и IgG активируют
комплемент, что способствует фагоцитозу кле­
ток, с которыми они связываются, индуцируют
воспаление и вызывает лизис клеток. Антитела
IgG также способствуют фагоцитозу клеток,
опосредованному Fс-рецепторами , и рекру­
тингу лейкоцитов. Антитела могут препятство­
вать функциям клеток посредством связывания
с важными молекулами и рецепторами.

При заболеваниях иммунных комплексов
гиперчувствительность I I I типа), антитела
:чогут связываться с циркулирующими анти­
генами , образуя иммунные комплексы, кото­
рые откладываются в сосудах, что приводит
к воспалению сосудистой стенки (васкулиту)
и вторично вызывает повреждение тканей, об­
условленное нарушением кровотока.
1 i:i o n P O C Ы для О БСУЖД Е Н ИЯ
1 . Назовите основные типы реакций гипер­
чувствительности.
2. Какие типы антигенов могут индуцировать
иммунные ответы, которые вызывают ре­
акции гиперчувствительности?
3. Какова последовательность событий при
типичной реакции гиперчувствительно­
сти немедленного типа? Что такое реакция
поздней фазы и чем она вызвана?
4. Назовите некоторые примеры расстройств
гиперчувствительности немедлен ного
типа, опишите их патогенез и укажите спо­
собы их лечения.
5. Как антитела вызывают повреждение тка­
ней и заболевания?
ГЛАВА 1 1 . Г ИПЕР Ч УВСТВИТЕЛ Ь НОСТ Ь 289
Т-клеточно-опосредованные заболевания
(гиперчувствительность IV типа) возникают
вследствие воспаления, вызванного цитоки­
нами, продуцируемыми CD4 + Th l и Тh 1 7-
клетками , или киллинга клеток организма
CD8 + цитотоксичными Т-лимфоцитам.
6. Назовите некоторые примеры заболева­
ний, вызванных антителами, специфичны­
ми к антигенам клеточной поверхности и к
антигенам тканевого матрикса.
7. Как иммунные комплексы вызывают за­
болеван ия и чем клинические проявления
отличаются от проявлений различных за­
болеваний, вызванных антителами , специ­
фичными к белкам клеточной поверхности
и к белкам тканевого матрикса?
8. Назовите некоторые примеры заболева­
ний, вызванных Т-клетками, опишите их
патогенез и укажите их основные клиниче­
ские и патологические проявления.
 Глава 12
Врожденные
и приоб ретенные
иммунодефи цить ,
Заболевания, вызванные
нарушением иммунитета

Врожденные (первичные) иммунодефициты . . . . . . . . . 29 1 Терапия врожденн . иммунодефицитов . . . . . . . . 300

Дефекты врожденного иммунитета . . . . . . . . . . . . . .. . . 292
Дефекты созревания лимфоцитов . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 294
Тяжелый комбинированный иммунодефицит . . . . . 294
Селективный В-клеточный дефицит . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
Дефекты активации и функционирования
лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
Дефекты В-клеточных ответов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
Дефектная активация Т-лимфоцuтов . . . .. . . . . . . . . . 299
Аномалии лимфоцитов, ассоциированные
с другими заболеваниями . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
Приобретенные (вторичные) иммунодефициты . . . . . 300
Синдром приобретенного иммунодефицита . . . . . . . . . . . 30 1
Вирус иммунодефицита человека . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 1
Патогенез СП ИДа . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
Клинические признаки ВИЧ-инфекции
и СПИДа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305
Стратегии терапии и вакцинации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307
Резюме . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308
Вопросы для обсуждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

Дефекты развития и функций и ммунной иммунитета могут быть следствием инфек­

систем ы приводят к повышению восприим­ ций, нарушений питания и медикаментозно­
чивости к инфекциям и некоторы м видам го лечения , которые могут вызвать утрату или
рака. И нфекции могут быть вновь приобре­ неадекватное функционирование различных
тенными или быть реактивацией латентных компонентов иммунной системы; они назы­
и нфекций, таких как цитомегаловирус, вирус ваются приобретенными (или вторичными) им­
Эпштейна-Барр ( ВЭБ) и туберкулез, при ко­ мунодефицитами.
торых нормальный и ммунный ответ держит В этой главе мы рассмотрим причины и па­
и нфекцию под контролем , но не эрадициру­ тогенез врожденных и приобретенных имму­
ет ее. Эти последствия дефектного и м муни­ нодефицитов. Касаясь приобретенных забо­
тета являются предсказуемыми, поскольку, леваний, уделим особое внимание СП ИДу,
как подчеркивается в этой книге, нормаль­ который является следствием инфицирования
ная функция иммунной системы заключает­ В ИЧ и представляет собой одну из самых тя­
ся в защите и ндивидов от инфекций и рака. желых патологий на глобальном уровне. М ы
Расстройства, вызванные дефектным имму­ раскроем следующие вопросы.
нитетом, называются иммунодефицитными за­ • Каковы механизмы, посредством которых
болеваниями. Некоторые из этих заболеваний происходит нарушение и ммунитета при
могут возни кать в результате генетических самых распространенных иммунодефицит­
аномалий компонентов и м мунной системы; ных заболеваниях?
они называются врожденными ( или первич­ • Как В И Ч приводит к клиническим и пато­
ными) иммунодефицитами. Другие дефекты логическим аномалиям СПИДа?
290
 ГЛАВА 12. ВРОЖ ДЕН Н Ы Е И П РИО Б РЕТЕННЫЕ И ММУНОДЕФИ Ц ИТЫ 291

• Какие методы используют для лечения
иммунодефицитных заболеваний (инфор­
мация о клинических признаках этих за­
болеваний приведена в руководствах по пе­
диатрии и медицине)?
ВРОЖДЕ Н Н Ы Е ( ПЕРВ И Ч Н Ы Е }
И ММУНОД ЕФИ ЦИТЫ
Врожденные иммунодефициты вызваны ге­
нетическими дефектами, которые приводят
к нарушению созревания и функционирова­
ния различных компонентов иммунной систе­
мы. П о имеющимся данным, примерно 1
из 500 индивидов в С ША и Европе страдает
врожденным иммунодефицитом разной сте­
пени тяжести. У этих иммунодефицитов есть
общие характеристики, наиболее распростра­
ненной из них является повышенная воспри­
имчивость к инфекциям (рис. 12.1). Однако
врожденные иммунодефицитные заболевания
могут в значительной степени различаться по
клиническим и патологическим проявлениям.
Некоторые из этих нарушений влекут за собой
существенное повышение частоты возникно­
вения инфекций, которые могут проявляться
вскоре после рождения, и если не корректи­
ровать иммунологические дефекты, являются
фатальными. Другие врожденные иммуноде­
фициты приводят к легким инфекциям и мо­
гут быть впервые обнаружены во взрослом
возрасте. В качестве причин первичных им­
мунодефицитов были идентифицированы
мутации более чем в 300 различных генах. Ло­
гично, что большинство этих генов экспресси­
руются в иммунных клетках. Следует отметить
некоторые любопытные особенности этих му­
таций. Во-первых, иммунодефицит чаще вы­
зван мутациями в Х-сцепленных генах, чем
в аутосомных генах. Поскольку у мальчиков
есть только одна Х-хромосома, мутации толь­
ко в одном гене вызывают заболевания у маль­
чиков (а девочки с мутациями будут носителя­
ми, но не заболеют, поскольку у них есть две
Х-хромосомы).
Аутосомно-рецессивные заболевания от­
мечаются в популяциях, в которых распро-

]
Тип Гистопатология Распространенные инфекционные
иммунодефицита и отклонения лабораторных осложнения
показателей от нормы

В-клеточные дефициты Ч асто отсутствие или уменьшение Пиогенные бактериальные инфекции,

-
количества фолликулов и зародышевых кишечные бактериальные
центров в лимфоидных органах и вирусные инфекции

Т-клеточные дефициты Может быть уменьшено количество Вирусные и другие внутриклеточные

Т-клеточных зон в лим �оидных органах. микробные инфекции (например, вызванные
Ослабление реакций Г Т Pneumocystis jiroveci, другими грибками,
к распространенным антигенам. нетуберкулезными микобактериями).
Дефектные Т-клеточные Некоторые виды рака (например,

- -
пролиферативные ответы ВЭБ-ассоциированные лимфомы, рак кожи)
на митогены iп vitro

Дефициты Колеблется в зависимости от того, Пиогенные бактериальные

врожденного иммунитета какой компонент врожденного и вирусные инфекции
иммунитета является дефектным

На рисунке приведены важные диагностические характеристики и клинические проявления иммунодефи­

Рис. 1 2.1 . Характеристики иммунодефицитных заболеваний.

цитов , поражающих различные компоненты иммунной системы. В каждой группе при различных заболева­
ниях и даже у разных пациентов с одним и тем же заболеванием могут отмечаться значительные колеба­
ния. При некоторых из этих заболеваний часто обнаруживается уменьшение количества циркулирующих
В- и Т-клеток. ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа; ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр
 ГЛАВА 12. ВРОЖ ДЕН НЫЕ И П Р И О Б РЕТЕН НЫЕ И ММУНОДЕФ ИЦИ ТЫ
странены родственные браки , и в настоя­
щее время они обнаруживаются чаще в связи
с широким применением полногеномного
секвенирования. Во-вторых, тогда как мута­
ция в гене с полной утратой функции может
привести к одному болезненному состоянию,
гипоморфная мутация в том же гене, которая
лишь частично нарушает функцию кодиру­
емого белка, может привести к совершен­
но другому состоянию. Например, мутации
с полной утратой функции в гене RA GJ или
RA G2, рассматриваемые ниже, приводят к за­
болеванию, называемому тяжелым комбини­
рованным иммунодефицитом (ТКИД), тогда
как гипоморфная мутация в одном из этих
генов может привести к совершенно другому
заболеванию (называемому синдромом Омен­
на) , при котором преобладает аутоиммунитет.
Третьей интересной особенностью является
то, что мутации в определенных наборах ге­
нов способствуют восприимчивости к специ­
фическим подклассам патогенов. Например,
мутации, поражающие Тоll-подобный рецеп­
тор 3 (TLRЗ) и белки сигнального пути TLRЗ ,
способствуют инфицированию головного
мозга вирусом простого герпеса (энцефалиту) ,
тогда как мутации в гене IL- 1 2 и генах, обу­
словливающих развитие и функционирование
Тh l -клеток, приводят к атипичным мико­
бактериальным инфекциям. Мутации в генах
комплемента, кодирующих белки, которые
формируют мембраноатакующий комплекс
( МАК) , способствуют инфекциям, вызванным
бактериями рода Neisseria. Эти рестриктиро­
ванные клинические фенотипы указывают на
значительную избыточность механизмов за­
щиты организма, так что дефекты одного пути
могут быть компенсированы другими путями,
и пациенты не являются восприимчивыми
к широкому спектру инфекций . Очевидно, что
иммунная система разработала множество пу­
тей , которые зачастую специализированы для
борьбы с подгруппами патогенов. Н иже кра­
тко описан патогенез отдельных иммуноде­
фицитов, некоторые из них были упомянуты
в предыдуших главах для иллюстрации физио­
логического значения различных компонентов
иммунной системы. Врожденные дефициты
молекул, задействованных в аутотолерантно­
сти, проявляются в виде аутоиммунных забо­
леваний, которые бьmи рассмотрены в главе 9.
Дефекты врожденного иммунитета
Аномалии двух компонентов врожденного
иммунитета, фагоцитов и системы компле­
мента являются важными причинами имму­
нодефицита (рис. 12.2).
Хроническая гранулематозная болезнь
вызвана мутациями в генах, кодирующих
субъединицы фермента фагоцитов НАДФН ­
оксидазы ( никотинамидадениндинуклеотид­
фосфат, восстановленная форма) , который
катализирует выра отку микробицидных ак­
тивных форм кислорода в лизосомах (см. гла­
ву 2). Пораженные нейтрофилы и макрофаги
не способны к киллингу микробов, которых
они фагоцитируют. Самыми распространен­
ными инфекциями у пациентов с хронической
гранулематозной болезнью являются инфек­
ции, вызванные бактериями, которые выраба­
тывают фермент каталазу, а также инфекции,
вызванные грибами рода Aspergillus и Candida.
Бактерии , продуцирующие каталазу, могут
расщеплять перекись водорода, являющуюся
альтернативным источником свободных ра­
дикалов, которые лейкоциты пациентов с хро­
н ической гранулематозной болезнью могут
использовать для киллинга бактерий. Иммун­
ная система пытается компенсировать этот де­
фектный киллинг микробов посредством при­
влечения большего количества макрофагов
и активации Т-клеток, что стимулирует рекру­
тинг и активацию фагоцитов. Поэтому вокруг
очагов инфекций формируются скопления
макрофагов, пытающихся контролировать ин­
фекции. Эти скопления похожи на гранулемы,
отсюда происходит название этого заболева­
ния. Самой распространенной формой хро­
нической гранулематозной болезни является
Х-сцепленная, вызванная мутациями в субъе­
динице НАДФН-оксидазы, кодируемой геном
в Х-хромосоме.
Дефицит адгезии лейкоцитов вызван мутаци­
ями в генах, кодирующих интегрины - фер­
менты , необходимые для экспрессии лигандов
 ГЛАВА 1 2. ВРОЖ ДЕН Н Ы Е И ПРИО Б РЕТЕНН Ы Е ИММУНОДЕФИ ЦИТЫ 293

селектинов, и сигнальные молекулы, активи­ клиренса иммунных комплексов. Дефициты

руемые хемокиновыми рецепторами, необхо­
димыми для активации интегринов. Интегри­
ны и лиганды селектинов участвуют в адгезии
лейкоцитов к другим клеткам. В результате
этих мутаций лейкоциты крови не связывают­
ся прочно с эндотелием сосудов и не привле­
каются нормально на участки инфекции.
Уже был описан дефи цит почти каждого
белка комплемента и многих регуляторных
белков ком племента (см . главу 8). Дефицит
СЗ приводит к тяжелым инфекциям и может
быть фатальным. Дефициты двух компонентов
классического пути активации ком племента
регуляторных белков комплемента приводят
к различным синдромам, ассоциированным
с избыточной активацией комплемента.
Синдром Чедиака-Хигаси - это и ммуно­
дефицитное заболевание, при котором не
функционируют нормально лизосомальные
гранулы лейкоцитов. Этот иммунный дефект
поражает фагоциты NK и проявляется в виде
повышения восприимчивости к бактериаль­
ным инфекциям.
Было описано немного пациентов с мутаци­
ями, поражающими TLR или сигнальные пути,
нисходящие по отношению к TLR, включая

l
С2 и С4 могут привести к увеличению частоты молекулы необходимые для активации фактора
бактериальных и вирусных инфекций, а так­ транскрипции ядерного фактора N F-xB. Как
же к СКБ, вероятно, вследствие дефектного отмечалось ранее, некоторые из этих мутаций

Заболевание I Функциональные дефициты Механизмы дефекта

Хроническая Дефектная выработка активных форм кислорода Мутации в генах оксидазного комплекса
гранулематозная фагоцитами; рецидивирующие внутриклеточные фагоцитов; phox-91 (субъединица
болезнь бактериальные и грибковые инфекции цитохрома Ь558а) мутирует в Х-связанной
форме

Дефицит адгезии Дефектная адгезия лейкоцитов к эндотелиальным Мутации в генах, кодирующих цепь (CD1 8)
лейкоцитов 1 -го типа клеткам и миграция в ткани, связанная 132 интегринов
со снижением или отсутствием экспрессии 132
интегринов; рецидивирующие бактериальные
и грибковые инфекции

Дефицит адгезии Дефектный роллинг лейкоцитов в эндотелии Мутации в генах, кодирующих

лейкоцитов 2-го типа и миграция в ткани в связи со снижением
или отсутствием экспрессии лейкоцитарных
лигандов Е- и Р-селектинов;
рецидивирующие бактериальные
и грибковые инфекции
транспортер-1 GDP фукозы- 1 ,
необходимый для транспорта фукозы
в аппарат Гольджи и ее инкорпорацию
в антиген сиалил Lewis Х

Синдром ефектное слияние везикул и лизосомальные Мутации в гене, кодирующем

Ч едиака-Хигаси функции нейтрофилов, макрофагов, дендритных транспортер фукозы-1 , участвующий
клеток, естественных клеток-киллеров, в слиянии везикул
цитотоксичных Т-клеток и многих (в том числе лизосом)
других типов клеток;
рецидивирующие инфекции, вызванные
пиогенными бактериями

Дефекты передачи Рецидивирующие инфекции, вызванные дефектами Мутации в TLRЗ и Му088 нарушают
сигналов Тоll-подобных передачи сигналов Тоll-подобных рецепторов активацию NF-кB и выработку интерферона
рецепторов 1 типа в ответ на микробы

На рисунке приведены иммунодефицитные заболевания, вызванные дефектами различных компонентов

Рис. 1 2.2. Врожденные иммунодефициты, вызванные дефектами врожденного иммунитета.

врожденной иммунной системы . NF-кB - ядерный фактор кВ; NK - естественная клетка-киллер, TLR -
Тоll-подобный рецептор
294 ГЛАВА 1 2 . ВРОЖДЕННЫЕ И П РИО Б РЕТЕННЫЕ И ММУНОДЕФИ Ц ИТЫ

делают пациентов восприимчивыми только фицируются как тяжелый комбинированный

к ограниченному количеству инфекций . На­
пример, мутации, поражающие MyD88, необ­
ходимый для передачи сигналов большинства
TLR, ассоциированы с тяжелыми бактериаль­
ными пневмониями (чаще всего пневмокок­
ковыми), а мутации, поражающие TLRЗ, ассо­
циированы с рецидивирующим герпетическим
энцефалитом, но, по-видимому, не связаны
с другими вирусными инфекциями.
Дефекты созревания лим ф оцитов
Многие врожденные иммунодефициты яв­
ляются следствием генетических аномалий, ко­
торые блокируют созревание В-, Т-лимфоцитов
или и тех, и других (рис. 12.3 и 1 2.4).
Тяжел ы й ко мб и н ирова нный
и ммун од е ф и ц ит
Нарушения, проявляющиеся в виде дефек­
тов как В-клеточного, так Т-клеточного зве­
ньев адаптивной иммунной системы, класси-
иммунодефицит (ТКИД). П ричиной, лежа­
щей в основе ТКИД, является дефект разви­
тия и функционирования Т-, В- и N К-клеток.
ТКИД могут вызвать несколько различных ге­
нетических аномалий.
Х-сцепленный ТКИД, поражающий только
мальчиков, обусловливает примерно полови­
ну случаев ТКИД. Более 99% этих случаев вы­
званы мутациями в общей сигнальной субъ­
единице у (ус)цепи рецепторов нескольких
цитокинов, в том числе I L-2, I L-4, I L-7, I L-9,
I L- 1 5 и I L-2 1 ( поскольку ус-цепь была впер­
вые идентифицирована как одна из трех цепей
рецептора I L-2, она также называется I L-2Rу­
цепью). Когда ус-цепь не является функци­
ональной , незрелые лимфоциты , особенно
про-Т-клетки, не могут пролиферировать в от­
вет на I L-7, который является основным фак­
тором роста этих клеток. Дефектные ответы
на I L-7 приводят к снижению выживаемости
и созревания предшественников лимфоцитов.
У людей дефекты влияют преимущественно

Про-В-клетка VDJ­
рекомбинация Зрелая
В-клетка
Гемопоэтическая Гены RAG 1 ,
стволовая клетка RAG2, ARTEMIS Контрольная Незрелая
( точка В-клетка

сов•
пре-В-клеточного �
рецептора
Тирозин­
киназа Т-клетки
Общий Брутона
лимфоидный
предшественник Контрольная точка
пре-Т-клеточного
рецептора

гкгс
VDJ-рекомбинация CD4•CDB• Экспрессия
Гены RAG 1, Т-клетки
RAG2, ARTEMIS 11 класса

Про-Т-клетка Пре-Т-клетка

Рис. 1 2.3. Врожденные иммунодефициты, вызванные генетическими дефектами созревания лим­

Пути созревания лимфоцитов описаны в главе 4. Янус-киназа 3 (JАКЗ) - киназа , участвующая в передаче
фоцитов.

сигналов многих цитокиновых рецепторов; ARTEMIS - это белок , участвующий в рекомбинации генов ан­
тигенных рецепторов; тирозинкиназа Брутона (ВТК) - киназа, которая передает сигналы пре-В-клеточных
рецепторов и BCR; ZAP70 - киназа , участвующая в передаче сигналов Т-клеточных рецепторов; белки
ТАР транспортируют пептиды для представления их молекулами главного комплекса гистосовместимости
1 класса. ADA (АДА) - аденозиндезаминаза; PNP - пуриннуклеозид-фосфорилаза; RAG - ген, активиру­
ющий рекомбинацию; TCR (ТКР) - Т-клеточный рецептор
 ГЛАВА 12. ВРОЖДЕННЫЕ И П РИО Б РЕТЕННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ 295

на созревание Т-клеток (тогда как у мышей зревание NК. Аутосомно-рецессивная форма

� . rеньшается также количество В-клеток) .
С1едствием этого блокирования развития яв­
.1Яется сильное уменьшение количества зрелых
Т-клеток, дефицит клеточно-опосредованного
1шмунитета и нарушение гуморального имму­
нитета в связи с отсутствием помощи Т-клеток
.1аже несмотря на то, что В-клетки могут со­
зревать почти нормально). Отмечается так­
. е дефицит N K, поскольку ус-цепь является
также частью рецептора I L- 1 5 , основного ци­
токина, вовлеченного в пролиферацию и со-
ТКИД обусловлена мутациями в гене, коди­
рующем киназу под названием JАКЗ , которая
участвует в передаче сигналов посредством
ус- цепи рецептора цитокина. Такие мутации
приводят к аномалиям, аналогичным тем , ко­
торые отмечаются при Х-сцепленном ТКИД,
вызванном мутациями ус.
Примерно половина случаев аутосомно-ре­
цессивного ТКИД вызвана мутациями в фер­
менте , н азываемом аденозиндезаминазой ,
который участвует в расщеплении аденози -

Тяжел ы й комбинированн ы й иммунодефицит (ТКИ д)

Заболевание Функциональн ы е дефициты М еханизм дефекта

Х-сцепленн ы й ТК И Д Вы раженное уменьшение количества Мутации гена общей цепи цитокинового

Т-клеток; нормальное или повы шенное рецептора, дефектное созревание Т-клеток
количество В-клеток; вследствие отсутствия сигналов IL-7
снижение уровней иммуноглобулинов

--
с ыворотки

П рогрессирующее уменьшение количества

Аутосомно-рецессивн ый ТК И Д,
обусловленн ы й дефицитом
АДА, РNР
Т-клеток и В-клеток (преимущественно
Т-клеток);
снижение уровней иммуноглобулинов
сыворотки при дефиците АДА, нормальное
количество В-клеток и нормальные уровни
Дефицит АДА или PNP приводит
к накоплению в лимфоцитах токсичных
метаболитов

--
иммуноглобулинов сыворотки
- при дефиците PNP

Аутосомно-рецессивн ы й ТКИ Д, Уменьшение количества Т- Дефектное созревание Т-

обусловленн ы й другими и В-клеток; снижение уровней и В-клеток; могут б ыть мутации
заболеваниями иммуноглобулинов сы воротки в генах RAG и в других генах,
участвующих в VDJ-рекомбинации
или передаче сигналов IL-7R

-- - --- Аномальное развитие третьего и четвертого

Синдром Ди Джорджи Уменьшение количества Т-клеток;
нормальное количество В-клеток; жаберных карманов, приводящее
нормальн ы е или п ониженн ые уровни к гипо плазии тимуса

-
иммуноглобулинов с ы воротки

В-клеточн ые иммунодефициты

Заболевание Функциональн ые дефицит ы Механизм дефекта

Х-сцепленная Снижение уровней иммуноглобулинов Блокирование созревания дальше

сы воротки всех изотипов; пре-В-клеток вследствие мутации

--
агаммаглобулинемия
уменьшение количества В-клеток тирозинкиназы Брутона

Дефициты тяжелых цепе й Отсутствие lgG 1 , lgG2 и lgG4; Хромосомная делеция, включающая локус
иммуноглобулинов иногда ассоциированное с отсутствием тяжелой цепи lg в регионе 1 4q32
lgA и lgE

Рис. 1 2.4. Характеристики врожденных иммунодефицитов, вызванных дефектами созревания лим­

фоцитов.
На рисунке приведены основные характеристики самых распространенных врожденных иммунодефици­
тов, при которых известны генетические блоки. ADA (АДА) - аденозиндезаминаза; lg - иммуноглобулин;
IL-7R - рецептор интерлейкина-7; PNP - пуриннуклеозид-фосфорилаза; RAG - ген , активирующий ре­
комбинацию
296 ГЛАВА 12. ВРОЖДЕННЫЕ И П РИО Б РЕТЕНН Ы Е ИММУНОДЕФИ Ц ИТЫ
на. Дефицит аденозиндезаминазы приводит
к накоплению токсичных метаболитов пури­
на в клетках, которые активно синтезируют
Д Н К, а именно в пролиферирующих клетках.
Лимфоциты особенно восприимчивы к по­
вреждению метаболитами пурина, поскольку
эти клетки во время своего созревания под­
вергаются громадной пролиферации. Дефицит
аденозиндезаминазы приводит к блокирова­
нию созревания Т-клеток в большей степени,
чем созревания В-клеток; нарушение гумо­
рального иммунитета в значительной степе­
ни является следствием отсутствия у Т-клеток
хелперной функции. Аналогичный фенотип
отмечается у индивидов с дефицитом пурин­
нуклеозидфосфорилазы.
К другим , менее распространенным при­
чинам аутосомно-рецессивного Т К ИД, от­
носятся мутации в генах RA GJ и RA G2, ко­
торые кодируют рекомбиназу, необходимую
для рекомбинации генов Ig и ТКР и созре­
вания лимфоцитов. В отсутствие RAG 1 или
RAG2 В- и Т-клетки не могут развиваться
(см. главу 4). Мутации в гене Artemis, кото­
рый кодирует эндонуклеазу, участвующую
в VDJ-рекомбинации, также приводят к сбою
развития В- и Т-клеток.
Синдром Ди Джорджи ( известный также как
синдром делеции хромосомы 22q l 1 ) - это де­
фект созревания Т-клеток. Он обусловлен де­
лецией в хромосоме 22, что препятствует раз­
витию тимуса (и паращитовидных желез). Как
правило, состояние улучшается с возрастом,
вероятно, потому, что небольшое количество
ткани тимуса, которое развивается, в состоя­
нии до некоторой степени поддержать созре­
вание Т-клеток. С расширением скрининга
новорожденных для идентификации врожден­
ных иммунодефицитов было раскрыто много
других редких причин ТКИД.
Селективны й В -клеточны й дефицит
Самым распространенным кли н ическим
синдромом, вызванным блокированием со­
зревания В-клеток, является Х-сцепленная
агаммаглобулинемия (впервые описанная как
агаммаглобулинемия Брутона) . При этом за­
болевании пре - В-клетки костного мозга не
способны к экспансии, что приводит к вы­
раженному уменьшению или к отсутствию
зрелых В-лимфоцитов и Ig сыворотки . Это
заболевание обусловлено мутациями в гене,
кодирующем киназу, называемую тирозин­
киназой Брутона ( ВТК) , что приводит к на­
рушению выработки и функционирования
этого фермента. Этот фермент активируется
рецепторами пре - В - клетоки , передает сиг­
нал ы , которые с пособствуют выживанию,
п ролиферации и созреванию этих клеток.
Ген ВТК локализуется в Х-хромосоме. По­
этому женщины, несущие мутантны й аллель
ВТК в одной из своих Х-хромосом, являются
носителями этого заболевания , но заболева­
ет потомство мужского пола, которое насле­
дует аномальную Х-хромосому. П р имерно
у четверти пациентов с Х-сцепленной агам­
маглобулинемией развиваются также и ауто­
иммунные заболевания, в частности артрит.
Связь между иммунодефицитом и аутои мму­
н итетом кажется парадоксальной. Одни м из
возможных объяснений этой связи является
то, что ВТК способствует передаче сигналов
В - клеточных рецепторов и необходима для
толерантности В-клеток, поэтому дефектная
ВТК может привести к накоплению аутореак­
тивных В-клеток.
Дефекты активации
и функционирования лимфоцитов
М ножество иммунодефи цитных заболева­
ний вызвано мутациями, поражающими моле­
кулы, участвующие в активации лимфоцитов
(рис. 12.5).
Дефекты В -клеточных ответов
Дефектная выработка антител может быть
следствием аномалий В-клеток или хелперных
Т-клеток.
Х-сцепленный гипер-lgМ-синдром харак­
теризуется нарушением переключения изо­
типов (классов) тяжелых цепей В-клеток, так
что IgM является основным сывороточным
антителом, и дефицитом клеточно-опосредо­
ванного иммунитета против внутриклеточных
микробов. Заболевание вызвано мутациями
 ГЛАВА 12. ВРОЖДЕНН Ы Е И П РИО Б РЕТЕНН Ы Е ИММУНОДЕФИЦИТЫ

гена Х-хромосомы, кодирующего лиганд CD40 к инфекции, вызванной Pneumocystis jiroveci,

CD40L), белка хелперных Т-клеток, который
вязывается с C D40 В-клеток, ДК и макро­
фагов и опосредует Т-клеточно-зависимую
активацию этих клеток (см. главы 6 и 7). Не-
пособность к экспрессии функционально­
го CD40L приводит к дефектным реакция­
,ш зародышевого центра при Т -клеточно­
зависимых ответах В-клеток, поэтому наблю­
.:rается недостаточность гуморального иммуни­
тета с небольшим переключением изотипов Ig
1 отсутствием созревания аффинности. Кроме
того , наблюдается дефектная Т-клеточно­
зависимая активация макрофагов при клеточ­
но-опосредованном иммунитете . М альчики
с этим заболеванием особенно восприимчивы
грибку, который выживает в фагоцитах в от­
сутствие помощи Т-клеток. Аутосомно-рецес­
сивная форма гипер- IgМ-синдрома с феноти­
пом, аналогичным тому, который отмечается
при Х-сцепленном заболевании , наблюдает­
ся у и ндивидов с мутациями в C D40. Другая
аутосомно-рецесси вная форма гипер- I g М ­
синдрома, при которой отмечаются наруше­
ния гуморал ьного иммунитета, но нет дефек­
тов клеточного иммунитета, наблюдается у
индивидов с мутациями, поражающими фер­
мент дезаминазу, индуцируемую активаци­
ей (AI D), который участвует в переключении
изотипов В-клеток и созревании аффинности
(см. главу 7).

0 Антиген-nрезентирующая
клетка

Нейтрофильное
воспаление

Дефекты передачи
сигналов комплекса ТКР;
дефектная экспрессия
ГКГС 11 класса

____
М акрофаг
Акти вированн ы е
Акти вированн ый
(Т-клетки
..._ ___, макрофа г

Мутации в лиганде CD40

(Х-сцеnленный-гиnер-lg М
синдром ) ,
CD40
(аутосом но-рецессив ная
форма)

Мутации AID
(аутосо м ный
rиnep-lgM Селектив н ые
синдро м ) дефекты изотиnов lg

Рис. 1 2.5. Врожденные иммунодефициты, связанные с дефектами активации лимфоцитов и эффек­

торных функций.
Врожденные иммунодефициты могут быть вызваны генети ческими дефектами экспрессии молекул, не­
обходимых для презентации антигенов Т-клеткам, пе редачи сигналов антигенных рецепторов Т- или
В -лимфоцитов, активации В -клеток и макрофагов хелперными Т-клетками и дифференциации антитело­
п родуци рующих В-клеток. А. Примеры, указывающие на участки , в которых могут быть блокированы им­
мунные ответы
298 ГЛАВА 1 2. ВРОЖДЕ ННЫ Е И П РИО Б Р ЕТЕ ННЫ Е ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Генетические дефициты выработки от­ пазух, легких и кишечника. В большинстве

дельных изотипов lg являются довольно рас­
пространенными. Считают, что дефицит IgA
встречается примерно у 1 из 700 индивидов,
но у большинства пациентов он не вызыва­
ет клинических проблем, а у незначительной
их части приводит к инфекциям придаточных
случаев дефект, вызывающий эти дефициты,
неизвестен; в редких случаях дефициты могут
быть вызваны мутациями константных (С) об­
ластей тяжелых цепей lg.
Общий вариабельный иммунодефицит - это
гетерогенная группа заболеваний, которые

5 1---------...,,---------..,,---)
Заболевание Функциональные дефициты Механизм дефекта

- --
Х-сцепленный-гипер-lgМ синдром Дефекты зависимой от хелперных Т-клеток Мутации в лиганде CD40

-
активации В-клеток и активации макрофагов

Селективный дефицит lg Снижение или отсутствие выработки селективных " Мутации в генах lg
изотипов lg; восприимчивость к инфекциям · или неизвестные мутации
или отсутствие клинических проблем

Общий вариабельный Снижение уровней иммуноглобулинов, Мутации в рецепторах

иммунодефицит восприимчивость к бактериальным инфекциям факторов роста В-клеток,
костимуляторов

Дефектная экспрессия ГКГС Отсутствие экспрессии ГКГС 11 класса и нарушение Мутации в гене, кодирующем
11 класса: синдром «голых активации CD4• Т-клеток; дефектный факторы транскрипции,
лимфоцитов» клеточно-опосредованный иммунитет необходимые для экспрессии
и Т-клеточно-зависимый гуморальный иммунитет генов ГКГС 11 класса

-
Дефекты экспрессии и передачи Уменьшение количества Т-клеток или аномальное Мутации или делеции
сигналов комплекса Т-клеточных соотношение субпопуляций CD4+ и CD8+ ; в генах, кодирующих белки
рецепторов снижение клеточно-опосредованного иммунитета СDЗ, ZAP-70

Дефекты дифференцировки Снижение Т-клеточно-опосредованной активации Мутации в генах, кодирующих

Тh1 -клеток макрофагов; восприимчивость к инфекциям, IL-12, рецепторы IL- 1 2
вызванным атипичными микобактериями и интерферон у , STAT1
и другими внутриклеточными патогенами

Снижение Т-клеточно-опосредованных Мутации в генах, кодирующих

Дефекты дифференцировки воспалительных ответов;
Th 1 7-клеток SТАТЗ, IL-17, IL-17R
кожно-слизистый кандидоз, бактериальные
абсцессы кожи
1- --- - - -
Х-сцепленный лимфопролиферативны й Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром. Мутации в гене, кодирующем
синдром . Неконтролируемая ВЭБ-индуцированная SAP (адаптерный белок,
Неконтролируемая ВЭБ-индуцированная пролиферация В-клеток и активация ЦТЛ; участвующий в сигнальном
пролиферация В-клеток и активация ЦТЛ; дефектные функции естественных клеток­ пути лимфоцитов)
дефектные функции естественных клеток­ киллеров и ЦТЛ и антительные ответы
киллеров и ЦТЛ и антительные ответы

Рис. 12.5. Продолжение.

Б. На этом рисунке приведены некоторые врожденные иммунодефицитные нарушения. Следует отметить,
что аномалии экспрессии главного комплекса гистосовместимости 11 класса и передачи сигналов комплек­
са Т-клеточных рецепторов могут привести к дефектному созреванию Т-клеток (см. рис. 1 2.2), а также
к дефектной активации клеток, которые созревают, как показано здесь. AID - индуцируемая активацией
дезаминаза; CTL - цитотоксичный Т-лимфоцит; ВЭБ - вирус Эпштейн--Барр; IFNyR - рецептор I FN-y;
lg - иммуноглобулин; IL- 1 2R - рецептор IL- 1 2 ; МНС ( ГКГС) - главный комплекс гистосовместимости;
NK - естественная клетка-киллер; ZAP-70, ассоциированный с ½-цепью белок 70 кДа
 ГЛАВА 12. ВРОЖДЕН Н Ы Е И П РИО Б РЕТЕН Н Ы Е И М МУНОДЕФИ Ц ИТЫ
характеризуются недостаточными антитель­
ными ответами на инфекции и сниженными
уровнями IgG, IgA и иногда IgM сыворотке.
К причинам , лежащим в основе общего вари­
абельного иммунодефицита, относятся дефек­
ты в различных генах участвующих в созрева­
нии В-клеток и активации и взаимодействия
Т- и В-клеток. У некоторых пациентов отме­
чаются мутации в генах, кодирующих рецеп­
торы факторов роста В-клеток и костимулято­
ров, которые играют роль во взаимодействиях
Т- и В-клеток. У пациентов наблюдаются ре­
uидивирующие инфекции, аутоиммунные за­
болевания и лимфомы.
Д е ф е ктн а я а кти ва ция Т-л имфоци тов
Активации Т-клеток может препятствовать
ряд врожденных аномалий.
Синдром «голых лимфоцитов» - это забо­
_1евание, вызванное неспособностью экспрес­
сировать молекулы ГКГС I I класса вследствие
�,[ утаций в факторах транскри пции, кото­
рые в норме индуцируют экспрессию ГКГС
I I класса. Н апомним , что молекулы ГКГС
I I класса представляют пептидные антигены
для распознавания C D4 + Т-клетками, и это
распознавание имеет решающее значение для
созревания и активации Т -клеток. Заболева­
ние проявляется сильным уменьшением коли­
чества C D4+ Т-клеток из-за дефектного созре­
вания этих клеток в тимусе и недостаточной
активации клеток в периферических лимфо­
идных органах.
Редкие случаи селективного дефицита
Т -клеток вызван ы мутациями, поражающи­
ми различные сигнальные пути , а также ци­
токины и рецепторы , участвующие в диффе­
ренциации наивных Т -клеток в эффекторные
клетки . В зависимости от мутации и степени
дефекта у пациентов отмечается тяжел ый
дефицит Т -клеток или дефи цит определен­
ных звеньев Т-клеточно-опосредованного
иммунитета, таких как Тh l -клеточные от­
веты (ассоциированные с нетуберкулезными
микобактериальными инфекциями) и Th l 7-
ответы (ассоциированные с грибковыми
и бактериальными инфекциями). Эти дефек­
ты свидетельствуют о важности различных
299
путей активации Т-клеток, но это редкие за­
болевания .
Синдромы rемофагоцитарноrо лимфогисти­
оцитоза характеризуются системной, порой
угрожающей жизни , активацией иммунных
клеток, в том числе макрофагов, обычно в от­
вет на инфекции. Многие случаи гемофаго­
цитарного лимфогистиоцитоза возникают
как проявление ге нетических нарушений,
при которых цитотоксические CD8 + Т-клетки
и NK не способны к киллингу инфицирован­
ных вирусами клеток-мишеней. К таким слу­
чаям относятся пациенты с мутациями в гене,
кодирующем перфори н, а также с мутациями
в генах, которые кодируют белки , участвую­
щие в экзоцитозе гранул . Эти мутации при­
водят к стойким инфекциям , как правило ,
вирусным, и к избыточной выработке I FNy
Т-клетками и NK, что, в свою очередь, вызы­
вает избыточную активацию макрофагов. Не­
которые из этих в высокой степени активиро­
ванных макрофагов поглощают эритроциты ,
откуда происходит название этого синдрома.
Аномалии лимфоцитов,
ассоциированные с д ругими
за б олеваниями
Н екоторые системные заболевания, кото­
рые затрагивают множество систем органов,
и основные проявления которых не являются
иммунологическими, могут иметь компонент
иммунодефицита.
Синдром Вискотта-Олдрича характеризу­
ется экземой, снижением количества тром­
боцитов крови и иммунодефицитом. Это
Х-сцепленное заболевание вызвано мутацией
в гене, кодирующем белок, который связыва­
ется с различными адаптерными молекулами
и компонентами цитоскелета гемопоэтиче­
ских клеток. В связи с отсутствием этого белка
тромбоциты и лейкоциты не развиваются нор­
мально, имеют небольшой размер и не спо­
собны к нормальной миграции.
Атаксия-телеангиэктазия характеризуется
нарушениями походки (атаксия), сосудистыми
мальформациями (телеангиэктазия) и имму-
300 ГЛАВА 12. ВРОЖДЕННЫЕ И ПРИО Б РЕТЕННЫЕ И ММУНОДЕФИ Ц ИТЫ
нодефицитом. Заболевание вызвано мутаци­
ями в гене, продукт которого участвует в ре­
парации Д Н К. Дефекты этого белка приводят
к нарушению репарации Д Н К (например, во
время рекомбинации ген ных сегментов анти­
генных рецепторов) , что влечет за собой де­
фектное созревание лимфоцитов.
Терапия врожденных
имму нодефицитов
Терапия первичных и ммунодефицитов
зависит от заболевания. Если иммунная си­
стема не восстановлена, то на раннем этапе
жизни ТКИД фатален. Самым распростра­
ненным методом терапии является транс­
плантация гемопоэтических стволовых кле­
ток при условии тщательного подбора донора
и реципиента во избежание потенциально тя­
желой болезни <<трансплантат против хозяи­
на>>. П ри селективных В-клеточных дефектах
пациентам можно проводить внутри венные
инъекции пула IgG от здоровых доноров для
обеспечения пассивного иммунитета. Заме­
стительная терапия внутривенными Ig очень
(причина
Инфекция , вызванная в и русом
и ммунодеф и цита человека
Лечение рака облучен ием
и хим иотерап ией
Иммуносупресс ия при отторжен ии
трансплантата и воспал ительных
заболеван иях
Поражен ие костного мозга раком
(метастазы, лейкозы)
Белково-калорийная недостаточность
Удален ие селезенк и
На этом рисунке приведены самые распространенные причины приобретенных иммунодефицитных забо­
Рис. 1 2.6. Приобретенный (вторичный) иммунодефицит.
леваний, и показано, как они приводят к дефектам иммунных ответов
эффективна у пациентов с Х-сцепленной
агаммаглобулинемией . Н есмотря на то что
идеальным методом лечения всех врожден­
ных и ммунодефицитов является замена де­
фектного гена, при большинстве заболеваний
это остается отдаленной целью.
Есть данные об успешной ген ной терапии
пациентов с Х-сцепленным ТКИД; нормаль­
ный ген ус вводили в стволовые клетки кост­
ного мозга пациентов, которые затем обратно
трансплантировали пациентам. П ри необхо­
димости инфекции у всех пациентов с этими
заболеваниями лечат антибиотиками .
ПРИОБРЕТЕНН Е ( ВТОРИЧ Н Ы Е )
И М МУНОД ЕФИ Ц ИТЫ
Ч асто дефициты иммунной системы раз­
виваются вследствие аномалий, которые не
являются генетическими, а приобретены в те­
чение жизн и (рис. 12.6). Н аиболее тяжелой из
этих аномалий во всем мире является В И Ч ­
инфекция, рассматриваемая н иже. Самой ча­
стой причиной вторичных иммунодефицитов
в развитых странах является рак с вовлече-
I Механ изм
)
Истощение CD4• хелперных Т-клеток
Уменьшен ие в костном мозге кол и чества
предшественн и ков всех лейкоцитов
Истощен ие или нарушение функций
л и мфоцитов
Уменьшен ие участка развити я лейкоцитов
Нарушен ие обмена веществ и нгибирует
созреван ие и функции л и мфоцитов
Уменьшен ие фагоцитоза м и кробов
 ГЛАВА 1 2. ВРОЖДЕ Н Н Ы Е И П РИО Б РЕТЕННЫЕ И М МУНОДЕФИ Ц ИТЫ
нием костного мозга (лейкозы) и и ммуносу­
прессивная терапия. Лечение рака химиоте­
рапевтическим и препаратами и облучением
.\южет привести к поражению пролифериру­
ющих клеток, в том числе предшественников
.1ейкоцитов в костном мозге , и зрелых лим­
фоцитов, следствием чего является и ммуно­
.1ефицит. И ммуносупрессивные препараты,
применяемые для предотвращения отторже­
ния трансплантатов и для лечения воспали­
тельных заболеваний, в том числе некото­
рые новые средства (например, антагонисты
uитокинов, блокаторы молекул адгезии лей­
коцитов) , нацелены на снижение и м мунных
ответов. Поэтому иммунодефицит является
осложнением такого рода терапии. Белково­
калорийная недостаточность приводит к де­
фициту практически всех компонентов и м ­
.\1:унной системы и является частой причиной
в странах с широко распространенной бедно­
стью и недоеданием.
СИН Д РОМ ПРИОБРЕТЕННОГО
ИММУНОД Е Ф И ЦИТА
Несмотря на то что С П ИД был впервые
признан отдельной нозологической едини­
цей в 1 980-х годах, он стал самым пагубным
недугом в истории. С П ИД вызван инфекци­
ей В И Ч . По имеющимся оценкам, из 37 млн
В И Ч -и нфицированных и ндивидов во всем
мире примерно 70% п жи вают в Африке
и 20% - в Азии . Более 35 млн случаев смер­
ти обусловлены ВИ Ч/СП ИДом, причем еже­
годно умирает более 1 млн человек. Бьши раз­
работаны эффективные антиретровирусные
препараты , но и нфекция продолжает рас­
пространяться в тех регионах мира, где эти
препараты не являются широкодоступными,
и в некоторых странах Африки более 30% на­
селения являются В И Ч -инфицированным и .
В этом разделе описаны важные характери­
стики В И Ч , рассматривается , как этот вирус
инфицирует людей и какое заболевание он
вызывает. В завершение приводится краткий
обзор текущего статуса терапии и разработки
вакцины.
301
Вирус иммунодефицита человека
ВИЧ - это ретровирус, который инфициру­
ет клетки иммунной системы, преимущественно
CD4 + Т-лимфоциты, и вызывает прогрессиру­
ющее разрушение этих клеток. И нфекционная
частица В И Ч состоит из двух цепочек Р Н К
с капсидным белком, окруженных липидной
оболочкой , происходящей из инфицирован­
ных клеток организма хозяина, но содержащей
вирусные белки (рис. 12.7). Р Н К вируса коди­
рует структурные белки, различные ферменты
и белки, которые регулируют транскрипцию
вирусных генов и жизненный цикл вируса.
Жизненный цикл ВИЧ состоит из следую­
щих последовательных этапов: инфицирования
клеток, выработки ДНК-копии вирусной РНК
и ее интеграции в геном организма хозяина, экс­
прессии вирусных генов и репликации вирусных
частиц (рис. 12.8). В И Ч инфицирует клетки
посредством своего основного оболочечного
гликопротеина, называемого gp 1 20 (глико­
протеина с молекулярной массой 1 20 кДа} ,
который связывается с C D4 и с отдельными
хемокиновыми рецепторами клеток человека
(преимуществен но с CXCR4 и CCR5 ) . Основ­
ными типами клеток, которые экспрессируют
эти поверхностные молекулы и поэтому мо­
гут быть инфицированы В И Ч , являются CD4 +
Т-лимфоциты. Кроме того, вирус могут при­
обрести макрофаги и ДК в основном посред­
ством фагоцитоза. После связывания с кле­
точными рецепторами вирусная мембрана
сливается с цитоплазматической мембраной
клеток организма хозяина, и вирус проникает
в цитоплазму клеток. Здесь вирус освобожда ­
ется от оболочки с помощью вирусной проте­
азы , и высвобождается его РН К. Д Н К- копия
вирусной Р Н К синтезируется с помощью
вирусного фермента обратной транскрипта­
зы (процесс, характерный для всех ретрови­
русов) , и Д Н К и нтегрируется в Д Н К клетки
хозяина под действием фермента интегразы.
И нтегрированная вирусная Д Н К называется
провирусом. Если инфицированная Т -клетка
активируется посредством каких-либо внеш­
них стимуляторов, таких как другие инфек­
ционные м икроорганизмы или цитокины,
302 ГЛАВА 12. ВРОЖ ДЕН НЫЕ И П РИО Б РЕТЕННЫЕ ИММУНОДЕФИ Ц ИТЫ

клетка отвеч ает включ ением транскрипции последствием этого нормального защитного
множества собственных генов, а ч асто тем, ответа является то, что цитокины и процесс
что сама продуцирует цитокины. Негативным клеточ ной активации могут активировать про-

0
Матрикс
р17

.,,rffd,�"�J•,."',.,"A.;:f-- Хемокиновый
CD4 рецептор

g ag
LTR
pol

LTR LTR - длинный концевой повтор: интеграция вирусной ДНК в геном хозяина;
сайт связывания факторов транскрипции
gag-Pr55gag: импортирование в ядро вирусной ДНК
Роl-полимераза: кодирует ряд вирусных ферментов
Фактор инфекционности вируса

vpr Vpr - вирусный белок R (р1 5): способствует инфицированию макрофагов посред­
ством регулирования импортирования в ядро прединтеграционного комплекса ВИ Ч
tat - транскрипционный активатор (р14): способствует блокированию клеточного
цикла и усиливает транскрипцию интегрированной вирусной ДНК
rev rеv-регулятор экспрессии вирусных генов (р1 9): ингибирует сплайсинг вирусной
РНК и способствует экспорту не полностью сплайсированной вирусной РНК
V U Vpu - вирусный белок U: способствует дегрануляции CD4 и влияет
на высвобождение вириона
env Env - оболочечный белок gp1 60: расщепляется до gp1 20, который опосредует
связывание CD4 и хемокиновых рецепторов, и gp4 1 , который опосредует слияние
nef- негативный эффектор: способствует снижению экспрессии поверхностного
CD4 и ГКГС I класса; блокирует апоптоэ; усиливает инфекционность вируса
 ГЛАВА 12. ВРОЖДЕН Н Ы Е И ПРИОБРЕТЕ Н Н Ы Е ИММУНОДЕФ ИЦИТЫ 303

вирус , что приводит к выработке вирусных ми внутривенных наркотиков, посредством

Р Н К, а затем белков. После этого вирус спо­
обен образовывать коровую структуру, кото­
ая мигрирует в мембрану клетки , приобрета­
т липидную оболочку клетки хозяина, а затем
аспространяется как вирусная частица, гото­
вая инфицировать другие клетки. П ровирус
штегрированной Д Н К В И Ч может оставаться
.1атентным в инфицированных клетках в те­
чение нескольких месяцев и лет, скрытый от
1 �1мунной системы пациента (и даже от рас­
�tатриваемой н иже противовирусной тера­
пии). Считают, что макрофаги и фолликуляр-
ные хелперные Т-клетки являются важными
резервуарами вируса. В большинстве случаев
С П ИД вызван В ИЧ - 1 (то есть В И Ч типа 1 ) .
Родственный вирус, В И Ч -2, вызывает некото­
рые случаи заболевания.
Патогенез СП ИДа
СПИД развивается в течение многих лет, по
�ере того как латентный ВИЧ становится ак­
тивированным и разрушает клетки иммунной
системы.
Выработка вируса приводит к гибели ин­
фицированных клеток, а также к гибели не­
инфицированных л имфоцитов, последу­
ющим иммунодефицитам и клиническому
СП ИДу (рис. 12.9). В И Ч -инфекция приоб­
ретается при половых контактах, совместном
использовании зараженных игл потребителя-
трансплацентарной передачи и переливания
инфицированной крови или препаратов кро­
ви. После инфицирования может отмечаться
краткая острая виремия, при которой вирус
обнаруживается в крови , и организм хозяина
может отвечать как при легкой вирусной ин­
фекции, а у пациента наблюдаются такие не­
специфические симптомы , как лихорадка,
боль в теле и чувство общего недомогания.
Вирус инфицирует преимущественно C D4 +
Т - клетки на участках проникновения через
эпителий слизистой, в лимфоидных орга­
нах, таких как лимфатические узлы и в кро­
вотоке. В слизистых тканях на участках про­
никновения может отмечаться значительное
разрушение инфицированных Т -клеток. По­
скольку в этих тканях обитает большая часть
лимфоцитов орган изма и особенно Т-клеток
памяти, результатом локального разрушения
может быть значимый функциональный де­
фицит, который не отражается присутствием
в крови и нфицированных клеток или исто­
щении циркулирующих Т-клеток. ДК могут
захватывать вирус, когда он проникает через
эпителий слизистой и транспортировать его
в периферические лимфоидные органы, где
он инфицирует Т -клетки. Как описано выше,
в инфицированных клетках может быть акти­
вирован интегрированный провирус, что при­
водит к выработке вирусных частиц и распро­
странению и нфекции . В ходе ВИЧ-инфекции

Рис. 12.7. Структура и гены ВИЧ ( HIV).

А. На поверхности Т-клетки показан вирион ВИЧ-1 . ВИЧ-1 состоит из двух идентичных цепочек РНК (ви­
русный геном) и ассоциированных ферментов, включая обратную транскриптазу, интегразу и протеазу,
упакованных в конусообразную сердцевину, включающую капсидный белок р24 с окружающим матриксом
белка р 1 7 , и все это окружено фосфолипидной мембранной оболочкой, происходящей из клетки организма
хозяина. Закодированные вирусные оболочечные белки (gp41 и gp1 20) связываются с CD4 и хемокиновы­
ми рецепторами на поверхности клетки хозяина. Б. Геном HIV-1 состоит из генов, белки которых показаны
здесь в виде блоков, окрашенных в разные цвета. Некоторые гены содержат последовательности, которые
совпадают с последовательностями других генов, что изображено в виде перекрывающихся блоков, но
по-разному считываются РНК-полимеразой клетки хозяина. Одинаково окрашенные блоки, разделенные
линиями (tat, rev), означают гены, кодирующие последовательности которых разделены в геноме, и для
выработки функциональной информационной РНК им необходим сплайсинг РНК. Приведены основные
функции белков, закодированных различными вирусными генами. МНС (ГКГС) - главный комплекс ги­
стосовместимости. (А. Подготовлено на основе передней обложки книги The new face of AIDS. Science
272 : 1 841 -2 1 02, 1 996. Copyright Terese Winslow. Б. По материалам Greene W.C. AIDS and the immune system .
Copyright 1 993 Ь у Scientific American, lnc. Все права защищены)
304 ГЛАВА 12. ВРОЖДЕН НЫЕ И П РИО Б РЕТЕННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

основн ым источником инфекционных вирус­ инфицированных клеток. Активная экспрес­

ных частиц являются активированные CD4+ сия вирусных генов и выработка белков могут
Т-клетки. Как было указано выше, резервуа­ интерферировать с механизмом синтеза ин­
рами инфекции могут стать фолликулярные фицированных Т -клеток. Поэтому во время
хелперные Т-клетки и макрофаги , где вирус этого процесса Т-клетки, в которых протекает
может бездействовать и реактивироваться че­ репликация вируса, подвергаются киллингу.
рез несколько месяцев или лет. По-видимому, количество Т -клеток, потерян­
Истощение CD4 + Т-клеток при ВИЧ­ ных в ходе прогрессирования до С ПИДа, пре­
инфекции вызвано цитопатическим эффектом вышает количество инфицированных клеток.
вируса в результате выработки вирусных частиц Механизм этой потери Т -клеток до конца не
в инфицированных клетках, а также гибели не- выяснен.
Вирион ВИ Ч

Связывание
вириона с CD4
и хемокиновым
рецептором
Слияние мембраны ВИ Ч
с цитоплазматической
мембраной клетки хозяина;
проникновение вирусного
генома в цитоплазму
Цитоплазма­
тическая
мембрана gp1 20/

\
gp41
ВИ Ч

Хемокиновый

•
рецептор

•• •
CD4 0,9 0
_,,,,,,.;----:•
•
РНК геном Экспрессия

•••
ВИ Ч gp1 20/gp41
\ на клеточной

АЛ
поверхности;

l
почкование зрелого
вириона
Синтез провирусной ДНК,
опосредованный обратной
транскриптазой

, Активация цитокинов клетки;

транскрипция генома ВИЧ;
транспорт сплайсированных Коровая
и не сплайсированных структура ВИЧ
Интеграция РНК в цитоплазму
провируса
в геном клетки
хозяина

J j_
/ , Синтез белков ВИЧ;
сборка коровой
Ядро структуры вириона

Рис. 12.8. Жизненный цикл ВИЧ.

Показаны последовательные этапы воспроизводства ВИ Ч , от начального инфицирования клетки хозяина
до высвобождения новых частиц вируса (вирионов)
 ГЛАВА 1 2. ВРОЖ ДЕН Н Ы Е И П РИОБРЕТЕН Н Ы Е И ММУНОДЕФИ ЦИТЫ 305

Другие инфицированные клетки, такие как

J:K и макрофаги, также могут погибнуть, что
приводит к разрушению архитектуры лим­ Первичная
Дендритная
m�
фоидных органов. Множество исследований инфекция
клеток крови,
свидетельствует о том, что иммунодефицит слизистой

!
является следствием не только истощения
Т-клеток, но также и различных функцио­
нальных аномалий Т-лимфоцитов и других
�lfJgгю ртируемый
иммунных клеток (ДК и макрофагов) . Значе­ в лимфатические
узлы
ние этих функциональных дефектов не уста­ ---=�,:,,.,/""L
новлено, однако и потеря Т-клеток (сопрово­ Инфекци я,
ждаемая падением количества CD4+ Т-клеток
установленная
в лимфоидных
тканях
крови) остается самым надежным индикато­ (напр имер,
ром прогрессирования заболевания. в лимфатическом
узле)

Клинические признаки
В И Ч -инфекции и СП И Да Распространение
инфекции Виремия
Клиническое течение В ИЧ-инфекции ха­ по организму
рактеризуется несколькими фазами, заверша­
ясь иммунодефицитом (рис. 12. 10, А).
Острый ВИЧ-синдром. Вскоре после ин­
фицирования ВИЧ у пациентов может отме­
чаться слабовыраженное острое заболевание
с лихорадкой и чувством общего недомогания, Антитела ВИЧ-специфические
коррелирующее с начальной виремией. Через Иммунны й
ответ
к ВИЧ ЦТЛ
несколько недель симптомы проходят, и за­ Частичный контроль
болевание вступает в период клинической ла­ репликации вируса
тентности.
Латентность. Во время латентности могут
быть незначительные клинические отклоне­
ния, но обычно происходит прогрессирующая Установление хронической
инфекц ии;
потеря CD4 + Т-клеток в лимфоидных тканях Клиническая
латентность вирус преимущественно
и разрушение архитектуры этих тканей. Со в лимфоидных тканях;
низкий уровень выработки
временем начинает уменьшаться количество вируса

CD4+ Т-клеток крови, а когда их число пада­

ет ниже 200 клеток/мм3 (нормальный уровень
Рис. 1 2.9. Патогенез заболевания, вызванного
В ИЧ.
Другие
микробные

Развитие з аболев а ния, вызв а нного ВИ Ч , ассоци­

инфекции;

иров а но с распростра нением ВИ Ч от н ач ального

цитокины
Увеличение

уч астк а инфекции в лимфоидные тк а ни по все­

репликации вируса

му о рга низму . И ммунный ответ хозяин а временно

контролирует ост рую инфекцию, но не п редотвра ­
щает уст а новление хронической инфекции клеток
лимфоидных тк а ней. Цитокины, п родуцируемые спид
Разрушение

в ответ н а ВИ Ч и другие микроорга низмы, служат

лимфоидной ткани;

для усиления выработки ВИ Ч и прогрессиров а ния

истощение CD4•
Т-клеток

СПИД. ЦТЛ - цитотоксичные Т-лимфоциты

306 ГЛАВА 12. ВРОЖДЕННЫЕ И П РИО БРЕТЕННЫ Е ИММ У НОДЕФИЦИТЫ

примерно 1 500 клеток/мм3 ) , пациенты стано­
вятся восприимчивыми к инфекциям, и им
диагностируют СП ИД.
Клинический СПИД. СПИД прежде всего
вызывает повышение восприимчивости к ин­
фекциям и некоторым видам рака как следствие
иммунодефицита. П ациенты, не принимающие
антиретровирусные препараты, часто инфи­
цируются внутриклеточными микроорганиз­
мами, такими как вирусы, грибковый патоген
Pneumocystis jiroveci и нетуберкулезные мико­
бактерии, в норме всем этим инфекциям про­
тиводействует Т-клеточно-опосредованный
иммунитет. Многие из этих микроорганизмов
присутствуют в окружающей среде, но они не
инфицируют здоровых индивидов с интактной
иммунной системой. Поскольку эти инфек­
ции отмечаются у лиц с иммунодефицитом,
в организме которых микроорганизмы имеют
возможность установить инфекцию, эти типы
инфекций называются оппортунистически-
0 - Острый ВИ Ч-си ндром
П ервич н ая
_ Широкое распростране н ие вируса
н фе к ци
, м
06�•• "'"" ca qIO
ми. Может также произойти реактивация ла­
тентных вирусов, таких как цитомегаловирус
и ВЭБ, поскольку у пациентов со С ПИДом от­
мечаются дефектные ответы цитотоксических
Т-лимфоцитов (ЦТЛ) на вирусы. Даже когда
ВИЧ не инфицирует CD8 + Т-клетки, ЦТЛ­
ответы являются дефектными, вероятно, пото­
му, что для полных CD8+ ЦТЛ-ответов против
многих вирусов необходимы CD4 + хелперные
Т-клетки (основные мишени ВИЧ) (см. гла­
вы 5 и 6). Латентные вирусы, которые в нор­
ме контролируются ЦТЛ-ответами, реактиви­
руются у пациентов со С ПИДом и вызывают
тяжелые заболевания. Пациенты со С П ИДом
подвержены повышенному риску заражения
инфекциями, выз-ванными внеклеточными
бактериями, вероятно, вследствие нарушения
Т-клеточно-зависимых антительных ответов
на бактериальные антигены.
Кроме того, пациенты становятся вос­
приимчивыми к тем видам рака, которые
0
А нтитело

I I
::::: "' к оболочке
\
:
1 20 : 1 08
(

1 000
J
г-,
Оппортунистические
ин фе к ции t
1 07 �о -=­ - Антитело
:!}
'
к р24

""'"""��,Системные
о :s:
'- :,:
""""'" �
800 о :s: Вирус н ые
:,: er
$, ф частицы в плаз ме
1/ •
::; !!!
600 ::; .о
:s: :,:
1D
"' о
:,: с:;
:s: "
400 :т >,
:s: -

200 • 1 03
.. ..
о •
1 02
О 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 О 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Нед Годы Нед Годы

А. Переносимый с кровью вирус (виремия плазмы) обнаруживается вскоре после инфицирования и может
Рис. 1 2.1 0. Клиническое течение заболевания, вызванного ВИЧ.

сопровождаться системными симптомами, типичными для острого В И Ч -синдрома. Вирус распространяет­

ся в лимфоидные органы , но виремия плазмы падает до очень низких уровней (обнаруживаемых только
с помощью чувствительной полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой) и остается такой
в течение многих лет. Во время этого периода клинической латентности количество CD4+ Т-клеток посто­
янно уменьшается вследствие активной репликации вируса и разрушения Т-клеток в лимфоидных тканях.
По мере уменьшения количества CD4+ Т-клеток повышается риск инфекций и других клинических ком­
понентов СП И Д. Б. Величина и кинетика иммунных ответов, представленная в относительных условных
единицах. ЦТЛ - цитотоксичные Т-лимфоциты (воспроизведено с разрешения Pantaleo G . , Graziosi С.,
Fauci A.S. The immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection, New England Journal of Medicine
328:327-335, 1 993)
 ГЛАВА 12. ВРОЖ ДЕННЫЕ И ПРИО Б РЕТЕННЫЕ И ММУНОДЕФИ Ц ИТЫ
вызваны онкогенными вирусами. Двумя са-
1ыми распространенными типами рака явля­
тся В-клеточные лимфомы, вызванные ВЭБ,
1 опухоль мелких кровеносных сосудов, на­
зываемая саркомой Капоши, которая вызвана
rерпесвирусом. У пациентов с запушенным
СП ИДом часто отмечается синдром истоще­
ния (вастинг-синдром) со значительной по­
�ерей массы тела, вызванный изменением ме­
�аболизма и снижением потребления калорий.
.Jеменция, которая развивается у некоторых
:1ациентов со С П ИДом, по-видимому, вызва­
на инфицированием макрофагов (микрогли­
а."IЬных клеток) головного мозга.
Клиническое течение В И Ч-инфекции
ильно изменилось с внедрением эффектив­
ной антиретровирусной медикаментозной те­
рапии. При адекватном лечении у пациентов
отмечается замедление прогрессирования за­
болевания, уменьшение оппортунистических
инфекций и значительное снижение частоты
возникновения рака и деменции.
Иммунный ответ на ВИЧ неэффективен в от­
ношении распространения вируса и его патоло­
гических эффектов. Инфицированные паци­
енты вырабатывают антитела и ЦТЛ против
вирусных антигенов, и ответы способствуют
ограничению раннего, острого В И Ч-синдрома
см. рис. 12.10, Б). Но эти иммунные ответы ,
как правило, не предотвращают прогресси­
рование заболевания. Антитела к оболочеч­
ным гликопротеинам , таким как gp 1 20, мо­
гут быть неэффективны и, поскольку вирус
быстро мутирует в область gp 1 20, которая яв­
ляется мишенью большинства антител. ЦТЛ
часто неэффективны при киллинге инфици­
рованных клеток, так как вирус ингибирует
экспрессию молекул ГКГС I класса инфици­
рованными клетками. Иммунные ответы на
ВИЧ могут парадоксальным образом стиму­
лировать распространение инфекции. По­
крытые антителами вирусные частицы могут
связываться с Ре-рецепторами макрофагов
и ФДК в лимфоидных органах, увеличивая
проникновение вируса в эти клетки и созда­
вая дополнительные резервуары инфекции.
Если ЦТЛ способны осушествить киллинг ин­
фицированных клеток, мертвые клетки могут
307
быть элиминированы макрофагами, которые
могут мигрировать в другие ткани и распро­
странять инфекцию. Инфицируя иммунные
клетки и препятствуя их функционированию,
вирус способен предотвратить собственную
эрадикацию.
Небольшая часть пациентов контролирует
ВИЧ-инфекцию без терапии; таких индивидов
часто называют элитными контроллерами, или
долгосрочными непрогрессорами.
Есть огромная заинтересованность в опре­
делении генов, которые могут защищать этих
индивидов, поскольку выявление этих ге­
нов может подсказать методы терапии. По­
видимому, защитным является наличие не­
которых НLА-аллелей, таких как H LA- B57
и HLA-B27, возможно, потому, что эти мо­
лекулы HLA особенно эффективно презенти­
руют пептиды В И Ч CD8 + Т-клеткам. Кроме
того, известным полиморфизмом, особенно у
жителей Северной Европы, является делеция
32 пар оснований в гене CCR5. В редких случа­
ях у индивидов с гомозиготной формой этого
полиморфизма отсутствует функциональный
CCR5, что обусловливает полную резистент­
ность этих индивидов к ВИЧ-инфекции.
Стратегии терапии и вакц ина ц ии
В настоящее время лечение СПИДа направ­
лено на контроль репликации ВИЧ и инфек­
ционных осложнений заболевания. Теперь на
ранней стадии течения инфекции применяют
комбинации препаратов, блокирующие актив­
ность ферментов вируса обратной транскрип­
тазы, протеазы и интегразы. Этот терапевти­
ческий подход называется комбинированной
антиретровирусной терапией. В сообществах
с широкой доступностью антиретровирус­
ной терапии оппортунистические инфекции
(например, вызванные грибком Pneumocystis)
и некоторые опухоли (например, саркома Ка­
поши, лимфома, индуцированная ВЭБ), кото­
рые в прошлом были тяжелыми осложнения­
ми, теперь редко наблюдаются у пациентов со
С ПИДом.
Действительно леченые пациенты живут
довольно долго и умирают от сердечно-сосу-
308 ГЛАВА 12. ВРОЖДЕННЫЕ И П РИО Б РЕТЕНН Ы Е ИММУНОДЕФИ ЦИТ Ы
дистых и других заболеваний, которые пора­
жают также и людей, стареющих без ВИЧ (од­
нако у пациентов вследствие ВИЧ -инфекции
может наблюдаться ускоренное старение по
неизвестным причинам) . Даже эти высокоэф­
фективные препараты не приводят к полной
эрадикации В И Ч -инфекции. Вирус способен
мутировать свои гены, что обусловливает его
резистентность к применяемым препаратам ,
а резервуары латентного вируса (например,
в лимфоидных тканях) могут быть недосяга­
емыми для этих препаратов. Для пациентов,
резистентных к старым противовирусным
препаратам, разработаны средства, кото­
рые ингибируют проникновение и слияние
вируса.
Скорее всего, для контроля над ВИЧ­
инфекцией во всем мире необходима разработ­
ка эффективных вакцин. Вероятно, успеш­
ная вакцина должна индуцировать высокие
титры нейтрализующих антител ш ирокого
спектра действия , которые смогут распозна­
вать изоляты разнообразных вирусов, и силь­
ный Т -клеточ ный ответ, а также мукозный
иммунитет. О казалось, что нелегко достичь
всех этих целей с помощью имеющихся на
сегодняшний день стратегий вакцинации.
Высокая мутабельность вируса позволяет ему
мутировать, уклоняясь от большинства ней­
трализующих антител ; задача текущей стра­
тегии вакцинации заключается в создании
иммуногенов, которые приводят к выработке
нейтрализующих антител широкого спектра
действия. Эта цель до сих пор не достигнута,
испытания вакцины против ВИЧ оказались
неудачными.
РЕЗЮ М Е
И ммунодефицитные заболевания вызваны
дефектами различных компонентов иммун­
ной системы, которые приводят к повыше­
нию восприимчивости к инфекциям и неко­
торым видам рака. Врожденные (первичные)
иммунодефицитные заболевания вызваны
генетическими аномалиями. П риобретенные
(вторичные) иммунодефициты являются след­
ствием инфекций , рака, нарушения питания
и других состояний, которые оказывают не­
благоприятное воздействие на клетки и ммун­
ной системы.
ТКИД возникает в результате блокирова­
ния созревания лимфоцитов. Он может быть
вызван мутациями в ус-цепи цитокиновых ре­
цепторов, которые уменьшают управляемую
посредством I L-7 пролиферацию незрелых
лимфоцитов, мутациями ферментов, участву­
ющих в метаболизме пуринов, и другим и де­
фектами созревания лимфоцитов.
Дефекты селективного созревания В-клеток
отмечаются при Х-сцепленной агаммаглобу­
линемии, вызванной аномалиями ферментов,
участвующих в соз евании В-клеток ( ВТК),
а дефекты селективного созревания Т -клеток -
при синдроме Ди Джорджи, при котором не
происходит нормального развития тимуса.
Некоторые иммунодефицитные заболева­
ния вызваны дефектами активации лимфоци­
тов. Х-сцепленный гипер- lgМ-синдром вы­
зван мутациями в гене, кодирующем лиганд
CD40, что приводит к дефектным, зависимым
от хелперных Т-клеток В-клеточным ответам
(например, переключения классов тяжелых
цепей lg) и Т-клеточно-зависимой активации
макрофагов. Синдром <<голых лимфоцитов>>
вызван снижением экспрессии белков ГКГС
1 1 класса, что приводит к нарушению созрева­
ния и активации C D4+ Т-клеток.
СП ИД вызван ретровирусом В И Ч , кото­
рый инфицирует C D4 + Т-клетки, макрофаги
и ДК с помощью оболочечного белка (gp 1 20),
связывающегося с C D4 и хемокиновыми ре­
цепторами. Вирусная РН К обратно транскри­
бируется, и образующаяся Д Н К интегрирует­
ся в геном организма хозяина, где она может
быть активирована и способна контролиро­
вать продуцию вируса. Во время этого про­
цесса репликации вируса инфицированные
клетки погибают, и гибель клеток иммунной
системы является главным механизмом , по­
средством которого вирус вызывает иммуно­
дефицит.
Клиническое течение В И Ч - и нфекции
обычно состоит из острой виремии, клини­
ческой латентности с прогрессирующим раз­
рушением C D4 + Т-клеток и лизисом лим-
 ГЛАВА 1 2. ВРОЖДЕННЫЕ И П РИО Б РЕТЕННЫЕ И ММУНОДЕФИ Ц ИТЫ

идных тканей, и заканчивается СП ИДом, гда - к деменции. Лечение В И Ч-инфекции

.. тяжелым иммунодефицитом, который при­ направлено на создание препятствий жизнен­
зо..1ит к оппортунистическим инфекциям , ному циклу вируса. Продолжается разработка
екоторым видам рака, потере веса, а ино- вакцины.
О П Р О С Ы Д Л Я О D С У Ж Д Е Н VI Я
Назовите самые распространенные клини­ 4. Как ВИЧ инфицирует клетки и как проис­
ко-патологические проявления иммуноде­ ходит его репликация в инфицированных
фицитных заболеваний. клетках?
Назовите некоторые белки , поражаемые 5 . Назовите основные клинические проявле­
мутациями, которые могут блокировать со­ ния запушенной ВИЧ-инфекции и опиши­
зревание Т- и В-лимфоцитов при иммуно­ те патогенез этих проявлений.
дефицитных заболеваниях человека.
Назовите некоторые мутации , которые
могут блокировать активацию эффектор­
ных функций зрелых C D4 + Т- и В-клеток
и опишите клинико-патологические по­
следствия этих мутаций.
;
: РЕ К ОМЕН ДУ ЕМА Я ЛИ Т ЕР А Т У Р А
П риведенные ниже ссылки - это реко­
мендации для студентов, заинтересованных
в утлубленном изучении отдельных областей
иммуноло гии. Список литературы не претен­
дует на то, чтобы быть всеобъемлющим и пол­
ным в отношении тем и авторов.
ГЛАВА 1
Общее вв еде ни е и ос новы
иммунологии
1 . Burnet F. M . : А modifcation of Jerne's theory
of antibody production using the concept of
clonal selection, Australian Journal of Science
20:67-69, 1 957.
2. Jerne N . К . : The natural-selection t heory
of antibody formation , Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United
States of America 4 1 :849-857, 1 955.
3. Silverstein А. М . : Paul Ehrlich's receptor
immunology: the magnificent obsession, New
York, 200 1 , Academic Press.
Лимфоци ты : цикл развития
и функции
J . Roederer М . , Quaye L., Mangino М . , et al. :
Те genetic arcbltecture of the human immune
system: а Ьioresource for autoimmunity and
disease pathogenesis, Cell 1 6 1 :387-403, 20 1 5 .
2. Surh C.D., Sprent J.: Homeostasis of naive and
memory Т cells, I mmunity 29:848-862 , 2008.
Кл етки и ткани иммунной с и стемы
1 . Boehm Т. : Tymus development and function,
Current Opinion in Immunology 20: 1 78-
1 84, 2008.
2. Bronte V. , Pittet M .J . : The spleen in local and
systemic regu]ation of immunity, I mmunity
39:806-8 1 8 , 20 1 3.
М играция лимфоци тов
1. Masopust D., Schenkel J.M.: The integration of
Т cell migration, differentiation and function,
Nature Reviews Immunology 13:309-320, 2013.
310
ГЛАВА 2
Патте рн- распознающи е ре цепто ры
и их лиганды
1 . Blasius A.L., Beutler В . : I ntracellular toll-like
receptors, Immunity 32: 305-3 1 5, 20 1 0.
2. Broz Р., Dixit V.: I nflammasomes: mechanisms
of assemЬly, regulation and signaling, Nature
Reviews Immunology 1 6:407-420, 20 1 6.
3. Brubaker S.W. , Bonham К.S. , Zanoni I., Ka­
gan J .C.: I nnate :mmune pattern recognition:
а cell Ьiological perspective, Annual Review of
Immunology 33: 257-290, 20 1 5 .
4. Chen G . , Shaw М . Н . , Кim Y.G . , Nufiez G.:
Nod-like receptors: role in innate immunity
and infiammatory disease, Annual Review of
Pathology 4:365-398, 2009.
5. Chen Q., Sun L., Chen Z.J . : Regulation and
function of the cGAS-STING pathway of
cytosolic DNA sensing, Nature I mmunology
1 7: 1 1 42- 1 1 49, 20 1 6 .
6. Pandey S., Kawai Т., Akira S.: MicroЬial
sensing Ьу Toll-like receptors and intracellular
nucleic acid sensors, Cold Spring Harbor
Perspectives in Biology 7, 20 1 4:а0 1 6246.
7. Yin Q . , Fu Т-М , Li J . , Wu Н . : Structural
Ьiology of i nnate immunity, Annual Review of
Immunology 33: 393-4 1 6, 20 1 5 .
Кл етки врожде нной иммунной
с и стем ы
1 . Colonna М . : I nnate Lymphoid cells: diversity,
plasticity, and unique functions in immunity,
Immunity 48: 1 1 04- 1 1 1 7 , 20 1 8.
2. Flannagan R. S . , Jaumouille V., Grinstein S. :
The cell Ьiology of phagocytosis, Annual
Review of Pathology: Mechanisms of Disease
7:6 1 -98, 20 1 2.
3. Ginhoux F., Guilliams М . : Tissue-resident
macrophage ontogeny and homeostasis,
Immunity 44:439-449, 20 1 6.
4. Gordon S. : Phagocytosis: an immunoblologic
process, Immunity 44:463-475 , 20 1 6.

- Юоsе C.S.N., Artis D.: Innate lymphoid
cells as regulators of immunity, infiammation
and tissue homeostasis, Nature Immunology
17:765-774, 2016.
6. Lanier L.L.: NK cell recognition, Annual Re­
view of Immunology 23:225-274, 2005.
icolas-Avila J.A., Adrover J.M., H idalgo А.:
Neutrophils in homeostasis, immunity and
cancer, I mmunity 46: 1 5-28, 20 17.
Selsted М.Е., Ouellette A.J.: Mammalian de­
fensins in the anti-microblal immune response,
Nature Immunology 6:551 -557, 2005.
9. Varol С., M ildner А., Jung S.: Macrophages:
development and tissue specialization, AnnuaJ
Review of lmmunology 33 :643-675, 20 1 5.
10. l Vivier Е., Artis D., Colonna М., et al. : Innate
lymphoid cells: 1 0 years on. Cell 174: 1 054-
1066, 20 1 8.
1 1. l Vivier Е., Tomasello Е., Baratin М., et al.:
Functions of natural killer cells, Nature Im­
munology 9:503-510, 2008.
Острое воспал ение
l . Ley К., Laudanna С., Cybulsky М.1., et
al.: Getting to the site of inflammation: the
leukocyte adhesion cascade updated, Nature
Reviews lmmunology 7:678-689, 2007.
2. Rock К.L., Latz Е., Ontiveros F., et al.: Те
sterile inflammatory response, Annual Review
of lmmunology 28:32 1 -342, 20 1 0.
3. Sokol C.L., Luster А. ·.: Те chemokine system
in innate immunity, Cold Spring H arbor
Perspectives in Вiology 7: 1 - 1 8 , 20 1 5.
4. Zlotnik А., Yoshie О.: Те chemokine
superfamily revisHed , Immunity 36:705-
7 1 6, 20 1 2.
Противовирус ны й врожденны й
иммунитет
1 . Юotman М.Е., Chang T.L.: Defensins in
innate antiviral immunity, Nature Reviews
Immunology 6:447-456, 2006.
2. Pichlmair А., Reis е Sousa С.: I nnate recogni­
tion of viruses, Immunity 27:370-383, 2007.
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
Дру гие функции врожденного
иммунитета
1 . Iwasaki А., Medzhitov R.: Control of adaptive
immunity Ьу the innate immune system,
Nature Immunology 1 6:343-353, 20 1 5.
З аболевания врожденного
иммунитета
1 . Angus D.C., van der Poll Т.: Severe sepsis
and septic shock, New England Journal of
Medicine 369: 840-85 1 , 20 1 3.
2. Manthiram К., Zhou Q., Aksentijevich 1.,
Kastner D.L.: Те monogenic autoinfiammatory
diseases defne new pathways i n human
innate immunity and inflammation , Nature
Immunology 1 8 :832-842, 20 1 7.
ГЛАВА З
Дендритные клетки п ри захвате
и п резентации антигенов
1. Anderson D.A . , M urphy К.М., Brise­
neo C.G.: Development, diversity, and func­
tion of dendritic cells in mouse and human,
Cold Spring Harbor Perspectives in Biology
Sept 27:а0286 13, 2017.
2. Bousso Р.: T-cell activation Ьу dendritic cells in
the lymph node: lessons from the movies, Na­
ture Reviews lmmunology 8:675-684, 2008.
3. Collin М., M cGovern N., Haniffa М.: H uman
dendritic cell subsets, Immunology 1 40:22-
30, 20 13.
4. Merad М., Sathe Р., Helf J., et al.: Те dendritic
ceU lineage: ontogeny and function of dendritic
cells and their subsets in the steady state and
inflamed setting, Annual Review of lmmunol­
ogy 3 1 :563-604, 2013.
5. Mildner А., Jung S. : Development and func­
tion of dendritic cell subsets, Immunity
40:642-645 , 2014.
6. Murphy Т.L., Grajales-Reyes G.E., Wu Х, et
al.: Transcriptional control of dendritic cell
 РЕКОМЕНДУЕМАЯ Л ИТЕРАТУРА
development, Annual Review I mmunology
34:93- 1 1 9, 20 1 6.
7. Shortman К., Sathe Р., Vremec D., et al.: Plas­
macytoid dendritic cell development, Advances
in lmmunology 1 20: 1 05- 1 26, 2013.
Структура генов главно го
комплекса гистосовместимости,
молекул главно го комплекса
гистосовместимости и комплексов
пептид- главный комплекс
гистосовместимости
1 . Bjorkman P.J., Saper М .А., Samraoui В.,
et al.: Structure of the human class 1
histocompatiЬility antigen HLA-A2, Nature
329:506-5 1 2, 1 987.
2. Horton R., Wilming L., Rand V., et al.: Gene
map of the extended human мне, Nature
Reviews Genetics 5:889-899, 2004.
3. Kaufman J.: Unfnished business: evolution of
the мне and the adaptive immune system
of jawed vertebrates, Annual Review of
l mmunology 36:383-409, 20 1 8.
П роцессин г белковых анти генов
и ассоциированная презентация
белковых анти генов
1. Basler М ., Кirk C.J., Groettrup М . : Те
immunoproteasome in antigen processing
and other immunological functions, eurrent
Opinion in lmmunology 25:74-80, 20 1 3.
2. Blum J.S., Wearsch Р.А., eresswell Р.:
Pathways of antigen processing, Annual
Review of lmmunology 3 1 :443-473, 20 1 3.
3. Roche Р.А., Furuta К.: Те ins and outs of
МН е class 1 1-mediated antigen processing and
presentation, Nature Reviews I mmunology
1 5: 203-2 1 6, 20 1 5.
4. Van de Weijer M.L., Luteijn R.D., Wiertz E.J.:
Viral irnmune evasion: lessons in мне class 1
antigen presentation, Seminars in l mmunology
27: 1 25- 1 37, 20 1 5.
П ерекрестная презентация
1 . Вlander J. M . : Regulation of the cell Ьiology of
antigen cross-presentation, Annual Review of
I mmunology 36:7 1 7-753, 20 1 8.
2. eruz F.M., eolbert J.D., Merino Е., et al.: Те
Ьiology and underlying mechanisms of cross­
presentation of exogenous antigens on М Н е- 1
molecules, Annual Review of l mmunology
35: 1 49- 1 76, 20 1 7.
3. Schuette V., Burgdorf S.: Те ins-and-outs of
endosomal antigens for cross-presentation,
eurrent Opinion in I mmunology 26:63-
68, 20 1 4.
Н еклассическая презентация
анти генов
1 . Adams E.J., Luoma А.М . : Те adaptaЬle major
histocompatibllity complex (М Не) fold:
structure and function of nonclassical and
мне class 1-like molecules, Annual Review
of lmmunology 3 1 :529-56 1 , 20 13.
2. eohen N .R., Garg S., Brenner М.В.: Antigen
presentation Ьу eD 1 : lipids, Т cells, and NKT
cells in microblal immunity, Advances in
I mmunology 1 02: 1 -94, 2009.
ГЛАВА 4
Структура и функции антител
1 . eorti D., Lanzavecchia А.: Broadly
neutralizing antiviral antibodies, Annual
Review of l mmunology 3 1 :705-742, 20 1 3.
2. Fagarasan S.: Evolution, development,
mechanism and function of lgA in the gut,
eurrent Opinion in I mmunology 20: 1 70-
1 77, 2008.
3. Law М., Hengartner L.: Antibodies against
viruses: passive and active immunization,
eurrent Opinion in I mmunology 20:486-
492, 2008.

Структура и функции Т-клеточных
рецепторов антигенов
Кlein L., H interberger М., Wirnsberger G.,
et а!.: Antigen presentation in the thymus
for positive selection and central tolerance
induction, N ature Reviews I mmunology
9:833-844, 2009.
Kuhns M.S., Davis М.М., Garcia К.С.:
Deconstructing the form and function of
the TCR/CD3 complex, I mmunity 24: 1 33-
1 39, 2006.
3. Rossjohn J., Gras S., Miles J.J., et al.: Т cell
antigen receptor recognition of antigen­
presenting molecules, Annual Review of
I mmunology 33: 1 69-200, 20 1 5.
4. Rudolph M.G., Stanfeld R.L., Wilson I .A.:
H ow TCRs Ьind M HCs, peptides, and
coreceptors, Annual Review of I mmunology
24:4 1 9-466, 2006.
Развитие В - и Т-лимфоцитов
1 . Boehrn Т., Swann J.B.: Origin and evolution of
adaptive immunity, Annual Review of Animal
Bioscience 2:259-283, 20 1 4.
2. Кlein L., Kyewski В., Allen Р.М., et al.:
Positive and negative selection of the Т cell
repertoire: what thymocytes see (and don't
see), Nature Reviews I mmunology 1 4:377-
39 1 , 20 1 4.
3. Lo W.L., Allen Р.М.: · elf-peptides in TCR
repertoire selection and peripheral Т cell
function, Current Topics in Microblology and
Immunology 373 :49-67, 20 1 4.
4. Reth М., Nielsen Р.: Signaling circuits in early
B-cell development, Advances in I mmunology
1 22: 1 29- 1 75, 20 1 4.
5. Stritesky G.L., Jameson S.C., Hogquist К.:
Selection of selfreactive Т cells in the thymus,
Annual Review of I mmunology 30:95-
1 14, 20 1 2.
6. Taniuchi I., Ellmeier W.: Transcriptional and
epigenetic regulation of CD4/CD8 lineage
choice, Advances in I mmunology 1 1 0 : 7 1
1 1 0, 20 1 1.
РЕКОМЕНДУЕМАЯ Л ИТЕРАТУРА
ГЛАВА S
Антигенное распознавание
Т-клетками и костимуляция
1 . Chen L., Flies D.B.: Molecular mechanisms of
Т cell co-stimulation and co-inhiЬition, Nature
Reviews I mmunology 1 3 :227-242, 20 1 3.
2. Esensten J . Н . , Helou У.А. , Chopra G.,
Weiss А. , Bluestone J.A.: CD28 costimulation:
from mechanism to therapy, I mmunity
44:973-988, 20 1 6.
3. Fooksman D.R., Yardhana S., Vasiliver­
Shamis G., et а!.: Functional anatomy of Т
cell activation and synapse formation, Annual
Review of lmmunology 28:79- 1 05, 20 1 0.
4. Huppa J.B., Davis М.М.: Те interdisciplinary
science of Т-cell recognition, Advances in
I mmunology 1 1 9: 1 -50, 20 1 3.
5. Malissen В., Bongrand Р.: Early Т cell
activation: integrating Ьiochemical, structural,
and Ьiophysical cues, Annual Review of
Immunology 33:539-56 1 , 20 1 5.
Б иохимические сигналы при
активации Т- клеток
1 . Chakraborty А. , Weiss А. : I nsights into
the initiation of TCR signaling, Nature
I mmunology 1 5: 798-807, 20 1 4.
2. Gallo Е.М., Cante-Barrett К., Crabtree G.R.:
Lymphocyte calcium signaHng from mem­
brane to nucleus, Nature I mmunology 7:25-
32, 2006.
3. M alissen В., Gregoire С., Malissen М., et al.:
Integrative Ьiology of Т cell activation, Nature
I mmunology 1 5 :790-797, 2014.
Функциональные ответы
на активацию Т-клеток
1 . Boyman О., Sprent J.: Те role of interleukin-2
during homeostasis and activation of the im­
mune system, Nature Reviews I mmunology
12: 180- 190, 20 12.
 РЕКОМЕНДУЕМАЯ Л ИТЕРАТУРА
2. Kumar В.У., Connore Т.J., Farber D.L.: H u­
man Т cell development, localization, and
function throughout life, Immunity 48:202-
2 13, 20 18.
3. Zhu J., Yamane Н . , Paul W. E.: Diffe­
rentiation of effector C D4 Т cell populations,
Annual Review of I mmunology 28 :445-
489, 20 1 0.
Т-клетки памяти
1. Farber D.L., Netea M.G., Radbruch А., Ra­
jewsky К., Zinkernagel R.M.: Imrnunologi­
cal memory: lessons from the past and а look
to the future, Nature Reviews I mmunology
16: 124- 128, 201 6 .
2 . Mueller S . N . , Mackay L.К.: Tissue-resident
memory Т cells: local specialists in immune
defence, Nature Reviews I mmunology 16:79-
89, 20 16.
3. Pepper М., Jenkins М.К.: Origin of C D4 +
effector and central memory Т cells, Nature
Immunology 1 2:467-47 1, 20 1 1 .
4. Sallusto F., Lanzavecchia А.: Heterogeneity of
CD4+ memory Т cells: functional modules for
tailored immunity, European Journal of Im­
munology 39:2076-2082, 2009.
5. Sprent J., Surh C.D.: Normal Т cell homeosta­
sis: the conversion of naive cells into memory­
phenotype cells, Nature Immunology 12:478-
484, 20 1 1.
Миграци я Т- клеток
1 . Bajenoff М . , Egen J.G., Qi Н ., et al.:
Highways, byways and breadcrumbs: directing
lymphocyte trafc in the lymph node, Trends in
I mmunology 28:346-352, 2007.
2. Bromley S.К., Mempel T.R., Luster A.D.:
Orchestrating the orchestrators: chemokines
in control of Т cell trafc, Nature I mmunology
9:970-980, 2008.
3. Masopust D., Schenkel J.M.: Те integration
of Т cell migration, differentiation and
function, Nature Reviews I mmunology 1 3:309
320, 20 1 3.
ГЛАВА б
Суб популяции CD4+ хелперных
Т- клеток
1. Annunziato F., Romagnani S.: Heterogeneity
of human effector C D4+ Т cells, Arthritis Re­
search and Terapy 1 1 :257-264, 2009.
2. Gordon S., Martinez F.O.: Alternative activa­
tion of macrophages: mechanisms and func­
tions, I mmunity 32:593-604, 20 1 0.
3. Kanno У., Golnaz У., Hirahara К., et al. :
Transcriptional . nd epigenetic control of Т
helper cell specifcation: molecular mechanisms
underlying commitment and plasticity, Annual
Review of l mmunology 30: 707-73 1 , 20 1 2.
4. Korn Т., Bettelli Е., Oukka М., et al. : I L- 17
and Т Н 17 cells, Annual Review of I mmunol­
ogy 27:485-5 17, 2009.
5. Murphy К.М., Stockinger В. : Effector Т cell
plasticity: fiexibility in the face of changing
circumstances, Nature Immuno!ogy 1 1 :674-
680, 20 10.
6. O' Shea J.J., PauJ W. E . : Mechanisms un­
derlying lineage commitment and plasticity
of helper CD4+ Т cells, Science 327: 1 098-
1 1 02, 20 10.
7. Pulendran В., Artis D.: New paradigms in
type 2 immunity, Science 337 :43 1 -435, 20 1 2.
8. Stockinger В., Omenetti S.: Те dichotomous
nature of T helper 17 cells, Nature Reviews Im­
munology 17:535-544, 20 17.
9. Yan Dyken S.J., Locksley R.M.: Interleukin-4-
and interleukin- 1 3-mediated alternatively
activated macrophages: roles in homeostasi
and disease, Annual Review of I mmunology
3 1 :317 -:- 343, 2013.
1 0. l Walker J.A., McKenzie A.N .J. : Т2 cell devel­
opment and function, Nature Reviews I mmu­
nology 18: 1 2 1 - 133, 20 18.
1 1. l Zhu J., Yamane Н., Paul W.E.: Differentiation
of effector C D4 Т cell populations, Annual Re­
view of l mmunology 28:445-489, 20 1 0.

соа+ цитотоксичные Т-лимфоциты
1. Kaech S.M., Cui W.: Transcriptional con­
trol of effector and memory CD8 + Т cell
differentiation, Nature Reviews I mmunology
12:749-761, 20 1 2.
2. Williams М.А., Bevan M.J . : Effector and
memory CTL differentiation, Annual Review
of Imrnunology 25: 17 1 - 192, 2007.
3. Zhang N., Bevan M .J . : CD8( + ) Т cells: foot
soldiers of the immune system, I mmunity
35: 1 6 1 - 1 68, 201 1.
ГЛАВА 7
Антительные ответы, зависимые от
хелперных Т-клеток
1 . Gonzalez S.F., Degn S.E., Pitcher L.A., et al.:
Trafcking of B cell antigen in lymph nodes, An­
nual Review of lmrnunology 29: 2 1 5-233, 20 1 1.
2. Goodnow С.С., Vinuesa C.G., Randall К.L.,
et al.: Control systems and decision making
for antibody production, Nature I mrnunology
1 1 :68 1 -688, 2010.
3. Heesters В.А., Myers R.C., Caпoll М .С.: Fol­
licular dendritic cells: dynarnic antigen libraries,
Nature Reviews Immunology 14:495-504, 2014.
4. McHeyzer-Williams М., Okitsu S., Wang N.,
et al.: Molecular programrning of В cell mem­
ory, N ature Reviews lmmunology 1 2 : 24-
34, 20 12.
5. Mesin L., Ersching J., Victora G.D.: Germi­
nal center В cell dynamics, Immunity 45:47 1 -
482, 20 16.
6. Nutt S.L., Hodgkin P.D., Tarlinton D.M . , et
al. : Те generation of antibody-secreting plasma
cells, Nature Reviews Immunology 1 5 : 1 60-
171, 20 15.
7. Peled J . U., Kuang F. L., lglesias-Ussel M .D.,
et al.: Те Ьiochemistry of somatic hypermuta­
tion, Annual Review of Imrnunology 26:48 1 -
5 1 1 , 2008.
8. Stavnezer J . , Schrader С.Е.: IgH chain class
switch recomЬination: mechanism and regu-
РЕКОМ Е НДУ ЕМ АЯ Л И Т ЕРАТ У РА
lation, Journal of l mmunology 1 93: 5370-
5378, 20 14.
9. Takemori Т., Kaji Т., Takahashi У., et al.: Gen­
eration of memory В cells inside and outside
germinal centers, European Journal of Imrnu­
nology 44: 1258- 1 264, 2014.
10. 1 Ueno Н . , Banchereau J . , Vinuesa C.G.:
Pathophysiology of Т follicular helper cells
in humans and mice, Nature l mmunology
16: 1 42- 1 52, 201 5 .
1 1. lVinuesa C.G., Linterman М.А., Yu D . , Ma­
cLennan I .C.M.: Follicular helper Т cells,
Annual Review of I mmunology 34:335-
368, 20 16.
1 2. l Weisel F., Shlomchik М.: Memory В cells of
mice and humans, Annual Review of Immu­
nology 35:255-284, 20 17.
Т-независимые В -клеточные
ответы
1 . Cerutti А., Cols М., Puga 1 . : Marginal zone
В cells: virtues of innate-like antibody­
producing lymphocytes, Nature Reviews
Immunology 1 3: 1 1 8- 1 32, 20 1 3.
ГЛАВА S
Эффекторные функции антител
и Fс-рецепторы
1 . Nimmerjahn F., Ravetch J .V. : FcyRs i n health
and disease, Current Topics in M icroЬiology
and Imrnunology 350: 1 05- 125, 20 1 1.
2. Schwab I ., N immerjahn F. : Intravenous im­
munoglobulin therapy: how does lgG modu­
late the immune system? Nature Reviews Im­
munology 13: 176- 1 89, 20 13.
3. Vidarsson 1., Dekkers G., Rispens Т.: lgG sub­
classes and allotypes: from structure to effector
functions, Frontiers in Immunology 5:520, 2014.
4. Ward E.S.: Acquiring maternal imrnunoglobu­
lin: different receptors, similar functions, Im­
munity 20:507-508, 2004.
 РЕКОМЕНДУЕМАЯ Л ИТЕРАТУРА
Комплемент
1. Carroll M.V. , Sim R.B.: Complement in health
and disease, Advances in Drug Delivery Re­
views 63 :965-975 , 20 1 1 .
2. Hajishengallis G., et al.: Novel mechanisms
and functions of complement, Nature l mmu­
nology 18: 1288- 1 298, 20 17.
3. H olers V. M.: Complement and its receptors:
new insights into human disease, Annual Re­
view of lmmunology 32:433-459, 20 1 5.
4. Liszewski М . , Atkinson J.P.: Complement
regulators in human disease: lessons from
modern genetics, Journal of Internal Medicine
277:294-305, 20 1 5 .
5. Ricklin D., Lambris J .D.: Complement in im­
mune and infiammatory disorders, Journal of
Immunology 190:3831 -3847, 20 13.
ГЛАВА 9
И мму нологи чес кая толеран тност ь :
общие механизмы
1. Baxter A.G.: H odgkin P.D. : Activation rules:
the two-signal theories of immune activa­
tion, Nature Reviews Immunology 2 :439-
446, 2002.
2. Goodnow С.С., Sprent J., Fazekas de
St G roth В., et al.: Cellular and genetic
mechanisms of self tolerance and
autoimmunity, Nature 435:590-597, 2005.
3. M ueller D.L.: Mechanisms maintaining
peripheral tolerance, Nature Immunology
1 1 : 2 1 -27, 20 1 0.
4. Redmond W.L., Sherman L.A.: Peripheral
tolerance of CD8 Т lymphocytes, lmmunity
22:275-284, 2005.
5. Schwartz R.H . : Historical overview of
immunological tolerance, Cold Spring Harbor
Perspectives in Biology 4(а006908), 20 1 2.
6. Shlomchik M.J . : Sites and stages of
autoreactive В cell activation and regulation,
lmmunity 28: 1 8-28, 2008.
Цен тральная толеран тность
1 . Anderson M .S., Su М .А. : A I RE expands: new
roles in immune tolerance and beyond, Nature
Reviews Immunology 1 6:247-258, 20 1 6.
2. Cheng М., Anderson M.S.: Tymic tolerance
as а key brake on autoimmunity, Nature
Immunology 1 9:659-664, 20 1 8.
3. Кlein L., Kyewski В . , Allen Р. М.,
Hogquist К.А : Positive and negative selection
of the Т cell repertoire: what thymocytes see
(and don't see) , Nature Reviews Immunology
1 4: 377-39 1 , 20 1 4.
4. Nemazee D: Mechanisms of central tolerance
for В cells, N · ure Reviews Immunology
1 7: 28 1 -294, 20 1 7.
А нергия; ингибиру ющие рецепторы
1 . Okazaki Т., Chikuma S., l wai У. , et al.: А
rheostat for immune responses: the unique
properties of PD- 1 and their advantages for
clinical applications, Nature Immunology
1 4: 1 2 1 2- 1 2 1 8, 20 1 3.
2. Schildberg F.A., Юein S . R., Freeman G.J.,
Sharpe А. Н.: CoinhiЬitory pathways in the
B7-CD28 l igand-receptor family, Immunity
44:955-972, 20 1 6.
3. Walker L.S., Sansom D.M. : Confusing signals:
recent progress in CTLA-4 Ьiology, Trends in
Immunology 36:63-70, 20 1 5.
4. Wells A.D.: New insights into the molecular
basis of Т cell anergy: anergy factors, avoidance
sensors, and epigenetic imprinting, Journal of
Immunology 1 82:733 1 -734 1 , 2009.
Ап о птоз
1 . Arakaki R., Yamada А., Kudo У., et al . :
Mechanism of activation-induced cell death
of Т cells and regulation of FasL expression,
Critical Reviews of Immunology 34:30 1 -
3 1 4, 20 1 4.
2. Bidere N., Su Н.С., Lenado M .J.: Genetic
disorders of programmed cell death in
the immune system, Annual Review of
Immunology 24:32 1 -352, 2006.

3. Grifth T.S., Ferguson Т.А.: Cell death in the
maintenance and abrogation of tolerance:
the fve Ws of dying cells, Immunity 35 :456-
466, 20 1 1 .
Регуляторные Т-клетки
1 . Dominguez-Villar М . , Hafler D.A.: Regulatory
Т cells in autoimmune disease, Nature
Immunology 1 9:665-673, 20 1 8.
2. Josefowicz S .Z., Lu L-F, Rudensky У.:
Regulatory Т cells: mechanisms of
differentiation and function, Annual Review of
Immunology 30:53 1 -564, 20 1 2.
3. Кitagawa У., Sakaguchi S.: Molecular control
of regulatory Т cell development and function,
Current Opinion in Immunology 49: 64-
70, 20 1 7.
4. Panduro М., Benoist С., Mathis D.: Tissue
Tregs, Annual Review of lmmunology 34:609-
633, 20 1 6.
5. RosenЫum M . D., Way S.S . , Abbas А.К.:
Regulatory Т cell memory, Nature Reviews
Immunology 1 6:90- 1 0 1 , 20 1 6.
Механизмы аутоиммунитета :
генетика и окружающая среда
1 . Bach J - F: Те hygiene hypothesis in
autoimmunity: the role of pathogens and
commensals, Nature Reviews Immunology
1 8 : 1 05- 1 20, 20 1 8.
2. Bluestone J.A., Bour-Jordan Н., Cheng М.,
Anderson М.: Т cells in the control of organ­
specifc autoimmunity, Journal of Clinical
I nvestigation 1 25: 2250-2260, 20 1 5.
3. Cheng М.Н., Anderson M . S . : Monogenic
autoimmunity, Annual Review of lmmunology
30:393-427, 20 1 2.
4. Dendrou С.А., Petersen J., Rossjohn J . ,
Fugger L.: HLA variation and disease, Nature
Reviews I mmunology 1 8 :325-339, 20 1 8.
5. Fourneau J.M . , Bach J . M., van Endert Р.М . ,
e t al.: Те elusive case for а role of rnirnicry in
autoimmune diseases, Molecular Immunology
40: 1 095- 1 1 02, 2004.
РЕКОМЕНДУЕМАЯ Л ИТЕРАТУРА
6. I nshaw J.R.J., Cutler A.J . , Burren O.S.,
Stefana M.I., Todd J.A.: Approaches and
advances in the genetic causes of autoimmunity
and their implications, Nature Immunology
1 9:674-684, 20 1 8.
7. Lenardo М., Lo В., Lucas C.L.: Genornics of
immune diseases and new therapies, Annual
Review of lmmunology 34: 1 2 1 - 1 49, 20 1 6.
8. Marson А., H ousley W.J., Hafler D.A . :
Genetic basis of autoimmunity, Journal of
Clinical I nvestigation 1 25:2234-224 1 , 20 1 5.
9. Suurmond J., Diamond В.: Autoantibodies in
systemic autoimmune diseases: specifcity and
pathogenicity, J ournal of Clinical Investigation
1 25:2 1 94-2202, 20 1 5.
1 0. l Teoflopoulos А., Kono D.Н . , Baccala R.: Те
multiple pathways to autoimmunity, Nature
Immunology 1 8 :7 1 6-724, 20 1 7.
1 1 . l Zenewicz L., Abraham С., Flavell R.A., et
al.: U шaveling the genetics of autoimmunity,
Cell 1 40:79 1 -797, 20 1 0.
ГЛА В А 1 0
Иммунные ответы на опухоли
1 . Burnet F. M . : Те concept of immunological
surveillance, Progress in Experimental Tumor
Research 1 3: 1 -27, 1 970.
2. Coussens L.M., Zitvogel L., Palucka А.К.:
N eutralizing tumorpromoting chronic
inflammation : а magic bullet? Science
339:286-29 1 , 20 1 3.
3. Gajewski T.F., Schreiber Н . , Fu У.Х.: Innate
and adaptive immune cells in the tumor
microenvironment, Nature Immunology
1 4: 1 0 1 4- 1 022, 20 1 3.
4. Grivennikov S.I., Greten F.R., Karin М.:
Immunity, inflammation, and cancer, Cell
1 40: 883-899, 20 1 0.
5. Mantovani А., Allavena Р., Sica А. , et
al.: Cancer-related inflammation, Nature
454:436-444, 2008.
6. Schreiber R.D., Old L.J., Smyth M.J.: Cancer
immunoediting: integrating immunity's roles
 РЕКОМЕН ДУЕМАЯ Л ИТЕРАТУРА
in cancer suppression and promotion, Science
33 1 : 1 565- 1 570, 20 1 1 .
7. Ward J.P., GuЬin М.М., Schreiber R.D.: Те
role of neoantigens in naturally occurring and
therapeutically induced immune responses
to cancer, Advances in Immunology 1 30:25-
74, 20 1 6.
Иммунотерапи я опухоле й
1. Callahan М . К., Postow М .А., Wolchok J.D.:
Targeting Т cell co-receptors for cancer thera­
PY, Immunity 44: 1 069- 1 078, 20 1 6.
2. June С.Н., O'Connor R.S., Kawalekar O.U.,
Ghassemi S., Milone М .С.: CAR Т cell im­
munotherapy for human cancer, Science
359: 1 36 1 - 1365, 20 18.
3. Mellman I . , Coukos G., Dranoff G.: Can­
cer immunotherapy comes of age, Nature
480:480-489, 20 1 2.
4. Palucka К., Banchereau J.: Dendritic cell­
based therapeutic cancer vaccines, I mmunity
39:38-48, 20 13.
5. Patel S.A., M inn A.J.: ComЬination cancer
therapy with immune checkpoint Ыockade:
mechanisms and strategies, Immunity 48:417-
433, 20 18.
6. Rosenberg S.A., Restifo N . P.: Adoptive cell
transfer as personalized immunotherapy for
human cancer, Science 348:62-68, 20 1 5.
7. Schumacher Т.N., Schreiber R.D.: Neoan­
tigens in cancer immunotherapy, Science
348:69-74, 20 1 5.
8. Sharma Р., Allison J . P.: Immune checkpoint
targeting in cancer therapy: toward comЬina­
tion strategies with curative potential, Cell
1 6 1 : 205-2 1 4, 20 1 5.
9. Topalian S.L., Drake C.G., Pardoll D.M.:
Immune checkpoint Ыockade: а common de­
norninator approach to cancer therapy, Cancer
Cell 27:450-46 1, 2015.
Распознавание и отторжение
алло rенных трансплантатов
1 . Abrahirni Р., Liu R., Pober J.S.: В1ооd vessels
in allotransplantation, American Journal of
Transplantation 1 5, 20 1 5 . 1 748-54.
2. Gras S., Kjer-Nielsen L., Chen Z., et al.: Те
structural bases of direct T-cell allorecogni­
tion: implications for T-cell-mediated trans­
plant rejection, Immunology and Cell Вiology
89:388-395, 20 1 1.
3. Lakkis F.G., Lechler R.I.: Origin and Ьiology
of the allogeneic response, Cold Spring H arbor
Perspectives in Medicine 3: 1 - 1 0, 2013.
4. Li Х.С., Rothstein D. M., Sayegh М . Н . :
Costimulatory pathways in transplantation:
challenges and new developments, Immuno­
logical Reviews 229:271 -293, 2009.
5. Nagy Z.A.: Alloreactivity: an old puzzle re­
visited, Scandinavian Journal of Immunology
75 :463-470, 201
6. Nankivell B.J., Alexander S. I . : Rejection of the
kidney allograf, New England Journal of Med­
icine 363: 145 1 - 1 462, 20 1 0.
7. Valenzuela N.M ., Reed E . F.: Antibody-medi­
ated rejection across solid organ transplants:
manifestations, mechanisms, and therapies,
Journal of Clinical Investigation 127: 2492-
2504, 2017.
8. Wood K.J., Goto R. : Mechanisms of rejection:
current perspectives, Transplantation 93: 1 -
1 0, 20 12.
Клиническая трансплантация
1. Вlazar B.R., M urphy W.J . , Abedi М . :
Advances in graf-versushost disease Ьiology
and therapy, N ature Reviews Immunology
1 2:443-458, 20 1 2.
2. Li Н . W., Sykes М . : Emerging concepts in
haematopoietic cell transplantation, Nature
Reviews Immunology 1 2:403-4 1 6, 20 1 2.
И ммуносупрессия
и ин дукция толерантности
к аллотрансплантатам
1. Chidgey А Р., Layton D., Trounson А., et al.:
Tolerance strategies for stem-cell-based thera­
pies, Nature 453:330-377, 2008.
2. Halloran P.F. : Immunosuppressive drugs for
kidney transplantation, New England Journal
of Medicine 351 :271 5-2729, 2004.

3. Кinnear G., Jones N.D., Wood К.J.: Costimu­
lation Ьlockade: current perspectives and im­
plications for therapy, Transplantation 95:527-
535, 2013.
4. McDonald-Hyman С., Turka L.A., Вla­
zar B.R.: Advances and challenges in immu­
notherapy for solid organ and hematopoietic
stem cell transplantation, Science Translational
Medicine 7(280r) , 20 1 5.
ГЛАВА 1 1
Ги п ерчувствител ьность
немедленного ти па
1. Abraham S.N.: St John A.L.: Mast cell-orches­
trated immunity to pathogens, Nature Reviews
lmmunology 1 0:440-452, 20 1 0.
2. Galli S.J., Tsai М.: lgE and mast cells in al­
lergic disease, Nature M edicine 1 8 : 693-
704, 20 12.
3. Gurish M.F. , Austen К.F.: Developmental ori­
gin and functional specializaбon of mast cell
subsets, Immunity 37:25-33, 20 1 2.
4. Holgate S.Т.: I nnate and adaptive immune re­
sponses in asthma, Nature Medicine 1 8:673-
683, 20 1 2.
5. Lambrecht B.N., Hammad Н.: Те immunol­
ogy of asthma, Nature Immunology 16:45-
56, 20 1 5.
6. Licona-Limon Р., Кi L.К., Flavell R.A.:
ТН2, allergy and group 2 innate lymphoid
cells, Nature Immunology 1 4: 536-542, 201 3.
7. Rothenberg М.Е., H ogan S.P.: Те eosino­
phil, Annual Review of I mmunology 24: 1 47-
174, 2006.
8. Stone К.D., Prussin С., Metcalfe D.D.: lgE,
mast cells, basophils, and eosinophils, Journal
of Allergy and Clinical I mmunology 125:S73-
S80, 20 10.
9. Voehringer D.: Protective and pathological
roles of mast cells and basophils, Nature Re­
views lmmunology 13: 362-375, 20 13.
1 0. l Wu L.C., Zarrin А .А . : Те production
and regulation of l g E Ьу the immune sys-
РЕКОМЕНДУЕМАЯ Л ИТЕРАТУРА
tem, Nature Reviews I mmunology 1 4 : 247-
2 5 9 , 20 1 4.
1 1 . l Wynn Т.А.: Туре 2 cytokines: mechanisms
and tl1erapeutic strategies, Nature Reviews Im­
munology 15:271 -282, 201 5.
Заболевания, вызванные
Т-лимфоцитами
1. Chavan S.S., Pavlov У.А., Tracey К.J.:
Mechanisms and therapeutic relevance of
neuro-immune communication, Immunity
46:927-942, 20 1 6.
2. Weaver С.Т., Elson С.О., Fouser L.A.,
Kolls J.К.: Те Т 1 7 pathway and inflammatory
diseases of the intestines, lungs, and skin,
Annual Review of Pathology 8:477-5 1 2, 20 1 3.
ГЛАВА 1 2
Врожденные ( п ервичные )
иммунодефициты
1. Casanova J.L., Abel L.: Human genetics of in­
fectious diseases: unique insights into immu­
nological redundancy, Seminars in Immunol­
ogy 36: 1 - 12, 201 8.
2. Conley М.Е., Dobbs А.К., Farmer D. M., et
al.: Primary В cell immunodefciencies: com­
parisons and contrasts, Annual Review of Im­
munology 27: 199-227, 2009.
3. Durandy А., Кracker S., Fischer А.: Primary
antibody defciencies, Nature Reviews Immu­
nology 13:519-533, 2013.
4. Fischer А., Notarangelo L.D., Neven В.,
Cavazzana М., Puck J.M.: Severe comblned
immunodeficiencies and related disorders, Na­
ture Reviews Disease Primers 1 : 1 506 1 , 20 1 5.
5. Milner J . D., H olland S.M.: Те cup runneth
over: lessons from the ever-expanding pool of
primary immunodeficiency diseases, Nature
Reviews lmmunology 13:635-668, 2013.
6. Notarangelo L.D., Fleisher Т.А.: Targeted
strategies directed at the molecular defect:
toward precision medicine for select primary
 РЕКОМЕНДУЕМАЯ Л ИТЕРАТУРА
immunodefciency disorders, Joumal of Allergy
and Clinical Immunology 1 39:7 1 5-723, 20 1 7 .
7 . Parvaneh N., Casanova J .L . ,
Notarangelo L.D., e t al. : Primary
immunodefciencies: а rapidly evolving story,
Journal of Allergy and Clinical Immunology
1 3 1 : 3 1_4-323, 20 1 3.
8. Pieper К., Grimbacher В., Eibel Н.: B-cell
Ьiology and development, Joumal of Allergy
and Clinical lmmunology 1 3 1 :959-97 1 , 20 1 3.
ВИЧ и СП ИД
1 . Barouch D.H.: Challenges in the development
of an H IV- 1 vaccine, Nature 455:6 1 3-
6 1 9, 2008.
2. Burton D.R., Mascola J. R.: Antibody responses
to envelope glycoproteins in H IV- 1 infection,
Nature Immunology 1 6:57 1 -576, 20 1 5.
3. H aynes B.F., Shaw G. M . , Korber В., et
aI. : H IV-host interactions: implications for
vaccine design, Cell H ost Microbe 1 9: 292-
303, 20 1 6.
4. M cLaren P.J., Carrington М.: Те impact
of host genetic variation on infection with H IV-
1 , Nature l mmunology 1 6:577-583, 20 1 5.
5. M igueles S.A., Connors М . : Success
and failure of the cellular immune response
against H IV- 1 , Nature Immunology 1 6:563-
570, 20 1 5.
6. M oir S., Chun T.W., Fauci A.S. :
Pathogenic mechanisms of H IV disease,
Annual Review of Pathology: Mechanisms of
Disease 6:223-248, 20 1 1 .
7. Piot Р., Abdool Karim S.S., H echt R. :
UNAIDS-Lancet Commission. Defeating
AIDS - advancing global health, Lancet
386: 1 7 1 -2 1 8, 20 1 5.
8. Walker B.D., Yu X.G.: Unraveling the
mechanisms of duraЫe control of H IV-
1 , Nature Re iews Immunology 1 3 :487-
498, 20 1 3.
9. Zhang Q., Frange Р., Blanche S . ,
Casanova J.L . : Pathogenesis of infections
in H IV-infected individuals: insights from
primary immunodefciencies, Current Opinion
in Immunology 48: 1 22- 1 33, 20 1 7.

HLA. См. антигены лейкоцитарные чело­
века. М олекулы Г КГС, экспрессируемые на
поверхности человеческих клеток. Молекулы
ГКГС были впервые идентифицированы как
аллоантигены поверхности белых кровяных
клеток (лейкоцитов) , которые связывают сы­
вороточные антитела индивидов, ранее под­
вергавшихся воздействию клеток других ин­
дивидов (например, матерей и реципиентов
переливания крови) (см. также ГКГС).
Авидность. Общая с ила взаимодействия
двух молекул, таких как антитело и антиген.
Авидность зависит как от аффинности, так
и от валентности взаимодействий. П оэтому
авидность пентамерного антитела lgM с 1 О
антиген-связывающими участкам и к много­
валентному антигену гораздо выше аффинно­
сти одного антителокомбинирующего участка,
специфичного к тому антигену. Авидность
можно использовать для описания силы меж­
клеточных взаимодействий, которые опосре­
дованы множеством взаимодействий между
молекулами клеточной поверхности.
Аrаммаrлобулинемия Х-сцепленная. И мму­
нодефицитное заболевание, называемое также
агаммаглобулинемией Брутона, характеризу­
ющееся блокированием · аннего созревания
В-клеток и отсутствием сывороточных lg. Па­
циенты страдают пиогенными бактериальными
инфекциями. Заболевание вызвано мутациями
или делециями в гене, кодирующем Btk - фер­
мент, участвующий в передаче сигналов.
Адаптерный белок. Белок, участвующий во
внутриклеточных путях передачи сигналов,
выполняя функцию мостиковой молекулы
или каркаса для рекрутинга других сигнальных
молекул. Во время передачи сигналов анти­
генных рецепторов лимфоцитов и цитокино­
вых рецепторов адаптерные молекулы могут
фосфорилироваться в тирозиновых остатках,
обеспечивая и м возможность связывать дру­
гие белки, содержащие домены Src гомолога 2
( S H 2 ) . К адаптерным молекулам , участвую­
щим в активации Т-клеток, относятся LAT,
S LP-76 и Grb-2.
Адаптивный иммунитет. Тип иммунитета,
который опосредован Т-и В-лимфоцитами
и стимулируется воздействием чужеродных
антигенов. В отличие от врожденного им­
мунитета, адаптивный иммун итет характе­
р изуется исключительной специфичностью
к определенным молекулам и долгосрочной
памятью, что обеспечивает возможность бо­
лее сильного ответа на повторное воздействие
одного и того же микроба. Адаптивный им­
мунитет также называют специфическим или
приобретенным.
Адаптивный перенос. Процесс переноса кле­
ток одного индивида другому или обратно тому
же индивиду после экспансии и активации
in vitro. Адаптивный перенос применяют в ис­
следовательских целях для определения роли
определенной популяции клеток (например,
Т-клеток) в иммунном ответе. Клинически
адаптивный перенос опухоль-специфических
Т -лимфоцитов и антиген-презентирующих ДК
опухоли применяют при терапии рака, а метод
переноса регуляторных Т-клеток разрабаты­
вают для лечения аутоиммунных заболеваний
и отторжения трансплантатов.
Адрессин. Молекулы адгезии, экспресси­
руемые в эндотелиальных клетках различных
анатомических участков, которые направляют
орrаноспецифический хоминг лимфоцитов.
Молекула клеточной адгези и типа <<аддрес­
сию> в слизистых оболочках 1 ( МаdСАМ - 1 )
является примером адрессина, экспрессируе­
мого в пейеровых бляшках стенки кишечника,
который связывается с интегрином а4�7 в на­
правляющихся в кишечник Т -клетках.
Адъювант. Вещество , отл ичное от анти­
гена, которое усиливает активацию Т­
и В - клеток, способствуя врожденным и м ­
мунным ответам, усиливающих накопление
и активацию А П К на участке воздействия
антигена. Адъюванты стимулируют экспрес-
321
 ГЛОССАРИЙ
сию активирующих Т-клетки костимулято­
ров и цитокинов АПК, а также могут продле­
вать экспрессию ком плексов пептид-ГКГС
на поверхности АПК.
Активированные лимфокином клетки-килле­
ры (LАК). N K с усиленной цитотоксической
активностью в отношении опухолевых кле­
ток вследствие воздействия высоких доз IL-2.
Сформированные in vitro клетки LАК адаптив­
но переносятся обратно пациентам с раком
для лечения опухолей.
Активные формы кислорода. Высокореак­
тивные метаболиты кислорода, в том числе
супероксид-анион, гидроксильный радикал
и пероксид водорода, которые продуцируют­
ся активированными фагоцитами , в частности
нейтрофилами. Активные формы кислорода
используются фагоцитами для образования
оксигалогенидов, которые повреждают по­
глощенные бактерии. Они могут также высво­
бождаться из клеток и способствуют воспали­
тельным ответам или вызывают повреждение
тканей.
Активный иммунитет. Форма адаптивного
иммунитета, индуцирующегося посредством
воздействия чужеродного антигена и актива­
ции лимфоцитов, при котором иммунизиро­
ванный индивид активно участвует в ответе на
антиген. Этот тип противоположен пассивно­
му иммунитету, при котором индивид получа­
ет антитела или лимфоциты другого индивида,
активно иммунизированного ранее.
Аллель. Одна из различных форм одного
и того же гена у разных индивидов, присут­
ствующая в определенном локусе хромосо­
мы. У индивида, который является гетерози­
готным по локусу, есть два разных аллеля, по
одному в каждой хромосоме пары хромосом,
один унаследован от матери, а другой - от
отца. Если у какого-либо гена популяции есть
разные аллели, ген или локус называется по­
лиморфным. У генов ГКГС есть м ножество
аллелей (то есть они являются высокополи­
морфными).
Аллельное исключение. Исключительная
экспрессия только одного из двух унаследо­
ванных аллелей, кодирующих тяжелые и лег-
кие а и 13-цепи ТКР. Аллельное исключение
происходит, когда белковый продукт одного
успешно рекомбинированного локуса анти­
генного рецептора в одной хромосоме блоки­
рует перестройку и экспрессию соответствую­
щего локуса в другой хромосоме. Это свойство
гарантирует, что каждый лимфоцит будет
экспрессировать один антигенный рецептор,
все антигенные рецепторы, экспрессируемые
одним клоном лимфоцитов, будут обладать
идентичной специфичностью. Поскольку
в локусе а-цепи ТКР не отмечается аллельно­
го исключения, некоторые Т -клетки экспрес­
сируют два разных ТКР.
Аллерген. Ант ен, который вызывает ре­
акцию гиперчувствительности немедленного
типа (аллергическую реакцию). Аллергены -
это белки или химические вещества, которые
индуцируют lgЕ-антительные ответы у атопи­
ческих индивидов.
Аллергическая кожная реакция. Локальное
припухание и покраснение кожи на участке
реакции гиперчувствительности немедленно­
го типа. Волдыри отражают повышение про­
ницаемости сосудов, а гиперемия является
следствием усиления местного кровотока, оба
изменения возникают под действием медиато­
ров, например, гистамина, высвобождаемых
из активированных тучных клеток дермы.
Аллергия. Заболеван ие, вызванное реак­
циями гиперчувствительности немедленного
или замедленного типа, часто называемое по
типу антигена (аллергена) , который вызывает
заболевание, как, например, пищевая аллер­
гия, аллергия на пчелиный укус и аллергия на
пенициллин. Все эти заболевания развива­
ются вследствие выработки lgE, стимулиро­
ванной I L-4-продуцирующими хелперными
Т-клетками, сопровождаемой активацией туч­
ных клеток, зависимой от аллергена и lgE. Ал­
лергические реакции замедленного типа обу­
словлены сочетанным действием Тh l -хелперов,
натуральных и Т-киллеров, макрофагов, проду­
цирующих доминантный цитокин I FN у.
Аллоантиrен. Клеточный или тканевый ан­
тиген, который присутствует у некоторых ин­
дивидов данного вида, но отсутствует у других
и распознается как чужеродный в аллотран-

сплантате . Обычно аллоантигены являются
продуктами полиморфных генов.
Аллоантисыворотка. Сыворотка, содержа­
щая аллоантитела индивида, который ранее
подвергался воздействию одного или несколь­
ких аллоантигенов.
Аллоантитело. Антитело, специфичное к ал­
лоантигену (то есть специфичное к антигену,
присутствующему у некоторых и ндивидов
данного вида, но отсутствующему у других).
Аллогенный трансплантат. Трансплантат
органа или ткани от донора того же вида, ге­
нетически неидентичного реципиенту (также
называется аллотрансплантатом).
Аллореактивный. Реактивный к аллоантиге­
нам; характеризует Т-клетки или антитела од­
ного индивида, которые распознают антигены
в клетках или тканях другого генетически не­
идентичного индивида.
Аллотип. Свойство груп пы молекул анти­
тела, определяемое общей для них конкрет­
ной антигенной детерминантой, имеющей­
ся в антителах некоторых индивидов, но не
имеющейся у других. Такие детерминанты
называются аллотопами. Антитела с общим
определенным аллотопом относятся к одному
аллотипу. Аллотип часто используют как сино­
ним аллотопа.
Альтернативная активация макрофагов. Ак­
тивация макрофагов посредством I L-4 и I L- 1 3 ,
которая приводит к противовоспалительному
и восстанавливающему ткани фенотипу, в от­
личие от классической а· тивации макрофагов
посредством I FNy и лигандов TLR.
Альтернативный путь активации компле­
мента. Антитело-независимый путь актива­
ции системы ком племента, который имеет
место, когда фрагмент СЗЬ белка СЗ связы­
вается с клеточной поверхностью м икробов.
Альтернативный путь является компонентом
врожденной иммунной системы и опосредует
воспалительные ответы на инфекции, а также
непосредственный лизис микробов. Альтерна­
тивный путь, а также классический и лектино­
вый пути завершаются образованием МАК.
Аминокислота N-формилметионин, марки­
рует все бактериальные белки, но не белки
млекопитающих (за исключением тех, кота-
ГЛ ОССАР И Й
рые синтезируются в митохондриях), и служит
для врожденной и ммунной системы сигналом
инфекции. Специфические рецепторы содер­
жащих N-формил метионин пептидов, экс­
прессируются на нейтрофилах и опосредуют
активацию нейтрофилов.
Анафилаксия. Тяжелая форма гиперчув­
ствительности немедленного типа, при кото­
рой отмечается системная активация тучных
клеток и базофилов, а высвобождаемые ме­
диаторы вызывают бронхоспазм , отек тканей
и сердечно-сосудистый коллапс.
Анафилотоксины. Фрагменты комплемента
С5а, С4а и СЗа, которые образуются во вре­
мя активации комплемента. Анафилотоксины
связывают специфические рецепторы клеточ­
ной поверхности и способствуют острому вос­
палению посредством стимуляции хемотакси­
са нейтрофилов и активации тучных клеток.
Ангиогенез. Образование новых кровенос­
ных сосудов, регулируемое разнообразными
белковыми факторами , вырабатываемыми
клетками врожденной и адаптивной иммун­
ной систем и часто сопутствующее хрониче­
скому воспалению и опухолевому росту.
Анергия. Состояние невосприимчи вости
к антигенной стимуля ции . Анергия лимфо­
цитов (также называемая клональной анерги­
ей) - это неспособность клонов Т- и В-клеток
реагировать на антигены и является механиз­
мом сохранения иммунологической толерант­
ности к <<своему>>. Клинически анергия харак­
теризуется отсутствием Т-клеточно-зависимых
кожных реакций ГЗТ к общим антигенам .
Антагонист рецептора IL- 1 (IL- lRA). Есте­
ственный ингибитор I L- 1 , продуцируемый
макрофагами и другими клетками, который
структурно гомологичен I L- 1 и связывается
с теми же рецепторами, но является биологи­
чески неактивным. I L- l RA используют в ка­
честве средства лечения аутовоспалительных
синдромов, вызванных избыточной выработ­
кой I L- 1 , а также ревматоидного артрита.
Антиген Т-зависимый. Антиген , которому
для стимуляции антительного ответа необ­
ходимы и В-клетки , и хелперные Т-клетки.
Т -зависимые антигены являются белковы­
ми антигенами, которые содержат некоторые
 ГЛОССАРИЙ
эпитопы, распознаваемые Т-клетками, и дру­
гие эпитопы , распознаваемые В-клетками .
Хелперные Т-клетки продуцируют цитокины
и молекулы клеточной поверхности , которые
стимулируют рост В-клеток и дифференциа­
цию в антитело-секретирующие клетки. Гу­
моральные иммунные ответы на Т -зависимые
анти ге н ы характеризуются переключен и­
ем изоти пов, созреванием аффинности
и памятью.
Антиген Т-независимый. Небелковые антиге­
ны, например, полисахариды и липиды, кото­
рые могут стимулировать антительные ответы
без необходимости в антиген-специфических
хелперных Т-лимфоцитах. Т-независимые
антигены обычно содержат множество иден­
тичных эпитопов, которые могут перекрестно
сшивать мембранные lg В-клеток и активиро­
вать клетки. При гуморальных иммунн ых от­
ветах на Т-независимые антигены отмечается
относительно незначительное переключение
изотипов тяжелых цепей и созревание аффин­
ности ; для этих двух процессов необходимы
сигналы хелперных Т -клеток.
Антиген. М олекула, которая связывает­
ся с антителом или ТКР. Антигены , кото­
рые связываются с антителами , включают
все классы молекул . Большинство ТКР свя­
зывают только пептидные фрагменты бел­
ков, образующих ком плексы с молекулами
ГКГС ; и пептидный лиганд, и наивный бе­
лок, из которого он образован , называются
Т-клеточными антигенами.
Антиrен-презентирующая клетка (АПК).
Клетка, которая представляет пептидные
фрагменты белковых антигенов, связан ­
ных с молекулами ГКГС, на своей поверх­
ности и активирует антиген-специфические
Т-клетки. Помимо представления комплексов
пептид-ГКГС, АП К также экспрессируют ко­
стимулирующие молекулы для оптимальной
активации Т-лимфоцитов.
Антигены групп крови АВО. Углеводные ан­
тигены прикреплены преимущественно к бел­
кам и липидам клеточной поверхности , ко­
торые присутствуют на многих типах клеток,
в том числе в клетках крови . У разных инди­
видов эти антигены различные, в зависимости
от унаследованн ых аллелей, кодирующих фер­
менты , необходимые для синтеза углеводов.
Антигены АВО действуют как аллоантигены,
которые отвечают за реакции переливания
крови и сверхострое отторжение аллотран­
сплантатов.
Антигены резус-групп крови. Сложная систе­
ма белковых аллоантигенов, экспрессируемых
в мембранах эритроцитов, которые вызывают
трансфузионные реакции и гемолитическую
болезнь новорожденных. Наиболее кли ниче­
ски важный Rh-антиген обозначают буквой D.
Антиретровирусная терапия. Комбинирован­
ная терапия В ИЧ -инфекции, обычно состоя­
щая из двух нуклео идных ингибиторов обрат­
ной транскриптазы · и либо одного ингибитора
протеазы вируса, либо одного ненуклеозид­
ного ингибитора обратной транскриптазы .
Антиретровирусная терапия может уменьшить
титры вируса в плазме ниже обнаружимых
уровней более чем на 1 год и замедляет про­
грессирование В И Ч -заболевания. Называет­
ся также высокоактивной антиретровирусной
терапией.
Антисыворотка. Сыворотка индивида, ра­
нее иммунизированного антигеном, которая
содержит антитела, специфичные к этому
антигену.
Антитело. Тип молекулы гликопротеи­
на, называемой также lg, вырабатываемым
В-лимфоцитами , который связывает анти­
гены, часто с высокой степенью специфич­
ности и аффинности. Основная структурная
единица антитела состоит из двух идентичных
тяжелых цепей и двух идентичных легких це­
пей. N-терминальные вариабельные области
тяжелых и легких цепей образуют участки свя­
зывания антигена, тогда как С-терминальные
константные области тяжелых цепей фун кци­
онально взаимодействуют с другими молеку­
лами иммунной системы. У каждого индивида
есть миллионы вариантов различных антител,
каждое - с уникальным антиген-связываю­
щим участком . Секретируемые антитела вы­
полняют различные эффекторные функции,
в том числе - нейтрализацию антигенов, ак­
тивацию ком племента и стимуляцию зависи­
мого от лейкоцитов разрушения микробов.

Антитело-зависимая клеточно-опосредован­
ная цитотоксичность (ADCC). Процесс, посред­
ством которого N K воздействуют на клетки,
покрытые IgG, что приводит к лизису клеток,
покрытых антителами. Специфический ре­
цептор константной области lgG, называемый
FcyRI I I (CD l б) , экспрессируется на мембране
N K и опосредует связывание с lgG .
Антитело-секретирующая клетка. В-лимфо­
цит, который подвергся дифференцировке
и продуцирует секреторную форму lg. Антите­
ло-секретирующие клетки образуются из наи­
вных В-клеток в ответ на антиген, и обитают
в селезенке и лимфатических узлах, а также
в костном мозге. Ч асто используются как си­
нонимы плазмоцитов.
Антительная обратная связь. Снижен ие вы­
работки антител секретируемыми антителами
lgG , которое происходит, когда комплексы
анти ген -антитело одновременно зан имают
В-клеточную мембрану lg и один тип Fсу­
рецептора ( FcyRi lb). При этих условиях цито­
плазматический концевой сегмент FcyRIIb ин­
дуцирует ингибирующие сигналы в В-клетке.
Антительный спектр. Совокупность различ­
ных специфичностей антител, экспрессируе­
мых у индивида.
Апоптоз. Процесс гибели клеток, характе­
ризующийся активацией внутриклеточных
каспаз, расщеплением ДН К, конденсаци­
ей и фрагментацией ядер и блеббингом ци­
топлазматической мембраны, что приводит
к фагоцитозу клеточны фрагментов без ин­
дуцирования воспалительного ответа. Этот
тип гибели клеток важен для развития лим­
фоцитов, возвращения к гомеостазу после
иммунного ответа на инфекцию, сохранения
толерантности к аутоантигенам и киллинга
инфицированных клеток цитотоксическими
Т-лимфоцитами и N К.
Артюса феномен. Локализованная форма
экспериментального, опосредованного им­
мунными комплексами васкулита, индуциро­
ванного подкожной инъекцией антигена пред­
варительно иммунизированному животному
или животному, которому внутривенно вве­
ли антитела, специфичные к этому антигену.
Циркулирующие антитела связываются с вве-
ГЛОССАРИЙ
денным антигеном и образуют иммунн ые ком­
плексы, которые откладываются на стен ках
мелких артерий на участке инъекции и вызы­
вают локальный кожный васкулит с некрозом.
Ассоциированные со слизистыми оболочками
инвариантные Т-клетки (МАIТ). Субпопуляция
Т - клеток, которые экспрессируют и нвари­
антные а�-ТКР, специфичные к метаболитам
рибофлавина грибков и бактерий, представ­
ляемых неполиморфной молекулой Г КГС
1 класса. Большинство клеток MAIT являют­
ся CD8 + , активируются либо производными
микробного рибофлавина, либо цитокинами
и могут оказывать воспалительное и цитоток­
сическое действие. На долю клеток МАIТ при­
ходится 20-40% Т-клеток печени человека.
Атеросклероз трансплантата. Закупорка ар­
терий трансплантата, вызванная пролифера­
цией гладкомышечных клеток интимы. Это
процесс может развиться в течение 6 мес -
1 года после трансплантации и обусловливает
хроническое отторжение васкуляризирован­
ных трансплантатов органов. По- видимому,
механизм заключается в хроническом иммун­
ном ответе на аллоантигены стенки сосудов.
Атеросклероз трансплантата называют также
ускоренным атеросклерозом.
Атопия. П редрасположен ность индиви­
да к выработке антител класса lgE в ответ на
различные антигены окружающей среды и к
развитию сильных ответов гиперчувствитель­
ности немедленного типа (аллергических).
Л юдей с аллергией на антигены окружающей
среды , такие как пьшьца и домашняя пыль,
называют атопическими.
Аутоантитело. Вырабатываемое у и ндивида
антитело, которое специфично к аутоантиге­
ну. Аутоантитела могут вызывать повреждение
клеток и тканей, и в избытке продуцируются
при таких аутоиммунных заболеваниях, как
СКВ и тяжелая миастения.
Аутоиммунитет. Состояние восприимчиво­
сти адаптивной иммунной системы к аутоан­
тигенам , которое отмечается при сбое меха­
низмов аутотолерантности.
Аутоиммунное заболевание. Заболевание, вы­
званное утратой аутотолерантности, в результа­
те чего адаптивная иммунная система отвеча-
 ГЛ ОСС АР И Й
ет на аутоантигены и опосредует повреждение
клеток и тканей. Аутоиммунное заболевание
может быть вызвано иммунной атакой, направ­
ленной против одного органа или ткани (на­
пример, рассеянный склероз, тиреоидит и диа­
бет 1 типа) или против множества системно
распределенных антигенов (например, С:КВ).
Аутоиммунный полиэндокринный синдром
1-ro типа. Известен также под названием ау­
тоиммунная полиэндокринопатия - канди­
доз-эктодермальная дистрофия/дисплазия
(APECED). Редкое аутоиммунное заболева­
ние, вызванное генетическим дефицитом ау­
тоиммунного регуляторного белка (AI RE),
необходимого для реализации центральной
Т -клеточной толерантности ко многим раз­
личным тканевым антигенам. Пациенты с ау­
тоиммунным полиэндокринным синдромом
1 -го типа страдают иммунным поражением
многих эндокринных органов.
Аутоиммунный регулятор (AIRE). Белок,
функция которого заключается в стимуляции
экспрессии белковых антигенов перифери­
ческих тканей в медуллярных эпителиальных
клетках тимуса. У людей и мышей мутации
в гене AIRE приводят к аутоиммунному забо­
леванию (аутоиммунный полиэндокринный
синдром 1 -го типа) , поражающему множество
органов вследствие дефектной экспрессии
тканевых антигенов в тимусе и неспособности
к делеции аутореактивных Т-клеток и обра­
зованию нескольких регуляторных Т -клеток,
специфичных к этим антигенам.
Аутокринный фактор. Молекула, которая
действует на ту же клетку, которая продуциру­
ет фактор. Например, I L-2 - это аутокринный
фактор роста Т-клеток, который стимулирует
митотическую активность Т-клеток, которые
продуцируют его.
Аутологичный трансплантат. Трансплан ­
тат органа или ткани донором и реципи­
ентом которого является один и тот же ин­
дивид. В кли нической медицине проводят
аутологичную трансплантацию костного моз­
га и кожи.
Аутотолерантность. Невосприимчивость
адаптивной иммунной системы к аутоантиге­
нам в основном вследствие инактивации или
гибели аутореактивных лимфоцитов, и ндуци­
рованной воздействием этих антигенов. Ауто­
толерантность является главной характеристи­
кой нормальной иммунной системы, и сбой
аутотолерантности приводит к аутоиммунным
заболеваниям.
Аутофагия. Нормальный процесс, посред­
ством которого клетка разрушает свои соб­
ственные компоненты с помощью лизосо­
мального катаболизма. Аутофагия играет роль
во врожденных иммунных ответах против ин­
фекций, и полиморфизм генов, которые регу­
лируют аутофагию, связан с риском развития
некоторых аутоиммунных заболеваний .
Аффинность. Сила связывания между одним
участком связывания молекулы (например, ан­
титела) и лигандом (например, антигена). Аф­
финность молекулы Х к лиганду У выражают
константой диссоциации (Kd), которая пред­
ставляет собой концентрацию У, необходимую
для того, чтобы занять участки связывания по­
ловины молекул Х, присутствующих в раство­
ре. Меньшая Kd указывает на более сильное
или высокое аффинное взаимодействие.
Белки. C l - белок системы комплемен­
та сыворотки , состоящий из нескольких по­
липептидных цепей , который инициирует
классический путь активации комплемента
посредством прикрепления к Ре-участкам ан­
тител IgG и IgM, которые связывают антиген.
С2 - белок классического пути комплемен­
та, который протеолитически расщепляется
активированным C l , образуя С2а, что состав­
ляет часть конвертазьr СЗ классического пути.
СЗ белок конвертаза. Мультибелковый фер­
ментный комплекс, образующийся на ранних
этапах классического, лектинового и альтер­
нативного путей активации комплемента.
Конвертаза СЗ расщепляет СЗ, что приводит
к образованию двух протеолитических продук­
тов, называемых СЗа и СЗЬ.
СЗ - белок центральный и самый высокий
по содержанию белок систем ы ком племента;
он участвует в каскадах как классического,
так и альтернативного пути. СЗ протеоли -

тически расщепляется во время активации
комплемента, образуя фрагмент СЗЬ, кото­
рый ковалентно связывается с поверхностью
клетки или микроба, и фрагмент СЗа, кото­
рый обладает различной провоспалитель ной
активностью.
С4 - белок классического пути активации
комплемента, который протеолитически рас­
щепляется активированным C l, образуя С4Ь,
что составляет часть конвертазы СЗ классиче­
ского пути.
С5 белок конвертаза. Мул ьтибелковый
ферментный комплекс, образующийся по­
средством связывания СЗЬ с конвертазой СЗ.
Конвертаза С5 расщепляет С5 и иницииру­
ет поздние этапы активации комплемента,
что приводит к образованию МАК и лизису
клеток.
С5 -белок, который расщепляется конвер­
тазами С5 во всех путях комплемента, образуя
фрагмент С5Ь, который инициирует образова­
ние МАК, и высвобождаемый фрагмент С5а,
который обладает различной провоспалител ь­
ной активностью.
CTLA-4 - белок суперсемейства lg, экс­
прессируемый на поверхности активирован­
ных эффекторных Т-клеток и регуляторных
Т-клеток, который с высокой аффинностью
связывает В7- 1 и В7-2 и играет важную рол ь
в ингибировании Т-клеточных ответов. CTLA-
4 (называемый также C D 1 52) важен для
функционирования регуляторных Т-клеток
и Т-клеточной талер нтности к аутоан­
тигенам.
С-реактивный белок. П редставител ь се­
�1ейства пентраксинов белков плазмы, уча­
ствующих во врожденных иммунных ответах
на бактериальные инфекции. С-реактивный
белок - это реактант острой фазы, который
связывается с капсулой пневмококковых бак­
терий. С-реактивный белок также связыва­
ется с С 1 q и тем самым может активировать
омплемент или действовать как опсонин по­
редством взаимодействия с C l q рецепторами
фагоцитов. Повышение С-реактивного белка
в сыворотке является маркером воспаления.
G-белки. Белки, которые связывают гуа­
юшовые нуклеотиды и выступают в качестве
ГЛОССАРИЙ
молекул обмена, катализируя замещение свя­
занного гуанозиндифосфата гуанозинтрифос­
фатом. О-белки со связанным гуанозинтри­
фосфатом могут активироват ь ряд клеточных
ферментов в разных сигнал ь ных каскадах.
Трехмерные гуанозинтрифосфат-связыва­
ющие белки ассоциированы с цитоплазма­
тическими участками многих рецепторов
клеточной поверхности, таких как хемокино­
вые рецепторы. Другие низкомолекулярные
О-белки, такие как Ras и Rac, рекрутируются
в сигнал ьные пути адаптерными белками.
lga и lg�. Белки, которые необходимы
для поверхностной экспрессии и сигнал ь­
ных функций мембранных lg на В-клетках.
П ары lga и lg� соединены друг с другом
дисул ьфидными мостиками, нековалентно
связаны с цитоплазматическим концевым
сегментом мембранного lg и образуют ком­
плекс BCR. Цитоплазматические домены lga
и lg� образуют 1 ТAMs (иммунорецепторные
тирозиновые активирующие мотивы), уча­
ствующие в ранних сигнал ь ных событиях во
время индуцированной антигеном активации
В-клеток.
Ras белок. Представитель семейства 2 1 -кДа
белков, связывающих гуаниновые нуклеотиды
с активностью ПФазы, которые участвуют во
многих различных путях передачи сигналов
в разнообразных типах клеток. Мутировавшие
гены ras ассоциированы с неопластической
трансформацией. П ри активации Т-клеток
Ras рекрутируется в цитоплазматическую мем­
брану адаптерными белками, подвергшимися
тирозиновому фосфорилированию, где он ак­
тивируется с помощью факторов обмена гуа­
нозиндифосфата-гуанозинтрифосфата. Затем
гуанозинтрифосфат Ras ини циирует каскад
митоген-активируемой протеинкиназы, что
приводит к экспрессии гена/оs и сборке фак­
тора транскрипции АР- 1 .
Базофил. Тип образующихся в костном
мозге циркулирующих гранулоцитов, струк­
турно и функционал ьно схожих с тучными
клетками, которые имеют гранулы, содержа­
щие множество тех же медиаторов воспаления,
что и тучные клетки, и экспрессирующих вы­
сокоаффинный Ре-рецептор lgE. Базофилы
 ГЛ ОСС А Р И Й
которые рекрутируются из тканей, в которых
присутствуют антигены, могут способствовать
реакциям гиперчувствительности немедлен­
ного типа.
Белая пульпа. Часть селезенки, которая со­
стоит преимущественно из лимфоцитов, со­
бранных в периартериолярные лимфоидные
муфты, фолли кулов и других лейкоцитов.
Остальная часть селезенки содержит синусо­
иды , выстланные фагоцитами и заполненные
кровью, называемые красной пульпой.
Белки острой фазы. Белки, синтезирован -
ные преимущественно в печени в ответ на
воспал ительные цитокины, такие как I L- 1 ,
I L-6 и Ф НО, концентраци и которых в плазме
повышаются вскоре после инфекции в рам­
ках ответа острой фазы. Примеры включают
С-реактивный белок, белки ком племента,
фибриноген и сывороточный амилоид А. Ре­
актанты острой фазы играют различные роли
во врожденном иммунном ответе на микробы.
Белки семейства Bcl-2. Семейство структур­
но гомологичных цитоплазматических и ми­
тохондриальных мембранных белков, которые
регулируют апоптоз посредством воздействия
на проницаемость митохондрий и наружных
мембран . Представители этого семейства мо­
гут быть проапоптозными (как например, Вах,
Bad и Bak) и анти-апоптозными (как напри­
мер, Bcl-2 и Bcl-XL) .
Блокада контрольных точек. Вид иммуноте­
рапии рака, при которой блокирующие анти­
тела, специфичные к Т-клеточным ингибиру­
ющим молекулам, в том числе P D- 1 , PD- L l
CTLA-4, вводят пациентам с раком для усиле­
ния противоопухолевых Т-клеточных ответов;
также называется блокадой и м мунн ых кон­
трольных точек. Этот метод успешно приме­
няют при эффективном лечении нескольких
видов метастатического рака, не отвечающего
на другие виды терапии.
Болезнь <<трансплантат против хозяина>>. За­
болевание, возникающее у реци пиентов ге­
мопоэтических стволовых клеток, вызванное
реакцией зрелых Т-клеток, присутствующих
в инокулятах гемопоэтических стволовых
клеток, с аллоантигенами клеток хозяина.
Чаще всего болезнь поражает кожу, печень
и кишечник.
Болезни иммунных комплексов. Группа вос­
палительных заболеваний, вызванных отложе­
нием комплексов антиген-антитело в стенках
кровеносных сосудов, приводящее к локаль­
ной активации комплемента и к воспалению.
И м мунные комплексы могут образовывать­
ся вследствие чрезмерной выработки антител
к микробным антигенам и в результате вы­
работки аутоантител при аутоиммунных за­
болеваниях, например при СКВ. Отложение
иммунных комплексов в специализированных
базальных мембранах капилляров почечных
клубочков может ызвать гломерулонефрит
и нарушение функции почек. Отложение им­
мунных комплексов в суставах может вызвать
артрит, а отложение в стенках артерий - ва­
скулит с тромбозом и ишемическим повреж­
дением различных органов.
Большие гранулярные лимфоциты. Другое
название N K, основанное на морфологиче­
ском внешнем виде этого типа клеток в крови.
Бронхиальная астма. Воспал ительное за­
болевание, обычно вызываемое повторными
реакциям и гиперчувствительности немедлен­
ного типа в легком, что приводит к интермит­
тирующей и обратимой обструкции дыхатель­
ных путей, хроническому воспалению бронхов
с эозинофилией и к гипертрофии и гиперреак­
тивности гладком ышечных клеток бронхов.
В-лимфоцит. Единственный тип клеток,
способных продуцировать молекулы антител,
являющийся поэтому медиатором гумораль­
ных иммунных ответов. В-лимфоциты, или
В-клетки, развиваются в костном мозге, а зре­
лые В-клетки обнаруживаются преимушествен­
но в лимфоидных фолликулах вторичных лим­
фоидных тканей, в костном мозге и кровотоке.
В-лимфоциты маргинальной зоны. Субпо­
пуляция В-лимфоцитов, обнаруживаемых ис­
ключительно в маргинальной зоне селезен­
ке, которые быстро отвечают на приносимые
с кровью микробные антигены, продуцируя
антитела IgM с ограниченным разнообразием.

В-клеточный рецепторный комплекс (BCR).
Мультибелковый комплекс, экспрессируе­
мый на поверхности В-лимфоцитов, который
распознает антиген и передает активирующие
сигналы в клетку. Комплекс BCR включает
мембранный Ig, который отвечает за связыва­
ние антигена, и белки Iga и IgB, которые ини­
циируют сигнальные события.
В-клетки зрелые. Экспрессирующие IgM
и IgD функционально компетентные наи­
вные В-клетки, которые представляют собой
заключительную стадию созревания В-клеток
в селезенке населяют периферические лимфо­
идные органы.
В-клеточный рецепторный комплекс (BCR).
Мультибелковый комплекс , экспрессируе­
мый на поверхности В-лимфоцитов, который
распознает антиген и передает активирующие
сигналы в клетку. Комплекс BCR включает
мембранный Ig, отвечающий за связывание
антигена, и белки Iga и IgB, инициирующие
сигнальные события.
Вазоактивные амины. Все низкомолеку­
лярные нелипидные соединения, такие как
гистамин, обладают аминогруппой , хранят­
ся и высвобождаются из цитоплазматических
гранул тучных клеток и опосредуют многие из
биологических эффектов реакций гиперчув­
ствительности немедленного типа (аллергиче­
ских реакций) (также называются биогенными
аминами).
Вакцина. Препарат микробного антигена,
часто комбинированны с адъювантами, ко­
V меченых антител, специфичных к этому белку.
торый вводят индивидам для индукции за­
щитного иммунитета против микробных ин­
фекций . Антиген может быть в виде живых, но
авирулентных микроорганизмов, убитых ми­
кроорганизмов, очищенных макромолекуляр­
ных компонентов микроорганизмов и плаз­
м ид, содержащих комплементарную Д Н К ,
колирующую м икробный антиген .
Вариабельная область. Внеклеточная ,
ких цепей Ig, а также а, В, у и о-цепи ТКР,
N -терминальная область тяжелых цепей и лег­
которая содержит вариабельные аминокис­
лотные последовательности, разные у каждо­
го клона лимфоцитов, и которые отвечают за
специфичность антигена. Антиген-связываю-
ГЛОССАРИЙ
щие вариабельные последовательности лока­
лизованы в петлеобразных структурах гипер­
вариабельных сегментов.
Вариация антигенов. Процесс, посредством
которого антигены, экспрессируемые микро­
бами, могут изменяться с помощью различных
генетических механизмов и позволяют микро­
бам уклоняться от иммунных ответов. Одним
из примеров вариации антигенов является из­
менение поверхностных белков вируса гриппа
гемагглютинина и нейраминидазы, что вызы­
вает необходимость применения каждый год
новых вакцин.
Венулы с высоким эндотелием (HEVs). Спе­
циализированн ые венулы, которые являются
участками м играции лимфоцитов из крови
в строму вторичных лимфоидных тканей. Ве­
нулы выстланы крупными эндотелиальными
клетками , которые вдаются в просвет крове­
носных сосудов и экспрессируют уникальные
молекулы адгезии, участвующие в связывании
наивных В- и Т-клеток (и центральных клеток
памяти) .
Вестерн-блотrинг. Иммунологический ме­
тод определения наличия антигенного белка
в биологическом образце. Метод включает
разделение антигенов посредством электро­
фореза образца, перенос ряда белков из гель­
электрофореза на фиксирующую мембрану
под капиллярным воздействием (блоттинг)
и, наконец, обнаружение белка посредством
связывания ферментативно или радиоактивно
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Возбудитель С П ИДа. ВИЧ - это ретровирус,
который инфицирует различные типы клеток,
в том числе CD4 + хелперные Т -клетки, макро­
фаги и ДК, и вызывает хроническое прогрес­
сирующее разрушение иммунной системы.
Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). Вирус с двух­
цепочечной Д Н К семейства герпесвирусов,
который является возбудителем инфекцион­
ного мононуклеоза и ассоциирован с некото­
рыми В-клеточными злокачественными опу­
холями и назофарингеальной карциномой.
ВЭБ инфицирует В-лимфоциты и некоторые
эпителиальные клетки посредством специфи­
ческого связывания с CR2 ( CD2 1 ) .
 ГЛОССАР И Й
Вирус. Примитивный облигатный внутри­
клеточный паразитический микроорганизм
или инфекционная частица, состоящая из про­
стого генома нуклеиновых кислот, упакован­
ного в белковый капсид, иногда окруженный
оболочкой из клеточной мембраны. Многие
патогенные вирусы животных вызывают целый
ряд заболеваний. Гуморальные иммунные от­
веты могут эффективно блокировать инфици­
рование клеток, а NK и ЦТЛ необходимы для
киллинга уже инфицированных клеток.
Внутриклеточная бактерия. Бактерия, кото­
рая выживает и размножается в клетках. Ос­
новной защитой от внутриклеточных бактерий,
таких как Mycobacterium tuberculosis, является
Т-клеточно-опосредованный иммунитет.
Воспаление. Комплексная реакция васку­
ляризированной ткани на инфекцию или
повреждение клеток, которая включает вне­
сосудистое накопление белков плазмы и лей­
коцитов. Острое воспаление является общим
результатом врожденных иммунных ответов,
а локальные адаптивные иммунные ответы
также могут стимулировать воспаления. Не­
смотря на то что воспаление выполняет за­
щитную функцию при контроле над инфекци­
ями и способствует восстановлению тканей,
оно также может вызывать повреждение тка­
ней и заболевания.
Воспалительное заболевание кишечника.
Группа заболеваний, включая язвенный колит
и болезнь Крона, характеризующихся хрониче­
ским воспалением ЖКТ. Этиология воспали­
тельного заболевания кишечника неизвестна,
но некоторые данные указывают на то, что оно
вызвано неадекватной регуляцией Т -клеточных
ответов, вероятно, против комменсальных бак­
терий кишечника. Воспалительное заболева­
ние кишечника развивается у мышей с нока­
утом гена, у которых отсутствуют I L-2, I L- 1 0
и а-цепь ТКР.
Врожденные лимфоидные клетки (ILC).
Клетки, которые образуются из общего лим­
фоидного предшественника в костном мозге,
обладают морфологией лимфоцитов и выпол­
няют эффекторные функции, аналогичные
функциям Т-клеток, но не экспрессируют
ТКР. Три группы врожденных лимфоидных
клеток, называемых I LC l , I LC2 и I LCЗ, про-
дуцируют цитокины и экспрессируют раз­
личные транскрипционные факторы , анало­
гичные субпопуляциям Th l , Th2 и Th l 7 C D4+
эффекторных Т-лимфоцитов соответственно.
Врожденный иммунитет. Защита от инфек­
ций, которая основана на механизмах, которые
существуют до инфекции, способны к быстро­
му ответу на микробы и фактически также ре­
агируют на повторные инфекции. Врожденная
иммунная система включает эпителиальные
барьеры, фагоциты (нейтрофилы, макрофаги) ,
N K, систему комплемента и цитокины, выра­
батываемые в основном ДК и мононуклеарны­
ми фагоцитами. Кроме того, врожденные им­
мунные реакции элиминируют поврежденные
и некротические ткани организма хозяина.
Врожденный иммунодефицит. Генетический
дефект, при котором унаследованный дефицит
какого-либо фактора врожденной или адап­
тивной иммунной системы приводит к повы­
шению восприимчивости к инфекциям. Врож­
денный иммунодефицит часто проявляется
в младенческом и раннем детском возрасте, но
иногда клинически обнаруживается на более
поздних этапах жизни. Я вляется синонимом
первичного иммунодефицита.
Вторичный иммунный ответ. Адаптивный
иммунный ответ, который наблюдается по­
сле второго воздействия антигена. Вторичный
ответ характеризуется более быстрой кинети ­
кой и большей величиной и специфичностью
в сравнении с первичным иммунным ответом .
Вторичный иммунодефицит. См. Приобре­
тенный иммунодефицит.
Вторичный лимфоидный орган. См. Перифе­
рический лимфоидный орган.
Генетические У-сегменты. Последователь­
ность Д Н К, которая кодирует вариабельный
домен тяжелых цепей и легких цепей Ig, а также
а, /3, у и о-цепи ТКР. Каждый локус антигенно­
го рецептора содержит множество различных
У-сегментов гена, которые могут рекомбини­
ровать с соседними D- и J-сегментами, образуя
функциональные гены антигенных рецепторов
во время созревания лимфоцитов.

Гаплотип. Группа тесно связанных аллелей
ГКГС, унаследованных от одного родителя
и присутствующих в одной хромосоме.
Гаптен. Н изкомолекулярное химическое
вещество, которое связывается с антителом,
но для стимуляции адапти вного иммунного
ответа , специфического в отношении это­
го химического вещества, оно должно быть
прикреплено к макромолекуле (носителю).
Например, и ммунизация одним только ди­
нитрофенолом не стимулирует анти-динитро­
феноловый антительный ответ, стимуляция
достигается посредством иммунизации бел­
ком с ковалентно связанным гаптеном дини­
трофенола.
Гельминт. Паразитический червь. Гельминт­
ные инфекции часто вызывают Тh2-зависимые
иммунные ответы , характеризующиеся воспа­
лительными инфильтратами, богатыми эози­
нофилами, и выработкой lgE.
Гемопоэз. Развитие зрелых клеток крови,
в том числе эритроцитов, лейкоцитов и тром­
боцитов из плюрипотентных стволовых клеток
костного мозга и фетальной печени. Гемопоэз
регулируется несколькими различными коло­
ниестимулирующими факторами, продуциру­
емыми стромальными клетками костного моз­
га, Т -клетками и другими типами клеток.
Гемопоэтические стволовые клетки. Недиф­
ференцированные клетки костного мозга ,
которые постоянно делятся и дают начало до­
полнительным стволовым клеткам и клеткам
множества различных иний. Гемопоэтиче­
ские стволовые клетки костного мозга дают
начало клеткам лимфоидной, миелоидной
и эритроцитарной линий.
Генеративный лимфоидный орган. Орган ,
в котором лимфоциты развиваются из незре­
лых предшественников. Костный мозг и ти­
мус я вляются основными генеративными
лимфоидными органами, в которых созревают
В- и Т-клетки соответственно.
Гены 1 и 2, активирующие рекомбинацию
(RAGJ и RAG2). Гены, кодирующие белки
RAG - 1 и RAG-2, которые составляют V( D)J
рекомбиназу и экспрессируются в развива­
ющихся В- и Т-клетках. Белки RAG связы­
ваются последовательностя ми сигналов ре-
ГЛОССАРИЙ
комбинации и имеют решающее значение
для событий ДН К-рекомбинации, формиру­
ющих функциональные гены Ig и ТКР. По­
этому белки RAG необходимы для экспрес­
сии антигенных рецепторов и созревания
В- и Т-лимфоцитов.
Гены иммунного ответа (Ir). И значально
определены как гены инбредных штаммов
грызунов, которые наследуются доминант­
ным менделевским образом и контролируют
способность животных к выработке антител
к простым синтетическим пептидам. В на­
стоящее время мы знаем, что гены Ir являют­
ся полиморфными , кодирующими молекулы
ГКГС I I класса, представляющие пептиды
Т-лимфоцитам , а поэтому необходимые для
активации Т-клеток и зависимых от хелпер­
ных Т-клеток В-клеточных (антительных) от­
ветов на белковые антигены.
Iибридома. Клеточ ная линия , образую­
щаяся посредством сл ияния , или гибриди ­
зации, соматических клеток, нормальных
лимфоцитов и им мортал изованной линии
лимфоцитов опухоли. В-клеточ ные гибри­
до м ы , созданные посредством слияния
нормальных В - клеток с определен ной ан­
тигенной специфичностью с клеточ ной ли­
нией м иеломы используют для получения
моноклональных антител . Т-клеточные ги­
бридо м ы , созданные посредством слияния
нормальных Т-клеток с определенной анти­
генной специфичностью с Т-клеточной опу­
холевой линией, ш ироко используют в ис­
следовательских целях.
Iипер- lgМ -синдром. Первичное и мму­
нодефи цитное заболеван ие, вызванное де­
фектными С D40-зависи мыми функциями
В-клеток с нарушением переключения на lg
других классов и соматической гипермута­
цией, что приводит к недостаточному анти­
телоопосредованному иммунитету к внекле­
точным патогенам, нарушению защиты от
внутриклеточных инфекций и дефектной за­
щите от внутриклеточных инфекций вслед­
ствие нарушения С D40-зависимой активации
макрофагов. Самой распространенной при­
чиной являются мутации гена лиганда C D40
в Х-хромосоме , но мутации в CD40 и нижеле-
 ГЛОССАРИЙ
жащих сигнальных молекулах вызывают ана­
логичные расстройства.
Гипервариабельная область. Короткие сег­
менты из приблизительно 1 О аминокислот­
ных остатков в вариабельных областях антител
или белков ТКР, которые образуют петлевид­
ные структуры , контактирующие с антиге­
ном. В каждой тяжелой и легкой цепи анти­
тела и в каждой цепи ТКР присутствуют три
гипервариабельные петли . В этих петлях [на­
зываемых также участками, определяющи­
ми ком плементарность ( C D R)] локализована
большая часть вариабельности между различ­
ными антителами и ТКР.
Гиперчувствительность замедленного типа
( ГЗТ). И м мунная реакция, при которой
Т-клеточнозависимая активация макрофагов
и воспаление вызывают повреждение тка­
ней. ГЗТ-реакцию на подкожную инъекцию
антигена часто используют для анализа на
клеточно-опосредованный иммунитет (на­
пример, скрининговая кожная проба очи­
щенным белковым дериватом на иммунитет
к Mycobacterium tuberculosis).
Гиперчувствительность немедленного типа.
Тип иммунной реакции, отвечающей за ал­
лергические заболевания , которая зависит от
антиген-опосредованной активации тучных
клеток, покрытых lgE. Тучные клетки высво­
бождают медиаторы , вызывающие повышение
проницаемости и расширение сосудов, сокра­
щение гладких мышц бронхов и внутренних
органов, и индуцируют местное воспаление.
Гистамин. Вазоактивный амин, хранящий­
ся в гранулах тучных клеток, который явля­
ется одним из важных медиаторов rиперчув­
ствительности немедленного типа. Гистамин
связывается со специфическими рецептора­
ми различных тканей и вызывает повышение
проницаемости кровеносных сосудов и сокра­
щение гладких мышц бронхов и кишечника.
ГКГС-рестрикция. Характерная черта
Т-лимфоцитов, заключающаяся в том, что они
распознают чужеродный пептидный антиген
только тогда, когда он связан с определенной
аллельной формой молекулы ГКГС.
Главный комплекс rистосовместимости
(ГКГС, МНС, HLA у человека). Большой ге-
нетический локус (в 6-й человеческой хромо­
соме и 1 7-й мышиной хромосоме), который
включает высокополиморфные гены, кодиру­
ющие пептид-связывающие молекулы, рас­
познаваемые Т-лимфоцитами. Локус ГКГС
включает также гены, кодирующие цитокины,
молекулы, участвующие в процессинге анти­
генов и белки комплемента.
Dюмерулонефрит. Воспаление почечных
клубочков, зачастую инициируемое и ммуно­
патологическими механизмами, такими как от­
ложение циркулирующих комплексов антиген­
антитело в клубочковой базальной мембране,
или связывание антител с антигенами, экспрес­
сируемыми в клубо . ках. Антитела могут акти­
вировать комплемент и фагоциты, а возникаю­
щий в результате этого воспалительный ответ
может привести к почечной недостаточности.
<<Голая>> мышь. Штамм мышей, у которых
отсутствуют развитие тимуса и Т-лимфоциты,
а также волосяные фолликулы . <<Голых>> мы­
шей используют в экспериментах по опреде­
лению роли Т-лимфоцитов в иммунитете и за­
болеваниях.
Гомеостаз. В адаптивной и ммунной систе­
ме - поддержание постоя нного количества
и разнообразного репертуара лимфоцитов, не­
смотря на возникновение новых лимфоцитов
и громадную экспансию отдельных клонов,
происходящую во время ответов на и ммуно­
генные антигены. Гомеостаз достигается пре­
и мущественно гибелью ненужных лимфоци­
тов, например, тех, которые элиминировали
антиген, инициировавший ответ.
Гранзим В. Сериновая протеаза, обнару­
живаемая в гранулах ЦТЛ и NK и высвобож­
даемая посредством экзоцитоза, проникает
в клетки-мишени и протеолитически расще­
пляет и активирует каспазы, которые, в свою
очередь, расщепляют несколько субстратов
и индуцируют апоптоз клеток-мишеней.
Гранулема. Узелок воспаленной ткани , со­
стоящий из кластеров активированных ма­
крофагов, обычно с ассоциированным фи­
брозом. Гранулематозное воспаление - это
форма хронической ГЗТ, зачастую в ответ на
персистентные м икроорганизмы, такие как

Mycobacterium tuberculosis и некоторые грибы ,
или в ответ на отдельные антигены, которые
с трудом поддаются фагоцитозу (см. примеча­
ние научного редактора).
Гранулизин. Белок, присутствующий в грану­
лах ЦТЛ и N K, который высвобождается после
активации этих клеток, и разрывает мембраны
микробов и инфицированных клеток организма
хозяина. Гранулизин играет роль в повреждении
тканей при некоторых ЦТЛ-опосредованных ре­
акциях на лекарственные препараты.
Гранулоцитарно-моноцитарные колонне­
стимулирующие факторы. Цитокин ы , выра­
батываемые активированными Т -клетками,
макрофагами , эндотели альными клетками
и стромальными фибробластам и , которые
действуют на костный мозг, увеличивая про­
дукцию нейтрофилов и моноцитов. Грану­
лоцитарно-моноцитарные колониестимули­
рующие факторы являются также фактором
активации макрофагов и способствуют созре­
ванию ДК.
Грану лоцитарные колониестиму лирующие
факторы. Цитокины, вырабатываемые активи­
рованными Т-клетками , макрофагами и эндо­
телиальными клетками на участках инфекции,
которые действуют на костный мозг, увеличи­
вая продукцию нейтрофилов и их мобилиза­
цию для замещения нейтрофилов, разрушен­
ных в ходе воспалительных реакций.
Гуманизированное антитело. Монокло­
нальное антитело, закодированное рекомби­
нантным гибридным ге· ом и состоящее из
антиген-связывающих участков мышиного
моноклонального антитела и константной об­
ласти человеческого антитела. Гуманизиро­
ванные антитела с меньшей вероятностью вы­
зывают анти-антительный ответ у людей, чем
мышиные моноклональные антитела. Кли­
нически их применяют для лечения воспали­
тельных заболеваний, опухолей и отторжения
трансплантатов.
Гуморальный иммунитет. Тип адаптивного
иммунного ответа, опосредованный антите­
лам и , продуцируемыми В-лимфоцитами . Гу­
моральный иммунитет является главным ме­
ханизмом защиты от внеклеточных микробов
и их токсинов.
ГЛОССАРИЙ
Двухсиrнальная гипотеза. П ризнанная в на­
стоящее время гипотеза, которая утверждает,
что для активации лимфоцитов необходимо
два отдельных сигнала, первым является анти­
ген, а вторым - либо микробные продукты,
либо компоненты врожденных иммунных от­
ветов на микробы. Необходимость антиге­
на (так называемый сигнал 1 ) гарантирует,
что возникающий иммунный ответ является
специфическим. Требование дополнительных
стимуляторов, запускаемых микробами или
реакциями врожденной и ммунной системы
(сигнал 2), гарантирует, что и ммунные ответы
и ндуцируются, когда они необходимы, то есть
против микробов и других токсичных веществ,
а не против безвредных веществ, в том числе
аугоантигенов. Сигнал 2 называется костиму­
ляцией и часто опосредуется мембранными
молекулами АПК, такими как белки В7.
Дектины. Паттерн-распознающие рецепто­
ры, экспрессируемые в ДК, которые распозна­
ют углеводы клеточной стенки грибов и инду­
цируют сигнальные события, способствующие
воспалению и активации ДК.
Дендритные клетки. Происходящие из кост­
ного мозга клетки, обнаруживаемые в эпи­
телиальных и л имфоидных тканях, которые
морфологически характеризуются тонкими
отростками мембраны. Существует множество
субпопуляций ДК с разнообразными функци­
ями . Классические (обычные) ДК выполня­
ют функции врожденных сигнальных клеток
и АПК наивных Т-лимфоцитов, они важны
для инициирования адаптивных и ммунных
ответов на белковые антигены. Незрелые (по­
коящиеся) классические ДК также важны
для индукции толерантности к ауrоантиге­
нам. Плазмоцитоидные ДК продуцируют I FN
I типа в ответ на воздействие вирусов.
Десенсибилизация. Метод лечения заболе­
ваний гиперчувствительности немедленного
типа (аллергий), заключающийся в повторном
введении низких доз антигена, к которому ал­
лергичны индивиды. Часто этот процесс пре­
дотвращает тяжелые аллергические реакции
на последующее воздействие аллергенов окру-
 ГЛОССАРИЙ
жающей среды, хотя механизм этого недоста­
точно изучен.
Детерминанта. Специфический участок ма­
кромолекулярного антигена, с которым свя­
зывается антитело или ТКР. В том случае ,
если Т-клеткой распознается белковый анти ­
ген , детерминантой является участок пептида,
который связывается с молекулой ГКГС для
распознавания посредством ТКР. Синоним
эпитопа.
Дефензины. Богатые цистеином пептиды,
продуцируемые клетками эпителиальных ба­
рьеров кожи , кишечника, легких и других
тканей и в нейтрофильных гранулах, которые
выступают в качестве антибиотиков широко­
го спектра действия для киллинга разнообраз­
ных бактерий и грибков. Синтез дефензинов
увеличивается в ответ на стимуляцию рецеп­
торов врожденной иммунной системы, таких
как TLR и воспалительные цитокины ( I L- 1
и ФНО).
Дефицит адгезии лейкоцитов. Одна из ред­
ких групп врожденных (первичных) иммуно­
дефицитных заболеваний с инфекционными
осложнениями, вызванных дефектной экс­
прессией молекул адгезии лейкоцитов, необ­
ходимых для рекрутинга в ткани фагоцитов
и лимфоцитов. Дефи цит адгезии лейкоци­
тов- ! обусловлен мутациями в гене, кодиру­
ющем белок C D 1 8 , который является частью
интегринов � 2 • Дефицит адгезии лейкоцитов-2
обусловлен мутациями в гене , кодирующем
транспортер фукозы, участвующий в синте­
зе лейкоцитарных лигандов селектинов эн­
дотелия.
Дзета-ассоциированный белок 70 кДа (ZAP-
70). Цитоплазматическая протеин-тирозин­
киназа, аналогичная Syk В-клеток, имеющая
решающее значение для ранних сигнальных
этапов при индуцированной антигеном акти­
вации Т-клеток. ZAP-70 связывается с фос­
форилированными тирозинами в цитоплазма­
тических концевых сегментах � цепи и цепей
СDЗ комплекса ТКР и поочередно фосфори­
лирует адаптерные белки, которые рекрутиру­
ют другие компоненты сигнального каскада.
Диацилrлицерин (DAG). Сигнальная моле­
кула, образующаяся посредством опосредо-
ванного фосфолипазой С ( PLCy l ) гидролиза
фосфолипид фосфатидилинозитол 4,5-бифос­
фата ( P I P2) цитоплазматической мембраны
во время антигенной активации лимфоцитов.
Основная функция DAG заключается в акти­
вации фермента, называемого протеинкина­
зой С, которая участвует в активации факто­
ров транскрипции.
ДНК-вакцина. Вакцина, состоящая из бак­
териал ьной плазмиды, содержащей ком пле­
ментарную Д Н К, кодирующую белковый ан­
тиген. По- видимому, действие Д Н К-вакцин
обусловлено тем , что профессиональные АП К
трансфицируются in vivo плазмидой и экс­
прессируют иммун. генные пептиды, которые
вызывают специфические ответы. Кроме того,
Д Н К плазмиды содержит СрG-нуклеотиды ,
которые действуют как сильные адъюванты.
Домен Src гомологии 2 (SH2). Трехмерная
доменная структура примерно из 1 00 ами­
нокислотных остатков, присутствующая во
многих сигнальных молекулах, которая обе­
спечивает возможность специфических неко­
валентных взаимодействий с другими белками
посредством связывания с фосфотирозина­
ми. Каждый домен S H 2 обладает уникальной
специфичностью связывания , которая опре­
деляется аминокислотн ыми остатками, при­
мыкающими к фосфотирозину белка-мише­
ни. Несколько белков, участвующих в ранних
сигнальных событиях Т - и В-лимфоцитов,
взаимодействуют друг с другом посредством
доменов S H 2 .
Домен Src гомологии 3 (SНЗ). Трехмерная
доменная структура примерно из 60 ами­
нокислотных остатков, присутствующая
во м ногих сигнальных молекулах, которая
опосредует связывание белков друг с другом.
Домены SНЗ связываются с пролиновыми
остатками и функционируют совместно с до­
менами S H 2 того же белка. Н апример, SOS,
фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Ras,
содержит домены S H 2 и S Н З , которые уча­
ствуют в связывании SOS с адаптерным бел­
ком G rb-2.
Домен иммуноглобулина. Трехмерный сфе­
рический структурный мотив (называемый
также lg-складкой) , входящий в состав мно-

гих белков иммунной системы, в том числе
иммуноглобулинов, ТКР и молекул ГКГС.
lg-домены в длину составляют примерно
1 1 О аминокислотных остатков, включая вну­
тренний дисульфидный мостик, и содержат
два слоя В-складчатых листов, причем каждый
слой содержит от трех до пяти звеньев антипа­
раллельной полипептидной цепи.
Естественные антитела. Антитела l g M ,
продуцируемые в основном В- 1 -клетками,
специфичными к бактериям, которые рас­
пространены в окружающей среде и ЖКТ.
У здоровых индивидов есть естественные
антитела без каких-либо признаков инфек­
ции или явного воздействия антигенов, и эти
антитела выступают в качестве преформи­
рованного механизма защиты от микробов,
которым удается проникнуть через эпители­
альные барьеры. Некоторые из этих антител
перекрестно реагируют с антигенами групп
крови АВО и отвечают за трансфузионные
реакции.
Естественные киллерные Т -клетки (NKT -
клетки). Количественно небольшая субпопу­
ляция лимфоцитов, которые экспрессируют
Т-клеточные рецепторы и часть поверхност­
ных молекул, характерные для N К. Некоторые
N КТ-клетки, называемые инвариантными
N KT (iN KT), экспрессируют al3 Т-клеточные
рецепторы с очень м ым разнообразием
и могут распознавать липидные антигены,
представляемые молекулами CD 1 . Физиоло­
гические функции N KT-клеток до конца не
изучены.
Естественные клетки-киллеры (NК). Субпо­
пуляция лимфоидных клеток, относящихся
к врожденным лимфоидным клеткам 1 -й груп­
пы, функция которых во врожденных иммун­
ных ответах заключается в киллинге клеток,
инфицированных микробами, посредством
прямых литических механизмов и секреции
I FNy. NK не экспрессируют клонально рас­
пределенные антигенные рецепторы, напо­
добие lg-рецепторов и ТКР, и их активация
регулируется комбинацией стимулирующих
ГЛОССАРИЙ
и ингибирующих рецепторов клеточной по­
верхности, причем последние распознают соб­
ственные молекулы ГКГС.
Живая вирусная вакцина. Вакцина, состоя­
щая из живой, но не патогенной (аттенуиро­
ванной) формы вируса. Аттенуированные ви­
русы несут мутации, которые интерферируют
с жизненным циклом или вирулентностью
вируса. Поскольку живые вирусные вакцины
действительно инфицируют клетки реципи­
ента, они могут эффективно стимулировать
иммунные ответы, которые являются опти­
мальными для защиты от вирусной инфекции
дикого типа. Широко используемой живой
вирусной вакциной является пероральная по­
лиомиелитная вакцина Сэбина.
Заболевания rиперчувствительности. Заболе­
вания, вызванные иммунными ответами. К за­
болеваниям гиперчувствительности относятся
аутоиммунные заболевания, при которых им­
мунные ответы направлены против аутоан­
тигенов, и заболевания, возникающие вслед­
ствие неконтролируемых чрезмерных ответов
на чужеродные антигены, такие как микробы
и аллергены. Повреждение тканей, которое
происходит при заболеваниях гиперчувстви­
тельности, обусловлено теми же эффекторны­
ми механизмами, использующимися иммун­
ной системой для защиты от микробов.
Зародышевые центры. Специализирован­
ные структуры периферических (вторичных)
лимфоидных органов, образующиеся во время
Т-клеточнозависимых гуморальных иммун­
ных ответов, в которых происходит интенсив­
ная пролиферация В-клеток, переключение
изотипов, соматические мутации, созревание
аффинности, формирование В-клеток памя­
ти и индукция долгоживущих плазмоцитов.
В лимфоидных фолликулах селезенки, лимфа­
тических узлов и слизистых лимфоидных тка­
ней зародышевые центры выглядят как свет­
лые зоны.
 ГЛ О ССАРИЙ
Идиотип. Общие структурные характери­
стики группы антител или ТКР с одинаковой
специфичностью. Идиотип отражает уникаль­
ные последовательности вариабельной обла­
сти, которые присутствуют в антителах и ТКР,
продуцируемых одним клоном лимфоцитов.
Изотип. Один из пяти типов антител, опре­
деляемый по тому, какая из пяти различных
форм тяжелых цепей присутствует. К изо­
типам антител относятся IgM , IgD, IgG , IgA
и IgE, и каждый изотип выполняет разный на­
бор эффекторных функций. Отдельные под­
типы IgG и IgA характеризуются дополнитель­
ными структурными модификациями.
Иммунная память. Свойство адаптивной
иммунной системы быстрее и эффективнее
отвечать на повторное воздействие антигена,
чем на первое его воздействие.
Иммунитет новорожденных. Пассивный гу­
моральный иммунитет к инфекциям у млеко­
питающих в первые месяцы жизни , до полно­
го развития иммунной системы. И ммунитет
новорожденных опосредован продуцируемы­
ми матерью антителами, переносимыми через
плаценту в кровоток плода до рождения, или
обусловлен материнским молоком и транс­
портируется через эпителий кишечника.
Иммунитет. Защита от заболеваний , обыч­
но инфекционных, опосредованная клетками
и тканями, которые совокупно называются
иммунной системой. В более широком смысле
иммунитетом называют способность отвечать
на чужеродные вещества, в том числе на ми­
кробы и неинфекционные молекулы.
Иммунная система. Молекулы, клетки, тка­
ни и органы , которые функционируют со­
вместно для обеспечения иммунитета или за­
щиты от чужеродных патогенов и рака.
Иммунное воспаление. Воспаление, которое
возникает в результате адаптивного иммунно­
го ответа на антиген. Клеточный инфильтрат
на участке воспаления может включать клет­
ки врожденной иммунной системы, такие как
нейтрофилы и макрофаги , которые рекрути­
руются благодаря действию Т-клеточных ци­
токинов.
Иммунный комплекс. Мультимолекуляр­
ный комплекс молекул антител со связанным
антигеном. Поскольку каждая молекула анти­
тела имеет от 2 до 1 0 антиген-связывающих
участков, а многие антигены являются много­
валентными, размер иммунных комплексов
может в значительной степени варьировать.
И ммунные ком плексы активируют эффек­
торные механизмы врожденного гуморально­
го иммунитета, такие как классический путь
комплемента и фагоцитоз, опосредованный
Ре-рецепторами . Отложение циркулирующих
и ммунных комплексов в стенке кровеносных
сосудов и почечных клубочках может вызвать
воспаление и забо вания.
Иммунный ответ. Совокупный и согласо­
ванный ответ на внедрение в организм инди­
вида чужеродных веществ, опосредованный
клетками и молекулами иммунной системы.
Иммуноблот. Аналитический метод, при ко­
тором антитела используют для обнаружения
антигена, связанного (то есть блоттированно­
го) с твердой матрицей, например с фильтро­
вальной бумагой (называемый также вестерн­
блоттингом).
Иммуноrен. Антиген, который индуцирует
и ммунный ответ. Не все антигены являются
и ммуногенами. Например, н изкомолекуляр­
ные соединения (гаптены) могут связывать­
ся с антителами и поэтому являются антиге­
нам и , но не стимулируют иммун ны й ответ,
если не связаны с макромолекулами (носите­
лями) и, таким образом, не являются и мму­
ногенами .
Иммуноrистохимия. Метод обнаружения
наличия антигена в гистологических ткане­
вых срезах с помощью связанных с ферментом
антител, которые специфичны к этому антиге­
ну. Фермент превращает бесцветны й субстрат
в окрашенное нерастворимое вещество, осаж­
даемое на участке, где локализованы антите­
ла, а следовательно, и антиген. Расположение
окрашенного осадка, а следовательно, анти­
гена, в тканевом срезе наблюдают с помощью
световой микроскопии. И ммуногистохимиче­
ское исследование обычно проводят при диа­
гностике патологических состояний, а также
в исследовательских целях.

Иммуноглобулин (lg), синоним антитела
(см. антитело).
Иммуноrлобулиноподобные рецепторы кле­
ток-киллеров (KIRs). Рецепторы суперсе­
мейства lg, экспрессируемые N K, которые
распознают различные молекулы аллелей
H LA-A, H LA- B и H LA-C. В цитоплазмати­
ческих концевых сегментах некоторых K I Rs
имеются сигнальные компоненты с ITI M s,
и они передают ингибирующие сигналы, ко­
торые инактивируют N K. Часть представите­
лей семейства K I R обладают короткими ци­
топлазматическими концевыми сегментами,
связываются с !ТАМ-содержащими полипеп­
тидами и выполняют функции активирующих
рецепторов.
Иммунодефицит. См. приобретенный имму­
нодефицит и врожденный иммунодефицит.
Иммунодоминантный эпитоп. Эпитоп белко­
вого антигена, который вызывает более интен­
сивный иммунный ответ у иммунизированно­
го индивида. Иммунодоминантные эпитопы
соответствуют пептидам белка, которые проте­
олитически образуются в АПК, с наибольшей
авидностью связываются с молекулами ГКГС
и, вероятнее всего, стимулируют Т-клетки.
Иммунная толерантность. Отсутствие от­
вета иммунной системы по отношению к ан­
тигенам. Физиологическая толерантность
проявляется по отношению к антигенам: соб­
ственным белкам, представителям нормаль­
ного микробиома, а также к антигенам плода
у беременных. Толерант ость может быть ин­
дуцирована патогенами и опухолями.
Иммунологически привилегированная об­
.1асть. Участки организма, которые недосяга­
емы для иммунных ответов или активно по­
.1авляют их. П римерами иммунологически
привилегированных областей являются перед­
няя камера глаза, семенники и головной мозг.
Иммунологический надзор. Концепция, со­
стоящая в том, что физиологическая функция
иммунной системы заключается в распозна­
вании и разрушении клонов трансформиро­
ванных клеток до того, как они превратятся
в опухоли, и в киллинге опухолей после их
формирования. Термин иммунологический над­
зор иногда применяют в общем смысле для
ГЛ ОСС АР И Й
описания функции Т-лимфоцитов, заключа­
ющейся в обнаружении и разрушении любой
клетки, необязательно опухолевой клетки, ко­
торая экспрессирует чужеродные (например,
микробные) антигены.
Иммунологический синапс. Совокупность
мембранных белков, которые становятся
организованными в точке контакта между
Т-клеткой и АПК, включая комплекс ТКР,
CD4 и CD8, костимулирующие рецепторы
и интегрины Т-клетки, которые связываются
с комплексами пептид-ГКГС, костимулято­
рами и лигандами интегринов, соответствен­
но, на поверхности А П К. И ммунный синапс
необходим для двунаправленных функцио­
нальных ответов между Т-клеткой и А П К,
и усиливает специфическую доставку секре­
тируемых продуктов из Т-клетки в АПК, как,
например, содержимого гранул ЦТЛ - в его
клетку-мишень.
Иммунопероксидазный метод. Распростра­
ненный иммуногистохимический метод, при
котором антитела, конъюгированные с пе­
роксидазой хрена, используются для иденти­
фикации наличия антигена в тканевом срезе.
Фермент пероксидаза превращает бесцветный
субстрат в нерастворимый коричневый про­
дукт, который наблюдают с помощью свето­
вой или электоронной микроскопии.
Иммунопреципитация. Метод изоляции мо­
лекулы из раствора посредством ее связыва­
ния с антителом, а затем перевода комплекса
антиген-антитело в нерастворимую форму
либо посредством осаждения с помощью вто­
рого антитела, либо путем связывания перво­
го антитела с нерастворимой частицей или
бусиной.
Иммунорецепторный тирозиновый активиру­
ющий мотив (IТАМ). Консервативный белко­
вый мотив, состоящий из двух копий последо­
вательности тирозин-х-х-лейцина (где х - это
неустановленная аминокислота), входящий
в цитоплазматические концевые сегменты
различных мембран ных белков иммунной
системы, которые участвуют в передаче сиг­
налов. ПАМs присутствуют в � и СDЗ белках
комплекса ТКР, в белках lga и lg� комплек­
са BCR, в рецепторах костимуляторов и в не-
 ГЛОССАРИЙ
скольких, Ре-рецепторах lg. Когда эти рецеп­
торы связывают свои лиганды, тирозиновые
остатки ITAМs становятся фосфорилирован­
ными и образуют участки причаливания дру­
гих молекул, участвующих в путях передачи
распространяющихся сигналов, активирую­
щих клетки.
Иммунорецепторный тирозиновый ингибиру­
ющий мотив (IТIM). Мотив из шести амино­
кислот (изолейцин-х-тирозин-х-х-лейцин) ,
входя щий в цитоплазматические конuевые
сегменты различных ингибирующих рецеп­
торов иммунной системы, включая FcyRIIB
в В-клетках, и ммуноглобулиноподобные КIRs
в N K и некоторые коингибирующие рецепто­
ры Т-клеток. Когда эти рецепторы связывают
свои лиганды, тирозиновые остатки ITI M s
становятся фосфорилированными и образуют
участки причаливания протеинтирозинфос­
фатаз, которые , в свою очередь, выполняют
функuию ингибирования других путей пере­
дачи сигналов.
Иммуносупрессия. И нгибирование одно­
го или нескольких компонентов адаптивной
иммунной системы вследствие основного
заболевания либо преднамеренно и ндуци­
рованной с помощью лекарственных препа­
ратов с целью предотвращения или лечения
отторжения трансплантатов и аутоиммунных
заболеваний. Ш ироко используемым имму­
носупрессивным препаратом является цикло­
спорин , который блокирует выработку цито­
кинов Т-клетками.
Иммунная система в коже. Содержащиеся
в коже компоненты врожденной и адаптивной
иммунной системы, которые определенным
образом функционируют совместно для обна­
ружения патогенов на коже или в коже, ответа
на них и поддержания гомеостаза с коммен­
сальными микробами. К компонентам кожной
иммунной системы относятся кератиноциты ,
клетки Лангерганса, Д К дермы, макрофаги,
интраэпителиальные лимфоциты и лимфоци­
ты дермы .
Иммунотерапия. Лечение заболеваний с по­
мощью терапевтических средств, которые сти­
мулируют или ингибируют иммунные ответы .
Например, и ммунотерапия рака заключается
в стимуляции активных иммунных ответов на
опухолевые антигены или во введении проти­
воопухолевых антител или Т -клеток для пере­
дачи пассивного иммунитета.
Иммунотоксины. Реагенты, которые могут
быть использованы для лечения рака и со­
стоящие из ковалентных конъюгатов сильно­
го клеточного токсина, например рицина или
дифтерийного токсина, с антителами, специ­
фичными к антигенам, экспрессируемым на
поверхности опухолевых клеток. Есть надежда
на то, что такие реагенты могут целенаправ­
ленно убивать опухолевые клетки, не повреж­
дая нормальные.
Иммунофлуоресценция. Метод обнаружения
молекулы с помощью антитела, меченного
флуоресцентным зондом . Например, при им­
мунофлуоресцентной микроскопии клетки,
которые экспрессируют определенный по­
верхностный антиген, могут быть окрашены
антителами, конъюгированными с флуорес­
цеин изотиацианатом, специфичными к этому
антигену, а затем визуализированы с помощью
флуоресцентного м икроскопа.
Инбредный штамм мышей. Мышиный
штамм, созданный посредством неоднократ­
ного спаривания сиблингов, который харак­
теризуется гомозиготностью в каждом гене­
тическом локусе. Каждая мышь инбредного
штамма генетически идентична ( син генна
всем остальным мышам того же штамма.
Инвариантная цепь (li). Неполиморфный
белок, который связывается с вновь синтези­
рованными молекулами ГКГС II класса в эн­
доплазматическом ретикулюме. И нвариантная
цепь препятствует загрузке пептид-связыва­
ющего Г К ГС I I класса пептидами. И нвари­
антная цепь также способствует фолдингу
и сборке молекул II класса и направляет вновь
сформированные молекулы II класса в эндо­
сомальный компартмент, где происходит за­
грузка пептидов.
Инвариантная цепь пептида, ассоциирован­
ного с HLA II класса (CLIP). Пептидный оста­
ток ин вариантной цепи, который занимает
пептид-связывающюю ГКГС II класса и уда-

ляется под действием молекулы H LA- D M для
того, чтобы щель стала доступной для пепти­
дов, продуцируемых из внеклеточных белко­
вых антигенов, которые интернализированы
в везикулах.
Ингибитор Cl (Cl INH). Ингибитор белка
плазмы классического пути активации ком ­
племента, а также протеаз фибринолитиче­
ского, коагуляционного и кининового путей.
Cl IN H - это ингибитор сериновой проте­
азы (серпии), который и митирует нормаль­
ные субстраты С 1 r и С 1 s компонентов С 1 .
Генетический дефицит С 1 I N H вызывает за­
болевание наследственный ангионевротиче­
ский отек.
Интеrрины. Гетеродимерные белки клеточ­
ной поверхности, основные функции которых
заключаются в опосредовании адгезии клеток
к другим клеткам и к внеклеточному матрик­
су. Интегри ны важны для взаимодействий
Т-клеток с АПК и миграции лейкоцитов из
крови в ткани . Лиганд-связывающая актив­
ность интегринов лейкоцитов зависит от сиг­
налов, индуцируемых связыванием хемокинов
с хемокиновыми рецепторами. Двумя важны­
ми для иммунной системы интегринами явля­
ются VLA-4 и L FA- 1 .
Интерлейкины. Молекулярно определенные
цитокины, которые названы с помощью циф­
ровых обозначений, приблизительно последо­
вательно, в порядке выяснения молекулярных
характеристик ( наприме , I L- 1 , I L-2). Неко­
торые цитокины бьши первоначально названы
по их биологической активности и не имеют
интерлейкинового обозначения (см. приложе­
ние 11).
Интерфероны. Группа цитокинов, первона­
чально названная по их способности интерфе­
рировать (т.е. создавать помехи) с вирусными
инфекциями, но они обладают и другими важ­
ными иммуномодулирующими фун кциями. К
I FN I типа относятся I FNa и I FNf3, основная
функция которых заключается в предотвра­
щении репликации вирусов в клетках; ин­
терферон II типа, обычно называемый I FNy,
активирует макрофаги и иные типы клеток
(см . приложение 1 1 ).
ГЛОССАРИЙ
Интраэпителиальные лимфоциты. Т-лим­
фоциты , присутствующие в эпидермисе кожи
и в эп ителии сл изистых, которые обычно
эксп рессируют огран иченное разнообразие
антигенных рецепторов. Некоторые из этих
лимфоцитов, называемые инвариантными
естественными киллерными Т-клетками, мо­
гут распознавать микробные продукты, такие
как гликолипиды , ассоциированные с непо­
лиморфными молекулами , подобными мо­
лекулам ГКГС I класса. Другие, называемые
уб-Т-клетками, распознают различные не­
пептидные антигены, не представленные мо­
лекулами ГКГС. Интраэпителиальные Т-лим­
фоциты могут быть эффекторными клетками.
Инфламмасома. Мультибелковый комплекс
в цитозоле мононуклеарных фагоцитов, ДК
и других типов клеток, который протеоли­
тически образует активную форму I L- 1 13 из
неактивного пpo- I L- 1 13 предшественника.
Образование комплекса и нфламмасом, к раз­
новидностям которых относятся N LRPЗ
(NОD-подобный паттерн-распознающий ре­
цептор) , адаптер ASC (платформа и содержа­
щая САRD-домен и ассоциированная с апоп­
тозом) и прокаспаза- 1 , стимулируется рядом
микробных продуктов, молекул , ассоцииро­
ванных с повреЖдением клеток и кристаллов.
Кальциневрин. Цитоплазматическая серин/
треонин фосфатаза, которая дефосфорилиру­
ет фактор транскрипции N FAT, способствуя
проникновению N FAT ядро. Кал ьциневрин
активируется кальциевыми сигналами, гене­
рируемыми посредством сигнального пути
ТКР в ответ на распознавание антигена, а дей­
ствие иммуносупрессивных препаратов ци­
клоспорина и такролимуса основано на бло­
кировании активности кальциневрина.
Канцероэмбриональный антиген (СЕА, CD66).
Высокогликозилированный мембранный бе­
лок; повышенная экспрессия СЕА при мно­
гих карциномах толстого кишечника, под­
желудочной железы, желудка и молочной
железы приводит к повышению его уровней
в сы воротке. Уровень С ЕА в сыворотке ис-
 ГЛ ОСС АР И Й
пользуют для мониторинга сохранения или
рецидива метастатической карциномы после
лечения.
Каспазы. Внутриклеточные протеазы с ци­
стеинами в активных участках, которые расще­
пляют субстраты на С-терминальных сторонах
остатков аспарагиновой кислоты. Большин­
ство из них являются компонентами фермен­
тативных каскадов, которые вызывают апоп­
тическую смерть клеток, а каспаза- 1 , которая
является частью инфламмасомы, способствует
воспалению посредством процессинга неак­
тивных предшественников I L- 1 и I L- 1 8 до их
активных форм.
Кателицидины. Полипептиды, продуци­
руемые нейтрофилами и различным барьер­
ным эпителием, которые выполняют разно­
образные функции врожденного иммунитета,
включая непосредственную токсичность для
микроорганизмов, активацию лейкоцитов
и нейтрализацию Л П С .
Катепсины. Тиоловые и аспартильные
протеазы с широкой субстратной специфич­
ностью, в большом количестве имеющиеся
в эндосомах А П К и играющие важную роль
в образовании пептидных фрагментов из экзо­
генных белковых антигенов, которые связыва­
ются с молекулами ГКГС I I класса.
Киназы Srс-семейства. Семейство протеин­
тирозин киназ, гомологичных Srс-тирозин­
киназе , которые инициируют нисходящий
каскад передачи сигналов иммунных рецеп­
торов фосфорилирующими тирозиновыми
остатками мотивов ПАМ . Lck - это харак­
терный представитель киназ Srс-семейства
в Т-клетках, а Lyn - в В-клетках.
Классическая активация макрофагов. Ак­
тивация макрофагов посредством I FNy, Тh l ­
клеток и лигандов TLR, приводящая к провос­
палительному и микробицидному фенотипу.
«Классически активированные>> макрофаги
называются также М ! -макрофагами.
Классический путь активации комплемен­
та. Путь комплемента , который я вляется
эффекторным звеном гуморального и мму­
нитета, приводящий к образованию медиа­
торов воспаления, опсонинов для фагоцитоза
антигенов и литических комплексов, которые
разрушают клетки. Классически й путь ини­
циируется посредством связывания комплек­
сов антиген-антитело с молекулой C l , что
приводит к протеолитическому расщеплению
белков С4 и С2 с образованием конвертазьr
СЗ классического пути. Классический путь,
а также альтернативн ый и лектиновый пути ,
завершаются образованием мембраноатакую­
щеrо комплекса.
Клетки Ланrерrанса. Незрелые ДК, обра­
зующие ячеистую структуру в эпидермаль­
ном слое кожи , основная функция которых
заключается в захвате микробов и антиге­
нов, проникающих через кожу, и транспор­
те антигенов в дре ирующие лимфатические
узлы. Во время миграции в лимфатические
узлы клетки Лангерганса дифференцируются
в зрелые ДК, которые могут эффективно пре­
зентовать антиген и активировать наивные
Т-клетки.
Клетки-индукторы лимфоидной ткани. Тип
врожденных лимфоидных клеток гемопоэти­
ческого происхождения , которые стимули­
руют развитие лимфатических узлов и других
вторичных лимфоидных органов, частично по­
средством продукции цитокинов LTa и LTl3.
Клеточная смерть, индуцированная актива­
цией (AICD.) Апоптоз активированных лим­
фоцитов, как правило, используемый для
Т-клеток.
Клеточно-опосредованный иммунитет. Фор­
ма адаптивного и ммунитета, которая опосре­
дована Т -лимфоцитами и служит механизмом
защиты от различных типов микробов, кото­
рые поглощаются фагоцитами или инфици­
руют нефагоцитирующие клетки. Ответы кле­
точно-опосредованного иммунитета включают
опосредованную C D4 + Т-клетками активацию
фагоцитов, натуральных киллеров и опосредо­
ванный CD8 + Т -клетками киллинг инфициро­
ванн ых клеток.
Клеточный сортер с активацией флуоресцен­
ции (FACS). Модификация проточного цито­
метра, используемая для очищения клеток от
смешанной популяции в соответствии с тем ,
какой флуоресцентный зонд и в каком коли­
честве связывает клетки. Вначале клетки окра­
шивают флуоресцентно меченным зондом,

например антителами, специфичными к по­
верхностному антигену клеточной популяции.
Затем клетки поочередно проходят через флуо­
рометр с лазер-сгенерированным падающим
лучом и отклоняются в разные пробирки под
действием магнитного поля, сила и направле­
ние которого колеблются в соответствии с из­
меренной интенсивностью флуоресцентного
сигнала.
Клон. Группа клеток, происходящих от
одного общего предшественника, которые
сохраняют многие генотипические и фено­
типические характеристики, общие для клет­
ки-предшественника. В адаптивном иммуни­
тете у всех представителей клона лимфоцитов
общие, уникальные для клона рекомбиниро­
ванные гены Ig и ТКР. Перестроенные V-гены
Ig различных клеток клона В-клеток могут из­
менять последовательности вследствие гипер­
мутации, которая происходит после активации
зрелых В-клеток.
Клоналъная анергия. Состояние антигенной
невосприимчивости клона Т-ли мфоцитов,
экспериментально индуцированное распозна­
ванием антигена в отсутствие дополнительных
сигналов (костимулирующих сигналов), не­
обходимых для функциональной активации.
Клональная анергия считается моделью одно­
го их механизмов толерантности к аутоантиге­
нам, которая может быть применима также и к
В-лимфоцитам.
Клоналъная делеция. Механизм толерант­
ности ли мфоцитов, п котором незрелые
Т-клетки тимуса и незрелые В-клетки кост­
ного мозга подвергаются апоптозу вследствие
распознавания ими аутоантигенов.
Клоналъная селекция. Фундаментальный
принцип иммунной системы, означающий,
что каждый индивид обладает множеством
лимфоцитов клонального происхождения,
причем каждый клон возникает из одного
предшественника, экспрессирует один анти­
генный рецептор и способен распознавать
и отвечать на отдельные антигенные детер­
минанты . При проникновении антигена он
выбирает специфический предсуществующий
клон и активирует его.
ГЛОССАРИ Й
Клоналъная экспансия. Увеличение коли­
чества специфичных к антигену лимфоцитов
приблизительно в 1 000- 1 00 ООО раз, возни­
кающее в результате антигенной стимуляции
и пролиферации наивных Т- и В-клеток. Кло­
нальная экспансия происходит в лимфоидных
тканях и необходима для образования доста­
точного количества антиген-специфичных
эффекторных Т-лимфоцитов и плазмоцитов
из немногочисленных предшественников для
эрадикации инфекций.
Клоналъное игнорирование. Форма невос­
приимчивости ли мфоцитов, при которой
аутоантигены и гнорируются иммунной си­
стемой, несмотря на то, что лимфоциты, спец­
ифические к этим антигенам, остаются жизне­
способными и функциональными.
Коингибитор. Белок клеточной поверх­
ности , экспрессируемый АП К и тканевыми
клетками, который связывается с коингибиру­
ющими рецепторами эффекторных Т-клеток,
индуцируя сигналы, блокирующие активацию
Т-клеток антигеном и костимуляторами . При­
мером является PD-L l , коингибитор, экспрес­
сируемый в различных типах клеток, который
связывается с PD- 1 эффекторных Т -клеток.
Путь P D- L l /P D - 1 терапевтически направлен
на усиление противоопухолевых Т-клеточных
ответов.
Коллектины. Семейство белков, включая
маннозосвязывающий лектин, которое ха­
рактеризуется коллагеноподобным доменом
и лектиновым (то есть связывающим углевод)
доменом. Коллектины играют роль во врож­
денной иммунной системе, действуя в каче­
стве микробных паттерн-распознающих ре­
цепторов, и они могут активировать систему
комплемента посредством связывания с C l q.
Колониестимулирующие факторы. Цитоки­
ны, которые способствуют экспансии и диф­
ференциации клеток-предшественников кост­
ного мозга. Колониестимулирующие факторы
важны для созревания эритроцитов, грануло­
цитов, моноцитов и лимфоцитов. Примерами
колониестимулирующих факторов являются
гранулоцитарно-моноцитарный колониести­
мулирующий фактор, гранулоцитарный коло­
ниестимулирующий фактор и I L-3.
 ГЛОССАРИЙ
Комбинаторное разнообразие. Разнообразие
специфичностей lg и ТКР, формирующееся
посредством использования множества раз­
личных комбинаций разных вариабельных,
дополнительных и соединительных сегмен­
тов во время соматической рекомбинации
Д Н К в локусах Ig и ТКР развивающихся В­
и Т -клеток. Комбинаторное разнообразие яв­
ляется одним из механизмов, действующих со­
вместно с соединительным разнообразием при
формировании большого количества анти­
генных рецепторов из ограничен ного числа
генных сегментов Д Н К.
Комплемент. Система белков сыворотки
и клеточной поверхности, которые взаимо­
действуют друг с другом и с другими моле­
кулами иммунной системы, образуя важные
эффекторы врожденных и адаптивных иммун­
ных ответов. Классический , альтернативный
и лектиновый пути системы комплемента ак­
тивируются комплексами антиген-антитело,
микробными поверхностями и лектинами
плазмы, связывающимися с микробами , со­
ответственно, и состоят из каскада протеоли­
тических ферментов, которые вырабатывают
медиаторы воспаления и опсонины. Все три
пути приводят к образованию общего терми­
нального комплекса лизиса клеток, который
вводится в клеточные мембраны.
Конrенные штаммы мышей. И нбредные
мышиные штаммы, которые идентичны друг
другу в каждом генетическом локусе, за ис­
ключением одного, по которому они отлича­
ются благодаря направленной селекции; такие
штаммы создают посредством разведения мы­
шей с помощью обратных возвратных скрещи­
ваний и селекции по конкретному признаку.
Конгенные штаммы, которые отличаются друг
от друга только в определенном аллеле ГКГС,
полезны при определении функции моле­
кул гкгс.
Константная область (С) генных сегмен­
тов. Последовательности Д Н К в локусах ге­
нов lg и ТКР, кодирующих невариабельные
области тяжелых и легких цепей Ig и а, [3, у
и б-цепей ТКР.
Контактная чувствительность. Состояние
иммунной восприимчивости к некоторы м
химическим агента м , которое при водит
к Т - клеточно-опосредованным реакциям
ГЗТ после контакта с кожей . Вещества, ко­
торые вызывают контактную чувствитель­
ность, включая ионы н икеля , урушиолы
сумаха ядоносного и многие лекарственные
п репараты, связывают и модифи цируют соб­
ственные белки на поверхностях А П К , ко­
торые затем распознаются C D4 + или C D8 +
Т -клетками.
Корецептор. Поверхностный рецептор лим­
фоцитов, который связывается с антигеном
гистосовместимости в то же время, когда мем­
бранный lg или ТКР связывает антиген, и пе­
редает сигналы, щ;обходимые для оптималь­
ной активации лимфоцитов. CD4 и CD8 - это
Т-клеточные корецепторы, которые связывают
неполиморфные части молекулы ГКГС одно­
временно со связыванием ТКР с полиморфны­
ми остатками ГКГС, связавших представленный
пептид. CR2 - это корецептор В-клеток, кото­
рый связывается с комплементом, соединенным
с антигеном в то же время, когда мембранный Ig
непосредственно соединяется с антигеном.
Косвенная презентация антигена (косвен­
ное аллоrенное распознавание). В трансплан­
тационной иммунологии путь презентации
молекул ГКГС донора (аллогенных) АП К ре­
ципиента, который включает те же механиз­
мы, которые используются при презентации
микробных белков. Аллогенные белки ГКГС
подвергаются процессингу Д К реципиента,
и пептиды , полученные из аллогенных моле­
кул ГКГС, презентуются Т-клеткам хозяина
в ассоциации с ( собственными) молекулами
ГКГС реципиента. В отличие от косвенной
презентации антигенов, непосредствен ная
презентация заключается в распознавании
Т-клетками реципиента, не подвергш ихся
nроцессингу аллогенных молекул ГКГС на по­
верхности клеток трансплантата.
Костимулятор. М олекула, экспрессируе­
мая на поверхности АПК в ответ на врожден­
ные иммунные стимуляторы , что обеспечи­
вает стимул ( <<второй сигнал>>), в дополнение
к антигену ( <<первый сигнал>> ) , необходимый
для активации наивных Т -клеток. Наиболее
изученными костимуляторами являются мо-

лекулы В7 (CD80 и CD86) на АП К, которые
связываются с рецептором CD28 Т -клеток.
Крапивница. Локализованная преходящая
припухлость и покраснение кожи, вызванное
выпотеванием жидкости и белков плазмы из
мелких сосудов в дерму во время реакции ги­
перчувствительности немедленного типа.
Красная пульпа. Анатомический и функ­
циональный компартмент селезенки, состоя­
щий из сосудистых синусоид, среди которых
в большом количестве рассеяны эритроциты,
макрофаги, ДК, редкие лимфоциты и плазмо­
циты. Макрофаги красной пульпы очищают
кровь от микробов, других чужеродных частиц
и поврежденных эритроцитов.
Ксеноантиrен. Антиген трансплантата от
других видов.
Ксенореактивный. Описание Т-клетки или
антитела, которое распознает антиген транс­
плантата от другого вида (ксеноантиген) и от­
вечает на него. Т-клетки могут распознавать
интактные ксеногенные молекулы ГКГС
и пептиды, полученные из ксеногенного белка,
связанного с собственными молекулами ГКГС.
Ксенотрансплантат (ксеноrенный трансплан­
тат). Трансплантат органа или ткани, полу­
ченный от другого вида, нежели вид реципи­
ента. Пересадка ксеногенных трансплантатов
(например, от свиньи) людям пока еще не
практикуется в связи со специфическими про­
блемами, связанными с иммунологическим
отторжением.
Легкие цепи lg. Один из двух типов поли­
пептидных цепей в молекуле антитела. Базис­
ная структурная единица антитела включает
две идентичные легкие цепи, каждая из кото­
рых с помощью дисульфидного мостика связа­
на с одной из двух идентичных тяжелых цепей.
Каждая легкая цепь состоит из одного вари­
абельного (V) Ig-домена и одного констант­
ного (С) Ig-домена. Существует два изотипа
легких цепей , называемые х и л, оба изотипа
являются функционально идентичными. При­
близительно 60% человеческих антител имеют
х-легкие цепи, а 40% имеют л-легкие цепи.
ГЛОССАРИ Й
Лейкоз. Злокачественное заболевание пред­
шественников клеток крови костного мозга,
при котором костный мозг занимает большое
количество неопластических клеток, цир­
кулирующих в кровотоке. Л имфоцитарные
лейкозы развиваются из предшественников
В- и Т-клеток, миелогенные лейкозы - из
предшественников гранулоцитов и моноци­
тов, а эритроидные лейкозы - из предше­
ственников эритроцитов.
Лейкотриены. Класс липидных медиаторов
воспаления - производных арахидоновой кис­
лоты, продуцируемых во многих типах клеток
посредством липоксигеназного пути. Тучные
клетки в большом количестве вырабатывают
лейкотриен С4 ( LTC4) и продукты его распада
LTD4 и LTE4, которые связываются со специ­
фическими рецепторами гладкомышечных
клеток и вызывают продолжительный брон­
хоспазм. Лейкотриены участвуют в патогенезе
бронхиальной астмы. В совокупности LTC4,
LTD4 и LTE4 составляют то, что бьmо однаж­
ды названо медленно реагирующим веществом
анафилаксии.
Лейшмании. Облигатный внутриклеточ­
ный простейший паразит, который инфици­
рует макрофаги и может вызвать хроническое
воспалительное заболевание с поражением
м ногих тканей. Лейшманиозная инфекция
мышей послужила модельной системой при
изучении эффекторных функций нескольких
цитокинов и субпопуляций продуцирующих
их хелперных Т-клеток. Ответы Тh l -клеток на
Leishmania major и ассоциированная выработ­
ка IFNy контролируют инфекцию, тогда как
ответы Тh2-клеток с выработкой IL-4 приво­
дят к диссеминированному летальному забо­
леванию.
Лектин типа С. Представитель большого
семейства кальций-зависимых белков, связы­
вающих углеводы , м ногие из которых играют
важные роли во врожденном и приобретенном
иммунитете. Например, растворимые лектины
типа С связываются с микробными углеводны­
ми структурами и опосредуют фагоцитоз и ак­
тивацию комплемента (например, маннозо­
связывающий лектин , дектины, коллектины,
фиколины).
 ГЛ ОССАРИЙ
Лектиновый путь активации комплемен­
та. Путь активации комплемента, запускае­
мый связыванием м икробных полисахаридов
с циркулирующими лектинами, такими как
M B L. M BL структурно схож с C l q и активи­
рует ферментны й комплекс C l r-C l s ( подоб­
но C l q) или же активирует другую сериновую
эстеразу, называемую сериновой эстеразой ,
ассоциированной с маннозосвязывающим
белком. Остальные этапы лектинового пути,
начиная с расщепления С4, аналогичны эта­
пам классического пути .
Летальный удар. Термин, используемый для
описания событий , которые приводят к не­
обратимому повреждению клетки-мишени ,
когда с ней связывается ЦТЛ . Летальный удар
включает экзоцитоз гранул ЦТЛ и перфорин­
зависимую доставку ферментов, индуцирую­
щих апоптоз (гранзимов) в цитоплазму клет­
ки-мишени.
Лиганд c-Кit (фактор стволовых клеток).
Белок, необходимый для гемопоэза, ранних
этапов развития Т-клеток в тимусе и развития
тучных клеток. Л иганд c- Кit продуцируется
в мембраносвязанных и секретируемых фор­
мах стромальными клетками костного мозга
и тимуса и связывается с мембранным рецеп­
тором тирозинкиназы с- Кit плюрипотентных
стволовых клеток.
Лиrа1Щ Fas (лиrа1Щ CD95). Мембранный бе­
лок, который является представителем семей­
ства Ф Н О белков, экспрессируемым в активи­
рованных Т -клетках. Лиганд Fas связывается
с рецептором смерти Fas, стимулируя сигналь­
ный путь, приводящий к апоптической гибели
Fаs-экспрессирующей клетки. Мутации в гене
лиганда Fas вызывают у мышей системные
аутоиммунные заболевания.
Лизосомы. Мембраносвязанные органелльi
с кислой средой, в изобилии присутствующие
в фагоцитах и содержащие протеолитические
ферменты·, которые расщепляют белки , про-
* Ферменты лизосом участвуют в процессах внутри­
клеточного расщепления органических соединений и от­
носятся к классу гидролаз, включая эстеразы, пептид­
rидролазы, нуклеазы, rликозидазы. Всего насчитывают
50 типов ферментов. Примеч.научн.ред.
исходящие как из внеклеточной среды, так
и из клетки. Лизосомы участвуют в пути про­
цессинга антигена ГКГС I I класса.
Лимфатическая система. Система сосудов
и лимфоидных органов во всем организме,
которые собирают тканевую жидкость, назы­
ваемую лимфой, изначально полученную из
крови, и через грудной проток возвращают ее
обратно в кровоток. Лимфатические сосуды
приносят лимфу в лимфатические узлы, ко­
торые захватывают и удерживают антигены,
присутствующие в лимфе.
Лимфатические узлы. Небольшие узловатые
инкапсулированные, богатые лимфоцитами
органы, в которы открываются лимфатиче­
ские протоки со всего организма. в них ини­
циируются иммунные ответы на антигены,
приносимые с лимфой**. Лимфатические узлы
являются вторичными или периферическими
лимфоидными органами , обладают специ­
ализированной анатомической архитектурой,
которая регулирует взаимодействия В-клеток,
Т -клеток, ДК, макрофагов и антигенов для
максимизации и ндукции защитных и ммун­
ных ответов. Кроме того, лимфатические узлы
выполняют функцию фильтрации, захватывая
микроорганизмы и другие потенциально вред­
ные компоненты тканевой жидкости и препят­
ствуя их проникновению в кровь через лимфу.
Лимфоциты В-1. Субпопуляция В -лимфо­
цитов, которые во время онтогенеза разви­
ваются раньше обычных (фолликулярных)
В-клеток, экспрессируются с ограниченным
репертуаром V-генов с небольшой множе­
ственностью J-сегментов и секретируют анти­
тела lgM , которые связывают Т-независимые
антигены. М ногие В- 1 клетки экспрессируют
молекулу CDS.
Лимфоидная ткань, ассоциированная с кишеч­
ником (GALТ). Скопления лимфоцитов и АПК
в слизистой ЖКТ, где инициируются адап­
тивные иммунные ответы на микрофлору ки­
шечника и поглощенные антигены ( см. также
Лимфоидные ткани, ассоциированные со сли­
зистыми оболочками).
* * И уносятся п родукты иммуноцитов через лимфати­
ческие сосуды в венозную систему . Примеч. научн. ред.

Лимфоидная ткань, ассоциированная со
слизистыми оболочками (МАLТ). Скопления
лимфоцитов, ДК и других типов клеток в сли­
зистой ЖКТ и дыхательных путей , которые
являются участками адаптивных иммунных
ответов на антигены . Лимфоидные ткани, ас­
социированные со слизистыми оболочками ,
содержат интраэпителиальные лимфоциты ,
главным образом Т-клетки , и организован­
ные скопления лимфоцитов, зачастую бога­
тые В-клетками, под эп ител ием слизистой,
например в пейеровых бляш ках кишечника
и глоточных миндалинах.
Лимфоидный фолликул. Богатая В-клетка­
ми область лимфатичес кого узла или се­
лезенки, которая является участком инду­
цированной антигеном прол и ферац и и
и дифференциации В-клеток. При Т-кле­
точнозависимых В-клеточных ответах на бел­
ковые антигены в фолликулах образуется за­
родышевый центр.
Лимфокин. Старое название цитокина (рас­
творимого белкового медиатора иммун ных от­
ветов), продуцируемого лимфоцитами.
Лимфома Беркитта. Злокачественная В-кле­
точная опухоль, которую диагностируют по
гистологическим характеристикам, но кото­
рая почти всегда несет реципрокную хромо­
сомную транслокацию с вовлечением локусов
гена Ig клеточного гена МУС в хромосоме 8.
Многие случаи лимфомы Беркитта в Африке
ассоциированы с инфекцией ВЭБ.
Лимфома. Злокачес вен н ая о п ухоль В ­
и Т-лимфоцитов, как правило, возникающая
и распространяющаяся в лимфоиднъrх тканях;
но может распространяться и на другие ткани.
Лимфомъr часто экспрессируют фенотипиче­
ские характеристики нормальных лимфоци­
тов, из которых они произошли.
Лимфотоксин (LT, ФНО-13). Цитокин, про­
дуцируемый Т-клетками, который гомологи­
чен Ф Н О и связывается с теми же рецептора­
ми, что и ФНО. Подобно ФНО, лимфотоксин
оказывает провоспалительное действие, вклю­
чая активацию эндотелия и нейтрофилов.
Кроме того, лимфотоксин имеет решающее
значение для нормального развития лимфоид­
ных органов.
ГЛОССАРИЙ
Лимфоциты памяти. В- и Т-клетки памяти
вырабатываются посредством антигенной сти­
муляции наивных лимфоцитов и живут в со­
стоянии функционального покоя в течение
многих лет после элиминации антигена. Лим­
фоциты памяти опосредуют быстрые и уси­
ленные ответы на второе и последующие воз­
действия антигена (иммунологическая память
или вторичный ответ).
Липополисахарид. Синоним эндотоксина.
М-клетки. Специализированные эпители­
альные клетки слизистой ЖКТ, располагаю­
щиеся выше пейеровых бляшек кишечника,
которые принимают участие в доставке анти­
генов в пейеровы бляшки.
Молекулы классификации CD. М олекулы
клеточной поверхности , экспрессируемые на
различных типах клеток иммунной системы ,
которые обозначаются <<кластером дифферен­
цировки>> или CD с номером. Список молекул
CD приведен в приложении I .
Молекула Н 2 . М олекула ГКГС мышей.
Первоначально мышиный ГКГС назывался
локусом Н-2.
Молекула HIA-DM. Молекула обмена пеп­
тидами, которая играет решающую роль в пу­
тях презентации антигенов ГКГС II класса.
H LA- D M присутствует в эндосомах, участву­
ющих в ассоциированной со II классом пре­
зентации антигенов, где она способствует
удалению пептида C LI P инвариантной цеп и,
и связы ванию других пептидов с молекулами
ГКГС II класса. H LA- D M кодируется геном
ГКГС и структурно схожа с молекулами ГКГС
II класса, но не является полиморфной.
Р2 -Микроглобулин. Легкая цепь молекулы
ГКГС I класса. 1\-микроглобулин - это вне­
клеточный белок, кодируемый неполиморф­
ным геном вне ГКГС, структурно гомологичен
lg-домену и является инвариантным у всех мо­
лекул I класса.
Макрофаг. Фагоцит гемопоэтического про­
исхождения, который играет важную роль во
врожденных и адаптивных иммунных ответах.
 ГЛОССАРИЙ
Макрофаги активируются микробными про­
дуктами, такими как эндотоксин, и цитокина­
ми Т-клеток, например IFNy. Активированные
макрофаги фагоцитируют микроорганизмы
и убивают их, секретируют провоспалитель­
ные цитокины и представляют антигены хел­
перным Т-клеткам . К макрофагам относятся
клетки, полученные из недавно рекрутирован­
ных на участки воспаления моноцитов крови ,
и долгоживущие тканевые клетки, происходя­
щие из фетальных гемопоэтических органов.
Тканевым макрофагам даны разные названия,
и они могут выполнять специфические функ­
ции; к ним относится микроглия центральной
нервной системы, купферовские клетки пече­
ни, альвеолярные макрофаги легких и остео­
класты костей.
Макрофаг M l . См. Классическая активация
макрофагов.
Макрофаг М2. См. Альтернативная актива­
ция макрофагов.
Маннозо-связывающий лектин (MBL). Бе­
лок плазмы, который связывается с остатка­
ми маннозы в стенках бактериальных клеток
и выполняет функцию опсонина, способствуя
фагоцитозу бактерий макрофагами. Макро­
фаги экспрессируют поверхностный рецептор
C l q, который также связывает M B L и опосре­
дует поглощение опсонизированных микроор­
ганизмов.
Маннозный рецеп тор. Связывающий угле­
воды белок (лектин), экспрессируемый макро­
фагами, который связывает остатки маннозы
и фукозы клеточной стенки микробов и опос­
редует фагоцитоз микроорганизмов.
Маргинальная зона. Периферический уча­
сток л имфоидных фолликулов селезенки ,
содержащий макрофаги , которые особенно
эффективно захватывают полисахаридные
антигены. Такие антигены могут длительное
время сохраняться на поверхности макрофа­
гов маргинальной зоны, где они распознаются
специфическими В-клетками или могут быть
транспортированы в фолликулы.
Масс-цитометрия. Метод одновременного
обнаружения и анал иза множества различных
молекул, экспрессируемых на смешанных по­
пуляциях клеток, для выполнения которого
необходим специал изированный прибор, ра­
ботающий на основе анализа отдельных кле­
ток проточным цитометром, соединенным
с масс-спектрометром. При этом методе ис­
пользуют антитела, меченные ионами тяжелых
металлов, а не флуорохромы, используемые
в проточной цитометрии.
Мембраноатакующий комп лекс (МАК). Ли­
тический комплекс терминальных компонен­
тов каскада комплемента, включая белки ком­
племента С5, Сб, С7, С8 и множество копий
С9, который образуется в мембранах клеток­
мишеней. МАК вызывает летальные ионные
и осмотические изменения в клетках.
Миграция лимфо1._V1тов. Рециркуляция лим­
фоцитов из кровотока в периферические ткани
и обратно.
Миелоидные клетки. Клетки, происходящие
из миелоидной линии гемопоэтических пред­
шественников, включая гранулоциты, моно­
циты и ДК. М иелоидные клетки отличаются
от лимфоидньrх клеток, к которым относятся
В-клетки, Т-клетки , I LC и N K, все они про­
исходят от общего лимфоидного предше­
ственника.
Микобактерии. Род аэробных бактерий,
многие виды которого могут выживать в фаго­
цитах и вызывать заболевания. Основной им­
мунной защитой организма от Mycobacterium
tuberculosis является клеточно-опосредован­
ный иммунитет.
Миндалины. Частично инкапсулированные
вторичные лимфоидные ткани, расположен­
ные под эпителиальным барьером носоглотки
и ротоглотки , в том чисел аденоиды (носо­
глоточные миндалины), небные миндалины
и язычные миНдалины. Миндалины являются
участками инициирования адаптивных им­
мунных ответов на микробы в верхних дыха­
тельных путях.
Митоrен-активируемый киназный каскад
(МАР). Каскад передачи сигналов, иниции­
руемый активной формой белка Ras и вклю­
чающий последовательную активацию трех
сериновых/треониновых киназ, последняя
является МАР-киназой. МАР-киназа, в свою
очередь, фосфорилирует и активирует дру­
гие ферменты и факторы транскрипции. Путь

МАР- киназы является одним из нескольких
сигнальных путей, активируемых связыванием
антигенов с ТКР и BCR.
Множественная миелома. Злокачественная
опухоль из антитело-продуцирующих плаз­
�юцитов, которые часто секретируют Ig или
части молекул Ig. Моноклональные антитела,
продуцируемые множественными миеломами,
сыграли решающую роль при первых биохи ­
�шческих анализах структуры антител.
Молекула адгезии. Молекула клеточной по­
верхности , функция которой заключается в ре­
ализации адгезивных взаимодействий с друти­
�ш клетками или внеклеточным матриксом.
ейкоциты экспрессируют различные типы
молекул адгезии, таких как селектины, ин­
тегрины и представители суперсемейства Ig,
и эти молекулы играют решающую роль в ми­
грации клеток и клеточной активации при
врожденных и адаптивных иммунных ответах.
Молекулярная мимикрия. Предполагаемый
механизм аутоиммунитета, триггером которо­
го является инфекция микробом, содержащим
антигены, которые перекрестно схожи с ау­
тоанти генами. Иммунные ответы на микроб
приводят к реакциям против собственных
тканей.
Молекулярные патгерны, ассоциированные
с повреждением (DAМPs). Эндогенные мо­
лекулы, которые продуцируются или высво­
бождаются поврежденными и умирающими
клетками, связываются с паттерн-распознаю­
щими рецепторами и ст улируют врожден­
ные иммунные ответы . Примеры включают
белок 1 высокомобильной группы ( HM G B l ) ,
внеклеточный аденозинтрифосфат и мочевую
кислоту.
Моноклоналъное антитело. Антитело, специ­
фичное к одному антигену и продуцируемое
В-клеточной гибридомой (клеточной линией,
полученной посредством слияния одной нор­
мальной В-клетки и иммортализованной ли­
нии опухолевых В-клеток) . Моноклональные
антитела широко используют в исследова­
тельских целях, при клинической диагностике
и терапии.
Мононуклеарные фагоциты. Кл етки общей
линии костного мозга, основной функцией
ГЛ О ССАРИЙ
которых является фагоцитоз. Эти клетки вы­
полняют функции эффекторных клеток врож­
денного и адаптивного иммунитета. Моно­
нуклеарные фагоциты циркулируют в крови
в виде не полностью дифференцированных
клеток, называемых моноцитами, и после
локализации в тканях они созревают до ма­
крофагов.
Монопозитивный тимоцит. Предшественник
созревающей в тимусе Т-клетки, который экс­
прессирует либо молекулы CD4, либо CD8. Од­
нопозитивные тимоциты обнаруживаются пре­
имущественно в медуллярной области тимуса
и созревают после дважды позитивной стадии,
во время которой тимоциты экспрессируют как
молекулы CD4, так и молекулы CD8.
Моноциты. Тип происходящих из костного
мозга циркулирующих клеток крови, которые
являются предшественниками тканевых ма­
крофагов. Моноциты активно рекрутируются
на участки воспаления, где они дифференци­
руются в макрофаги.
Мукозная иммунная система. Часть иммун­
ной системы, которая отвечает и защищает
от микробов, проникающих в организм через
слизистые поверхности , например, желудоч­
но-кишечного тракта и дыхательных путей,
а также поддерживает толерантность к ком­
менсальным микроорганизмам, обитающим
за пределами эпителия слизистых. Мукозная
иммунная система состоит из организованных
лимфоидных тканей, ассоциированных со
слизистыми оболочками, таких как пейеровы
бляшки, а также клетки, диффузно распреде­
ленные в собственной пластинке слизистой
оболочки.
Мутации в генах, кодирующих цитидиндеза­
миназу. П риводят к В-клеточным дефектам,
наблюдаемым при дефиците лиганда C D40,
но не поражают макрофаги и характеризу­
ются сбоем переключения изотипов тяжелых
цепей В-клеток и клеточно-опосредованного
иммунитета. У пациентов отмечаются как пи­
огенные бактериальные , так и протозойные
инфекции .
Мышь с нокаутированным геном. Мышь
с целенаправленным разрушением одного
или нескольких генов, создаваемым с помо-
 ГЛОССАРИЙ
щью методов гомологической рекомбинации.
Мыши с нокаутированным геном, у которых
отсутствуют функциональные гены, кодирую­
щие цитокины, рецепторы клеточной поверх­
ности, сигнал ьные молекулы или факторы
транскрипции, предоставляют ценную ин­
формацию о ролях этих молекул в иммунной
системе.
СрG-нуклеотиды. Неметилированные по­
следовательности цитидин-гуанина, обна­
руживаемые преимушественно в микробной
Д Н К, которые стимулируют врожденные
иммунные ответы . Цепочки повторяющихся
СрG -нуклеотидов распознаются TLR 9 и ак­
тивируют врожденные иммунные ответы.
N-нуклеотиды. Н азвание, которое было
дано нуклеотидам, произвольно добавленным
к соединениям между генными сегментами
V, D и J в генах Ig или ТКР во время развития
лимфоцитов. Добавление до 20 этих нуклео­
тидов, которое опосредовано ферментом тер­
минальная дезоксирибонуклеотидилтрансфе­
раза, способствует разнообразию репертуара
антител и ТКР.
Р-нуклеотиды. И н вертированные повто­
ры коротких нуклеотидных последовательно­
стей в VDJ соединениях перестроенных генов
Ig и ТКР, которые образуются посредством
RAG - 1 - и RАG-2-опосредованного асимме­
трического расщепления шпилечных про­
межуточных форм Д Н К во время событий
соматической рекомбинации. Р-нуклеотиды
обусловливают соединительное разнообразие
антигенных рецепторов.
Наивный лимфоцит. Зрелый В- и Т-лим­
фоцит, который ранее не сталкивался с анти­
геном. Когда наивные лимфоциты стимули­
руются антигеном , они дифференцируются
в эффекторные лимфоциты , такие как анти­
тело-секретирующие В-клетки, цитокин-про­
дуцирующие хелперные Т-клетки и ЦТЛ, спо­
собные к киллингу клеток-мишеней. Наивные
лимфоциты обладают маркерами поверхности
и паттернами рециркуляции, отличающимися
от свойственных ранее активированным лим-
фоцитам ( «наивным» также называют неим­
мунизированного индивида).
Негативная селекция. Процесс, посредством
которого элиминируются развивающиеся
лимфоциты , экспрессирующие аутореактив­
ные антигенные рецепторы , что способствует
поддержанию аутотолерантности . Наиболее
изучена негативная селекция развивающихся
Т-лимфоцитов (тимоцитов), которая включает
высокоавидное связывание тимоцитов с соб­
ственными молекулами ГКГС со связанны­
ми пептидами на А П К тимуса, что приводит
к апоптозной гибели тимоцитов•.
Незрелый В-лимфоцит. Мембранная IgM + ,
IgD- В- клетка, нед _вно сформировавшаяся из
предшественников костного мозга, которая не
пролиферирует и не дифференцируется в от­
вет на антигены, а скорее подвергается гибели
в результате апоптоза или становится функци­
онально невосприимчивой. Это свойство важ­
но для негативной селекции В-клеток, спец­
ифичных к аутоантигенам, присутствующим
в костном мозге.
Нейтрофил (также полиморфноядерный
лейкоцит). Фагоцит, характеризующийся сег­
ментированным дольчатым ядром и цито­
плазматическими гранулами, заполненными
деструктивными ферментами. Полиморфно­
ядерные лейкоциты являются самым распро­
страненным типом циркулирующих лейкоци­
тов и основным типом клеток, участвующих
в острых воспалительных ответах на бактери­
альные инфекции.
Неоантиген. Только что измененная макро­
молекула либо посредством химической моди­
фикации , либо в случае белков - посредством
мутации в кодирующем гене, в результате
чего новая структура распознается антитела­
ми или Т-клетками. Неоантигены , кодируе­
мые мутировавшими генами, являются основ­
ными индукторами опухоль-специфических
Т-клеточных ответов.
* Тим оциты с высокоаффинным рецепторам к ауrо­
а нт и ге на м н е уни чтожаю тс я , а диффер ен ц ируются
в Т-регулятор ные клетки с фенотипом CD4+ CD25+
FохРЗ+ , которые на периферии поддержи вают аутотоле­
рантностъ. Примеч. научн. ред.

Неонатальный Fс-рецептор (FcRn). IgG­
специфический Ре-рецептор, который опос­
редует перенос материнских антител JgG через
плаценту и неонатальный эпителий кишечни­
ка, а у взрослых обусловливает продолжитель­
ный период полужизни молекул IgG в крови,
защищая их от катаболизма фагоцитами и эн­
дотелиальными клетками.
Непосредственное аллоrенное распознава­
ние. Презентация аллоrенных молекул ГКГС
клеточной поверхности А П К трансплан­
тата Т - клеткам реципиента трансплантата,
что приводит к активации аллореактивных
Т-клеток. При непосредственном распознава­
нии аллогенных молекул ГКГС ТКР, которые
были выбраны для распознавания собствен­
ных молекул ГКГС, плюс чужеродный пептид,
перекрестно реагируют с аллоrенными моле­
кулами ГКГС, плюс пептид. Непосредствен­
ное распознавание частично отвечает за силь­
ные Т-клеточные ответы на аллографты.
Область, определяющая комплементарность
(CDR). Короткие сегменты белков Ig и ТКР,
которые содержат большую часть различий
между антителами и между ТКР, экспрес­
сируемых различными клонами В-клеток
и Т-клеток, и вступают в контакт с антиге­
ном; также называются гипервариабельными
областям и . В вариабельном домене каждой
из полипептидных цепе антигенного рецеп­
u вающихся фетальных (но не взрослых) тка­
тора присутствуют три , в интактной молеку­
ле Ig или ТКР имеются по шесть C D Rs. Эти
гипервариабельные сегменты и меют петле­
образные структуры, которые совместно об­
разуют поверхность, комплементарную по от­
ношению к трехмерной структуре связанного
антигена.
Оболочечный rликопротеин (Env). Гликопро­
теин мембраны, закодирован ный ретровиру­
сом , который экспрессируется на цитоплазма­
тической мембране инфицированных клеток
и в мембранном покрыти и вирусных частиц
из материала клетки хозяина. Белки Env ча­
сто необходимы для инфекционности виру­
са. Белки Env В И Ч включают gp4 1 и gp 1 20,
ГЛОССАР И Й
которые связываются с C D4 хемокиновыми
рецепторами, соответственно, человеческих
Т -клеток и опосредуют слияние вирусных
и Т-клеточных мембран .
Обратная транскриптаза. Фермент, кодиру­
емый ретровирусами, такими как В И Ч , кото­
рый синтезирует копию Д Н К генома вируса
из геномной матрицы Р Н К. Очищенная об­
ратная транскриптаза широко используется
в исследованиях молекулярной биологии для
клонирования комплементарных ДН К, ко­
дирующих нужный ген, из информационной
РН К. И нгибиторы обратной транскриптазы
используют в качестве препаратов для лечения
В И Ч - 1 -инфекции.
Одноцепочечный вариабельный фрагмент
(одноцепочечный Fv). Созданный методами ге­
нетической инженерии полипептид, включа­
ющий У-домены легких, или тяжелых цепей
Ig, которые сворачиваются , образуя антитело­
связывающий участок с известной специфич­
ностью, используемый в качестве реагента для
исследований, а также опухолевого антиген­
связывающего участка химерных антигенных
рецепторов.
Оксид азота. М олекула широкого спектра
действия, которая в макрофагах выполняет
функцию сильного микробицидноrо агента,
убивающего поглощенные микроорганизмы.
Онкофетальный антиген. Белки , в высоких
уровнях экспрессирующиеся на некоторых
типах раковых клеток и в нормальных разви­
нях. Антитела, специфичные к этим белкам,
часто используют при rистопатолоrической
идентификации опухолей и при мониторин­
ге прогрессирования роста опухолей у па­
циентов. С ЕА ( C D66) и а-фетопротеи н -
это два онкофетальных антигена, которые
обычно экспрессируются некоторы м и кар­
циномами.
Опсонизация. П роцесс прикрепления оп­
сонинов, таких как IgG и фрагменты компле­
мента, к поверхностям ми кробов для того ,
чтобы превратить м икробы в ми шень фа­
гоцитоза.
Опсонин. М олекула, прикрепляющаяся
к поверхности микроба и распознающаяся
 ГЛ ОССАРИЙ
поверхностными рецепторами нейтрофилов
и макрофагов, увеличивает эффективность
фагоцитоза. К опсонинам относятся антитела
lgG, распознающиеся Fсу-рецепторами фа­
гоцитов, и фрагменты белков комплемента,
которые распознаются CRl (CD35) и интегри­
ном лейкоцитов Мас- 1 •.
Опухолевый иммунитет. Защита от разви­
тия и прогрессирования опухолей с помощью
иммунной системы. Несмотря на то что часто
могут быть продемонстрированы иммунные
ответы на встречающиеся в природе опухо­
ли, опухоли зачастую уклоняются от этих от­
ветов. Новые средства, которые нацелены на
Т-клеточно-ингибирующие молекулы, такие
как PD- 1, оказались эффективными при уси­
лении Т-клеточно-опосредованного противо­
опухолевого иммунитета.
Опухолеспецифический антиген. Антиген,
экспрессия которого ограничена определен­
ной опухолью, и который не экспрессируется
нормальными клетками. Опухолеспецифи­
ческие антигены могут выступать в качестве
антигенов-мишеней для противоопухолевых
иммунных ответов.
Опухолеспецифический трансплантацион­
ный антиген (TSTA). Антиген, экспрессируе­
мый в опухолевых клетках эксперименталь­
ных животных, который можно обнаружить
посредством индукции иммунологическо­
го отторжения опухолевых трансплантатов.
Опухолеспецифические трансплантационные
антигены были впервые определены в хи­
мически индуцированной саркоме гры­
зунов, и оказалось, что они стимулируют
ЦТЛ-опосредованное отторжение трансплан­
тированных опухолей.
Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты
(TILs). Лимфоциты, изолированные из вос­
палительных инфильтратов, присутствующих
в образцах хирургически удаленных солидных
опухолях и вокруг них, которые богаты опу­
холь-специфическими ЦТЛ и NК. При экспе-
* К опсони нам относят также белки , связыващие
у глеводы микробов (ман нозосвязывающий лектин,
дектины , фиколины, коллектины).Они имеют рецепто ­
ры на фагоцитах. Примеч. научн. ред.
риментальном способе лечения рака опухоль­
инфильтрирующие лимфоциты выращивают
in vitro в присутствии высоких доз IL-2, а затем
адаптивно переносят обратно в организм па­
циентов с опухолью.
Оральная толерантность. Подавление си­
стемных гуморальных и клеточно-опосредо­
ванных иммунных ответов на антиген после пе­
рорального введения этого антигена вследствие
анергии антиген-специфических Т-клеток или
выработки иммуносупрессивных цитокинов,
таких как трансформирующий фактор роста-�.
Оральная толерантность является возможным
механизмом предотвращения иммунных от­
ветов на антигены пищи и бактерии, которые
в норме обитают в просвете кишечника в каче­
стве комменсальных микроорганизмов.
Организация зародышевых генов. Наслед-
ственное расположение вариабельных, допол­
нительных, соединительных и константных
генных сегментов локусов антигенных рецеп-
торов нелимфоидных клеток и незрелых лим­
фоцитов. В развивающихся В- и Т-лимфоцитах
организация зародышевых генов модифициру­
ется соматической рекомбинацией для форми­
рования функциональных генов Ig и ТКР.
Оспа. Заболевание, вызванное вирусом на­
туральной оспы. Оспа была первым инфек­
ционным заболеванием, которое, как было
доказано, можно предотвратить посредством
вакцинации, и первым заболеванием, полно­
стью искорененным по всем миру с помощью
программы вакцинации.
Острое отторжение. Тип отторжения транс­
плантата, включающего опосредованное
Т-клетками, макрофагами и антителами по­
вреждение сосудов и паренхимы, которое
обычно происходит через несколько дней или
недель после трансплантации, но может про­
изойти и позже, если фармакологическая им­
муносупрессия становится неадекватной.
Ответ острой фазы. Повышение концентра­
ции нескольких белков в плазме, называемых
реактантами острой фазы, которое происходит
в рамках раннего этапа врожденного иммун­
ного ответа на инфекции.
Отторжение трансплантата по типу вторич­
ного ответа. Отторжение аллотрансплантата

у индивида, который ранее был сенсибилизи­
рован аллоантигенам ткани донора при полу­
чении от этого донора другого трансплантата
или переливания крови. В отличие от первич­
ного отторжения, происходящее у индивида,
который ранее не был сенсибилизирован алло­
антигенам донора, отторжение трансплантата
по типу вторичного ответа является быстрым
и происходит в течение 3-7 дней благодаря
иммунологической памяти.
Отгоржение трансплантата. Специфический
иммунный ответ на трансплантат органа или
ткани, который приводит к воспалению, по­
вреждению трансплантата и, возможно, к не­
достаточности трансплантата.
Паракринный фактор. Молекула, действую­
щая на клетки, расположенные вблизи клеток,
которые продуцируют этот фактор. Многие
цитокины обладают паракринным эффектом.
Пассивный иммунитет. Форма иммунитета
к антигену, который устанавливается у одно­
го индивида посредством переноса ему анти­
тел или лимфоцитов другого индивида, об­
ладающего иммунитетом к этому антигену.
Реципиент такого переноса может стать им-
мунным к антигену, никогда не подвергаясь
воздействию антигена и не отвечая на него.
Примерами пассивного иммунитета являются
перенос человеческой сыворотки, содержа­
щей антитела, специфичные к определенным
микробным токсинам или змеиному яду ра­
нее неиммунизированному индивиду, а также
перенос материнских IgG в организм плода
через плаценту, что защищает новорожденных
от инфекций в течение примерно 6 мес.
Патоrен-ассоциированные молекулярные
патгерны. Структуры, продуцируемые микро­
организмами, но не клетками организма мле­
копитающих (хозяина), которые распознаются
врожденной иммунной системой и стимули­
руют ее. Примерами являются бактериальные
ЛПС и двухцепочечные вирусные РНК*.
* ПАМПы - примерно 1 ООО консервативных и необ­
ходимых молекулярных структур, характерных для раз­
ных микрорганизмов. Примеч. научн. ред.
ГЛ О ССАРИЙ
Патогенность. Способность микроорганиз­
ма вызывать заболевание. Патогенность может
быть обусловлена множеством механизмов,
включая выработку токсинов, стимуляцию
воспалительных ответов организма хозяина
и нарушение метаболизма клеток организма
хозяина.
Патгерн-распознающие рецепторы. Сигналь­
ные рецепторы врожденной иммунной си­
стемы, которые распознают патоген-ассоци­
ированные молекулярные паттерны и DAМPs,
активируют врожденные иммунные ответы.
Примеры включают TLRs и NLRs*'.
Пейеровы бляшки. Организованная лимфо­
идная ткань собственной пластинки слизи­
стой оболочки тонкого кишечника, в которой
могут быть инициированы иммунные ответы
на кишечные патогены и другие поглощенные
антигены. Пейеровы бляшки состоят в ос­
новном из В-клеток, с меньшим количеством
Т-лимфоцитов и других клеток. В-клетки ор­
ганизованы в фолликулы, аналогичные фол­
ликулам лимфатических узлов, часто с заро­
дышевыми центрами···.
Пентраксины. Семейство белков плазмы,
которые содержат пять идентичных сфериче­
ских субъединиц; включает реактант острой
фазы С-реактивный белок.
Пептид-связывающая щель. Участок мо­
лекулы ГКГС, который связывает пептиды
для представления Т-клеткам. На молекулах
ГКГС I класса щель сформирована из спарен­
ных а-спиралей, расположенных на дне, об­
разованных восьмицепочечной �-складчатой
конформацией****. Полиморфные остатки, яв­
ляющиеся аминокислотами, разными у раз­
ных аллелей ГКГС, локализованы на дне щели
и вокруг ней.
** Около 100 рецепторов врожденного иммунитета
распознают ПАМПы и ДАМПы ( сигналы опасности )
и индуцируют иммунную реакцию. Примеч. научн. ред.
*** В пейеровых бляшках синтезируется IgA, который
выносится на слизистую оболочку и блокирует присо­
единение к ней патогенных микроорганизмов. Примеч.
научн. ред.
**** В ГКГС II класса щель сформирована вариа­
бельными участками а- и 13-цепей. Примеч. научн. ред.
 ГЛ ОССАРИЙ
Первичное отторжение. Отторжение алло­
трансплантата у индивида, которому ранее
не проводили трансплантацию, и который не
подвергался иным образом воздействию тка­
невых аллоантигенов того же донора. Обыч­
но первичное отторжение происходит в тече­
ние 7- 1 4 дней.
Первичный иммунный ответ. Адаптивный
иммунный ответ, который происходит после
первого воздействия чужеродного антигена на
индивида. Первичные ответы характеризуются
относительно медленной кинетикой и незна­
чительной величиной в сравнении с ответами,
вырабатываемыми после второго и последую­
щих воздействий.
Первичный иммунодефицит. См. Врожден­
ный иммунодефицит.
Передатчик сигналов и активатор транс­
крипции (STAT). Представитель семейства
белков, которые выступают в качестве факто­
ров транскрипции в ответ на связывание ци­
токиновых рецепторов I типа и I I типа. STATs
присутствуют в виде неактивных мономеров
в цитозоле клеток и рекрутируются в цито­
плазматические концевые сегменты попереч­
но связанных цитокиновых рецепторов, где
подвергаются тирозиновому фосфорилирова­
нию посредством JАК. Фосфорилированные
белки STАТ димеризуются и перемещаются
в ядро, где связываются со специфическими
последовательностями в промоторных обла­
стях различных генов и стимулируют их транс­
крипцию. Разные STATs активируются разны­
ми цитокинами.
Переключение изотипов (классов) тяже­
лых цепей. Процесс, посредством которо­
го В-лимфоцит изменяет изотип, или класс
антител, которые он продуцирует, с IgM на
IgG, IgE или IgA, без изменения специфич­
ности антител к антигенам. Переключение
изотипов тяжелых цепей стимулируется ци­
токинами и лигандами CD40, экспрессиру­
емыми хелперными Т-клетками, и включа­
ет рекомбинацию VDJ-сегментов В-клеток
с нижележащими генными сегментами тя­
желых цепей.
Перекрестная презентация. Механизм, по­
средством которого ДК активируют (или прай-
мируют) наивные CD8 + ЦТЛ, специфичные
к антигенам третьих клеток (например, инфи­
цированной вирусом или опухолевой клетки).
Перекрестная презентация происходит, на­
пример, когда белковые антигены инфициро­
ванной клетки поглощаются ДК, и микробные
антигены подвергаются процессингу и пре­
зентуются в ассоциации с молекулами ГКГС
I класса, в отличие от общего правила для
фагоцитированных антигенов, которые пре­
зентуются в ассоциации с молекулами ГКГС
I I класса. ДК также обеспечивают костимуля­
цию Т-клеток. Таюке называется перекрест­
ным праймированием.
Периартериолярная лимфоидная муфта.
Скопление лимфоцитов, окружающих мелкие
артериолы селезенки, прилегающие к лим­
фоидным фолликулам. Периартериолярная
лимфоидная муфта содержит в основном
Т-лимфоциты, примерно две трети из которых
являются CD4+, а одна треть - CDS + клетками.
При гуморальных иммунных ответах на белко­
вые антигены В-лимфоциты активируются,
находясь на поверхности раздела между пери­
артериолярной лимфоидной муфтой и фолли­
кулами, а затем мигрируют в фолликулы, об­
разуя зародышевые центры.
Периферическая толерантность. Невоспри­
имчивость к аутоантигенам, которые присут­
ствуют в периферических тканях и обычно не
присутствуют в генеративных лимфоидных
органах. Периферическая толерантность ин­
дуцирована распознаванием антигенов без
адекватных уровней костимуляторов, необхо­
димых для активации лимфоцитов, или стой­
кой и повторяющейся стимуляцией этими ау­
тоантигенами.
Периферические лимфоидные органы и тка­
ни. Орrанизqванные скопления лимфоцитов
и вспомогательных клеток, в том числе селе­
зенка, лимфатические узлы и ассоциирован­
ные со слизистыми оболочками лимфоидные
ткани, в которых инициируются адаптивные
иммунные ответы. Синоним вторичных лим­
фоидных органов.
Перфорин. Белок, присутствующий в грану­
лах ЦТЛ и NК. Когда перфорин высвобожда­
ется из гранул активированных ЦТЛ или NK,

он поступает в цитоплазматическую мембрану
соседних инфицированных или опухолевых
клеток и способствует проникновению гран­
зимов, что приводит к апоптической смерти
клеток-мишеней.
Пиоrенные бактерии. Бактерии, такие как
грамположительные стафилококки и стрепто­
кокки, индуцирующие воспалительные отве­
ты, богатые полиморфноядерными лейкоци­
тами (в результате чего образуется гной).
Пироптоз. Вид запрограммированной ги­
бели макрофагов и ДК, индуцированной ак­
тивацией в инфламмасомах каспазы- 1 , что
характеризуется набуханием клеток, утратой
целостности цитоплазматической мембраны
и высвобождением медиаторов воспаления,
таких как IL- l a. Пироптоз приводит к гибе­
ли некоторых микробов, получивших доступ
в цитозоль, усиливает воспалительный кли­
ренс бактерий, но также способствует разви­
тию септического шока.
Плазмобласты. Циркулирующие антите­
лосекретирующие клетки, которые являются
предшественниками плазмоцитов и обитают
в костном мозге и других тканях.
Плазмоцит. Окончательно дифференци­
рованный антитело-секретирующий В-лимфо­
цит с характерным гистологическим внешним
видом плазматической клетки, включая оваль­
ную форму, эксцентричное ядро и перинукле­
арный ореол.
Позитивная селекция. Процесс, посредством
которого развивающиеся в тимусе Т-клетки
(тимоциты), ТКР которых связываются с соб­
ственными молекулами ГКГС, спасаются от
запрограммированной гибели клеток, тогда
как тимоциты, рецепторы которых не распоз­
нают собственные молекулы ГКГС, погибают
по умолчанию. Позитивная селекция гаранти­
рует, что зрелые Т-клетки являются рестрик­
тированными по собственному ГКГС, и что
CDS + Т-клетки специфичны к комплексам
пептидов и молекул ГКГС I класса, а CD4+
Т-клетки -к комплексам пептидов и молекул
ГКГС II класса.
Поли-lg-рецептор. Ре-рецептор, экспресси­
руемый эпителиальными клетками слизистой,
который опосредует транспорт lgA и lgM через
эпителиальные клетки в просвет кишечника.
>• •
--�-· .... ,... .......
.
"!с�
ГЛ ОСС А Р И Й
Поливалентность. Наличие множества
идентичных копий эпитопа в одной молекуле
антигена, на поверхности клетки или в части­
це. Поливалентные антигены, такие как бак­
териальные капсульные полисахариды, часто
способны активировать В-лимфоциты незави­
симо от хелперных Т-клеток. Синоним муль­
тивалентности.
Поликлональные активаторы. Агенты, спо­
собные активировать многие клоны лим­
фоцитов, независимо от их специфичности
к антигенам. Примерами поликлональных
активаторов являются анти- lgМ антитела
В-клеток и анти-СDЗ антитела, бактериаль­
ные суперантигены и фитогемоагглютинин
Т-клеток.
Полимеразная цепная реакция (ПЦР). Бы­
стрый метод копирования и амплификации
специфических последовательностей ДНК
небольшой длины длиной, который широко
применяется в качестве препаративного, ана­
литического и диагностического метода во
всех областях молекулярной биологии. Метод
основан на применении коротких олигону­
клеотидных праймеров, комплементарных по
отношению к последовательностям на концах
подлежащей амплификации ДНК и включа­
ет повторяющиеся циклы плавления, отжига
и синтеза ДНК.
Полиморфизм. Существование двух и бо­
лее аJ1ьтернат11вных фор1v1 rrл:и вар:иантов гена,
которые присутствуют в популяции со ста­
бильной частотой. Каждый одинаковый вари­
ант полиморфного гена называется аллелем,
и один индивид может быть носителем двух
разных аллелей гена, каждый из которых унас­
ледован от одного из родителей. Гены ГКГС
могут иметь тысячи аллелей и являются самы­
ми полиморфными генами в геноме млеко­
питающих.
Последовательности сигналов рекомбина­
ции. Специфические последовательности
ДНК, отмечаемые вблизи V, D и ]-сегментов
локусов антигенных рецепторов, и распозна­
ваемые комплексом RAG- 1/RAG-2 во время
V(D)J рекомбинации. Последовательности
распознавания состоят из высококонсерва­
тивного участка из 7 нуклеотидов, называе-
 ГЛОССАРИЙ
мого гептамером, локализованного вблизи V,
D или J-кодирующей последовательности, за
которой следует спейсер точно из 1 2 или 23
неконсервативных нуклеотидов и высококон­
сервативного участка из 9 нуклеотидов, назы­
ваемого нонамером.
Пре-В-клетка. Развивающаяся В-клетка,
присутствующая только в гемопоэтических
тканях, которая находится на стадии созрева­
ния, характеризующейся экспрессией цито­
плазматических µ-тяжелых цепей lg и сурро­
гатных легких цепей, но не легких цепей lg.
Пре-В-клеточные рецепторы, состоящие из
µ-цепей и суррогатных легких цепей, передают
сигналы, которые стимулируют дальнейшее
созревание пре-В-клетки в незрелую В-клетку.
Пре-В-клеточный рецептор. Рецептор, экс­
прессируемый в развивающихся В-лимфоцитах
на стадии пре-В-клетки, который состоит из
µ-тяжелых цепей lg и инвариантных суррогат­
ных легких цепей. Пре-В-клеточный рецеп­
тор связывается с белками передачи сигналов
lga и lg�,образуя пре-В-клеточный рецептор­
ный комплекс. Пре-В-клеточные рецепторы
необходимы для стимуляции пролиферации
и продолжения созревания развивающихся
В-клеток, выступая в качестве контрольной
точки, которая обеспечивает продуктивную
VDJ µ-тяжелых цепей. Неизвестно, связывают­
ся ли пре-В-клеточные рецепторы со специфи­
ческим лигандом.
Пре- Та. Инвариантный трансмембранный
белок с одним внеклеточным lg-подобным до­
меном, который связывается с �-цепью ТКР
пре-Т-клеток, образуя пре-ТКР.
Пре-Т-клетка. Развивающийся в тимусе
Т-лимфоцит на стадии созревания, характе­
ризующийся экспрессией �-цепи ТКР, но не
а-цепи CD4 или CD8. В пре-Т-клетках �-цепь
ТКР находится на клеточной поверхности как
часть пре-Т-клеточного рецептора.
Презентация антигенов. Представление
антигенов на поверхности клеток для распоз­
навания лимфоцитами, чаще всего относится
к представлению пептидов, связанных моле­
кулами ГКГС на поверхности АПК, что обе­
спечивает специфическое распознавание по­
средством ТКР и активацию Т-клеток.
Приобретенный иммунодефицит. Дефицит
иммунной системы, который приобретен по­
сле рождения, как правило, вследствие ин­
фекции (например, СПИД), и не связан с ге­
нетическим дефектом. Синоним вторичного
иммунодефицита.
Про-В-клетка. Развивающаяся в костном
мозге В-клетка, которая находится на са­
мой ранней стадии коммитирования в линию
В-лимфоцитов. Про-В-клетки не продуциру­
ют lg, но их можно отличить от других незре­
лых клеток по экспрессии рестриктированных
по В-линии поверхностных молекул, таких
как CD 19.
Про-Т-клетка. Развивающаяся в корковом
слое тимуса Т-клетка, которая недавно по­
ступила из костного мозга и не экспрессиру­
ет ТКР, СDЗ, t-цепи и молекулы CD4 и CD8.
Про-Т-клетки называют также дважды нега­
тивными тимоцитами.
Проба на перекрестную совместимость.
Скрининг-тест, проводимый для минимиза­
ции вероятности нежелательных трансфузи­
онных реакций и отторжения трансплантата,
при котором пациента, нуждающегося в пере­
ливании крови или пересадке органа, иссле­
дуют на наличие преформированных антител
к поверхностным антигенам клеток донора
(обычно к антигенам групп крови и антигенам
ГКГС). Тест заключается в смешивании сыво­
ротки реципиента с лейкоцитами или эритро�
цитами потенциальных доноров и анализе на
агглютинацию и комплементзависимый лизис
клеток.
Провирус. Копия ДНК генома ретровируса,
которая интегрирована в геном клетки орга­
низма хозяина, откуда транскрибируются ви­
русные гены, и воспроизводится геном вируса.
Провирусы ВИЧ могут оставаться неактив­
ными в течение длительного времени и пред­
ставляют латентную форму ВИЧ-инфекции,
которая недосягаема для иммунной защиты
организма.
Программируемая гибель клеток. См. Апоптоз.
Промотор. Последовательность ДНК непо­
средственно 5' к сайту начала транскрипции
гена, где связываются белки, которые иници­
ируют транскрипцию. Термин промотор часто

используют, имея в виду весь 5' регуляторный
участок гена, включая энхансеры, которые яв­
ляются дополнительными последовательно­
стями, связывающими факторы транскрипции
и взаимодействующими с комплексом базаль­
ной транскрипции для увеличения скорости
инициации транскрипции. Другие энхансеры
могут быть локализованы на значительном
расстоянии от промотора, 5' гена, в интронах,
либо 3' гена.
Простагландины. Класс липидных меди­
аторов воспаления, которые образуются из
арахидоновой кислоты во многих типах кле­
ток посредством циклооксигеназного пути
и оказывают сосудорасширяющее, бронхо­
констрикторное и хемотаксическое действие.
Простагландины, вырабатываемые тучными
клетками, являются важными медиаторами
аллергических реакций.
Простейшие. Одноклеточные эукариотные
организмы, многие из которых являются па­
разитами человека и вызывают заболевания.
Примерами патогенных простейших являют­
ся Entamoeba histolytica, вызывающая амебную
дизентерию; плазмодий, вызывающий маля­
рию; и лейшмании, которые вызывают лейш­
маниоз. Простейшие стимулируют как врож­
денные, так и адаптивные иммунные ответы.
Протеасома. Большой мультибелковый
ферментный комплекс, обладающий широ­
ким спектром протеолитической активности,
обнаруживаемый в цитоплазме большинства
клеток и образующий пептиды цитозольных
белков, которые связываются с молекулами
Г:КГС I класса. Белки направлены на протеа­
сомальное разрушение посредством ковалент­
ного связывания молекул убиквитина.
Протеинкиназа С (РКС). Какая-либо из
изоформ фермента, который опосредует фос­
форилирование остатков серина и треонина
во многих белковых субстратах испособствует
распространению различных путей передачи
сигналов, что приводит к активации факторов
транскрипции. В Т- и В-лимфоцитах проте­
инкиназа активируется диацилглицерином,
который образуется в ответ на лигирование
антигенных рецепторов.
ГЛОССАРИЙ
Протеин-тирозин киназы (PTKs). Фермен­
ты, которые опосредуют фосфорилирование
тирозиновых остатков белков и способству­
ют фосфотирозин-зависимым межбелковым
взаимодействиям. Протеин-тирозин киназы
участвуют в многочисленных путях передачи
сигналов в клетках иммунной системы.
Проточная цитометрия. Метод анализа фе­
нотипа популяций клеток, для которого не­
обходим специальный прибор (проточный
цитометр), способный обнаруживать флуорес­
ценцию в отдельных клетках суспензии. С по­
мощью этого метода определяют количество
клеток, экспрессирующих молекулы, с ко­
торыми связывается флуоресцентный зонд,
а также относительную величину экспрессиру­
емых молекул. Суспензии клеток инкубируют
с флуоресцентно мечеными антителами или
другими зондами, а количество зонда, связан­
ного каждой клеткой популяции, измеряют
по поочередному прохождению клеток через
флуорометр с лазер-сгенерированным падаю­
щим лучом.
Профессиональные антиrенпрезентирую­
щие клетки (профессиональные АПК). Термин,
иногда используемый для названия АПК,
которые активируют Т-лимфоциты; к ним
относятся ДК, мононуклеарные фагоциты
и В-лимфоциты, все они способны экспрес­
сировать молекулы ГКГС II класса и кости­
муляторы. Самыми важными профессиональ­
ными АПК при инициировании первичных
Т-клеточных ответов являются ДК.
Процессинr антигенов. Внутриклеточная
конверсия белковых и других антигенов, про­
исходящих из внеклеточного пространства
или цитозоля, в пептиды и загрузка этих пеп­
тидов в молекулы ГКГС для представления
Т-лимфоцитам.
Рецептор В-клеточный (BCR). Рецептор на
поверхности В лимфоцитов для связьiвания
антигена, представлен мембраносвязанной
молекулойй lg.
 ГЛОССАР И Й
Fаs-рецептор (CD95). Рецептор смерти се­
мейства рецепторов ФНО, который экспрес­
сируется на поверхности Т-клеток и многих
других типов клеток и инициирует сигналь­
ный каскад, что приводит к апоптической
гибели клетки. Путь смерти инициируется,
когда Fas связывается с лигандом Pas, экспрес­
сируемым в активированных Т-клетках. Раs­
опосредованный киллинг лимфоцитов важен
для сохранения аутотолерантности. Мутации
в гене FАS вызывают системные аутоиммунные
заболевания (см. также рецепторы смерти).
Fсу-рецептор (FcyR). Рецептор клеточной
поверхности, специфичный к карбоксил-тер­
минальной константной области молекул IgG'.
Существует несколько типов Fсу-рецепторов,
включая высокоаффинный рецептор PcyRI,
который опосредует фагоцитоз макрофага­
ми и нейтрофилами, низкоаффинный рецеп­
тор PcyRIIB, преобразующий ингибирующие
сигналы в В-клетках и миелоидных клетках,
и низкоаффинный рецептор PcyRIIIA, опос­
редующийраспознавание опсонизированных
клеток NK и активацию NК.
FcrRl-peцenтop. Высокоаффинный рецеп­
тор карбоксил-терминальной константной об­
ласти молекул IgE, который экспрессируется
на тучных клетках, базофилах и эозинофилах'*.
Обычно молекулы Fct:RI в тучных клетках за­
няты IgE, и антиген-индуцированное пере­
крестное сшивание этих IgE-FcrRI комплек­
сов активирует тучные клетки и инициирует
реакции гиперчувствительности немедленно­
го типа.
Fс-рецептор. Рецептор клеточной поверх­
ности, специфичный к карбоксил-терми­
нальной константной области молекулы lg.
Ре-рецепторы, как правило, являются много­
цепочечными белковыми комплексами, в со­
ставе которых есть сигнальные компоненты
и Ig-связывающие компоненты. Существует
несколько типов Ре-рецепторов, в том числе
рецепторы, специфичные к различным изо-
* Fcy взаимодействует только с антителом, соединен­
** Этот рецептор способен присоединять нативную
ным с антигеном. Примеч. научн. ред.
молекулу lgE до ее контакта с антиг еном (аллерг еном) .
Пр имеч. научн . ред.
типам IgG, IgE и IgA. Ре-рецепторы опосре­
дуют многие клеточно-зависимые эффектор­
ные функции антител, включая фагоцитоз
антигенов, связанных с антителами, антиген­
индуцированную активацию тучных клеток
и целенаправленное воздействие на NK и их
активацию.
NОD-подобные рецепторы (NLRs). Семей­
ство цитозольных мультидоменных белков,
которые воспринимают проникшие в цито­
золь патоген-ассоциированных молекулярных
паттерны и DAМPs и рекрутируют другие бел­
ки, образуя сигнальные комплексы, способ­
ствующие воспалению**'.
Notch 1 . Сигнальный рецептор клеточной
поверхности, который протеолитически рас­
щепляется после связывания лиганда, а расще­
пленный внутриклеточный участок трансло­
цируется в ядро и регулирует экспрессию гена.
Сигнальный путь Notch- 1 необходим для ком­
митирования развивающихся предшественни­
ков Т-клеток в al3 Т-клеточную линию.
РD- 1-рецептор. Ингибирующий рецептор,
гомологичный CD28, который экспрессиру­
ется в активированных Т-клетках и связыва­
ется с PD-L l или PD-L2, членами семейства
белков В7, экспрессируемых в различных ти­
пах клеток. Экспрессия PD-1 повышается
в Т-клетках после повторной или длительной
стимуляции, например, на фоне хронических
инфекций или опухолей, а блокада PD- 1 с по­
мощью моноклональных антител усиливает
противоопухолевые иммунные ответы.
RIG-подобные рецепторы (RLRs). Цитозоль­
ные рецепторы врожденной иммунной систе­
мы, которые распознают вирусную РНК и ин­
дуцируют выработку IPN I типа. Наиболее
изученными RIG-подобными рецепторами
являются RIG-I (ген 1, индуцируемый ретино­
евой кислотой) и MDA5 (ген 5, ассоциирован­
ный с дифференцировкой меланомы).
Рецептор орфанный уТ, связанный с ретиное­
вой кислотой (RORyТ). Фактор транскрипции,
экспрессируемый в Thl 7-клетках и врожден-
*** После соединения с лигандом N LRs формируют
инфламмасомы (см. ) , каспазы которых активируют про­
восп алительные цитокины IL- 1 , IL- 1 8 и IL-33 для их се­
креции. Примеч. научн . ред.

ных лимфоидных клетках 3-й группы, н еобхо­
димый для дифференциации этих клеток .
Тоll-подобные рецепторы. Семейство пат­
терн-распознающих рецепторов врожденной
иммунной системы , которые экспрессируются
на поверхности и в эндосомах м ногих типов
клеток и распознают микробные структуры ,
такие как эндотоксины и РНК вирусов, пере­
дают сигналы, приводящие к экспрессии вос­
палительных и противовирусных генов.
Т-клеточные рецепторы (ТКР). Клональ­
но распределенные антигенные рецепто­
ры Т-лимфоцитов. Самая распространен­
ная форма ТКР состоит из гетеродим ера из
двух, соединенных дисульфидной с вязью
обозначенных а и В, каждая и з которых со­
трансмембранных полипептидных цепе й ,
держит один N-тер минальный lg-подобный
вариабельный (V) домен, один lg-подобный
константны й (С) доме н , гидрофоб ную
трансмембранную область и короткую цито­
плазматическую область. аВТКР экспрессиру­
ются в CD4+ and CD8 + Т-клетках и распознают
комплексы чужеродных пептидов, связанных
с собственными молекулами ГКГС на поверх­
ности АПК (другой , менее распространенный
тип ТКР, состоящих из у и о-цепей, встречает­
ся в небольшой субпопуляции Т-клеток и рас­
познает различные форм ы антигенов) .
V(D)J рекомбиназа. Комплекс белков RAG 1
и RAG2, которы й катализирует рекомбинацию
генов антигенных рецепторов лимфоцитов.
арт-клеточный рецептор (аРТКР). Самый
распространенный вид ТКР, экспрессиру­
емый как в CD4+ , так и в CD8 + Т-клетках.
аВ ТКР распознают пептидные антигены,
и В- цепи содержат высоко вариабельные (V)
связанные с молекулами ГКГС (HLA) . И а,
области, которые совместно образуют участок
связывания антигена, а также константные (С)
области. V- и С-области ТКР структурно гомо­
логичны V- и С-областям молекул lg.
уЬТ-клеточный рецептор. В ид ТКР, кото­
рый отличается от более распространенного
аВТКР и экспрессируется в субпопуляции
Т-клеток, обнаруживаемых преимущественно
в тканях эпителиального барьера. Несмотря на
то что уоТКР структурно схож с аВТКР, виды
ГЛОССАРИЙ
антигенов, распознаваемых уоТКР, не до кон ­
ца изучены; о н и н е распознают пептидные
комплексы, связанные с полиморфными мо­
лекулами ГКГС.
Радиоиммунологический анализ. В ысоко­
чувствительный и специфический иммуноло­
гический метод количественного определения
концентрации антигена в растворе , основан­
ный на применении радиоактивно меченых
антител, специфичных к антигену. Обычно
используют два антитела, специфичных к ан­
тигену. Первое антитело не мечено, а прикре­
плено к твердой подложке, где оно связывает
и иммобилизует антиген, концентрацию кото­
рого определяют. Количество второго, мече­
ного антитела, связывается с и ммобилизиро­
ванным антигеном, определенным с помощью
детекторов радиоактивного распада, пропор­
ционально концентрации антигена в исследу­
емом растворе.
Разнообразие. Наличие у любого индивида
большого количества лимфоцитов с различ­
ной антигенной специфичностью. Разнообра­
зие - это фундаментальное свойство адап­
тивной иммунной системы, которое является
следствием вариабельности структур антиген­
связывающих участков антигенных рецепто­
ров лимфоцитов (антител и ТКР).
Рапамицин. И ммуносупрессивный пре­
парат (называемый таюке сиролимусом), ис­
пользуемый в клинической практике для пре­
дотвращения отторжения аллотрансплантата.
Рапамицин ингибирует активацию белка, на­
зываемого мишенью рапамицина в клетках
млекопитающих (mTOR) , которы й является
ключевой сигнальной молекулой ряда мета­
болических путей и путей клеточного роста,
включая путь, необходимый для опосредован­
ной IL-2 пролиферации Т -клеток.
Распространения эпитопа. При аутои мму­
н итете прогрессирует развитие иммунных от­
ветов на м ножество эпитопов, первоначально
нацеленных на один эпитоп в виде аутоим­
мунного заболевания, что вероятно, вызвано
дополнительным нарушением толерантности
и высвобождением дополнительных тканевых
антигенов вследствие воспалительного ответа,
стимулированного первоначальным ответом .
 ГЛОСС А Р И Й

Рассеянный склероз. Хроническое про­ Регуляторные факторы интерферонов (IRFs).

грессирующее аутоиммунное заболевание Семейство факторов транскрипции, активи­
центральной нервной системы, характеризу­ руемые сигналами TLR и стимулирующие се­
ющееся воспалительным повреждением мие­ крецию IFN I типа, которые являются цитоки­
линовой оболочки нейронов, опосредованном нами, ингибирующими репликацию вирусов.
аутореактивными CD4+ Т-клетками, что при­ Редактирование рецептора. Процесс, по­
водит к нарушению сенсорных и моторных средством которого в некоторых незрелых
функций. В-клетках, распознающих аутоантигены
Реаrин. Антитело IgE, которое опосредует в костном мозге, может быть индуцировано
реакцию гиперчувствительности немедленно­ изменение специфичности их Ig. Редактиро­
го типа. вание рецептора включает реактивацию ге­
Реакция поздней фазы. Компонент реакции нов, дополнительные VJ-рекомбинации лег­
гиперчувствительности немедленного типа, ких цепей и выработку новых легких цепей Ig,
который наблюдается через 2-4 ч после дегра­ что позволяет клетке экспрессировать другой
нуляции тучных клеток и характеризуется вос­ Ig-рецептор, который не является ауторе­
палительным инфильтратом из эозинофилов, активным.
базофилов, нейтрофилов и лимфоцитов. По­ Рекомбинация на этапе переключения.
вторные приступы этой воспалительной реак­ Молекулярный механизм, лежащий в ос­
ции поздней фазы могут вызвать повреждение нове переключения изотипов Ig, при кото­
тканей. ром перестроенный VDJ-генный сегмент
Реакция Шварцмана. Экспериментальная антитело-продуцирующей В-клетки реком­
модель патологических эффектов бактериаль­ бинируется с соседним С-геном. События
ных ЛПС и ФНО, когда кроликам проводят ДНК-рекомбинации на этапе переключения
две внутривенные инъекции ЛПС с интерва­ запускаются CD40 и цитокинами, а также ци­
лом в 24 ч. После второй инъекции у кроликов тидиндезаминазой, индуцируемой активаци­
отмечается диссеминированное внутрисосу­
ей, и включают нуклеотидные последователь­
дистое свертывание крови и закупорка мелких
кровеносных сосудов нейтрофилами и тром­ ности, называемые областями переключения,
боцитами. которые расположены в интронах 5' конца
Ревматоидный артрит. Аутоиммунное забо­ каждого локуса СН.
левание, характеризующееся, главным обра­ Репертуар лимфоцитов. Вся совокупность
зом, воспалительным повреждением суставов, антигенных рецепторов и антигенной спе­
а иногда - воспалением кровеносных сосу­ цифичности, экспрессируемых В - и Т-лимфо­
дов, легких и других тканей. В воспаленной цитами индивида.
выстилке суставов (синовиальной оболочке) Респираторный взрыв. Процесс, посред­
+ ством которого в фагосомах нейтрофилов
обнаруживаются CD4 Т-клетки, активиро­
ванные В-лимфоциты и плазмоциты, а в сино­ и макрофагов продуцируются активные фор­
виальной (суставной) жидкости присутствуют мы кислорода, такие как супероксид-анион,
многочисленные провоспалительные цитоки­ гидроксильный радикал и пероксид водоро­
ны, в том числе IL-1 и ФНО. да. Респираторный взрыв опосредуется фер­
Регуляторные Т-клетки. Популяция Т-кле­ ментом оксидазой фагоцитов и обычно запу­
ток, которые ингибируют активацию других скается медиаторами воспаления, такими как
Т-клеток и необходимы для сохранения пери­ цитокины IFNy и ФНО, или бактериальными
ферической толерантности к аутоантигенам. · продуктами, такими как ЛПС.
Большинство регуляторных Т-клеток явля­ Рестрикция по собственному ГКГС. Ограни­
ются CD4+ клетками и экспрессируют а-цепь чение (или рестрикция) Т-клеток к распозна­
рецептора IL-2 (CD25), CTLA-4 и фактора ванию антигенов, представленных молекула­
транскрипции FохРЗ. ми ГКГС, которые обнаруживает Т-клетка во
----
ГЛОССАРИЙ
•
время созревания в тимусе (и, таким образом,
распознает как собственный ГКГС).
Рецептор комплемента 1-ro типа (CRl). Ре­
цептор фрагментов СЗЬ и С4Ь комплемента.
Фагоциты используют CRl для опосредования
интернализации частиц, покрытых СЗЬ или
С4Ь. CRl эритроцитов служит для клирен­
са иммунных комплексов из кровотока. CRl
является также регулятором активации ком­
племента.
Рецептор комплемента 2-ro типа (CR2). Ре­
цептор, экспрессируемый на В -клетках
и ФДК, который связывает протеолитические
фрагменты белка комплемента СЗ, в том числе
СЗd, CЗdg и iСЗЬ. Функция CR2 (называемого
таюке CD2 1) заключается в стимуляции гумо­
ральных иммунных ответов посредством уси­
ления активации В-клеток антигеном и спо­
собствуя захвату комплексов антиген-антитело
в зародышевых центрах. CR2 является также
рецептором ВЭБ.
Рецепторы смерти. Рецепторы цитоплазма­
тической мембраны, экспрессируемые в раз­
личных типах клеток, которые после свя­
зывания лиганда преобразуют сигналы, что
приводит к рекрутингу Fаs-ассоциированного
адаптерного белка с доменом смерти (FADD),
который активирует каспазу-8, что приводит
к гибели клеток в результате апоптоза. Все
рецепторы смерти, в том числе FAS, TRAIL
и TNFR, относятся к суперсемейству рецепто­
ров Ф НО.
Рециркуляция лимфоцитов. Постоянное
двюкение лимфоцитов из крови во вторичные
лимфоидные органы и обратно в кровь.
Соединительная J-цепь. Низкомолекуляр­
ный полипептид, который с помощью дисуль­
фидного мостика связан с секреторными ком­
понентами антител IgA и соединяет молекулы
антител, образуя пентамеры IgM и димеры
IgA. J-цепь также способствует трансэпители­
альному транспорту этих Ig.
Саркома Капоши. Опухоль клеток сосу­
дов, которая часто возникает у пациентов со
СПИДом. Саркома Капоши ассоциирована
с инфекцией, вызванной герпесвирусом, свя­
занным с саркомой Капоши (вирус герпеса че­
ловека 8-го типа).
Сахарный диабет 1-ro типа. Заболевание, ха­
рактеризующееся недостатком инсулина, ко­
торый приводит к различным метаболическим
и сосудистым аномалиям. Дефицит инсули­
на является следствием аутоиммунного раз­
рушения продуцирующих инсулин [3-клеток
островков Лангерганса поджелудочной желе­
зы, обычно в детском возрасте. В повреждении
островковых клеток участвуют CD4+ и CD8 +
Т-клетки, антитела и цитокины.
Сверхострое отторжение. Форма отторже­
ния алло- и ксенотрансплантатов, которая
начинается спустя несколько минут или ча­
сов после трансплантации и характеризуется
тромботической окклюзией сосудов транс­
плантатов. Сверхострое отторжение опос­
редовано предсуществующими антителами
в кровотоке хозяина, которые связываются
с аллоантигенами эндотелия доноров, такими
как антигены групп крови и молекулы ГКГС,
и активируют систему комплемента.
Сегменты разнообразия (D). Короткие коди­
рующие последовательности между вариабель­
ными (V) и константными (С) генными сегмен­
тами в локусах тяжелых цепей Ig, f3 и у-цепей
ТКР, которые вместе с ]-сегментами сомати­
чески рекомбинируются с У-сегментами во
время развития лимфоцитов. Образующаяся
рекомбинированная VDJ-ДHK кодирует кар­
боксил-терминальные окончания У-областей
антигенных рецепторов, включая третьи ги­
первариабельные (CDR) области. Случайное
использование D-сегментов способствует
разнообразию репертуара антигенных ре­
цепторов.
Секреторный компонент. Протеолитически
расщепленный участок внеклеточного домена
поли-Ig-рецептора, который остается связан­
ным с молекулой IgA слизистых секретов.
Селезенка. Вторичный лимфоидный орган
в левом верхнем квадранте живота. Селезен­
ка является основным участком адаптивных
иммунных ответов на переносимые с кровью
 ' ',
. '-
". ; ' -
. :-\ ., .
· ,.
ГЛОССАРИЙ
антигены. Красная пульпа селезенки состоит
из заполненных кровью сосудистых синусоид,
выстланных активными фагоцитами, которые
поглощают опсонизированные антигены и по­
врежденные эритроциты. Белая пульпа селе­
зенки содержит лимфоциты и лимфоидные
фолликулы, где активируются В-клетки.
Селективный дефицит lg. Иммунодефицит,
характеризующийся отсутствием только од­
ного или нескольких классов или подклассов
Ig. Самым распространенным селективным
дефицитом является дефицит IgA, после чего
идут дефициты IgGЗ и IgG2. Пациенты с эти­
ми нарушениями могут быть подвержены по­
вышенному риску развития бактериальных
инфекций, но многие являются здоровыми.
Селектин. Какой-либо из трех отдельных,
но близкородственных белков, связывающих
углеводы, которые опосредуют адгезию лейко­
цитов к эндотелиальным клеткам. Каждая из
молекул селектина представляет собой одно­
цепочечный трансмембранный гликопротеин
с одинаковой модульной структурой, вклю­
чая внеклеточный кальций-зависимый домен
пектина. К селектинам относятся L-селектин
(CD62L), экспрессируемый в лейкоци­
тах; Р-селектин (CD62P), экспрессируемый
в тромбоцитах и активированном эндотелии;
и Е-селектин (CD62E), экспрессируемый в ак­
тивированном эндотелии.
Семейство рецепторов, связанных с G-бел­
ками. Разнообразное семейство рецепторов,
гормонов, липидных медиаторов воспаления
и хемокинов, которые используют связанные
трехмерные G-белки для внутриклеточной пе­
редачи сигналов.
Септический шок. Тяжелое осложнение
бактериальных инфекций, которые распро­
страняются через кровоток (сепсис), характе­
ризующееся сосудистым коллапсом, диссеми­
нированным внутрисосудистым свертыванием
крови и нарушением обмена веществ. Чаще
всего этот синдром обусловлен эффектами
компонентов клеточной стенки бактерий,
такими как ЛПС и пептидогликан, которые
связываются с TLR различных типов клеток
и индуцируют экспрессию провоспалительных
цитокинов, в том числе ФНО и IL- 12.
Сероконверсия. Наличие в сыворотке анти-
тел, специфичных к микроорганизму, в ходе
инфекции или в ответ на иммунизацию.
Серология. Исследование антител крови
(сыворотки) и их реакций с антигенами. Тер­
мин серология часто применяют в отношении
диагностики инфекционных заболеваний по­
средством обнаружения в сыворотке спец­
ифичных к микробу антител.
Серотип. Антигенно различимая подгруппа
видов инфекционного микроорганизма, кото­
рая отличается от других подгрупп посредством
серологических тестов (то есть исследования
с помощью сывороточных антител). Гумораль­
ные иммунные ответы на один серотип микро­
организмов (например, вируса гриппа) могут не
быть защитными от другого серотипа вируса.
Сигнальный путь JАК-SТАТ-киназ. Сигналь­
ный путь, инициируемый. связыванием цито­
кинов с цитокиновыми рецепторами I типа
и II типа. Этот путь включает последователь­
ную активацию рецептор-ассоциированных
тирозинкиназ JAK, JАК-опосредованное ти­
розиновое фосфорилирование цитоплазма­
тических концевых сегментов цитокиновых
рецепторов, причаливание преобразовате­
лей сигналов и активаторов транскрипции
(STATs) к фосфорилированным рецептор­
ным цепям, JАК-опосредованное тирозиновое
фосфорилирование ассоциированных STATs,
димеризацию и ядерную транслокацию STATs
и связывание STAT с регуляторными участка­
ми генов-мишеней, что вызывает транскрип­
ционную активацию этих генов.
Синrенный. Генетически идентичный. Син­
генными являются все животные инбредного
штамма и однояйцевые близнецы.
Синrенный трансплантат. Трансплантат от
донора, который генетически идентичен ре­
ципиенту. Сингенные трансплантаты не от­
торгаются.
Синдром «rолых» лимфоцитов. Иммуно­
дефицитное заболевание, характеризующе­
еся отсутствием экспрессии молекул ГКГС
II класса, что приводит к дефектам созревания
и активации CD4+ Т-клеток и клеточно-опос­
редованного иммунитета. Это заболевание об­
условлено мутациями в генах, кодирующих

факторы, которые регулируют транскрипцию
генов ГКГС I I класса.
Синдром Вискотга-Олдрича. Х-сцепленное
заболевание, характеризующееся экземой,
тромбоцитопенией и иммунодефицитом, ко­
торый проявляется восприимчивостью к бак­
териальным инфекциям . Ген в норме кодирует
цитозольный белок, участвующий в сигналь­
ных каскадах и в регуляции актинового цито­
скелета.
Синдром Ди Джорджи. Селективный Т-кле­
точный дефицит, вызванный врожденным
пороком развития , который приводит к де­
фектному развитию тимуса, паращитовидных
желез и других структур, происходящих из
третьего и четвертого глоточных карманов.
Синдром приобретенного иммунодефицита
(СПИД). Заболевание, вызванное инфициро­
ванием ВИЧ , которое характеризуется исто­
щением CD4+ Т -клеток, что приводит к силь­
ному дефекту клеточно-опосредованного
иммунитета. Клинически С П ИД проявляется
оппортунистическими инфекциями, злокаче­
ственными опухолями, истощением и энце­
фалопатией .
Синдром системного воспалительного ответа.
Системные изменения, отмечаемые у пациен­
тов с диссеминированными бактериальными
инфекциями и другими заболеваниями, кото­
рые и ндуцируют распространенное воспале­
ние, например с ожогами. При легкой форме
синдрома системного воспалительного ответа
наблюдается нейтрофилия, лихорадка и по­
вышение уровней реактантов острой фазы
в плазме. Эти изменения стимулируются бак­
териальными продуктами, такими как ЛПС,
и опосредованы цитокинами врожденной
иммунной системы. В тяжелых случаях при
синдроме системного воспалительного ответа
может н аблюдаться диссеминированное вну­
трисосудистое свертывание крови, респира­
торный дистресс-синдром взрослых и шок.
Синдром токсического шока. Острое ослож­
нение и нфекции, вызванной Staphylococcus
aureus, характеризующееся шоком, шелуше­
нием кожи, конъюнктивитом и диареей , ко­
торое связано с применением влагали щных
тампонов и послеоперационными инфекция-
ГЛОССАРИ Й
ми. Причиной являются бактериальные эндо­
токсины, называемые суперантигенами, спо­
собные активировать многие клоны Т -клеток,
что приводит к избыточному высвобождению
цитокинов.
Синдром Чедиака-Хигаси. Редкое аутосом­
но-рецессивное иммунодефицитное заболева­
н ие, вызванное дефектом цитоплазматических
гранул различных типов клеток, который по­
ражает лизосомы нейтрофилов и макрофагов,
а также гранулы ЦТЛ и N К. У пациентов от­
мечается снижение резистентности к инфек­
циям, вызванным пиогенными бактериями.
Синтаза оксида азота. Представитель семей­
ства ферментов, который синтезирует вазоак­
тивное и микробицидное соединение оксид
азота из L-аргинина. Макрофаги экспрессиру­
ют и ндуцибельную форму этого фермента по­
сле активации различными микробными и ци­
токиновыми стимуляторами.
Синтетические вакцины. Вакцины, состо­
ящие из антигенов, полученных из рекомби­
нантной ДНК. В настоящее время применя-.
ются синтетические вакцины вируса гепатита
В и вируса простого герпеса.
Системная красная волчанка (СКВ). Хрони­
ческое системное аутоиммунное заболевание,
которое поражает преимущественно женщин
и характеризуется сыпью, артритом, гломеру­
лонефритом, гемолитической анемией, тром­
боцитопенией и вовлечением центральной
нервной системы. У пациентов с СКВ обна­
руживается много разных аутоантител, в част­
ности антитела к ДНК. М ногие проявления
СКВ обусловлены образованием иммунных
комплексов, состоящих из аутоантител и их
специфических антигенов, с отложением этих
комплексов в мелких кровеносных сосудах
различных тканей. Механизм, лежащий в ос­
нове аутотолерантности при СКВ, не изучен .
Скавенджер-рецепторы. Семейство рецеп­
торов клеточной поверхности, экспрессируе­
мых на макрофагах, которые изначально были
определены как рецепторы, опосредующие
эндоцитоз окисленных или ацетилированных
частиц липопротеинов н изкой плотности, но
которые также связываются с различными ми­
кробами и опосредуют их фагоцитоз.
 ГЛОССАРИЙ
L...------
•
Смешанная реакция лимфоцитов. Отмечае­
мая in vitro реакция аллореактивных Т-клеток
одного индивида на антигены ГКГС клеток
крови другого индивида. Смешанная реак­
ция лимфоцитов включает пролиферацию
и секрецию цитокинов как CD4+, так и CDS +
Т-клетками.
Собственная пластиuка слизистой оболочки.
Слой рыхлой соединительной ткани, распо­
ложенный под эпителием слизистых тканей,
таких как кишечник и дыхательные пути, где
ДК, тучные клетки, лимфоциты и макрофаги
опосредуют иммунные ответы на инвазивные
патогены.
Соединительное разнообразие. Разнообразие
репертуаров антител и ТКР, которое создает
посредством случайного добавления или удале­
ния нуклеотидных последовательностей в сое­
динениях между У, D и J-генными сегментами.
Соединительные (J) сегменты. Короткие ко­
дирующие последовательности между вари­
абельными (V) и константными (С) генными
сегментами всех локусов Ig и ТКР, которые
вместе с D-сегментами соматически реком­
бинируются с У-сегментами во время созрева­
ния лимфоцитов. Образующаяся в результате
этого рекомбинированная ДНК кодирует кар­
боксил-терминальные окончания У-областей
антигенных рецепторов, включая третьи ги­
первариабельные области (CDRЗ). Случайное
использование различных J-сегментов способ­
ствует разнообразию репертуара антигенных
рецепторов.
Созревание аффинности. Процесс, при­
водящий к повышению аффинности анти-
тел к определенному антигену по мере того,
как прогрессирует Т-клеточнозависимый
антительный ответ. Созревание аффинности
происходит в зародышевых центрах лимфо­
идных тканей и является следствием сома­
тической мутации генов Ig, сопровождаемой
селективным выживанием В-клеток, про­
дуцирующих антитела с самой высокой аф­
финностью.
Созревание лимфоцитов. Процесс, по­
средством которого плюрипотентные rемо­
поэтические стволовые клетки развивают­
ся в зрелые, экспрессирующие антигенные
рецепторы, наивные В- или Т-лимфоциты,
которые обитают в периферических лимфо­
идньuс тканях. Этот процесс происходит в спе­
циализированной среде костного мозга (для
В- клеток) и тимуса (для Т-клеток). Синоним
развития лимфоцитов.
Соматическая гипермутация. Отмечаемые
с высокой частотой точечные мутации в генах
тяжелых и легких цепях Ig, которые возника­
ют в В-клетках зародышевого центра и отвеча­
ют на сигналы Тfh-клеток. Мутации, которые
приводят к повышению аффинности антител
к антигену, придают селективное преимуще­
ство выживания В-клеткам, продуцирующим
эти антитела, следствием чего является созре­
вание аффинности гуморального иммунного
ответа.
Соматическая рекомбинация. Процесс
ДНК-рекомбинации, посредством которого
во время развития лимфоцитов формируют­
ся функциональные гены, кодирующие ва­
риабельные области антигенных рецепторов.
Относительно ограниченная группа наследу­
емых или зародышевых последовательностей
ДНК, которые вначале отделяются друг от
друга, а затем сближаются посредством фер­
ментативной делеции вставочных последова­
тельностей и повторного лигирования. Этот
процесс происходит только в развивающихся
В- и Т-лимфоцитах и опосредован белками
RAG- 1 и RAG-2, называется также Y(D)J ре­
комбинацией.
Специфичность. Главная характеристика
адаптивной иммунной системы, состоящая
в том, что иммунные ответы направлены про­
тив конкретных антигенов и способны разли­
чать отдельные антигены или небольшие части
макромолекулярных антигенов. Эта высокая
специфичность обусловлена антигенными ре­
цепторами лимфоцитов, которые связываются
с одной молекулой, но не связываются с дру­
гой, даже близкородственной молекулой.
Стволовая клетка. Недифференцированная
клетка, которая постоянно делится и приво­
дит к образованию дополнительных стволовых
клеток и клеток множества различных линий.
Например, все клетки крови образуются из об­
щей гемопоэтической стволовой клетки.

Стимулятор генов интерферона (STING).
Адаптерный белок, локализованный в мем­
бране эндоплазматического ретикулума, ко­
торый используется несколькими сенсорны­
ми молекулами цитоплазматической ДНК для
передачи сигналов, активирующих фактор
транскрипции IRFЗ, что приводит к экспрес­
сии генов IFN 1 -го типа.
Субъединичная вакцина на основе очищен­
ных антигенов. Вакцина, состоящая из очи­
щенных антигенов или субъединиц микробов.
Примерами этого типа вакцин являются диф­
терийный и столбнячный анатоксины, пнев­
мококковая и гемофильной палочки типа Ь
полисахаридные вакцины, а также очищенные
полипептидные вакцины против гепатита В
и вируса гриппа. Вакцины на основе очищен­
ных антигенов могут стимулировать антитель­
ные и хелперные Т-клеточные ответы, но, как
правило, они не вызывают ЦТЛ-ответы.
Суперантигены. Белки, которые связывают
и активируют все Т-клетки индивида, экспрес­
сирующие определенный набор или семейство
генов VB ТКР. Суперантигены представляются
Т-клеткам посредством связывания с неполи­
морфными участками молекул Г:КГС II класса
в АПК и взаимодействуют с консервативными
областями VВ-доменов ТКР. Суперантигена­
ми являются некоторые ·стафилококковые эн­
теротоксины. Их важность заключается в спо­
собности активировать многие Т-клетки, что
приводит к выработке избыточного количе­
ства цитокинов и к клиническому синдрому,
аналогичному септическому шоку.
Суперсемейство lg. Большое семейство бел­
ков, которые содержат сферический струк­
турный мотив, называемый Ig-доменом, или
Ig-складкой, первоначально описанных в ан­
тителах. Многие белки, важные для иммунной
системы, в том числе антитела, ТКР, молеку­
лы ГI<ГС, CD4 и CD8, являются членами это­
го суперсемейства.
Суперсемейство рецепторов фактора некро­
за опухолей (TNFRSF). Большое семейство
структурно гомологичных трансмембранных
белков, которые связывают белки суперсе­
мейства ФНО и генерируют сигналы, регули­
рующие пролиферацию, дифференциацию,
ГЛОССАРИЙ
апоптоз и экспрессию воспалительных генов
(см. приложение II).
Суперсемейство фактора некроза опухолей
(TNFSF). Большое семейство структурно го­
мологичных трансмембранных белков, кото­
рые регулируют различные функции реаги­
рующих клеток, в том числе пролиферацию,
дифференциацию, апоптоз и экспрессию вос­
палительных генов. Обычно представители су­
персемейства TNFSF образуют гомотримеры
либо в цитоплазматической мембране, либо
после протеолитического высвобождения из
мембраны, и связываются с гомотримерными
молекулами суперсемейства рецепторов TNF
(TNFRSF), которые затем инициируют раз­
нообразные сигнальные пути (см. приложе­
ние II).
Супрессорные Т-клетки. Т-клетки, кото­
рые блокируют активацию и функции других
Т-лимфоцитов. Нелегко четко идентифици­
ровать супрессорные Т-клетки, и в настоящее
время этот термин широко не используется.
Гораздо более изученными Т-клетками, функ­
ция которых заключается в контролировании
иммунных ответов, являются регуляторные
Т-клетки.
Супрессорные клетки миелоидного проис­
хождения. Неоднородная группа незрелых
миелоидных предшественников, которые по­
давляют противоопухолевые иммунные отве­
ты и обнаруживаются в лимфоидных тканях,
крови и опухолях опухоленесущих животных
и пациентов с раком. Клетки экспрессируют
LубС или Ly6G и CD l lb у мышей и СDЗЗ,
CD l lb и CD 15 у людей.
Суррогатные легкие цепи. Два невари­
абельных белка , которые связываются
с µ-тяжелыми цепями Ig пре-В-клеток, обра­
зуя пре-В-клеточные рецепторы. К двум бел­
кам суррогатных легких цепей относятся V­
пре-В-белок , который гомологичен У-домену
легких цепей, и Л5, который ковалентно свя­
зан с µ-тяжелой цепью посредством дисуль­
фидного мостика.
Сыворотка. Бесклеточная жидкость, кото­
рая остается, когда кровь или плазма образует
сгусток. В сывороточной фракции обнаружи­
ваются антитела крови.
 ГЛОССАРИЙ
Сывороточная болезнь. Заболевание, вы­
званное введением в кровь больших доз
белкового антигена и характеризующееся
отложением комплексов антиген-антите­
ло (иммунных комплексов) в стенках крове­
носных сосудов, особенно почек и суставов.
Отложение иммунных комплексов приводит
к связыванию комплемента и рекрутингу лей­
коцитов, а впоследствии - гломерулонеф­
риту и артриту. Сывороточная болезнь была
первоначально описана как расстройство,
возникающее у пациентов, которым вводили
сыворотку животных (лошадей или коз), со­
держащую антитела к токсинам для предот­
вращения дифтерии.
Сывороточный амилоид А. Белок острой
фазы, концентрация которого в сыворот­
ке значительно повышается при инфекции
и воспалении вследствие синтеза в печени,
индуцированного IL- 1 и ФНО. Сывороточ­
ный амилоид А активирует хемотаксис лейко­
цитов, фагоцитоз и адгезию к эндотелиальным
клеткам.
Т-лимфоцит. Ключевой компонент клеточ­
но-опосредованных иммунных ответов адап­
тивной иммунной системы. Т-лимфоциты
созревают в тимусе, циркулируют в крови,
. населяют вторичные лимфоидные ткани
и рекрутируются на периферические участ­
ки воздействия антигена. Они экспрессируют
антигенные рецепторы (ТКР), которые рас­
познают пептидные фрагменты чужеродных
белков, связанные с собственными молекула­
ми ГКГС. К функциональным субпопуляци­
ям Т-лимфоцитов относятся CD4+ хелперные
Т-клетки и CD8 + ЦТЛ.
Транскрипционный репрессор BLIM в l .
Транскрипционный репрессор, который не­
обходим для образования плазмоцитов.
Т-хелперы Th17. Субпопуляция CD4+ хел­
перных Т-клеток, которые секретируют опре­
деленную группу воспалительных цитоки­
нов, в том числе IL- 1 7 и IL-22, защищающих
от бактериальных и грибковых инфекций,
а также опосредуют воспалительные реакции
при аутоиммунных и воспалительных забо­
леваниях.
Т-хелперы ТЫ. Субпопуляция CD4+ хел­
перных Т-клеток, которые секретируют опре­
деленные группы цитокинов, в том числе
IFNy, и основная функция которых заключа­
ется в стимуляции опосредованной фагоцита­
ми защиты от инфекций, особенно вызванных
внутриклеточными микроорганизмами.
Т-хелперы ТЫ. Субпопуляция CD4+ хел­
перных Т-клеток, которые секретируют опре­
деленные группы цитокинов, в том числе IL-4,
IL-5, и IL- 1 3, и основная функция которых за­
ключается в стимуляции иммунных реакций,
опосредованных антителами IgE и 'эозинофи­
лами/тучными клетками.
Bcl-6. Транскрипционный репрессор, кото­
рый необходим для развития В-клеток зароды­
шевого центра и для развития Тfh-клеток.
Тирозинкиназа нерецепторная Lck. Отно­
сится к семейству Src, которая нековалентно
связана с цитоплазматическими концевы­
ми сегментами молекул CD4 и CD8 Т-клеток
и участвует в ранних сигнальных событиях ин­
дуцированной антигеном активации Т-клеток.
Lck опосредует тирозиновое фосфорилирова­
ние цитоплазматических концевых сегментов
СDЗ и � белков комплекса ТКР.
Такролимус. Иммуносупрессивный препа­
рат (называемый также FK506) класса ингиби­
торов кальциневрина, применяемый для пре­
дотвращения отторжения аллотрансплантатов,
который блокирует транскрипцию генов ци­
токинов Т-клеток, аналогично циклоспори­
ну. Такролимус связывается с цитозольным
белком под названием FК506-связывающий
белок, а образующийся комплекс связывается
с фосфатазой - кальциневрином, ингибируя
активацию и ядерную транслокацию фактора
транскрипции NFAT.
Твердофазный иммуноферментный анализ.
Метод количественного определения анти­
генов, иммобилизированных на твердой по­
верхности, с помощью специфических анти­
тел с ковалентно связанным ферментом.
Количество антител, которые связываются
с антигенами, пропорционально количеству
присутствующих антигенов и определяется

посредством спектрофотометрического из­
мерения превращения прозрачного субстрата
в окрашенный продукт под действием связан­
ного фермента.
Тетрамер ГКГС. Реагент, используемый
для идентификации и подсчета Т-клеток, ко­
торые специфически распознают определен­
ный комплекс ГКГС-пептид. Реагент состоит
из четырех рекомбинантных, биотинирован­
ных молекул ГКГС (обычно I класса), загру­
женных пептидом и связанных с молекулой
авидина, меченной флуорохромом. Т-клетки,
которые связывают тетрамер ГКГС, мож­
но обнаружить с помощью проточной ци­
тометрии.
Тимоциты. Предшественники зрелых
Т-лимфоцитов, присутствующие в тимусе.
Тимус. Состоящий из двух долек орган
в переднем средостении, который является
участком созревания Т-лимфоцитов из пред­
шественников костномозгового происхож­
дения. Ткань тимуса разделена на наружный
корковый и внутренний мозговой слой и со­
держит эпителиальные клетки стромы тимуса,
ДК и множество предшественников Т-клеток
(тимоцитов), находящихся на разных стадиях
созревания.
Типирование тканей. Определение конкрет­
ных аллелей ГКГС, экспрессируемых инди­
видом, для установления совместимости ал­
лотрансплантатов доноров и реципиентов.
Типирование тканей, называемое также НLА­
типированием, обычно проводят посредством
молекулярного (основанного на ПЦР) секве­
нирования НLА-аллелей или с помощью серо­
логических методов (лизиса клеток индивида
антителами из панели анти-HLA).
Тимоцит дважды негативный. Субпопуляция
развивающихся Т-клеток тимуса (тимоцитов),
которые не экспрессируют ни CD4, ни CD8.
Большинство дважды негативных тимоцитов
находятся на ранней стадии развития и не экс­
прессируют антигенные рецепторы. Позже
они будут экспрессировать корецепторы CD4,
и CD8 во время промежуточной дважды пози­
тивной стадии перед дальнейшим созреванием
до однопозитивных Т -клеток, экспрессирую­
щих только CD4 или CD8.
ГЛОССАРИ Й
Тимоцит дважды позитивный. Субпопуляция
развивающихся Т-клеток тимуса (тимоцитов),
которые экспрессируют как CD4, так и CD8
и находятся на промежуточной стадии разви­
тия. Дважды позитивные тимоциты также экс­
прессируют ТКР и подвергаются процессам
селекции, и они созревают до однопозитив­
ных Т-клеток, экспрессирующих только CD4
или CD8.
Тирозинкиназа Брутона (Btk). Тирозинки­
наза семейства Тес, которая важна для созре­
вания В-клеток. Мутации в гене, кодирующем
Btk, вызывают Х-сцепленную агаммаглобули­
немию, заболевание, характеризующееся не­
способностью В-клеток созреванию далее ста­
дии пре-В-клеток.
Тирозинкиназа Syk. Цитоплазматический
белок тирозинкиназа, аналогичный белку
ZAP-70 Т-клеток, который имеет решающее
значение для ранних сигнальных этапов инду­
цируемой антигеном активации В-клеток. Syk
связывается с фосфорилированными тиро­
зинами в цитоплазматических концевых сег­
ментах цепей Iga и Igl3 комплекса BCR и по­
очередно фосфорилирует адаптерные белки,
рекрутирующие другие компоненты сигналь­
ного каскада.
ТКИД-мыши. Ш тамм мышей, у которых
отсутствуют В- и Т-клетки вследствие раннего
блокирования созревания из предшественни­
ков костного мозга. ТКИД-мыши несут мута­
цию в компоненте фермента ДНК-зависимой
протеинкиназы, необходимого для репарации
разрывов двухцепочечной ДНК. Дефицит это­
го фермента приводит к аномальному соеди­
нению Ig или ТКР генных сегментов во время
рекомбинации и к неспособности экспресси­
ровать антигенные рецепторы.
Толерантность. Отсутствие реакции адап­
тивной иммунной системы на свои и чуже­
родные антигены. Толерантность к аутоан­
тигенам является нормальным свойством
иммунной системы, но толерантность к чу­
жеродным антигенам может быть индуци­
рована при некоторых условиях воздействия
антигенов.
Толероген. Антиген, который индуцирует
иммунологическую толерантность, в отли чи е
 ГЛОССАРИЙ
от иммуногена, который индуцирует иммун­
ный ответ. Многие антигены могут быть либо
толерогенами, либо иммуногенами, в зависи­
мости от того, как они вводятся. Все аутоанти­
гены являются толерогенными. К толероген­
ным формам чужеродных антигенов относятся
большие дозы белков, вводимых без адъюван­
тов, и перорально вводимые антигены.
Трансгенная мышь. Мышь, которая экспрес­
сирует экзогенный ген, введенный в геном по­
средством инъекции ДНК со специфической
последовательностью в пронуклеус оплодот­
воренных яйцеклеток мыши. Трансгены про­
извольно вводят в точки разрыва хромосом,
и впоследствии они наследуются как обычные
менделевские признаки. Посредством разра­
ботки трансгенов с ткань-специфическими
регуляторными последовательностями можно
вывести мышь, которая экспрессирует кон­
кретный ген только в определенных тканях.
Трансгенные мыши широко используются при
иммунологических исследованиях для изуче­
ния функций различных цитокинов, молекул
клеточной поверхности и внутриклеточных
сигнальных молекул.
Трансгенные по Т-клеточным рецепторам
(ТКР) мыши. Генетически модифицирован­
ный штамм мышей, которые экспрессируют
трансгенно закодированные а- и �-гены ТКР,
кодирующие ТКР с одной определенной спец­
ифичностью . . Вследствие аллельного исключе­
ния эндогенных генов ТКР, большинство или
все Т -клетки у трансгенных по ТКР мышей
обладают одной и той же специфичностью
к антигену, что является полезным свойством
для различных исследовательских целей.
Трансплантат. Ткань или орган, которые
удаляют из одного участка и помещают обыч­
но в организм другого индивида.
Трансплантация rемопоэтических стволо­
вых клеток. Трансплантация гемопоэтиче­
ских стволовых клеток, взятых из крови или
костного мозга; клинически проводится для
лечения врожденных дефектов и рака кле­
ток крови, а также используется при различ­
ных иммунологических экспериментах на
животных.
Трансплантация костного мозга. См. Транс­
плантация гемопоэтических стволовых клеток.
Трансплантация. Процесс пересадки клеток,
тканей и органов (то есть трансплантатов) от
одного индивида другому или с одного участ­
ка на другой у одного и того же индивида.
Трансплантацию проводят при лечении ряда
заболеваний, при которых отмечается нару­
шение функций ткани или органа. Основным
препятствием для успешной трансплантации
между индивидами являются иммунологиче­
ские реакции на пересаженный трансплантат
(отторжение).
Транспортер, связанный с процессинrом
антигенов (ТАР). Аденозинтрифосфат-зави­
симый транспортер пептидов, который опос­
редует активный перенос пептидов из цитозо­
ля на участок сборки молекул ГКГС I класса
в эндоплазматическом ретикулюме. ТАР пред­
ставляет собой гетеродимерную молекулу, со­
стоящую из полипептидов ТАР- 1 и ТАР-2, оба
из которых кодируются генами ГКГС. По­
скольку антигенные пептиды необходимы для
стабильной сборки молекул ГКГС 1, животные
с дефицитом ТАР экспрессируют мало моле­
кул ГКГС 1, что приводит к ослаблению раз­
вития и активации CD8 + Т-клеток.
Трансфузионные реакции. Иммунологиче­
ская реакция на переливаемые компоненты
крови, обычно опосредованная преформи­
рованными антителами реципиента, которые
связываются с антигенами клеток крови до­
нора, такими как антигены групп крови АВО
и антигены гистосовместимости. Трансфузи­
онные реакции могут привести к внутрисо­
судистому лизису эритроцитов, а в тяжелых
случаях - к повреждению почек, лихорадке,
шоку и диссеминированному внутрисосуди­
стому свертыванию крови.
Трансфузия. Переливание циркулирующих
клеток крови, тромбоцитов и плазмы от од­
ного индивида другому. Трансфузии прово­
дят для восполнения кровопотери в результате
кровотечения и для лечения дефицита одного
или нескольких типов клеток крови, являю­
щегося следствием неадекватной выработки
или чрезмерного разрушения.

Третичные лимфоидные органы. Скопле­
ния лимфоцитов и АПК, организованных
в В-клеточные фолликулы и Т-клеточные
зоны, которые развиваются на участках хрони­
ческого иммуно-опосредованного воспаления,
как, например, воспаление синовиальной обо­
лочки у пациентов с ревматоидным артритом.
Тучные клетки. Основные эффекторные
клетки реакций гиперчувствительности не­
медленного типа (аллергических реакций).
Тучные клетки происходят из костного моз­
га, обитают в большинстве тканей, прилегаю­
щих к кровеносным сосудам, экспрессируют
высокоаффинные Ре-рецепторы IgE и со­
держат множество гранул, заполненных ме­
диаторами. Индуцированное антигеном пере­
крестное сшивание антител IgE, связанных
с Рсt:-рецепторами тучных клеток, вызывает
высвобождение содержимого их гранул, а так­
же новый синтез и секрецию других медиато­
ров, что приводит к реакции гиперчувстви­
тельности немедленного типа.
Тяжелая цепь lg. Один из двух типов поли­
пептидных цепей в молекуле антитела. Базис­
ная структурная единица антитела включает
две идентичные, связанные дисульфидным
мостиком, тяжелые цепи и две идентичные
легкие цепи. Каждая тяжелая цепь состоит из
вариабельного (V) Ig-домена и трех или че­
тырех константных (С) Ig-доменов. Разные
изотипы антител, включая IgM, IgD, IgG, IgA
и IgE, отличаются по структурным различиям
константных областей тяжелой цепи. Кон­
стантные области тяжелой цепи опосредуют
эффекторные функции, такие как активация
комплемента и привлечение фагоцитов.
Тяжелый комбинированный иммунодефицит
(ТКИД). Иммунодефицитные заболевания,
при которых В- и Т-лимфоциты не развивают­
ся или не функционируют должным образом,
вследствие чего нарушается как гуморальный
иммунитет, так и клеточно-опосредованный
иммунитет. Обычно у детей с ТКИД в первый
год жизни развиваются инфекции, и при от­
сутствии лечения иммунодефицита они уми­
рают от этих инфекций. ТКИД обусловлен не­
сколькими генетическими причинами.
ГЛОССАРИЙ
Убиквитинирование. Ковалентное связыва­
ние нескольких копий низкомолекулярного
пептида, называемого убиквитином, с белком.
Убиквитинирование часто способствует про­
теолитическому расщеплению белков проте­
асомами, что является важным этапом про­
цессинга и презентации антигенов пути ГКГС
I класса.
Урацил-N-гликозилаза. Фермент, который
удаляет остатки урацила из ДНК, оставляя
участок с удаленными азотистыми основани­
ями. Урацил-N-гликозилаза является ключе­
вым участником переключения изотипов, а го­
мозиготные мутации Урацил-N-гликозилаза
приводят к гипер-IgМ-синдрому.
Fс-фрагмент. Область молекулы антите­
ла, которую можно изолировать посредством
протеолиза IgG и которая содержит только
связанные дисульфидными мостиками кар­
боксил-терминальные области двух тяже­
лых цепей. Ре-область молекул Ig опосреду­
ет эффекторные функции путем связывания
с рецепторами клеточной поверхности или
с белком комплемента C lq (Ре-фрагменты на­
зываются так, потому что они, как правило,
выкристаллизовываются из раствора).
Фактор транскрипционный FохРЗ. Входит
в семейство Porkhead, экспрессируется для
развития и функционирования CD4+ регуля­
торных Т-клеток. Мутации в гене FохРЗ у мы­
шей и людей приводят к отсутствию CD25 +
регуляторных Т-клеток и к мультисистемным
аутоиммунным заболеваниям.
Фактор транскрипционный GATA-3. Фактор
транскрипции, который способствует диффе­
ренциации Th2-клеток из наивных Т-клеток.
Фактор транскрипционный T-bet. Фактор
транскрипции семейства Т-Ьох, который спо­
собствует дифференциации Th l -клеток из
наивных Т-клеток.
Фагосома. Имеющая мембрану внутрикле­
точная везикула, содержащая микробы или
материал в виде частиц, поглощенных из вне-
 ГЛОССАРИЙ
клеточного пространства. Фагосомы образу­
ются в процессе фагоцитоза. Они сливаются
с другими везикулами, такими как лизосомы,
что приводит к ферментативному расщепле­
нию поглощенного материала.
Фагоцитоз. Процесс, посредством которо­
го некоторые клетки врожденной иммунной
системы, включая макрофаги и нейтрофилы,
поглощают крупные частицы (>0,5 мкм в диа­
метре), такие как интактные микробы. Клетка
окружает частицу отростками своей цитоплаз­
матической мембраны в ходе зависимого от
энергии и изменений цитоскелета; этот про­
цесс приводит к образованию внутриклеточ­
ной везикулы, называемой фагосомой, содер­
жащей поглощенную частицу.
Фактор активации тромбоцитов. Липид­
ный медиатор, полученный из фосфолипидов
мембраны нескольких типов клеток, включая
тучные клетки и эндотелиальные клетки. Фак­
тор активации тромбоцитов может вызывать
бронхоспазм и пропотевание жидкости из со­
судов и может быть важным медиатором брон­
хиальной астмы.
Факторы, ассоциированные с рецепторами
ФНО (TRAFs). Семейство адаптерных моле­
кул, которые взаимодействуют с цитоплазма­
тическими доменами различных рецепторов
семейства рецепторов ФНО, включая TNF­
RII, рецептор LT-[3 и CD40. Каждый из этих
рецепторов содержит цитоплазматический
мотив, связывающий различные TRAFs, кото­
рые, в свою очередь, привлекают другие сиг­
нальные молекулы, что приводит к активации
факторов транскрипции АР- 1 и NF-xB.
Фактор транскрипции АР- 1 (белок актива ­
ции 1). Семейство ДНК-связывающих факто­
ров транскрипции, состоящих из димеров двух
белков, которые связываются друг с другом
посредством общего структурного мотива, на­
зываемого лейциновой застежкой. Наиболее
изученный фактор АР- 1 состоит из белков Fos
и Jun. АР- 1 участвует в транскрипционной
регуляции множества разных генов, которые
важны для иммунной системы, таких как гены
цитокинов.
Фиколины. Гексамерные белки плазмы
врожденной иммунной системы, содержащие
коллагеноподобные и фибриноген-подобные
домены, распознающие углеводы, которые
связываются с компонентами клеточной стен­
ки грамположительных бактерий, опсонизи­
руя их и активируя комплемент.
Фитогемоагглютинин. Углевод-связываю­
щий белок лектин, продуцируемый растени­
ями, который перекрестно сшивает поверх­
ностные молекулы человеческих Т-клеток,
в том числе Т-клеточных рецепторов, тем са­
мым активируя поликлональную активацию ·
и агглютинацию Т-клеток. Фитогемоагглю­
тинин применяют в экспериментальной им­
мунологии для изучения активации Т-клеток.
В клинической медицине фитогемоагглюти­
нин применяют для оценки функционально­
сти Т-клеток пациента и для индукции митоза
Т-клеток с целью получения кариотипических
данных.
Фолликулы. См. Лимфоидные фолликулы.
Фолликулярные дендритные клетки (ФДК).
Клетки лимфоидных фолликулов вторичных
лимфоидных органов, которые экспрессиру­
ют рецепторы комплемента и Ре-рецепторы
и имеют длинные цитоплазматические от­
ростки, формирующие ячеистый интеграл
архитектуры фолликулов. ФДК представляют
комплексы антиген-антитело на своей поверх­
ности для распознавания В-клетками и уча:.
ствуют в селекции и активации В-клеток,
которые экспрессируют высокоаффинные
мембранные Ig в процессе созревания аф­
финности. Они являются негемопоэтиче­
скими клетками (не костномозгового проис­
хождения).
Фолликулярные хелперные Т-клетки (Tth).
Субпопуляция CD4 + хелперных Т-клеток,
присутствующих в лимфоидных фолликулах,
которые имеют решающее значение в переда­
че сигналов В-клеткам в зародышевом центре,
стимулирующей соматическую гипермутацию,
переключение изотипов Ig и формирование
В-клеток памяти, а таюке долгоживущих плаз­
моцитов. Тfh-клетки экспрессируют CXCR5,
ICOS, IL-2 1 и Bcl-6.
Фосфатаза (протеинфосфатаза). Фермент,
удаляющий фосфатные группы из боковых це-

пей некоторых аминокислотных остатков бел­
ков. Протеинфосфатазы лимфоцитов, такие как
SHP- 1 and SHP-2, CD45 и кальциневрин, регу­
лируют активность различных молекул передачи
сигналов и факторов транскрипции. Некоторые
протеинфосфатазы могут быть специфичными
к остаткам фосфотирозина, а другие -к остат­
кам фосфосерина и фосфотреонина.
Фосфолипаза Су (PLCy). Фермент, кото­
рый катализирует гидролиз фосфолипида ци­
топлазматической мембраны PIP2, образуя
две сигнальные молекулы, IРЗ и DAG. PLCy
становится активированной в лимфоцитах по­
средством связывания антигена с антигенным
рецептором.
Фрагмент Fab. Часть молекулы lg (в первую
очередь продуцируемая при протеолизе lgG),
которая включает две полные легкие цепи,
но только один вариабельный домен, первый
константный домен и шарнирную область
двух тяжелых цепей. FаЬ-фрагменты сохра­
няют весь двухвалентный антиген-связыва­
ющий участок интактной молекулы lg, но не
могут связывать комплемент и Fс-рецепторы.
Их используют в исследовательских и тера­
певтических целях, когда нужно связать ан­
тиген без активации эффекторных функций
антител.
FаЬ-фраrмент (антиген-связывающий до­
мен). Часть антитела, продуцируемая при про­
теолизе lgG , которая включает одну полную
легкую цепь, спаренную с одним фрагментом
тяжелой цепи, содержащим вариабельный до­
мен и только первый константный домен. FаЬ­
фрагменты, которые могут образовываться изо
всех антител, сохраняют способность к одно­
валентному связыванию антигена, но не могут
взаимодействовать с рецепторами lgG Fc кле­
ток или с комплементом.
Хелперные Т-клетки. Класс Т-лимфоцитов,
основная функция которых заключается
в активации макрофагов, стимуляции вос­
паления при клеточно-опосредованны х им­
мунных ответах и в стимуляции выработки
антител В-клетками при гуморальных иммун-
,,
, .
:.
�": 1 � '- '
' .1,:
_ �
\
:- • 7
ГЛОССАРИЙ 1: f�.� , ·-
"'"'� �.
ных ответах. Эти функции опосредованы се­
кретируемыми цитокинами и связыванием
Т-клеточного лиганда CD40 с макрофагами
и В-клеточным CD40. Большинство хелпер­
ных Т-клеток распознают комплексы пеп­
тид-ГКГС II класса и экспрессируют моле­
кулу СD4.
Хемокиновые рецепторы. Рецепторы клеточ­
ной поверхности хемокинов, которые преоб­
разуют сигналы, стимулирующие миграцию
лейкоцитов. У млекопитающих есть не менее
19 разных хемокиновых рецепторов, каждый
из которых связывает различные группы цито­
кинов; все они являются представителями се­
мейства а-семиспиральных трансмембранных
рецепторов, связанный с О-белком.
Хемокины. Большое семейство структурно
гомологичных низкомолекулярных цитоки­
нов, которые стимулируют хемотаксис лей­
коцитов, регулируют миграцию лейкоцитов
из кровеносных сосудов посредством акти­
вации интегринов лейкоцитов и сохраняют
пространственную организацию различных
субпопуляций лимфоцитов и антигенпрезен­
тирующих клеток лимфоидных органов.
Хемотаксис. Движение клетки, направля­
емое химическим градиентом концентрации.
Движение лейкоцитов в различных тканях ча­
сто управляется градиентами низкомолекуляр­
ных цитокинов, называемых хемокинами.
Химерный антигенный рецептор (CAR). Ге­
нетически модифицированные рецепторы
с участками связывания, специфичными
к опухолевым антигенам, закодированные
рекомбинантными генами и цитоплазматиче­
скими концевыми сегментами, содержащими
сигнальные домены как ТКР, так и костиму­
лирующих рецепторов. Когда Т-клетки гене­
тически модифицируют для экспрессии хи­
мерных антигенных рецепторов, эти клетки
могут распознавать и убивать клетки, которые
распознает внеклеточный домен. Адоптивный
перенос САR-экспрессирующих Т-клеток
успешно применяют при лечении некоторых
типов гематологических злокачественных
опухолей.
Хоминr лимфоцитов. Направленная мигра­
ция субпопуляций циркулирующих лимфоци-
 ГЛОССАРИЙ
тов в определенные участки тканей. Хоминг
лимфоцитов регулируется посредством селек­
тивной экспрессии эндотелиальных молекул
адгезии и хемокинов в различных тканях. На­
пример, некоторые лимфоциты направляются
преимущественно в слизистые кишечника,
где хоминг регулируется с помощью хемоки­
на CCL25 и эндотелиальных молекул адгезии
МаdСАМ, экспрессируемых в кишечнике, ко­
торые связываются, соответственно, с хемоки­
новыми рецепторами CCR9 и интегрином а) 3 1
направляющихся в кишечник лимфоцитов.
Хоминг-рецепторы. Молекулы адгезии, экс­
прессируемые на поверхности лимфоцитов,
которые отвечают за различные пути рецирку­
ляции лимфоцитов и хоминг тканей. Хоминг­
рецепторы связываются с лигандами (адресси-
нами), эксп:рессируемыми в эндотелиальных
клетках отдельных сосудов.
Хромосомная транслокация. Хромосомная
аномалия, при которой сегмент одной хромо­
сомы переносится в другую. Многие злокаче­
ственные заболевания лимфоцитов ассоци­
ированы с хромосомными транслокациями,
вовлекающими локус lg или ТКР в хромосом­
ный сегмент, содержащий клеточный онкоген.
Хроническая гранулематозная болезнь. Ред-
кое врожденное иммунодефицитное заболе­
вание, вызванное мутациями в генах, коди­
рующих компоненты оксидазного комплекса
фагоцитов, необходимого для киллинга ми­
кробов полиморфноядерными лейкоцитами
и макрофагами. Это заболевание характери­
зуется рецидивирующими внутриклеточными
бактериальными и грибковыми инфекциями,
часто сопровождаемыми хроническими кле­
точно-опосредованными иммунными ответа­
ми и образованием гранулем.
Хроническое отторжение. Форма отторже­
ния трансплантата, характеризующаяся фи­
брозом с утратой нормальной структуры ор­
гана, происходящая в течение длительного
периода времени. Во многих случаях основ­
ным патологическим явлением при хрониче­
ском отторжении является закупорка артерий
трансплантата, вызванная пролиферацией
гладкомышечных клеток интимы, что называ­
ется атеросклерозом трансплантата.
Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуля­
ции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX).
Редкое аутоиммунное заболевание, вызванное
мутациями фактора транскрипции FОХРЗ, что
приводит к неспособности продуцировать ре­
гуляторные Т-клетки. У пациентов с IPEX на­
блюдается иммуно-опосредованное разруше­
ние множества эндокринных органов, а также
аллергии и воспаление кожи и желудочно-ки­
шечного тракта.
�-Цепь. Трансмембранный белок, экспрес­
сируемый в Т-клетках как часть комплекса
ТКР, в цитоплазматических концевых сегмен­
тах которого содержатся ITAМs, и который свя­
зывает протеин -тирозинкиназу белка ZAP-7 О
во время активации Т-клеток.
Центральная толерантность. Форма аутото­
лерантности, индуцируемая в генеративных
(центральных) лимфоидных органах вслед­
ствие распознавания аутоантигенов незре­
лыми аутореактивными лимфоцитами, что
в последующем приводит к их гибели или
инактивации. Центральная толерантность
препятствует функционированию лимфоци­
тов с высокоаффинными рецепторами к ауто­
антигенам, которые экспрессируются в кост­
ном мозге и тимусе.
Центробласты. Быстро пролиферирующие
В-клетки в темной зоне зародышевых цен­
тров вторичных лимфоидных тканей, которые
дают начало тысячам потомков, экспрессиру­
ют AID и подвергаются соматической мутации
V-генов. Центробласты становятся центроци­
тами светлой зоны зародышевых центров.
Центроциты. В-клетки светлой зоны за­
родышевых центров вторичных лимфоидных
органов, которые являются потомками про­
лиферирующих центробластов темной зоны.
Центроциты, которые экспрессируют высоко­
аффинный lg, проходят позитивную селекцию,
выживая и подвергаясь переключению изоти­
пов и последующей дифференциации в долго­
живущие плазмоциты и В-клетки памяти.
Цикло-ГМФ-АМФ-синтаза. Цитозольный
ДНК-сенсор, который генерирует цикла -
 ГЛ ОСС А РИЙ

ГМФ-АМФ в качестве вторичного мессендже­ ских гранул в цитозоль клеток, что приводит
ра, взаимодействующего с адаптером STING к их гибели в результате апоптоза.
для индуцирования синтеза IFN I типа.
Циклоспорин. Ингибитор кальциневрина,
широко применяемый в качестве иммуносу­
прессивного препарата для предотвращения Человеческие лейкоцитарные антигены
отторжения трансплантата посредством бло­ (HLA). Молекулы ГКГС, расположенные на
кирования активации Т-клеток. Циклоспо­ поверхности всех ядросодержащих клеток ор­
рин (называемый также циклоспорином А) ганизма.
связывается с цитозольным белком, называе­
мым циклофилином, и комплексы циклоспо­
рин-циклофилин связываются с кальцинев­
рином и ингибируют его, подавляя активацию Шарнирная область. Область тяжелых цепей
и ядерную транслокацию фактора транскрип­ lg между первыми двумя константными доме­
ции NFАТ. нами, которые могут принимать множество
Цитидиндезаминаза, индуцируемая акти­ конформаций, придавая гибкость ориентации
вацией (AID). Фермент, экспрессируемый двум антиген-связывающим участкам. Благо­
в В-клетках, который катализирует превраще­ даря шарнирной области молекула антитела
ние цитозина в урацил в ДНК, что является может одновременно связывать два эпитопа,
этапом, необходимым для соматической ги­ находящихся на некотором расстоянии друг
пермутации и созревания аффинности анти­ от друга.
тел и переключения классов lg.
Цитозольные ДНК-сенсоры (CDSs). Мо­
лекулы, которые обнаруживают микробные
двухцепочечные ДНК в цитозоле и активи­
руют сигнальные пути, инициирующие ми­ Экспериментальный аутоиммунный энце­
кробицидные ответы, включая выработку фаломиелит. Животная модель рассеянного
IFN I типа и аутофагию. склероза - аутоиммунного демиелинизи­
Цитокины. Белки, которые продуцируют­ рующего заболевания центральной нервной
ся и секретируются многими различными ти­ системы. Экспериментальный аутоиммун­
тт::1 11,п;r Т ПТР'Т'()К И ()ТТ()r р РДУf()'Т' f:l()r.TTй ТТИ'Т'Р ТП,НЫР ный энцефаломиелит индуцируют у грызунов
и иммунные реакции. Цитокины являются посредством иммунизации компонентами
главными медиаторами коммуникации между миелиновой оболочки (например, основным
клетками иммунной системы (см. приложе­ белком миелина) нервов, смешанными с адъ­
ние 11). ювантом. Заболевание опосредовано преиму­
Цитотоксичный (или цитолитический) щественно секретирующими цитокины CD4+
Т-лимфоцит (ЦТЛ). Тип Т-лимфоцитов, ос­ Т-клетками, специфичными к белкам миели­
новная эффекторная функция которых за­ новой оболочки.
ключается в распознавании и киллинге клеток Эктопаразиты. Паразиты, которые живут
организма, инфицированных вирусами и дру­ на поверхности животного, такие как клещи.
гими внутриклеточными микроорганизмами, В защите от эктопаразитов могут участвовать
а таюке опухолевых клеток. ЦТЛ обычно экс­ как врожденная, так и адаптивная иммунные
прессируют CD8 и распознают пептиды, полу­ системы, зачастую посредством разрушения
ченные из цитозольных микробных и опухо­ этих существ на личиночных стадиях.
левых антигенов, представленных молекулами Эндосома. Окруженная мембраной вну­
ГКГС I класса. Киллинг инфицированных триклеточная везикула, в которую интерна-
и опухолевых клеток посредством ЦТЛ вклю­ лизуются внеклеточные белки во время про­
чает доставку содержимого цитоплазматиче- цессинга антигенов. рН эндосом кислый,
 ГЛОСС А РИЙ
и они содержат протеолитические ферменты,
которые расщепляют белки до пептидов, свя­
зывающиеся с молекулами ГКГС II класса.
Подгруппа эндосом, богатых ГКГС II класса,
называемая MIIC, играет особую роль в про­
цессинге антигенов и их презентации посред-
ством пути II класса (эндосомы присутствуют
во всех клетках и принимают участие в со­
бытиях интернализации, которые не связаны
с презентацией антигенов).
Эндотоксин. Компонент клеточной стен­
ки грамотрицательных бактерий, называемый
также ЛПС, который высвобождается из поги­
бающих бактерий и стимулирует врожденные
иммунные воспалительные ответы посред­
ством связывания с TLR4 множества различ­
ных типов клеток, включая фагоциты, эндоте­
лиальные клетки, ДК и клетки эпителиальных
барьеров. Эндотоксины содержат как липид­
ные компоненты, так и углеводные (полисаха­
ридные) фрагменты.
Энхансер. Регуляторная нуклеотидная по­
следовательность в гене, который локализован
либо выше, либо ниже промотора, связывает
факторы транскрипции и усиливает актив­
ность промотора. В клетках иммунной систе­
мы энхансеры отвечают за интеграцию сиг­
налов клеточной поверхности, что приводит
к индуцированию транскрипции генов, коди­
рующих многие эффекторные белки иммун­
ной системы, такие как цитокины.
Эозинофилы. Происходящие из костного
мозга гранулоциты, в изобилии присутствую­
щие в воспалительных инфильтратах реакций
поздней фазы гиперчувствительности немед-
ленного типа и способствующие многим па­
тологическим процессам при аллергических
заболеваниях. Эозинофилы важны для защи­
ты от внеклеточных паразитов, в том числе
гельминтов.
Эпителиальные клетки тимуса. Эпителиаль­
ные клетки, в большом количестве присут­
ствующие в корковой и мозговой строме ти­
муса и играющие решающую роль в развитии
Т-клеток. В процессе позитивной селекции
созревающие Т-клетки, которые слабо распоз­
нают аутоантигены, связанные с молекулами
ГКГС на поверхности эпителиальных клеток
тимуса, спасаются от запрограммированной
гибели клеток.
Эпитоп. Специфический участок макромо­
лекулярного антигена, с которым связываются
антитела или Т-клеточные рецепторы. В том
случае, когда белковый антиген распознается
Т-клеткой, эпитопом является участок пеп­
тида, который связывается с молекулой ГКГС
для распознавания посредством ТКР. Являет­
ся синонимом детерминанты.
Эффекторная фаза. Фаза иммунного ответа,
во время которой разрушается или инактиви­
руется чужеродный антиген. Например, при
гуморальном иммунном ответе может харак­
теризоваться антитело-зависимой активацией
комплемента и фагоцитозом бактерий, опсо­
низированных антителами и комплементом.
Эффекторные клетки. Клетки, которые вы­
полняют эффекторные функции во время
иммунных ответов, таких как секреция цито­
кинов (например, хелперными Т-клетками),
киллинга (например, макрофагами), киллинга
клеток организма, инфицированных микроба­
ми (например, посредством ЦТЛ) и секреции
антител (например, дифференцированными
В-клетками).
Ядерный фактор хВ (NF-xB). Семейство
факторов транскрипции, состоящих из гомо­
димеров и гетеродимеров белков, гомологич­
ных белку c-Rel. Белки NF-xB необходимы
для индуцибельной транскрипции многих ге­
нов, важных как для врожденных, так и адап­
тивных иммунных ответов.
Ядерный фактор активированных Т-клеток
(NFAТ). Фактор транскрипции, необходимый
для экспрессии генов IL-2, IL-4 и генов дру­
гих цитокинов. Каждый из четырех различ­
ных NFATs закодирован отдельными генами;
NFATp и NFATc обнаруживаются в Т-клетках.
Цитоплазматические NFAT активируются по­
средством кальций/кальмодулин-зависимого,
кальциневрин-опосредованного дефосфори­
лирования, позволяющего NFAT транслоци­
роваться в ядро и связываться с консенсус­
ными связывающими последовательностями

регуляторных участков генов IL-2, IL-4 и ге­
нов других цитокинов, как правило, в ассо­
циации с другими факторами транскрипции,
такими как АР- 1.
Якорные остатки. Аминокислотные остат­
ки пептида, боковые цепи которых встраива­
ются в карманы пептид-связывающей щели
молекулы ГКГС. Боковые цепи связываются
с комплементарными аминокислотами моле­
кулы ГКГС и, таким образом, служат якорем
пептида в углублении молекулы ГКГС.
Янус-киназы (JAКs). Семейство тирозинки­
наз, связывающихся с цитоплазматическими
ГЛОССАРИЙ
концевыми сегментами нескольких различных
цитокиновых рецепторов, включая рецепторы
IL-2, IL-3, IL-4, IFNy, IL- 1 2 и другие. В от­
вет на связывание цитокинов и димеризацию
рецепторов JAKs фосфорилируют цитокино­
вые рецепторы, что дает возможность связы­
вания STATs, а затем фосфорилируют JAKs
и активируют STATs. Различные JАК-киназы
ассоциируются с разными цитокиновыми ре­
цепторами.
 П Р И Л ОЖ ЕНИЕ 1

ОСНОВН Ы Е ХАРАКТЕРИСТИКИ НЕКОТОРЫХ МОЛ ЕКУЛ CD

В представленном ниже перечне представлены некоторые молекулы CD (номенклатура диф­
ференцировочных антигенов лейкоцитов человека), которые упоминаются в тексте. Номера CD
были присвоены многим цитокинам и цитокиновым рецепторам (см. также приложение II).
Полный и обновленный перечень молекул CD можно найти на сайте http://www.hcdm.org.
Номер СD Основная клеточная Известные или
Молекулярная структура, семейство
(другие названия) экспрессия предполагаемые функции
49 кДа; подобное ГКГС I класса супер- Тимоциты, дендритные Презентация непептидных
CDla-d семейство иммуноглобулинов; ассоцииро- клетки (в том числе клетки (липидных и гликолипидных)
ванный с �2 микроглобулином Лангерганса) антигенов некоторым Т-клеткам
28 кДа; подобный ГКГС I класса; ассоции-
CDle Дендритные клетки Аналогичен CDla
рованный с �2 микроглобулином
Молекулы адгезии (связывают
CD58); активация Т-клеток; лизис,
Т-клетки, естественные опосредованный цитотоксичными
CD2 (LFA-2) 50 кДа суперсемейство иммуноглобулинов
клетки-киллеры Т-лимфоцитами (ЦТЛ)
и естественными клетками-килле-
рами (NK)
25-28 кДа; ассоциирован с СDЗб и СDЗЕ
Экспрессия на клеточной поверх-
в комплексе ТКР; суперсемейство иммуно-
ности и передача сигналов
CDЗg (СDЗу) глобулинов; !ТАМ (иммунорецепторный Т-клетки
Т-клеточными антигенными
тирозиновый активирующий мотив)
рецепторами
в цитоплазматическом концевом сегменте
20 кДа; ассоциирован с СDЗу и СDЗЕ
Экспрессия на клеточной поверх-
в комплексе ТКР; суперсемейство иммуно-
ности и передача сигналов
CDЗd (СDЗб) глобулинов; !ТАМ (иммунорецепторный Т-клетки
Т-клеточными антигенными
тирозиновый активирующий мотив)
рецепторами
в цитоплазматическом концевом сегменте
20 кДа; ассоциирован с СDЗб и СDЗу
Экспрессия на клеточной поверх-
в комплексе ТКР; суперсемейство иммуно-
ности и передача сигналов
СDЗе (СDЗЕ) глобулинов; !ТАМ (иммунорецепторный Т-клетки
Т-клеточными антигенными
тирозиновый активирующий мотив)
рецепторами
в цитоплазматическом концевом сегменте
Корецепторы индуцированной
антигеном активации Т-клеток,
Т-клетки, рестриктиро-
рестриктированных по ГКГС
CD4 55 кДа; суперсемейство иммуноглобулинов ванные по ГКГС II класса;
II класса (связываются с молеку-
некоторые макрофаги
лами ГКГС II класса); развитие
тимоцитов; рецепторы ВИЧ
Т-клетки; субпопуляция Сигнальная молекула, связывает
CD5 67 кДа; семейство скавенджер-рецепторов
В-1 В-клеток CD72
Корецепторы индуцированной
Т-клетки, рестриктиро- антигеном активации Т-клеток,
34 кДа; экспрессирует гомодимер или гете- ванные по ГКГС I класса; рестриктированных по ГКГС I
CD8a
родимер с цепью CD8b субпопуляция дендритных класса ( связываются с молекулами
клеток ГКГС I класса); развитие
тимоцитов

374
 П РИЛОЖЕНИ Е 1

Номер СD Основная клеточная Известные или

Молекулярная структура, семейство
(другие названия) экспрессия предполагаемые функции
34 кДа; экспрессирует гетеродимер с цепью Т-клетки, рестриктиро-
CD8b Аналогичны CD8a
CD8a суперсемейства иммуноглобулинов ванные по ГКГС I класса
Незрелые и некоторые
зрелые В-клетки;
Металлопротеиназа, функция
CDlO 100 кДа; мембранный белок II типа лимфоидные
в иммунной системе неизвестна
предшественники,
гранулоциты
Межклеточная адгезия; связыва-
180 кДа; нековалентно связан с CD18, ется с ICAM-1
CDl la (а-цепь ·LFА-1) Лейкоциты
образуя интегрин LFA-1 (CD54), ICAM-2 (CD102)
и ICAM-3 (CD50)
Гранулоциты, моноциты, Фагоцитоз частиц, покрытых iC3b;
CD l l b (Мас- 1; 165 кДа; нековалентно связан с CD 18, макрофаги, дендритные адгезия нейтрофилов и моноцитов
CR3) образуя интегрин Мас-1 клетки, естественные к эндотелию (связывает (CD54) и
клетки -киллеры белкам внеклето'!ного матрикса
Моноциты, макрофаги,
CDl lc (р150,95; 145 кДа; нековалентно связан с CD18,
гранулоциты, естественные Те же функции, что и CD 1 1 Ь
CR4a цепь) образуя интегрин р150,95
клетки-киллеры
Связывает комплекс ЛПС и ЛПС-
Дендритные клетки, связывающих белков и представ-
CD14 53 кДа; связан с ГФИ моноциты, макрофаги, ляет ЛПС для TLR4; необходим
rранулоциты для ЛПС-индуцированной актива-
ции макрофагов
Связывает Ре-участок IgG; фагоци-
50-70 кДа; трансмембранный белок; супер- Естественные клетки-
CDlбa (FcyRIIIA) тоз и антителозависимая клеточ-
семейство иммуноглобулинов киллеры, макрофаги
ная ЦИТОТОКСИ'!НОСТЬ
Связывает Ре-участок IgG; синер-
50-70 кДа; связан с ГФИ; суперсемейство rия с Fcy RII при активации ней-
CDlбb (FcyRIIIB) Нейтрофилы
иммуноглобулинов трофилов, опосредованной
иммунными комплексами
95 кДа; нековалентно связан с CDl la,
CD18 Лейкоциты См. CDl l a, CDl lb, CDl lc
CD l lb и CDl lc, образуя р2 интеrрины
Активация В-клеток; образуется
комплекс корецепторов с CD21
и CD81, который передает
CD 19 95 кДа; суперсемейство иммуноглобулинов Большинство В-клеток
сигналы, синерrи'lные сигналам
комплекса В-клето'lных антиген-
ных рецепторов
Возможно участие в активации
35-37 кДа; семейство тетраспанинов
CD20 В-клетки и регуляции В-клеток; кальциевый
(TM4SF)
ионный канал
Рецептор фрагмента комплемента
Зрелые В-клетки; C3d; образует комплекс корецеп-
CD21 (рецептор CR2; 145 кДа; регуляторы активации
фолликулярные торов с CD19 и CD81, который
C3d) комплемента
дендритные клетки передает сигналы В-клеткам;
рецепторы вируса Эпштейна-Барр
130-140 кДа; суперсемейство иммуноrлобу-
Регуляция активации В-клеток;
CD22 (Siglec-2) линов семейство Siglec; IТIM в цитоплазма- В-клетки
молекула адгезии
ти'!еских концевых сегментах
 П РИ Л ОЖ Е Н И Е 1

Номер CD Основн ая кл еточная Известные или

Молекулярная структура, семейство
{другие названия) экспрессия предполагаемые функции
Низкоаффинные Рее-рецепторы,
Активированные В-клетки,
CD23 (PceRIIB) 45 кДа; лектин С-типа индуцируемый посредством IL-4;
моноциты, макрофаги
функция неясна
55 кДа; нековалентно связан с цепями
Активированные Т- и Связывает IL-2 и стимулирует
CD25 (а-цепь IL-2R�� (CD122)
В-клетки, регуляторные ответы на низкие концентрации
рецептора IL-2) и IL-2Ry (CD 1 32), образуя высокоаффин-
Т-клетки (Treg) IL-2
ный рецептор IL -2
Т-клетки (все CD4• и
Т-клеточный рецептор для кости-
Гомодимер 44 кДа цепей, суперсемейство >50% CDS• клеток у людей;
CD28 мулирующих молекул CDS0 (В7- 1)
иммуноглобулинов все зрелые Т-клетки у
и CD86 (В7-2)
мышей)
Адгезия лейкоцитов к белкам вне-
1 30 кДа; нековалентно связан с цепями Т-, В-клетки, моноциты,
CD29 клеточного матрикса и эндотелию
CD49a-d, образуя интегрины VLA (�1) гранулоциты
(см. CD49)
Активированные Т- и
В-клетки, естественные
СDЗО [рецептор 8
клетки -киллеры,
суперсемейства TNP Т 120 кДа; суперсемейство TNPR Не установлено
моноциты, клетки Reed-
(TNPRSP8)]
Sternberg при болезни
Ходжкина
CDЗl [молекула
Тромбоциты, моноциты Молекулы адгезии, участвующие
адгезии тромбоцит/ 1 30-140 кДа; суперсемейство
гранулоциты, В-клетки, в трансмиграции лейкоцитов
эндотелиальных клеток иммуноглобулинов
эндотелиальные клетки через эндотелий
1 (РЕСАМ-1)]
40 кДа; суперсемейство иммуноглобулинов; Ре-рецепторы агрегированного
формы А, В и С являются продуктами раз- IgG; форма В выступает в качестве
В-клетки, макрофаги,
личных, но гомологичных генов; !ТАМ ингибирующего рецептора,
CD32 (PcyRII) дендритные клетки,
в цитоплазматическом хвостовом сегменте который блокирует сигналы акти-
гранулоциты
формы А; IТIM в цитоплазматическом хво- вации в В-клетках и других
стоном сегменте формы В. клетках
Предшественники
гемопоэтических клеток; Связывает стволовые клетки
СDЗ4 105-120 кДа; сиаломуцин эндотелиальные клетки со стромальными клетками
наружных эндотелиальных в костном мозге
венул
Связывает СЗЬ и С4Ь; способ-
Гранулоциты, моноциты,
ствует фагоцитозу частиц,
СDЗ5 (рецептор 190-285 кДа (четыре продукта полиморф- эритроциты, В-клетки,
покрытых
комплемента 1 типа, ных аллелей); регулятор семейства актива- фолликулярные
CRl) СЗЬ и С4Ь, и иммунных комплек-
ции комплемента дендритные клетки
сов, регулирует активацию
некоторые Т-клетки
комплемента
Скавенджер-рецептор окислен-
Тромбоциты, моноциты,
СDЗб 85-90 кДа нога липопротеина низкой плот-
макрофаги,
ности; адгезия тромбоцитов; фага-
эндотелиальные клетки
цитоз апоптозных клеток
В-клетки, макрофаги, Связывает CD154 (CD40L);
Гомодимер 44-48 кДа цепей; суперсемей-
CD40 дендритные клетки, Т-зависимо активирует макро-
ство TNPR
эндотелиальные клетки фаги, дендритные и В-клетки
Лейкоциты (кроме
CD43 95-1 35 кДа; сиаломуцин Участие в межклеточной адгезии
циркулирующих В-клеток)
 П РИЛОЖЕ Н И Е 1

Номер CD Основная клеточная Известные или

Молекулярная структура, семейство
(другие названия) экспрессия предполагаем ые функции
Связывает гиалуронан; участвует
в адгезии лейкоцитов к эндотели-
CD44 80> 100 кДа; высокоrликозилированный Лейкоциты, эритроциты
альным клеткам и внеклеточному
матриксу
Множественные изоформы, 180-220 кДа
CD45 [общий
(см. CD45R); семейство рецепторов проте- Тирозинфосфатаза, которая регу-
лейкоцитарный Гемопоэтические клетки
интирозинфосфатазы; семейство фибро- лирует активацию Т- и В-клеток
антиген (LCA)]
нектина III типа
CD45RO: Т-клетки памяти;
субпопуляция В-клеток,
моноциты, макрофаги
CD45RO: изоформы 180 кДа CD45RA: 220
CD45RA: наивные
CD45R кДа CD45RB: 190-, 205- и См. CD45
Т -клетки, В-клетки,
220- кДа
моноциты CD45RB:
В-клетки, субпопуляция
Т-клеток
CD46 [мембранный
52-58 кДа; регуляторы семейства актива- Лейкоциты, эпителиальные
кофакторный белок Регуляция активации комплемента
ции комплемента клетки, фибробласты
(МСР)]
Все гемопоэтические, Адгезия, миграция, активация
47-52 кДа; суперсемейство эпителиальные, лейкоцитов; лиганд сигнального
CD47
иммуноглобулинов эндотелиальные клетки, регуляторного белка а (SIRPa);
фибробласты сигнал фагоцитам «не ешь меня»
Т-клетки, моноциты, Адгезия лейкоцитов к эндотелию
В-клетки, естественные и внеклеточному матриксу: связы-
1 50 кДа; нековалентно связан с CD29,
CD49d клетки -киллеры, вается с VCAM-1 и MadCAM- 1 ;
образуя VLA-4 (интегрин а4�1)
эозинофилы, дендритные связывает фибронектин и
клетки, тимоциты коллагены
Т-клетки, В-клетки, Межклеточная адгезия; лиганд
75-1 14 кДа; суперсемейство моноциты, эндотелиальные CDl laCD1 8 (LFA-1) и
CD54 (ICAM-1)
иммуноглобулинов клетки CDl lbCD18 (Мас- 1); рецептор
(цитокин-индуцибельные) риновируса
CD55 [фактор
55-70 кДа; связан с GPI ; регуляторы
ускорения распада Широкий Регуляция активации комплемента
семейства активации комплемента
(DAF)]
CD58 [антиген,
связанный с функцией 55-70 кДа; связанный с GPI или инте- Адгезия лейкоцитов, связывает
Широкий
лейкоцитов тральный мембранный белок CD2
3 (LFA-3)]
Связывает С9; ингибирует образо-
CD59 18-20 кДа; связанный с GPI Широкий вание мембраноатакующего ком-
плекса комплемента
CD62E (Е-селектин) 1 1 5 кДа; семейство селектинов Эндотелиальные клетки Адгезия лейкоциты -эндотелий
В-, Т-клетки, моноциты,
Адгезия лейкоциты-эндотелий;
гранулоциты, некоторые
CD62L (L-селектин) 74-95 кДа; семейство селектинов хоминг наивныхТ-клеток в пери-
естественные
ферические лимфатические узлы
клетки-киллеры
 П РИЛОЖ Е Н И Е 1

Номер CD Основная клеточная Известные или

Молекулярная структура, семейство предполагаемые функции
(другие названия) экспрес сия
Тромбоциты,
эндотелиальные клетки Адгезия лейкоцитов к эндотелию,
(присутствуют в гранулах, тромбоцитам; связывается
CD62P (Р-селектин) 140 кДа; семейство селектинов
транслоцированных на с CD162
клеточную поверхность (PSGL-1)
после активации)
Высокоаффинный FсR - рецептор;
Моноциты, макрофаги, участие в фагоцитозе, ADCC
72 кДа; суперсемейство иммуноглобулинов;
CD64 (FcyRI) активированные (антителозависимая клеточная
нековалентно связан с общей у-цепью FcR
нейтрофилы цитотоксичность), активации
макрофагов
CD66e (карцино- Эпителиальные клетки
1 80-220 кДа; суперсемейство иммуноглобу- Адгезия; клинический маркер
эмбриональный толстой кишки и другие
линов; семейство СЕА тяжести карциномы
антиген [СЕА]) эпителиальные клетки
Активированные В-клетки, Связывается и нарушает поверх-
Т-клетки, естественные ностную экспрессию SlPRl, тем
CD69 23 кДа; лектин С-типа
клетки -киллеры, самым способствуя задержке лим-
нейтрофилы фоцитов в лимфоидных тканях
В-клетки, дендритные
Связывается и направляет внутри-
CD74 [инвариантная клетки, моноциты,
клеточный сортинг вновь синтези-
цепь ГКГС II 33-41 кДа изоформы макрофаги, другие клетки,
рованных молекул ГКГС II
класса (Ii)] экспрессирующие ГКГС II
класса
Класса
Необходим для экспрессии на кле-
33-45 кДа; образует димер с CD79b; супер-
точной поверхности и передачи
CD79a (Iga) семейство иммуноглобулинов; !ТАМ в Зрелые В-клетки
сигналов комплексом В-клеточных
цитоплазматических концевых сегментах
антигенных рецепторов
Необходим для экспрессии на кле-
37-39 кДа; образует димер с CD79a; супер-
точной поверхности и передачи
CD79b (Ig�) семейство иммуноглобулинов; !ТАМ в Зрелые В-клетки
сигналов комплексом В-клеточных
цитоплазматических концевых сегментах
антигенных рецепторов
Дендритные клетки, Костимулятор активации
CD80 (В7- 1) 60 кДа; суперсемейство иммуноглобулинов активированные В-клетки Т-лимфоцитов; лиганд CD28
и макрофаги и CD152 (CTLA-4)
Активация В-клеток; образует
Т-клетки, В-клетки,
комплекс корецепторов с CD1 9
CD81 [мишень естественные клетки-
и CD21, который передает
антипролиферативного 26 кДа; тетраспан (TM4SF) киллеры, дендритные
сигналы, синергичные сигналам
антигена l (TAPA- 1)] клетки, тимоциты,
комплекса В-клето'lных
эндотелиальные клетки
рецепторов
В-клетки, моноциты, Костимулятор активации
CD86 (В7-2) 80 кДа; суперсемейство иммуноглобулинов дендритные клетки, Т-лимфоцитов; лиганд CD28 и
некоторые Т-клетки CD 152 (CTLA-4)
43 кДа; Трансмембранный рецептор, свя-
Гранулоциты, моноциты, Рецептор фрагмента комплемента
занный с G-белком, из семейства семи-
CD88 (рецептор С5а) дендритные клетки, С5а; участие в индуцированном
кратно пронизывающих мембрану
тучные клетки комплементом воспалении
рецепторов
Гранулоциты, моноциты,
55-75 кДа; суперсемейство иммуноглобули- Связывает IgA; опосредует IgA-
CD89 [Fса-рецептор макрофаги, субпопуляция
нов; нековалентно связан с общей цепью у зависимую клето'!ную
(FcaR)Faш] Т-клеток, субпопуляция
FcR цитотоксичность
В-клеток
 П РИЛОЖЕН И Е 1

Номер CD Основная кn еточ ная Известные иn и

Моnекуnярная структура, семейство
(другие названия) экспрессия предпоnагаемые функции
Тимоциты, периферичес-
кие Т-клетки (у мышей),
25-35 кДа; связанный с ГФИ, суперсемей- Маркер Т-клеток; неизвестная
CD90 (Thy- 1) CD34+ гемотюэтические
ство иммуноглобулинов функция
клетки-предшественники,
нейроны
Комплекс CD94/NKG2 выступает
43 кДа; лектин С-типа; в естественных в качестве ингибирующего рецеп-
Естественные клетки-
клетках-киллерах ковалентно связывается тора естественных клеток-килле-
CD94 киллеры; субпопуляция
с другими молекулами лектина С-типа ров; связывает молекулы ГКГС I
CDS• Т-клеток
(NKG2) класса человеческого лейкоцитар-
ного антигена Е (HLA-E)
Связывает лиганд Fas; передает
Гомотример 45 кДа цепей; суперсемейство
CD95 (Fas) Широкий сигналы, приводящие к гибели
TNFR
в результате апоптоза
Эндотелиальные клетки,
55-65 кДа; суперсемейство Лиганд CDl laCD18 (LFA- 1); меж-
CD102 (ICAM-2) лимфоциты, моноциты,
иммуноглобулинов клеточная адгезия
тромбоциты
Димер 150 и 25 кДа субъединиц; некова- Интраэпителиальные Роль в хоминге Т-клеток и
CD103 (субъединица
лентно связан с субъединицей �7 инте- лимфоциты, другие типы задержке в слизистой; связывает
интегрина аЕ)
грина, образуя интегрин аЕ�7 клеток Е-кадгерин
Эндотелиальные клетки,
макрофаги, Адгезия клеток к эндотелию;
100- 1 10 кДа; суперсемейство фолликулярные рецептор интегрина CD49dCD29
CD106 (VCAM- 1)
иммуноглобулинов дендритные клетки, (VLA-4); роль в миграции, актива-
стромальные клетки ции лимфоцитов
КОСТНОГО мозга

CD134 (ОХ40, Рецептор CD252 Т-клеток; кости-

29 кДа; суперсемейство TNFR Активированные Т-клетки
TNFRSF4) муляция Т-клеток
Перекрестно
презентирующие
CD 141 (BDCA-3, Связывает тромбин и предотвра-
60 кДа; ЕGF-подобные домены дендритные клетки,
тромбомодулин) щает свертывание крови
моноциты, эндотелиальные
клетки
Тимоциты,
CD150 [сигнальная активированные Регуляция взаимодействий В-
молекула активации 37 кДа; суперсемейство иммуноглобулинов лимфоциты, дендритные и Т-клеток и активация
лимфоцитов (SLAM)] клетки, эндотелиальные лимфоцитов
клетки
Опосредует супрессивную
CD152
Активированные функцию регуляторных Т-клеток;
[ассоциированный с 33, 50 кДа; суперсемейство
Т-лимфоциты, ингибирует Т-клеточные ответы;
Т-лимфоцитами белок иммуноглобулинов
регуляторные Т-клетки связывает CD86 (В7-2) на анти-
4(CTLA-4)]
ген-презентирующих клетках
Активация В-клеток, макрофагов
CD154 [лиганд CD40 Гомотример 32-39 кДа цепей; суперсемей- Активированные CD4+
и эндотелиальных клеток; лиганд
(CD40L)] ство TNFR Т -клетки
CD40
Ингибирование или активация
CD158 [иммуноглобу- естественных клеток-киллеров
50, 58 кДа; суперсемейство иммуноглобули- Естественные клетки-
линоподобные киллеры, субпопуляция после взаимодействия с соответ-
нов; семейство КIR; IТIMs или IТAMs в
рецепторы киллерных ствующими НLА-молекулами
цитоплазматических концевых сегментах Т-клеток
клеток (KIR)] I класса
 ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Номер CD Основная клеточная Известные или

Молекулярная структура, семейство
(другие названия) экспрессия предполагаемые функции
Ингибирование или активация
Естественные клетки-
43 кДа; лектин С-типа; образует гетероди- естественных клеток-киллеров
CD159a (NKG2A) киллеры, субпопуляция
мер с CD94 после взаимодействия с HLA-
Т-клеток
молекулами I класса
Активация естественных клеток-
40 кДа; пектин С-типа; образует гетероди- Естественные киллеров после взаимодействия
CD159c (NKG2C)
мер с CD94 клетки-киллеры с соответствующими молекулами
HLA I класса
CD162 [лиганд 1
Т-клетки, моноциты, Лиганд селектинов (CD62P,
гликопротеина
Гомодимер 120 кДа цепей; сиаломуцин гранулоциты, некоторые CD62L); адгезия лейкоцитов
Р-селектина
В-клетки к эндотелию
(PSGL- 1)]
CD178 [лиганд Fas Гомотример 31 кДа субъединиц; суперсе- Лиганд CD95 (Fas); триггер гибели
Активированные Т -клетки
(FasL)] мейство TNF при апоптозе
Связывает гликопротеины патоге-
нов с высоким содержанием
CD206 (маннозный маннозы; опосредует эндоцитоз
166 кДа; пектин С-типа Макрофаги
рецептор) гликопротеинов макрофагами
и фагоцитоз бактерий, грибов
и других патогенов
Т-клетки, естественные
CD223 [ген 3 Связывает молекулы ГКГС II
57,4 кДа; суперсемейство клетки-киллеры, В-клетки,
активации лимфоцитов класса; ингибирует активацию
иммуноглобулинов плазмоцитоидные
(LAG3)] Т-клеток
дендритные клетки
41 кДа; суперсемейство иммуноглобулинов; Естественные клетки- Рецептор CD148, модулирует
CD244 (2В4) семейство CD2/ CD48/CD58; семейство киллеры CD8 Т-клетки, цитотоксическую активность есте-
SLAM -уоТ-клетки, ственных клеток-киллеров
Сигнальная цепь активирующих
18 кДа; IТAMs в цитоплазматических кон- Т-клетки, естественные
CD247 ((цепь ТКР) рецепторов комплекса ТКР и есте-
цевых сегментах клетки-киллеры
ственных клеток-киллеров
Лиганд CD134 (ОХ40,
Дендритные клетки,
CD252 (лиганд ОХ40) 21 кДа; суперсемейство TNF TNFRSF4); костимулирует
макрофаги, В-клетки
Т-клетки
Рецептор цитокинов BAFF
и APRIL; опосредует
CD267 (TACI) 31 кДа; суперсемейство TNFR В-клетки
Т-независимые В-клеточные
ответы и выживание В-клеток
CD268 (рецептор Рецептор BAFF
19 кДа; суперсемейство TNFR В-клетки
BAFF) опосредует выживание В-клеток
Рецептор BAFF и
CD269 (антиген
20 кДа; суперсемейство TNFR В-клетки APRIL; опосредует выживание
созревания В-клеток)
плазмоцитов
25 кДа; суперсемейство иммуноглобулинов; Дендритные клетки, Лиганд PD- 1; ингибирует актива-
CD273 (PD-L2)
структурно гомологичен В7 моноциты макрофаги, цию Т-клеток
33 кДа; суперсемейство иммуноглобулинов; Лиганд PD- 1; ингибирует актива-
CD274 (PD-Ll) Лейкоциты, другие клетки
структурно гомологичен В7 цию Т-клеток
60 кДа; суперсемейство иммуноглобулинов; В-клетки, дендритные Связывает ICOS (CD278); кости-
CD275 ( лиганд ICOS)
структурно гомологичен В7 клетки, моноциты муляция Т-клеток
 П Р ИЛОЖЕ Н И Е 1

Номер CD Основная клеточная Известные или

Молекулярная структура, семейство
(другие названия) экспрессия предполагаемые функции
CD278
Связывает ICOS-L (CD275); кости-
[индуцибельный 55-60 кДа; суперсемейство иммуноглобули-
Активированные Т -клетки муляция Т-клеток
костимулятор нов; структурно ГОМОЛОГИ'fеН CD28
и Тfh-дифференциация
(ICOS)]
55 кДа; суперсемейство иммуноглобулинов;
структурно гомологиqен CD28; IТIM Активированные Связывает PD-Ll и PD-L2; инги-
CD279 (PDl)
и IТSM в цитоллазматиqеских концевых Т- и В-клетки бирует активацию Т -клеток
сегментах
CD303 [BDCA2, лектин
Связывается с микробными угле-
С-типа доменный Плазмоцитоидные
25 кДа; суперсемейство лектина С-типа водами; ингибирует активацию
элемент С семейства 4 дендритные клетки
дендритных клеток (DC)
(CLEC4C)]
Плазмоцитоидные
CD304 (BDCA4, 103 кДа; домены связывания комплемента, Рецептор фактора роста сосуди-
дендритные клетки, многие
Нейропилин) фактора коагуляции V/VIII и меприна стого эндотелия А
другие типы клеток
Естественные клетки- Связывает подобные ГКГС
киллеры, активированные I класса и подобные им молекулы
CD8• Т-клетки, MIC-A, М!С-В,
CD314 (NKG2D) 42 кДа; лектин С-типа
естественные киллерные Rael и ULBP4; уqастие в актива-
Т-клетки, некоторые ции естественных клеток-килле-
миелоидные клетки ров и ЦТЛ
CD357 (GIТR, CD4+ и CD8• Т-клетки, У'!астие в функции Т - клеток/регу-
26 кДа; суперсемейство TNFR
TNFRSF18) регуляторные Т-клетки ляторных Т -клеток
CD363 [рецептор 48 кДа; G-белок, сопряженный с семей- Связывает сфингоизин-1-фосфат
Лимфоциты,
сфингозин-1-фосфата 1 ством рецепторов, семикратно пронизыва- и опосредует хемотаксис лимфо-
эндотелиальные клетки
типа (SlPRl)] ющих мембрану клетки цитов из лимфоидных органов
CD365 [клетоqный
рецептор 1 для вируса 38,7 кДа; суперсемейство иммуноглобули-
Т-клетки, ПО'fКИ
гепатита нов, семейство Т-клетоqных трансмембран- Рецептор для нескольких вирусов
и семенники
А (НAVCRl), ных белков, иммуноглобулинов и муцина
ТIМ- 1]
CD366 [рецептор 2
Т•клетки) макрофаги:, Рецептор нескольк11х вирусов;
вируса гепатита 33,4 кДа; суперсемейство иммуноглобули-
дендритные клетки, связывает фосфатидилсерин
А нов, семейство Т-клетоqных трансмембран-
естественные в апоптозных клетках; ингибирует
(НAVCR2), ных белков, иммуноглобулинов и муцина
клетки-киллеры Т-клетоqные ответы
ТIМ-3]
Дендритные клетки, Паттерн-распознающий рецептор,
CD369 (CLEC7А,
27,6 кДа; лектин С-типа моноциты, макрофаги, специфиqный к гликанам клеточ-
Дектин 1) ной стенки грибов и бактерий
В-клетки

Строчные буквы, приписанные к некоторым номерам, обозначают молекулы, которые зако­

дированы множеством генов или относятся к семействам структурно родственных белков.
ADCC- антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность; APRIL - лиганд,
индуцирующий пролиферацию; BAFF - фактор активации В-клеток, относящийся к семейству
ФНО; ЦТЛ, цитоксический Т-лимфоцит; gp - гликопротеин; GITR - глюкокортикоид-инду­
цированный, связанный с рецептором ФНО; GPI - гликозилфосфатидилинозитол; IСАМ -
молекула межклеточной адгезии; lg - иммуноглобулин; IL - интерлейкин; IТАМ - иммуно­
рецепторный тирозиновый активирующий мотив; ITIM - иммунорецепторный тирозиновый
ингибирующий мотив; LFA -функционально-связанный антиген лимфоцитов.

цитокины
Цитокин и
субъединицы Главный источник клеток
Представители семейства цитокинов I типа
Интерлейкин-2 (IL-2) Т-клетки
Интерлейкин-3 (IL-3) Т-клетки
CD4• Т-клетки (Th2, Tfh),
Интерлейкин-4 (IL-4)
тучные клетки
CD4• Т-клетки (Th2), врожден-
Интерлейкин-5 (IL-5) ные лимфоидные клетки
2-й группы
Макрофаги, эндотелиальные
Интерлейкин-6 (IL-6)
клетки, Т-клетки
Фибробласты, стромальные
Интерлейкин-7 (IL-7)
клетки костного мозга
CD129 (IL-9R)
Интерлейкин-9 (IL-9) CD4• Т-клетки
CD 132 (ус)
Стромальные клетки костного IL- l lRa
Интерлейкин- 1 1 (IL- 1 1)
мозга CD130 (gplЗO)
Интерлейкин-12 (IL- 12),
Макрофаги, дендритные
IL-12A (р35),
клетки
IL-12B (р40)
CD4• Т-клетки (Th2), киллер-
ные Т-клетки,
Интерлейкин- 13 (IL- 13) Врожденные лимфоидные
клетки 2 группы (ILC), тучные CD 1 32 (ус)
клетки
Макрофаги, другие типы
Интерлейкин-15 (IL- 15)
клеток
382
П Р ИЛ ОЖ ЕНИЕ 1 1
Ц итокиновый рецептор Главные клеточные миш ен и
и субъединицы и биологические эффекты
Т-клетки: пролиферация и дифференцировка
CD25 (IL 2Ra)
в эффекторные клетки и клетки памяти; спо-
CD122 (IL-2R�)
собствует развитию регуляторных Т-клеток,
CD 132 (ус)
их выживанию и функционированию
CD 123 (IL Л-ЗRа) Незрелые гемопоэтические предшественники:
CD 131 (�с) созревание всех гемопоэтических линий
В-клетки: переключение изотипов на IgE,
IgG4 (у людей; IgGl у мышей)
Т-клетки: Тh2-дифференцировка,
CD124 (IL-4Ra)
пролиферация.
CD132 (ус)
Макрофаги: альтернативная активация
и ингибирование классической активации,
опосредованной IFNy
CD125 (IL-SRa) Эозинофилы: активация, повышенная
CD131 (�с) выработка
Печень: синтез белков острой фазы
CD 126 (IL-6Ra) В-клетки: пролиферация антитело-продуци-
CD lЗO (gplЗO) рующих клеток
Т-клетки: 1h17 дифференцировка
Незрелые лимфоидные предшественники:
пролиферация ранних предшественников
CD 127 (IL-7R)
Т- и В-клеток.
CD 132 (ус)
Т-лимфоциты: выживание наивных клеток
и клеток памяти
Тучные клетки, В-клетки, Т-клетки и эпите-
лиальные клетки: выживание и активация
Выработка тромбоцитов
. Т-клетки:Тh !-дифференцировка,
пролиферация
CD212 (IL-12R�l)
Естественные клетки-киллеры и Т-клетки:
IL-12R�2
синтез IFNy, повышение цитотоксической
активности
В-клетки: переключение изотипов на IgE
CD213al ( IL-1 3Ral)
Эпителиальные клетки: повышенная выра-
CD213a2 (IL- 13Ra2)
ботка слизи
Макрофаги: альтернативная активация
IL-15Ra Естественные клетки-киллеры: пролиферация
CD122 (IL-2R�) Т-клетки: выживание и пролиферация CDS•
CD132 (ус) клеток памяти

Цитокин и
субъединицы Главный источник клеток
Интерлейкин- 17А
CD4+ Т-клетки (Thl72),
(IL-17A).
врожденные лимфоидные
Интерлейкин-1 ?F
клетки (ILC) 3-й группы
(IL-17F)
Интерлейкин-21 (IL-21) Тfh-клетки
Интерлейкин-23 (IL-23):
Макрофаги, дендритные
IL-23A (р19),
клетки
IL- l 2B (р40)
Т-клетки, т уч ные клетки,
Интерлейкин-25 (IL-25;
эозинофилы, макрофаги, эпи-
IL- 17E)
телиальные клетки слизистой
Интерлейкин-27 (IL-27): Макрофаги, дендритные
IL-27 (р28), EBI-3 клетки
Интерлейкин-35 (IL-25) Регуляторные Т-клетки
Фактор стволовых Стромальные клетки костного
CD 1 17 (КIТ)
клеток (лиганд c-Кit) мозга
Гранулоцитарно-моноци- Т-клетки, макрофаги, эндоте-
тарные CSF (GM-CSF) лиальные клетки,
КСФ (ГМ-КСФ) фибробласты
Макрофаги, эндотелиальные
Моноцитарные КСФ
клетки, клетки костного мозга
(М-КСФ, КСФ I)
фибробласты
Гранулоцитарные CSF Макрофаги, фибробласты,
(G-CSF, CSF3) эндотелиальные клетки
Кератиноциты, эпителиальные
клетки бронхов, фибробласты,
Тимусный стромальный гладкомышечные клетки, эндо-
лимфопоэтин (TSLP) тепиапьные кпетки, тучные
клетки, макрофаги, грануло-
циты и дендритные клетки
Представители семейства цитокинов II типа
Интерферон а (IFNa) Плазмоцитоидные дендритные IFNARl,
(множество белков) клетки, все клетки CDl lS (IFNAR2)
Фибробласты, плазмоцитоид-
Интерферон р (IFЩ)
ные дендритные клетки
Т-клетки (Thl , CDS• Т-клетки),
Интерферон у (IFNy) естественные клетки-киллеры,
макрофаги
П РИ Л ОЖЕ Н И Е 1 1 383
Цитокиновый рецептор Главные клеточные м и шени
и субъединицы и биологические эффекты
Эпителиальные клетки, макрофаги и другие
CD217 (IL-17RA)
типы клеток: повышенная выработка хемоки-
IL-17RC
нов и цитокинов; выработка GM-CSF и G-CSF
CD360 (IL-21 R) В-клетки: активация, пролиферация,
СD Ш (ус) дифференциация
IL-23R, Т-клетки: дифференцировка и пролиферация
CD21 2 (IL-12RP1) Тh17-клеток
Т-клетки и другие типы клеток: экспрессия
IL-17RВ
IL-4, IL-5, IL- 1 3
Т-клетки: усиление дифференцировки Th l ;
IL-27Ra
ингибирование дифференцировки Thl 7
CD 130 (gpl30)
Естественные клетки-киллеры: синтез IFNy?
IL- 12RP2
Т-клетки: ингибирование пролиферации
CD130 (gpl30)
Плюрипотентные гемопоэтические стволовые
клетки: созревание всех гемопоэтических линий
Незрелые и коммитированные предшествен-
CD llб (GM-CSFRa) ники, зрелые макрофаги: созревание грану-
CD1 3 1 ( Ре) лоцитов и моноцитов, активация
макрофагов
Коммитированные гемопоэтические предше-
СD Ш (CSFl R)
ственники: созревание моноцитов
Коммитированные гемопоэтические предше-
CD 1 14 (CSFЗR)
ственники: созревание гранулоцитов
Дендритные клетки: активация.
Рецептор TSLP CD127 Эозинофилы: активация.
(IL-7R) Туч ные клетки: выработка цитокинов.
Т-клетки: Тh2-дифференцировка
Все клетки: противовирусное состояние, уве-
личение экспрессии ГКГС I класса
Естественные клетки-киллеры: активация
Все клетки: противовирусное состояние, уве-
IFNARl,
личение экспрессии ГКГС I класса.
CD 1 18 (IFNAR2)
Естественные клетки-киллеры: активация
Макрофаги: классическая активация (усиле-
ние микробицидных функций).
В-клетки: переключение изотипов на опсони-
зирующие и связывающие комплемент под-
CD1 19 (IFNGRl), классы IgG (установлено у мышей, но не
IFNGR2 у людей).
-
Т-клетки: Th 1-дифференцировка.
Разные клетки: увеличение экспрессии
молекул ГКГС I и II класса, увеличение про-
цессинга антигенов и презентации Т-клеткам
384 П РИЛОЖ ЕНИЕ 1 1
Цитокин и
субъедини цы Главный источник клеток
Макрофаги, Т-клетки (пре-
Интерлейкин-10 (IL-10) имущественно регуляторные
Т-клетки)
Интерлейкин-22 (IL-22) Тh17-клетки
Интерлейкин-26 (IL-26) Т-клетки, моноциты
Интерферон Л.s (интерфе-
Дендритные клетки
роны III типа)
Эмбриональная трофэкто-
Фактор ингибирования
дерма, стромальные клетки
лей коза (LIF)
костного мозга
Стромальные клетки кост-
Онкостатин М
ного мозга
Цитокины суперсемейства TNF
Т-клетки, дендритные клетки,
APRIL ( CD256,
фолликулярные дендритные
TNFSF13)
клетки
Дендритные клетки, моно-
BAFF (CD257,
циты, фолликулярные ден-
TNFSF13B)
дритные клетки, В-клетки
Лимфотоксин-а (LТа,
Т-клетки, В-клетки
TNFSFl)
Т-клетки, естественные
Лимфотоксин-а� клетки-киллеры, фолликуляр-
L�R
(LТа�) ные В-клетки, лимфоидные
индукторные клетки
Фактор некроза опухолей Макрофаги, естественные
(TNF, TNF SFl) клетки-киллеры, Т-клетки
Остеопротеrерин (OPG,
Остеобласты
TNFRSFl l В)
Цитокины семейства IL-1
Макрофаги, дендритные
клетки, фибробласты, эндоте-
Интерлейкин-lа (IL-la)
лиальные клетки, кератино-
циты, rепатоциты
Макрофаги, дендритные
клетки, фибробласты, эндоте-
Интерлейкин- 1� (IL-1�)
лиальные клетки,
кератиноциты
Антагонист рецептора
Макрофаги
интерлейкина-1 (IL- lRA)
Цитокиновый рецептор Главн ые клеточные ми шени
и субъедини цы и биологические эффекты
Макрофаги, дендритные клетки: ингибирова-
CD210 (IL-l0Ra)
ние экспрессии IL-12, костимуляторов
IL-l0R�
и молекул ГКГС II класса
IL-22Ral или Эпителиальные клетки: выработка дефензи-
IL-22Ra2, нов, усиление барьерной функции.
IL 10RB2 Гепатоциты: выживание
IL-20RllL- l0R2 Не установлено
IFNLRl (IL-28Ra), Эпителиальные клетки: противовирусное
CD210B (IL-10R�2) состояние
CD 1 1 8 (LIFR), Стволовые клетки: блокирование
CD 130 (gpl30) дифференцировки
Эндотелиальные клетки: регуляция выра-
OSMR, ботки гемопоэтических цитокинов.
CD130 (gpl30) Раковые клетки: ингибирование
пролиферации
TACI (TNFRSF13B)
или ВСМА В-клетки: выживание, пролиферация
(TNFRSF17)
BAFF-R (TNFRSF13C)
или TACI
В-клетки: выживание, пролиферация
(TNFRSF13B) или
ВСМА (TNFRSF17)
CD120a (TNFRSFl)
или CD 120b То же, что TNF
(TNFRSF2)
Стромальные клетки лимфоидной ткани и
фолликулярные дендритные клетки: экспрес-
сия хемокинов и органогенез лимфоидный
тканей
Эндотелиальные клетки: активация (воспале-
ние, коагуляция)
CD120a (TNFRSFl)
Нейтрофилы: активация
или CD120b
Гипоталамус: лихорадка
(TNFRSF2)
Мышцы, жировая ткань: катаболизм
(кахексия)
Клетки-предшественники остеокластов: инги-
RANKL
бирование дифференцировки остеокластов
CD12la (IL- lRl) Эндотелиальные клетки: активация (воспале-
IL- lRAP или CD 121b ние, свертывание крови).
(IL-1 R2) Гипоталамус: лихорадка
Эндотелиальные клетки активации (воспале-
CD12la (IL- lRl)
ние, свертывание крови).
IL-lRAP или CD12lb
Гипоталамус: лихорадка.
(IL- 1 R2)
Печень: синтез белков острой фазы
CD12la (IL- lRl), Разные клетки: конкурентный антагонист
IL-lRAP IL-1
 ПРИЛОЖ ЕНИЕ 1 1 385

Цитокин и Цитокиновый рецептор Главные клеточ ные ми шени

субъединицы Главный источник клеток
и субъединицы и биологические эффекты
Моноциты, макрофаги, ден - Естественные клетки-киллеры и Т-клетки:
дритные клетки, купферов- синтез IFNy.
CD218a (IL- 18Ra),
Интерлейкин-18 (IL- 18) ские клетки, кератиноциты, Моноциты: экспрессия GM-CSF,
CD218b (IL-18R�)
хондроциты, синовиальные TNF, IL- 1�.
фибробласты, остеобласты Нейтрофилы: активация, секреция цитокинов
ST2 (ILlRLl),
Эндотелиальные клетки, глад- Т-клетки: развитие Th2.
Рецептор IL-1,
Интерлейкин-33 ( IL-33) комышечные клетки, керати- Врожденные лимфоидные клетки: активация
Вспомогательный белок
ноциты, фибробласты ILC 2-й группы
(ILl RAP)
Друтие цитокины
Т -клетки: ингибирование пролиферации
и эффекторных функций; дифференцировка
Т-клетки (преимущественно 1h17 и регуляторных Т-клеток.
TGF-� Rl,
Трансформирующий регуляторные Т-клетки), В-клетки: ингибирование пролиферации;
TGF-� R2,
фактор роста-� (TGF-�) макрофаги, другие типы выработка IgA.
TGF-� R3
клеток Макрофаги: ингибирование пролиферации;
стимуляция ангиогенных факторов.
Фибробласты: увеличение синтеза коллагена

*Большинство цитокиновых рецепторов являются димерами или тримерами, состоящими из

различных полипептидных цепей, некоторые из них общие для рецепторов разных цитокинов.
Приведен ряд полипептидов, которые составляют функциональный рецептор (связывание цито­
кинов, плюс цитокиновые сигналы) каждого цитокина. Не перечислены функции каждого субъ­
единичного полипептида.
tBce представители суперсемейства TNFSF -экспрессируются в виде трансмембранных бел­
ков клеточной поверхности, но в таблице перечислены только те подгруппы, которые являются
преимущественно активными в качестве протеолитически высвобождаемых растворимых цито­
кинов. Другие представители TNFSF, которые функционируют преимущественно в мембрано­
связанной форме и, строго говоря, не являются цитокинами, в таблице не приведены. К этим
мембраносвязанным белкам и рецепторам TNFRSF, с которыми они связываются, относятся
OX40L (CD252, TNFSF4):OX40 (CD 134, TNFRSF4); CD40L (CD 154, TNFSF5):CD40 (TNFRSF5);
FasL (CD 178, TNFSFб):Fas (CD95, TNFRSFб); CD70 (TNFSF7): CD27 (TNFRSF27); CD 153
(TNFSF8): CD30 (TNFRSF8); TRAIL (CD253, TNFSFI0):TRAIL-R (TNFRSFI0A-D); RANKL
(TNFSFl l):RANK (TNFRSFl l ); ТWЕАК (CD257, TNFSF 12):TWEAKR (CD266, TNFRSF 1 2);
LIGHT (CD258, TNFSF14):НVEM (TNFRSF14); GIТRL (TNFSF 18):GIТR (CD357 TNFRSF18);
и 4-IВBL:4-IВB (CD 137). APRIL, лиганд, индуцирующий пролиферацию; BAFF, фактор актива­
ции В-клеток, относящийся к семейству ФНО; ВСМА, белок созревания В-клеток; КСФ, коло­
ниестимулирующий фактор; IFN, интерферон; lgE, иммуноглобулин Е; ILCs, врожденные лим­
фоидные клетки (ВЛК); ГКГС, главный комплекс гистосовместимости; NK клетки, естествен­
ные клетки-киллеры; NKT клетки, естественные киллерные Т-клетки; OSMR, рецептор онко­
статина М ; RANK, активатор рецептора лиганда ядерного фактора хВ; RANKL, лиганд RANK;
TACI, трансмембранный активатор и партнер кальциевого модулятора и лиганда циклофилина;
Th, Т-хелпер; Tfh, фолликулярная хелперная Т-клетка; TNF, фактор некроза опухолей (TNF);
TNFSF, суперсемейство TNF; TNFRSF, суперсемейство рецепторов TNF; Treg, регуляторная
Т-клетка.

В этом приложении представлено пять
клинических случаев, иллюстрирующих раз­
личные заболевания, поражающие иммун­
ную систему. Эти случаи не предназначены
для обучения клиническим навыкам, скорее,
показывают, как фундаментальная наука им­
мунология способствует нашему пониманию
болезней человека. В каждом случае показа­
ны типичные способы проявления заболева­
ния, какие тесты применяют при диагностике
и общие режимы лечения. Это приложение
было составлено с помощью доктора Ричар­
да Митчелла и доктора Джона Астера, отде­
ление патологии, объединенный Бостонский
медицинский центр, Бостон; доктора Рабина
Крлгров, Гарвардская медицинская школа,
Бостон; доктора Джорджа Тсокоса, терапев­
тическое отделение, Бет Исраэль Диакониса
Медицинский Центр, Бостон; доктора Дэвида
Эрла и доктора Лоуренса Ченга, медицинский
факультет, Калифорнийский университет
Сан-Франциско; и доктора Джеймса Фейк­
са, отделение патологии, медицинская школа
Стэндфордского университета, Пало-Альта.
СЛУЧА Й 1 : Л И МФОМА
Е.В. 58-летний инженер-химик, который
никогда не жаловался на здоровье. Однажды
утром, принимая душ, он заметил уплотнение
в паховой области, с левой стороны. Оно было
безболезненным, а покрывающая его кожа
выглядела нормально. Через несколько недель
он стал испытывать беспокойство по поводу
того, что уплотнение не исчезает и, наконец,
через 2 мес. записался на прием к врачу. При
физикальном обследовании врач заметил в ле­
вой паховой области подкожный твердый под­
вижный узел, приблизительно 3 см в диаметре.
Врач спросил Е.В., отмечались ли у него в не­
давнем времени инфекции левой стопы или го­
лени; Е.В. ответил, что нет. Е.В. пожаловался,
что часто просыпается по ночам, взмокший от.
пота. Врач также обнаружил на шее Е.В. с пра­
вой стороны несколько немного увеличенных
лимфатических узлов. В остальном результаты
386
П Р ИЛ О Ж Е Н И Е 1 1 1
физикального обследования были нормальны­
ми. Врач объяснил, что припухлость в паховой
области, вероятно, является лимфатическим
узлом, который увеличился вследствие ответа
на какую-то инфекцию. Однако он взял кровь
на анализ и направил Е.В. к хирургу, который
провел тонкоигольную аспирационную би­
опсию клеток лимфатического узла. Иссле­
дование мазков, приготовленных из аспири­
рованных клеток, выявило преимущественно
небольшие лимфоциты неправильной формы.
Анализ этих клеток с помощью проточной ци­
тометрии показал, что количество В-клеток,
экспрессирующих л-легкие цепи Ig, в 10 раз
превышает количество клеток, экспрессирую­
щих х-легкие цепи Ig.
В связи с подозрением на В-клеточную
лимфому, злокачественную опухоль линии
В-лимфоцитов, хирург решил удалить весь
лимфатический узел. Гистологическое иссле­
дование выявило расширение узла фоллику­
лярными структурами, состоящими преиму­
щественно из лимфоцитов небольшого или
среднего размера с контурами ядра неправиль­
ной «расщепленной>> формы, смешанных с не­
большим количеством крупных лимфоцитов
с четко выраженными ядрышками (рис. А. 1).
Анализ этих клеток с помощью проточной
цитометрии показал преобладающую популя­
цию В-клеток, экспрессирующих легкие цепи
л-Ig, CD l O и CD20, а иммуногистохимическое
окрашивание препаратов указало на сильное
цитоплазматическое окрашивание BCL-2. Ис­
ходя из этого была диагностирована фолли­
кулярная лимфома с низкой гистологической
степенью злокачественности.
1. Почему присутствие В-клеточной по­
пуляции, в которой большинство клеток
экспрессируют л-легкие цепи, указыва­
ет скорее на новообразование, а не на
инфекцию?
2. Если бы клетки лимфатического узла были
проанализированы с помощью ПЦР для
оценки перестроек тяжелых цепей Ig, ка­
ких патологических результатов следовало
бы ожидать?

3. Нормальные В-клетки фолликулярного
центра не способны экспрессировать белок
BCL-2. Почему опухолевые клетки могут
экспрессировать BCL-2?
Результаты анализа крови Е.В. указали на
наличие у него анемии (низкое количество эри­
троцитов). Для определения степени лимфомы
ему были проведены тесты по установлению
стадии заболевания. Позитронно-эмиссионная
и компьютерная томография выявили увели­
ченные прикорневые и средостенные лимфа­
тические узлы, увеличение селезенки и пора­
жения в печени. Биопсия костного мозга так­
же указала на наличие лимфомы. Е.В. лечили
инъекциями препарата ритуксимаб на основе
мышиных/человеческих химерных монокло­
нальных антител IgG; эти антитела специфич­
ны к CD20 человека. Визуализирующие иссле­
дования, проведенные через 6 мес после начала
лечения ритуксимабом, продемонстрировали
регрессию размера поражений, и Е.В. почув­
ствовал себя достаточно хорошо, чтобы про­
должить работу.
4. Посредством каких механизмов анти­
СD20 антитела помогают этому пациенту?
Рис. А.1 . Биопсия лимфатического узла с фол­
Показана микроскопическая картина пахового
ликулярной лимфомой.
лимфатического узла пациента. Фолликулярные
структуры аномальные, состоят из однообразных
скоплений неопластических клеток . Напротив ,
в лимфатическом узле с реактивной гиперплазией
должны отмечаться фолликулы с образованием за­
родышевых центров, содержа щих неоднородную
смесь клеток
П РИЛОЖЕНИЕ 1 1 1 387
5. В чем заключаются преимущества при­
менения «гуманизированных>> антител, таких
как препарат ритуксимаб, вместо мышиных
антител?
Ответы на вопрос ы к сл уч аю 1
1 . Во время созревания В-клеток клетки вна­
чале экспрессируют перестроенный ген µ
тяжелых цепей, который ассоциируется
с суррогатной легкой цепью, образуя пре­
В-клеточный рецептор (см. главу 4). Затем
клетки перестраивают ген легких цепей,
вначале х, затем л. Если продуцируется
белок х, ген л не перестраивается; пере­
стройка л происходит только в том случае,
если она оказывается безуспешной или
если молекула Ig является сильно ауторе­
активной. Поэтому любая В-клетка может
продуцировать только одну из двух легких
цепей. У людей примерно 50-60% зрелых
В-клеток экспрессируют х, 40-50% экс­
прессируют л. При поликлональном от­
вете на инфекцию или иной стимулятор
отвечают много В-клеток, и это соотноше­
ние сохраняется. Однако если наблюдает­
ся выраженное чрезмерное представление
одной легкой цепи (в этом случае л), это
указывает на массивную пролиферацию
л-продуцирующих В-клеток, что характер­
но дJLq В-кл:еточной: опухо.,rп1 (ли: l'лфоJ1ы),
которая развивается из одной В-клетки.
2. В каждом клоне В-клеток отмечается уни­
кальная перестройка V, (D) и J генных
сегментов, образующая ген, который ко­
дирует У-области тяжелых и легких цепей.
В-клеточные лимфомы являются моно­
клональными и состоят из клеток, содер­
жащих одинаковые перестройки тяжелых
и легких цепей Ig. Такие опухоли можно
достоверно отличить с помощью ПЦР ам­
плификации перестроенных генных сег­
ментов тяжелых цепей Ig (IgH) . При этом
методе используют консенсусные прай­
меры для ПЦР, которые гибридизируются
практически со всеми вариабельными (V)
и соединительными (J) генными сегмента­
ми IgH. Эти праймеры используются при
38.8 П РИЛОЖЕНИЕ 1 1 1
П Ц Р для амплификации по существу всех
перестроек генов тяжелых цепей образца
(например, ДНК, приготовленной из уве­
личенного лимфатического узла). Затем
размер амплифицированных продуктов
анализируют с помощью капиллярного
электрофореза, который может отделить
продукты ПЦР, отличающиеся по разме­
ру всего лишь одного нуклеотида. Когда
V, D, J сегменты генов IgH (а также дру­
гих генов антигенных рецепторов) соеди­
няются во время перестройки антигенных
рецепторов в пре-В-клетках, перестроен­
ные сегменты имеют разную длину благо­
даря действию ферментов, которые уда­
ляют нуклеотиды (нуклеазы) и добавляют
основания (специализированная ДНК­
полимераза под названием терминальная
дезоксирибонуклеотидилтрансфераза).
В нормальной популяции В-клеток об­
разуется много ПЦР-продуктов разного
размера, и это выглядит как широкое рас­
пределение фрагментов, различающихся
по величине. В случае В-клеточной лим­
фомы во всех В-клетках отмечается оди­
наковая VDJ перестройка, а ПЦР продук­
ты - одного размера в виде одиночного
острого пика.
3. Во многих лимфомах отмечаются харак­
терные первопричинные приобретенные
хромосомные транслокации, или мутации,
которые нарушают регуляцию специфиче­
ских онкогенов. Более чем в 90% случаев
фолликулярных лимфам наблюдается хро­
мосомная транслокация 14; 18, при которой
происходит слияние кодирующей после­
довательности BCL2 гена в хромосоме 18,
кодирующего белок, который ингибиру­
ет запрограммированную гибель клеток
(апоптоз), с усиливающими элементами
локуса тяжелых цепей Ig, локализованного
в хромосоме 14. В результате этого отмеча­
ется сверхэкспрессия BCL-2 в клетках фол­
ликулярной лимфомы. Следует отметить,
что в большинстве случаев хромосомный
разрыв в гене JgH, участвующем в транс­
локации, локализован в точке, где в норме
белки RAG разрезают ДНК В-клеток, ко­
торые подвергаются перестройке генов Ig;
это указывает на то, что транслокация обу­
словлена ошибкой, которая происходит во
время нормальной перестройки гена анти­
генных рецепторов. Клинически наличие
гибридного гена BCL-2/IgH, следствия
t( 14; 18), можно определить с помощью
флуоресцентной гибридизации in situ с ис­
пользованием зондов различных цветов,
специфичных к IgH и BCL-2. Эти зонды
гибридизируют со срезами, приготовлен­
ными из тканей, пораженных фоллику­
лярной лимфомой, и пространственное
совмещение этих зондов в ядрах опухоле­
вых клеток указывает на существование
гибридного гена IgH/BCL-2. Или же мож­
но провести ПЦР в ДНК, изолированной
из опухоли, с парами праймеров, в которых
один праймер специфичен к IgH, а другой
специфичен к BCL-2. Эти праймеры обра­
зуют продукт только тогда, когда гены IgH
и BCL-2 соединяются друг с другом, что
воспринимается как косвенное доказатель­
ство t( 14; 18).
4. CD20 экспрессируются в большинстве
зрелых В-клеток, а также однородно экс­
прессируются всеми опухолевыми клет­
ками фолликулярных лимфам. Поэтому
инъецируемый ритуксимаб (Ритуксан)
связывается с клетками лимфомы и спо­
собствует их разрушению, вероятно, по­
средством механизмов, аналогичных тем,
посредством которых антитела обычно
разрушают микробы. Эти механизмы
включают связывание Ре-участка ри­
туксимаба с различными белками па­
циента, включая Ре-рецепторы макро­
фагов, что приводит к фагоцитарному
клиренсу клеток лимфомы и к белкам
комплемента, приводящим к опосредо­
ванному комплементом киллингу клеток
лимфомы (см. главу 8). Ритуксимабом бу­
дут разрушены также многие нормальные
В-клетки, однако антитело-секретирую­
щие плазмоциты, которые не экспресси­
руют CD20, не поражаются. Иммуноде­
фицит, вызванный потерей нормальных

В-клеток, можно скорректировать вве­
дением объединенных в пул антител IgG
здоровых доноров, что является формой
пассивного иммунитета.
5. Моноклональные антитела (mAbs), изго­
товленные из В-клеток нечеловеческого
происхождения (например, мышиных),
кажутся чужеродными для иммунной си­
стемы человека. При многократных инъ­
екциях этих моноклональных антител
у людей вырабатываются гуморальные
иммунные ответы и продуцируются анти­
тела, специфичные к инъецируемым чу­
жеродным моноклональным антителам.
Эти анти-антительные ответы способ­
ствуют клиренсу моноклональных анти­
тел из кровотока и поэтому уменьшают
терапевтическую пользу моноклональных
антител. Кроме того, Ре-участки челове­
ческих IgG лучше связываются с челове­
ческими Ре-рецепторами и белками ком­
племента, чем Ре-участки мышиных IgG,
оба из которых важны для эффективности
препаратов на основе моноклональных
антител (см. ответ 3). По этой причи­
не большинство недавно разработанных
моноклональных антител, используемых
в качестве лекарственных препаратов,
были генетически модифицированы та­
ким образом, что они содержат преиму­
щественно человеческие аминокислотные
последовательности Ig. Как правило, у
пациентов не отмечается реакций против
этих препаратов, точно так же, как они не
реагируют на свои собственные антитела.
Ритуксимаб является химерным моно­
клональным антителом, в котором СD20-
связывающие вариабельные области про­
исходят из мышиных IgG, а остальная
часть антитела, в том числе Ре-участок,
происходит из человеческих антител IgG .
По-видимому, небольшое количество мы­
шиных последовательностей ритуксимаба
не индуцирует у пациентов анти-анти­
тельные ответы, возможно, потому что
потенциально реагирующие В-клетки раз­
рушаются препаратом.
П РИЛОЖ ЕНИЕ 1 1 1 389
СЛУЧАЙ 2: ТРАНСПЛАНТАЦ И Я
СЕРДЦА, ОСЛОЖНЕННАЯ
ОТТОРЖЕН И ЕМ
АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА
С.М., продавцу компьютерного программ­
ного обеспечения, было 48 лет, когда он об­
ратился к своему лечащему врачу общей прак­
тики по причине утомляемости и одышки. До
этого визита он не обращался к врачу на регу­
лярной основе и чувствовал себя хорошо, од­
нако 1 год назад ему стало трудно подниматься
по лестнице и играть в баскетбол со своими
детьми. В течение последних 6 мес в положе­
нии лежа у него отмечалось затрудненное ды­
хание. Он не помнил, что когда-либо испыты­
вал значительную боль в груди, и в семейном
анамнезе пациента не было заболеваний серд­
ца. Он вспомнил, что примерно 1 8 мес назад
ему пришлось на 2 дня отпроситься с работы
по причине тяжелого гриппоподобного забо­
левания.
При обследовании пульс пациента со­
ставлял 105 ударов в минуту, частота дыха­
ния 32 вдоха в минуту, а артериальное давле­
ние 100/60 мм рт.ст., лихорадки не было. Врач
прослушал хрипы (признак аномального на­
копления жидкости) у основания обоих лег­
ких. Стопы и голени больного были отекши­
ми. Рентгенограмма органов грудной к11етки
показала отек легких и плевральный выпот,
а также значительно увеличенный левый же­
лудочек. Эти данные соответствовали застой­
ной сердечной недостаточности правого и ле­
вого желудочков, которая представляет собой
снижение способности сердца накачивать
нормальные объемы крови, что приводит к на­
коплению жидкости в различных тканях. С.М.
был направлен в кардиологическое отделение
университетской клиники. На основании до­
полнительных исследований, включающих
коронароангиографию и эхокардиографию,
у С.М. была диагностирована дилатационная
кардиомиопатия (прогрессирующая и фаталь­
ная форма сердечной недостаточности, при
которой камеры сердца становятся расши­
ренными и неспособными накачивать кровь).
390 ПРИЛОЖЕНИЕ 1 1 1
Врач сказал пациенту, что ему может быть по­
лезна агрессивная медикаментозная терапия,
включающая препараты, которые усиливают
сокращение сердечной мышцы, уменьшают
нагрузку на сердце и усиливают выведение
скопившейся жидкости; однако если основное
заболевание сердца продолжит прогрессиро­
вать, лучшим перспективным выбором будет
проведение трансплантации сердца. К со­
жалению, несмотря на оптимальное медика­
ментозное лечение, отмечавшиеся у пациента
симптомы застойной сердечной недостаточ­
ности продолжали ухудшаться до тех пор, пока
он уже был не в состоянии осуществлять ру­
тинные повседневные действия и был занесен
в список трансплантаций сердца.
Был проведен анализ сыворотки С.М. на ан­
титела в панели (PRA тест), чтобы определить,
был ли он ранее сенсибилизирован аллоантиге­
нами. Этот тест (проводимый ежемесячно) по­
казал, что у пациента не бьmо циркулирующих
антител к молекулам HLA, и в тот момент не
проводилось дополнительное иммунологиче­
ское тестирование. Через 2 нед в соседнем го­
роде у жертвы несчастного случая на строитель­
ном объекте взяли донорское сердце.
У донора был тот же тип группы крови
АВО, что и у С.М. Операция по транспланта­
ции, проведенная через 4 ч после извлечения
донорского сердца, прошла успешно, и в по­
слеоперационный период аллотрансплантат
функционировал надлежащим образом.
1. Какие проблемы могут возникнуть, если
у реципиента и донора разные группы кро­
ви, или если у реципиента отмечаются вы­
сокие уровни анти-HLA антител?
Через день после трансплантации С.М.
назначили иммуносупрессивную тера­
пию, которая включала ежедневный при­
ем такролимуса, микофеноловой кислоты
и преднизона. Через 1 нед после опера­
ции была проведена эндомиокардиальная
биопсия, которая не выявила признаков
повреждения миокарда и наличия вос­
палительных клеток. Через 1 О дней после
операции его отправили домой, и в тече­
ние 1 мес он мог без проблем выполнять
легкие упражнения. Проводимая в течение
первых 3 мес после трансплантации пла­
новая эндомиокардиальная биопсия была
нормальной, но биопсия, проведенная че­
рез 14 нед после операции, выявила нали­
чие в миокарде многочисленных лимфоци­
тов и несколько некротических мышечных
волокон (рис. А.2). Эти данные были ин­
терпретированы как признак острого от­
торжения аллотрансплантата.
2. На что отвечала иммунная система паци­
ента и каковы были эффекторные меха­
низмы эпизода острого отторжения?
Уровень креатинина в сыворотке С. М.,
показатель функции почек, был высоким
(2, 2 мг/дл; норма: < 1,5 мг/дл). Поэтому
врачи не хотели увеличивать дозу та�ро­
лимуса, поскольку этот препарат может
быть токсичным для почек. Пациенту дали
три дополнительные дозы метилпредни­
зона (стероидного препарата) в течение
1 8 ч, и повторная эндомиокардиальная
биопсия, проведенная через 1 нед, пока­
зала лишь небольшое число рассеянных
макрофагов и маленький очаг рубцовой
ткани. С. М. отправился домой в хорошем
самочувствии и мог вести относительно
нормальную жизнь, ежедневно прини-
Рис. А.2. Эндомиокардиальная биопсия, отража­
ющая острое клеточное отторжение.
Сердечная мышца инфильтрирована лимфоцита­
ми, отмечаются некротические мышечные волокна
(с разрешения Dr. Richard Mitchell, Department of
Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)

мая такролимус, микофеноловую кислоту
и преднизон.
3. В чем заключается задача иммуносупрес­
сивной медикаментозной терапии?
Коронарография, проводимая ежегодно
после трансплантации, указывала на по­
степенное диффузное сужение просветов
коронарных артерий. На шестой год по­
сле трансплантации у С.М. после легких
упражнений стала появляться одышка,
а при рентгенографическом исследовании
была выявлена дилатация желудочков.
Внутрисосудистое ультразвуковое исследо­
вание продемонстрировало значительное
диффузное утолщение стенок коронарных
артерий и сужение просветов (рис. А.3).
Эндомиокардиальная биопсия выявила
участки микроскопического субэндокар­
диального инфаркта, а также признаки
сублетальной ишемии (вакуолизации ми­
оцитов). В настоящее время С. М. и его
врачи рассматривают возможность второй
трансплантации сердца.
4. Какой процесс привел к недостаточности
трансплантата спустя 6 лет?
Рис. А.3. Коронарная артерия с атеросклеро­
зом, возникшим в трансплантате.
Этот гистологический с рез был взят из ко ронар ной
артерии сердечного аллотрансплантата, который
был удален у пациента че рез 5 лет после транс­
плантации по причине недостаточности т ранс­
плантата. П росвет очень сужен в связи с наличием
гладкомышечных клеток интимы (с раз решения Dr.
Richard Mitchell , Department of Pathology, Brigham
and Women's Hospital, Boston)
П РИЛОЖ ЕНИЕ 1 1 1 391
Ответы на вопросы к случаю 2
1. Если бы у реципиента и донора сердца
были разные группы крови или если бы у
реципиента были высокие уровни анти­
НLА антител, после трансплантации мог­
ло произойти сверхострое отторжение
(см. главу 10). У людей с группой крови
типа А, В или О есть преформированные
циркулирующие антитела lgM к эритроци­
тарным антигенам, которыми они не обла­
дают (к В, А или обоим). У людей, которым
ранее проводили переливания крови или
трансплантацию, и у женщин с предше­
ствующей беременностью могут отмечать­
ся циркулирующие анти-HLA антитела.
В эндотелиальных клетках присутствуют
антигены группы крови и HLA. Если в мо­
мент трансплантации у реципиента уже
присутствуют эти антитела, они могут свя-
заться с антигенами эндотелиальных кле­
ток трансплантата, что приводит к актива­
ции комплемента, рекрутингу лейкоцитов
и тромбозу. В результате этого нарушается
кровоснабжение трансплантата, и орган
быстро подвергается ишемическому не­
крозу. Обычно проводят РRА-тест, чтобы
определить, есть ли у пациента, нуждающе­
гося в трансплантации, предсуществующие
антитела, специфичные к широкой панели
НLА.-антигенов. Тест проводят, смешивая
сыворотку пациента с микрогранулами,
покрытыми HLA; связывание антител об­
наруживают с помощью проточной цито­
метрии гранул, после добавления флуорес­
центно-меченых антител к человеческим
lg. Результаты выражают в виде процента
(0- 100%) разных гранул, покрытых HLA,
которые связались с антителами сыворотки
пациента. Чем выше полученная величина
PRA, тем больше вероятность того, что у
реципиента есть антитела, которые могут
потенциально реагировать с транспланта­
том и вызывать сверхострое отторжение.
Обычно тест проводят ежемесячно, пока
пациент находится в ожидании сердца. Это
обусловлено тем, что индуцировать новые
анти-HLA антитела могут многие события,
 П РИЛОЖ ЕНИЕ 1 1 1
в том числе переливание крови, а также
новое воздействие микробов и лекарствен-
ных препаратов, что, возможно, приведет
к выработке антител, которые случайно
перекрестно реагируют с HLA донора.
2. При эпизоде острого отторжения иммун­
ная система пациента отвечает на алло­
антигены трансплантата. Главными анти­
генами являются молекулы ГКГС донора,
кодируемые аллелями, которые не явля­
ются общими с реципиентом; слабовыра­
женные реакции могут также возникнуть
против неразделяемых аллельных вари­
антов других белков (минорные антигены
гистосовместимости). Эти аллоантигены
могут экспрессироваться в эндотелиаль­
ных клетках донора, лейкоцитах и клетках
паренхимы сердца донора. Эффекторные
механизмы эпизода острого отторжения
включают как клеточно- так и антитело­
опосредованные реакции. CD4+ Т-клетки
реципиента секретируют цитокины, кото­
рые способствуют активации макрофагов
и воспалению и могут вызвать поврежде­
ние и дисфункцию миоцитов и эндоте­
лиальных клеток, а CD8 + цитотоксичные
Т-лимфоциты могут непосредственно уби­
вать клетки трансплантата. Антитела реци-
пиента, продуцируемые в ответ на анти­
гены трансплантата, могут связываться
с клетками трансплантата (особенно с эн-
дотелием), что приводит к активации ком­
племента и к рекрутингу лейкоцитов.
3. Задача иммуносупрессивной медикамен­
тозной терапии заключается в подавлении
иммунного ответа реципиента на аллоан­
тигены, присутствующие в трансплантате,
что предотвращает отторжение. Действие
препаратов направлено на истощение
Т-клеток (антитимоцитарный глобулин)
и блокирование активации Т-клеток (та­
кролимус, циклоспорин и рапамицин),
пролиферации лимфоцитов (микофе­
ноловая кислота) и/или выработку вос­
палительных цитокинов (преднизон).
Предпринимаются попытки сохранения
некоторых иммунных функций для борьбы
с инфекциями.
4. Недостаточность трансплантата явилась
следствием утолщения стенок и сужения
просветов артерий трансплантата (см. гла­
ву 10). Изменения сосудов, называемые
атеросклерозом трансплантата, или транс­
плантат-ассоциированным атероскле­
розом, диффузно поражают коронарную
сосудистую систему и приводят к ише­
мическому поражению сердца; это самая
частая причина долгосрочной недоста­
точности трансплантата. Она может быть
вызвана Т-клеточно-опосредованной
воспалительной реакцией, направленной
против аллоантигенов сосудистой стен­
ки, что впоследствии переходит в хро­
ническое опосредованное макрофагами
поражение, которое приводит к стимули­
рованной цитокинами миграции гладко­
мышечных клеток в интиму, с пролифе­
рацией мышечных клеток и увеличением
матричного синтеза.
СЛУЧАЙ 3: АЛЛ ЕРГ И ЧЕСКАЯ
БРОНХ И АЛЬНАЯ АСТМА
В ноябре десятилетнюю I.E. привели к пе­
диатру в связи с тем, что последние 2 дня она
часто кашляла, у нее наблюдались слышимые
хрипы и чувство стеснения в груди. Симпто­
мы у девочки были особенно тяжелыми по но­
чам. Помимо плановых осмотров, она в про­
шлом посещала врача по поводу периодиче­
ских ушных инфекций и инфекций верхних
дыхательных путей, но раньше у нее не вы­
являлось хрипов и чувства стеснения в груди.
У нее отмечалась экзема, но в остальном она
была здорова и нормально развивалась. При­
вивки проводились своевременно. Она жила
дома со своей матерью, отцом, двумя сестрами
в возрасте 12 лет и 4 года и домашней кошкой.
Оба родителя курили сигареты, а отец девоч­
ки страдал аллергическим ринитом. Во время
физикального обследования температура тела
I.E. составляла 37 °С (98,6 °F), артериальное
давление 105/65 мм рт.ст., а частота дыхания

40 вдохов в минуту. У нее не было одышки, но
наблюдались слабовыраженные подреберные
ретракции. Не было признаков ушной инфек­
ции и фарингита. Аускультация грудной клет­
ки выявила диффузные хрипы в обоих легких.
Не было признаков пневмонии. Врач поставил
предварительный диагноз <<бр6нхоспазм>> и на­
правил I.E. к детскому аллергологу-иммуноло­
гу. В то же время ей был назначен ингаляци­
онный 13 2-адренергический агонист короткого
действия с тем, чтобы она принимала препарат
каждые 4 ч для облегчения симптомов. Этот
препарат связывается с 132-адренергическими
рецепторами гладкомышечных клеток брон­
хов и расслабляет их, что приводит к расшире­
нию бронхиол. Семье также порекомендовали
использовать спейсерный ингалятор, устрой­
ство для оптимизации доставки препарата,
и обучили, как пользоваться ингалятором.
1 . Бронхиальная астма часто является атопи­
ческ;им заболеванием, особенно у пациентов
старше 6-8 лет. В чем заключаются разные
пути клинического проявления атопии?
Через 1 нед аллерголог вновь осмотрел
I . E. Он прослушал ее легкие и подтвер­
дил наличие хрипов. I . E . проинструкти­
ровали, как дышать в спирометр, и врач
определил, что объем форсированного
выдоха пациентки за 1 с (FEV1 ) , состав­
ляет 65% общего количества выдыхаемо­
го воздуха или форсированной жизнен­
ной емкости легких (FVC), что указывает
на нарушение проходимости дыхатель­
ных путей. Затем врач ввел аэрозольный
бронходилататор и через 10 мин снова
провел тест. Повторный FEV, составлял
85% FVC, что указывало на восстанов­
ление проходимости дыхательных путей.
У девочки взяли кровь на определение
общего количества лейкоцитов, лейко­
цитарной формулы и уровней IgE. Кро­
ме того, была проведена кожная проба
для определения гиперчувствительности
к различным антигенам, которая дала
положительный результат на кошачью
перхоть и домашнюю пыль (рис. А.4) .
Пациентке предписали назначили инга­
ляционный глюкокортикоид и рекомен-
П РИЛОЖЕНИЕ 1 1 1 393
довали использовать бронходилататор
только при необходимости для снятия
респираторных симптомов. Родителям
девочки порекомендовали через 2 нед
снова привести ее к врачу для повторного
осмотра и обсуждения результатов анали­
за крови.
2. В чем заключается иммунологическая ос­
нова положительной кожной пробы?
При повторном визите I.Е.через 2 нед ла­
бораторные анализы показали, что уро­
вень IgE в сыворотке пациентки составляет
1200 МЕ/мл (диапазон нормальных значе­
ний: 0- 180 МЕ/мл), а общее количество
лейкоцитов составляет 7000/мм3 (норма:
4300- 10 800/мм3 ) , абсолютное количество
эозинофилов 700/мм3 (норма: <500). Когда
через 1 нед девочку снова привели к аллер­
гологу, ее респираторный статус при физи­
кальном обследовании значительно улуч­
шился, хрипы не прослушивались. FEV,
пациентки улучшился до 75% FVC. Семье
Рис. А.4. Положительный результат кожной ска­
рификационной пробы на антигены о кружаю­
щей среды.
Небольшое количество антигенов вв одят внутри­
кожно, используя кор откую иглу для прокола кожи.
Если присутствуют тучные клетки с о связанным
иммуноглобулин о м Е, специфичным к исследуе­
мому антигену, произойдет перекрестн ое сшива­
ние антигеном Fс-рецепторов, с которыми связан
иммуноглобулин Е. Эт о индуцирует дегрануляцию
тучных клеток и высвобождение медиаторов, кот о­
рые вызывают локальную кожную воспалительную
реакцию. Гранулярные о тложения иммуноглобули­
на и комплемента в базальной мембране
394 П РИЛОЖ ЕНИЕ 1 1 1
было сказано, что у I. E. обратимая непро­
ходимость дыхательных путей, триггером
которой, вероятно, явилась вирусная ин­
фекция и, возможно, она связана с аллер­
гией на кошачью перхоть и домашнюю
пыль. Врач порекомендовал переселить
кошку в другую семью или по крайней
мере держать ее подальше от спальни I.E.
Матери сказали, что, возможно, симптомы
заболевания девочки были обусловлены
тем, что в доме курят. Врач порекомендо­
вал I.E. продолжать использовать ингаля­
ционный препарат короткого действия при
острых эпизодах хрипов и одышки. Роди­
телям предложили снова обратиться к вра­
чу через 3 мес или раньше, если девочка бу­
дет использовать ингаляционный препарат
чаще 2 раз в месяц, особенно при ночных
симптомах.
3. В чем заключается механизм повышения
уровней IgE у пациентов с аллергическими
симптомами?
Живущую в семье кошку отдали сосе­
дям, а I .E. чувствовала себя хорошо на
фоне терапии, продолжавшейся пример­
но 6 мес, у нее несколько раз отмечались
только слабые хрипы. Следующей весной
у нее участились эпизоды кашля и хрипов.
В субботу во время игры в футбол у нее по­
явилась сильная одышка, родители при­
везли ее в отделение неотложной помощи
местной больницы. После подтверждения
наличия у девочки хрипов и признаков
использования вспомогательных дыха­
тельных мышц врач отделения неотлож­
ной помощи провел лечение аэрозоль­
ным бронходилататором 1\-агонистом
и пероральным глюкокортикоидом. Через
6 ч симптомы были устранены, и девочку
отправили домой. На следующей неделе
I. E. привели к аллергологу, который уве­
личил поддерживающую дозу ингаляци­
онного глюкокортикоида. Впоследствии
она чувствовала себя хорошо, отмечались
периодические слабые приступы, которые
устранялись с помощью ингаляционного
бронходилататора.
4. В чем заключаются терапевтические ме­
тоды лечения аллергической бронхиаль­
ной астмы?
Ответы н а вопрос ы к сл уч аю 3
1 . Атопические реакции на безвредные анти­
гены окружающей среды (аллергены) опос­
редованы антителами IgE тучных клеток,
но могут проявляться различными путями
(см. главу 1 1). Обычно признаки и сим­
птомы отражают участок проникновения
аллергена. Сенная лихорадка (аллергиче­
ский ринит) и бронхиальная астма обычно
являются ответами на вдыхаемые аллерге­
ны, тогда как крапивница и экзема чаще
возникают при воздействии на кожу и про­
глатывании. Пищевые аллергии могут так­
же вызвать желудочно-кишечные или ре­
спираторные симптомы. Самым сильным
проявлением аллергии на яд насекомых,
пищу или лекарственные препараты явля­
ется анафилаксия - реакция, характери­
зующаяся системным расширением сосу­
дов, повышением проницаемости сосудов
и непроходимостью дыхательных путей
(отеком гортани или бронхоспазмом). При
отсутствии вмешательства анафилаксия
у пациентов может прогрессировать до ас­
фиксии и сердечно-сосудистого коллапса.
2. Если индивид с аллергией сенсибилизи­
руется небольшой дозой аллергена, вводи­
мого подкожно, происходит немедленное
высвобождение гистамина из стимулиро­
ванных тучных клеток, что приводит к об­
разованию центрального отека (вследствие
просачивания плазмы) и к окружающей
застойной сосудистой гиперемии (вслед­
ствие расширения сосудов). Инъециру­
емый антиген связывается с ранее вы-
работанными антителами IgE, которые
покрывают тучные клетки, прикрепляясь
к Fсr-рецепторам. Кожную пробу на ал­
лергию не следует путать с кожной пробой,
применяемой для оценки предшествующей
сенсибилизации к некоторым инфекци­
онным агентам, таким как Mycobacterium
tuberculosis. Положительная туберкулина-

вая кожная проба является примером реак­
ции ГЗТ, опосредованной стимулирован­
ными антигеном хелперными Т -клетками,
которые высвобождают цитокины, такие
как IFNy, что приводит к активации ма­
крофагов и к воспалению ( см. главу 6).
Кроме того, проводят рутинный анализ
сыворотки на аллерген-специфические
lgE, который дает информацию, дополня­
ющую традиционную кожную инъекцион­
ную пробу на аллергию.
3. По неизвестным причинам у пациентов
с атопией вырабатываются ответы Т-хел­
перов 2-го типа на различные, по су­
ществу безвредные белковые антигены,
при которых Th2-клетки продуцируют
IL-4, IL-5 и IL- 1 3, а Тfh-клетки проду­
цируют IL-4. IL-4 индуцирует синтез lgE
В-клетками, IL-5 активирует эозинофи­
лы, а IL- 1 3 стимулирует выработку слизи
(см. главу 1 1). По-видимому, атопия пере­
дается по наследству, и явно прослежива­
ется генетическая предрасположенность.
Внимание сконцентрировано особенно на
генах длинного плеча 5 хромосомы (5q),
которые кодируют несколько цитокинов
Th2; на l l q, где локализован ген а-цепи
рецептора lgE; и на генах 2 и 9 хромосом,
которые кодируют рецепторы IL-33 (ST2)
и IL-33 соответственно. IL-3 3 - это ци­
токин, секретируемый эпителиальными
клетками, считается что он активирует
ILC2, которые могут играть роль в инду­
цировании Тh2-клеточных ответов.
4. Основным терапевтическим подходом при
аллергиях является предотвращение воз­
действия преципитирующих аллергенов,
идентифицированных либо с помощью
кожной пробы на аллергены, либо по­
средством измерения уровней lgE в сыво­
ротке. Несмотря на то что ранее медика­
ментозная терапия была сосредоточена на
лечении симптомов бронхоспазма посред­
ством повышения внутриклеточных уров­
ней циклического аденозинмонофосфата
(с помощью �2-адренергических препара­
тов и ингибиторов распада циклического
аденозинмонофосфата), баланс терапии
П РИЛОЖ ЕНИЕ 1 1 1 395
сместился на применение противовоспа­
лительных средств. К ним относятся глю­
кокортикоиды (которые блокируют вы­
свобождение цитокинов) и антагонисты
рецепторов липидных медиаторов (напри­
мер, лейкотриенов). Были разработаны но­
вые методы лечения бронхиальной астмы
и других аллергических заболеваний, осно­
ванные на применении моноклональных
антител, мишенями которых являются ре­
цепторы lgE, IL-5 и IL-4/IL- 1 3 . Самым эф­
фективным способом лечения анафилак­
сии является внутримышечная инъекция
адреналина. Адреналин вызывает сужение
кровеносных сосудов, расширение брон­
хиол и увеличение сердечного выброса,
что компенсирует падение артериально­
го давления и непроходимость дыхатель­
ных путей.
СЛУЧА Й 4: СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ
ВОЛЧАНКА
N.Z., 25-летняя женщина обратилась к сво­
ему лечащему врачу общей практики с жало­
бой на боль в суставах запястий, пальцев и го­
леней. При осмотре у N.Z. были нормальными
температура тела, частота сердечных сокраще­
ний, артериальное давление и частота дыха­
нин. На Щt:Ках 11аЦисн 1ки быJш :.1aмc1ria>l KJJ<tt;­
нaя сыпь, особенно выраженная вокруг носа,
менее выраженная на носогубных складках,
и при опросе она сказала, что сыпь ухудшается
после пребывания на солнце в течение 1 -2 ч.
Суставы кистей и запястий пациентки были
припухшими и болезненными. Другие резуль­
таты физикального обследования были не­
примечательными. Врач взял у нее кровь для
проведения различных анализов. Гематокрит
пациентки составлял 35% (норма: 37-48 %).
Общее количество лейкоцитов составляло
9800/мм3 (в пределах нормального диапазо­
на), лейкоцитарная формула нормальная.
Скорость оседания эритроцитов бьша равна
40 мм/ч (норма: 1-20). Тест на антинукле ар­
ные антитела сыворотки был положительным
в разведении 1 :2560 (в норме отрицательный
396 П РИЛОЖ ЕНИЕ 1 1 1
в разведении 1:40). Другие результаты лабора­
торного исследования были непримечатель­
ными. Исходя из этих данных, был постав­
лен диагноз СКВ. Врач назначил N.Z. перо­
ральный глюкокортикоид преднизон, и при
лечении этим препаратом боль в суставах
уменьшилась.
1. В чем значение положительного резуль­
тата теста на антинуклеарные антитела сы-
воротки?
Через 3 мес N.Z. стала испытывать необыч­
ную усталость и подумала, что заболела грип­
пом. Примерно в течение 1 нед она замеча­
ла, что у нее отекшие голени, ей также было
трудно надевать обувь. Она снова обратилась
к своему лечащему врачу. У нее наблюдался
сильный отек голеней и стоп (припухлость
в результате накопления в тканях избытка
жидкости). Живот выглядел немного взду­
тым, с мигрирующей тупостью при перкус­
сии (признак аномально большого количества
жидкости в брюшной полости). Врач назначил
несколько лабораторных тестов. Тест на анти­
нуклеарные антитела сыворотки все еще был
положительным, с тиром 1 :256, а скорость
оседания эритроцитов составляла 120 мм/ч.
Альбумин сыворотки был равен 0,8 г/дл (нор­
ма: 3,5-5,0). Измерение белков комплемента
сыворотки показало, что уровень СЗ составля­
ет 42 мг/дл (норма: 80- 180), а С4 5 мг/дл (нор­
ма: 1 5-45). Анализ мочи показал протеинурию
4+, наличие лейкоцитов и эритроцитов и мно­
жества гиалиновых и зернистых цилиндров.
В суточной пробе мочи содержалось 4 г белка.
2. В чем заключается вероятная причина
уменьшения уровней комплемента и анома­
лий белков крови и мочи?
В связи с аномальными результатами ана­
лиза мочи врач порекомендовал биопсию
почки, которая была проведена через 1 нед.
Образец биопсии был исследован с помощью
рутинных гистологических методов, имму­
нофлуоресценции и электронной микроско­
пии (рис. А.5)
3. Чем объясняются патологические изме­
нения, отмечаемые в почках?
Врач диагностировал пролиферативный
волчаночный гломерулонефрит, назначил вы-
сокую дозу преднизона и порекомендовал ле­
чение цитотоксичным препаратом (микофе­
нолатом). Через 2 нед протеинурия и отек N.Z.
были устранены, а уровни СЗ сыворотки вер­
нулись к норме. Доза глюкокортикоида была
постепенно снижена. В течение нескольких
последующих лет у нее отмечались периоди­
ческие обострения болезни, сопровождаемые
болью в суставах и отеком тканей, а также по­
казателями лабораторных исследований, ука­
зывающими на снижение уровней СЗ и проте­
инурию. Они эффективно поддавались лече­
нию глюкокортикоидами, и N.Z. могла вести
активную жизнь.
Ответы на вопросы к случаю 4
1. Положительный тест на антинуклеарные
антитела сыворотки выявляет наличие
в сыворотке антител, которые связывают­
ся с компонентами клеточных ядер. Тест
проводят, нанося разные разведения сы­
воротки пациента на поверхность моно­
слойной культуры человеческих клеток
на предметном стекле. Затем добавляют
вторые флуоресцентно-меченые анти-Ig
антитела, и клетки исследуют с помощью
флуоресцентного микроскопа для опре­
деления связывания каких-либо антител
сыворотки с ядрами. Титр антинуклеар­
ных антител сыворотки - это максималь­
ное ее разведение, которое все еще дает
обнаружимое окрашивание ядер. Почти
у всех пациентов с СКВ отмечаются анти­
нуклеарные антитела сыворотки, которые
могут быть специфичными к гистонам,
другим ядерным белкам или к двухцепо­
чечной ДНК. Они являются аутоантите­
лами, и их выработка служит признаком
аутоиммунитета. Антинуклеарные анти­
тела сыворотки неспецифичны к СКВ,
и этот тест постепенно замещают или до­
полняют более специфическим тестом на
антитела к двухцепочечной ДНК, которые
считаются диагностическими при СКВ.
Аутоантитела могут также продуциро­
ваться к различным белковым антигенам
клеточной мембраны. Обычно продукция
 ПРИЛОЖ ЕНИЕ 1 1 1 397

аутоантител предшествует клиническо­ 3. Патологические изменения в почках воз­

му началу СКВ не менее чем на 9- 10 лет.
Титры аутоантител не отражают актив­
ность заболевания, и их не следует ис­
пользовать для коррекции лечения.
2. Некоторые аутоантитела образуют цир­
кулирующие иммунные комплексы, свя­
зываясь с антигенами крови. В кровотоке
пациентов с СКВ могут быть повышены
уровни ядерных антигенов вследствие
увеличения апоптоза некоторых типов
клеток (например, лейкоцитов, кератино­
цитов) и нарушения _клиренса апоптозных
клеток: Когда эти иммунные комплек­
сы откладываются в базальной мембране
стенок сосудов, они могут активировать
классический путь комплемента, что при­
водит к воспалению и истощению белков
комплемента посредством их потребле­
ния. Воспаление, вызванное иммунными
комплексами в почках, приводит к про­
сачиванию белков и эритроцитов в мочу.
Потеря белков с мочой вызывает умень­
шение уровней альбумина в плазме, сни­
жение осмотического давления плазмы
и накопление жидкости в тканях. Это
объясняет отеки ног и вздутие живота.
никают вследствие отложения циркулиру­
ющих иммунных комплексов в базальной
мембране почечных клубочков. Кроме
того, аутоантитела могут непосредствен­
но связываться с тканевыми антигенами
и образовывать иммунные комплексы in
situ. Эти отложения можно увидеть с по­
мощью иммунофлуоресцентной микро­
скопии (указывающей на тип отложен­
ных антител) и электронной микроскопии
(показывающей точную локализацию).
Иммунные комплексы активируют ком­
племент, и лейкоциты рекрутируются
побочными продуктами комплемента
(СЗа, С5а) и посредством связывания Fс­
рецепторов лейкоцитов с молекулами IgG
комплексов. Эти лейкоциты становятся
активированными, и они продуцируют
активные формы кислорода и лизосо­
мальные ферменты, которые повреждают
базальную мембрану клубочков. Эти дан­
ные характерны для повреждения тканей,
опосредованного иммунными комплек­
сами, и комплексы могут откладываться
в суставах и мелких кровеносных сосудах
всего организма, а также в почках. СКВ -
это прототип болезни иммунных ком­
плексов (см. главу 1 1).
. . .(!>�>
- ).

Гра нулярные отложения иммуноглобулина

и комл лемента в базальной мембра не

А. Световая микрофотография образца биопсии почки, на которой можно увидеть нейтрофильную ин­
Рис. А.5. Гломерулонефрит с отложением иммунных ком плексов п ри системной красной волчанке.

фильтрацию клубочка. Б. И ммунофлуоресцентная микрофотография, на которой видны гранулярные от­

ложения иммуноглобулина G вдоль базальной мембраны (при этом методе, называемом иммунофлуорес­
центной микроскопией, замороженный срез почки инкубируют с антителами к иммуноглобулину G, конъю­
гированными с флуоресцеином изотиацианатом , и участок отложения иммуноглобулина G определяют по
локализации флуоресценции) В. Электронный микрофотоснимок той же ткани, выявляющий отложение ком­
плексов (с разрешения Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology , Brigham and Women's Hospital, Boston)
 П РИЛОЖ ЕНИЕ 1 1 1
СЛУЧА Й 5: И Н Ф Е КЦИЯ ,
ВЫ ЗВАН НАЯ ВИ РУСОМ
И М МУНОД ЕФ И ЦИ ТА Ч ЕЛОВЕКА :
СИ Н Д РОМ П Р И ОБРЕ Т Е Н НОГО
И М МУНОД ЕФИЦИ ТА
J. C. 28-летний помощник плотника. При
первичном обследовании врачом клиники
была отмечена продолжавшиеся на протя­
жении 3 нед субфебрильная лихорадка, боль
в горле и лимфаденопатия. Физикальное об­
следование выявило <<следы>> от уколов, и па­
циент сказал, что за 2 мес до посещения врача
он начал употреблять героин, пользуясь об­
щими иглами, поскольку больше не мог опла­
чивать стоимость возрастающих доз уличного
оксикодона. Другие данные физикального
обследования включали лимфаденопатию,
кандидозный стоматит (грибковая инфек­
ция ротоглотки) и слабую диффузную сыпь.
Тесты на инфекцию ВЭБ (реакция агглюти­
нации) и стрептококковую инфекцию рото­
глотки (быстрый стрептококковый тест) были
отрицательными, так же как и посев крови на
бактерии и грибы. Пациента выписали с пред­
полагаемым вирусным синдромом, назначив
нистатин местно и пероральное противогриб­
ковое средство для лечения сыпи.
1. В чем значение трехнедельной субфе­
брильной лихорадки и лимфаденопатии?
На следующей неделе J. C. обследовали
в клинике инфекционных заболеваний,
где его кровь исследовали с помощью твер­
дофазного иммуноферментного анализа,
который был отрицательным в отношении
к человеческим антителам против ВИЧ, но
положительным в отношении нуклеокап­
сида р24 ВИЧ. Было установлено, что кон­
центрация вирусных геномов ВИЧ в крови
пациента (вирусная нагрузка) составляет
700 ООО/мл, а количество CD4+ т-с::клеток
в крови равно 300/мм3 (рис. А.6). Анали­
зы иммуноферментного анализа (ИФА) на
вирус гепатита В (HBV) были отрицатель­
ными в отношении анти-HBV поверхност­
ного антигена и поверхностного антигена
вируса гепатита В. Генотипирование ВИЧ
показало мутацию замены лизина на аспа­
рагин в кодоне 103 (Kl03N) гена обратной
транскриптазы ВИЧ. Была рекомендована
антиретровирусная терапия, но пациент
выбыл из наблюдения.
2. В чем заключается основной риск зараже­
ния В ИЧ ? Каковы другие факторы риска
ВИЧ-инфекции?
3. Почему исследования на ВИЧ включа­
ют тестирование как на наличие антител
к В ИЧ, так и белка р24? Через 6 мес J. C.
находился в общественной больнице по
поводу абсцесса на участке инъекции. По­
сле вскрытия абсцесса и дренирования он
покинул больницу вопреки медицинским
рекомендациям. На тот момент количество
CD4+ Т-клеток составляло 200, а вирусная
нагрузка - 15 ООО. Он по-прежнему отка­
зьrвался от антиретровирусной терапии.
Через 6 лет J. C. был госпитализирован по­
сле продолжавшейся в течение 1 нед лихо­
радки и одышки. Рентгенография органов
грудной клетки показала небольшие диф­
фузные инфильтраты, а насыщение кис­
лородом составляло 90% . Первоначальное
микроскопическое исследование мокро­
ты, окрашенной на грибы (окрашивание
серебром), ничего не выявило, но его на­
чали лечить антибиотиками плюс пред­
низон. ПЦР исследование мокроты было
положительным на Pneumocystis jirovecii.
Вначале состояние J. C. ухудшилось, но
по прошествии времени ему стало лучше.
При повторном анализе количество CD4+
Т-клеток составляло 150, а вирусная на­
грузка 50 ООО/мл. В этот момент J.C. был
согласен на антиретровирусную терапию,
и его начали лечить элвитегравиром/ко­
бицистатом (ингибитор интегразы В ИЧ
с усиливающим препаратом) плюс два
аналога ингибиторов нуклеозидных/ну­
клеотидных ингибиторов обратной транс­
криптазы ВИЧ [аналоги ингибиторов ну­
клеозидных/нуклеотидных ингибиторов
обратной транскриптазы (NRTis)], тено­
фовиром/эмтрицитабином. Кроме того, он
продолжал лечение антибиотиками триме-
 ПРИЛОЖЕНИЕ 1 1 1

топрим + сульфаметоксазол. Ему пореко­ сердца. После операции он смог бросить

мендовали бросить курить.
4. Почему антиретровирусная терапия ВИЧ
обычно включает три различных противо­
вирусных препарата?
5. Что вызвало постепенное снижение коли­
чества CD4 + Т-клеток у J. С.?
6. Почему пациента начали лечить антибио­
тиками и преднизоном до того как с помо­
щью ПЦР была диагностирована инфек­
ция, вызванная Р. jirovecii?
7. Спустя один год количество CD4 кле­
ток пациента составляло 800, а вирусная
нагрузка не определялась, но у него раз­
вилась инфекция митрального клапана,
вызванная метициллин-устойчивым зо­
лотистым стафилококком (стафилококко­
вый эндокардит), потребовавшая хирурги­
ческого замещения биопротезом клапана.
Предоперационная катетеризация сердца
выявила значимую ишемическую болезнь
потребление героина при метадоновой
поддержке. Его продолжали лечить анти­
ретровирусными препаратами, но три­
метоприм + сульфаметоксазол отмени­
ли. С тех пор он оставался здоровым. Его
долговременный партнер оставался ВИЧ­
отрицательным.
8. В чем состоят главные риски в жизни
J.С.в этот момент?
Ответы на во п р осы к сл уча ю 5
1 . Эта картина называется острым ВИЧ­
синдромом. Несмотря на то что острый
вирусный синдром, продолжающийся
в течение нескольких дней, может вызвать
большое количество инфекционных аген­
тов, персистенция в этом случае указывает
на одну из относительно небольшого коли­
чества причин у молодого, ранее здорового
человека, включая ВИЧ-инфекцию.

Здо ровый индивид ВИЧ-инфициро ванный пациент

CD8-PE CD8-PE

1 395 CD4 Т-клето к/мм 3 66 CD4 Т-кл ето к/мм 3

Суспензию лейкоцитов пациента инкубировали с моноклональными антителами, специфичными к CD4

Рис. А.6. Проточная цитометрия CD4+ и CDS+ Т-клеток крови пациента с В ИЧ-инфекцией.

и CDS. Анти-СD4 антитела были мечены флуорохромом аллофикоцианином (АРС), а анти-СD8 антитела
были мечены флуорохромом фикоэритрином (РЕ). Эти два флуорохрома при возбуждении соответствую­
щими длинами волн излучают свет разных цветов. Суспензии клеток были проанализированы с помощью
проточного цитометра, который может подсчитывать количество клеток, окрашенных каждым из этих по­
разному меченых антител. С помощью этого метода можно определить количество CD4+ и CDS+ Т-клеток.
На этом рисунке представлены окрашенные в два цвета диаграммы контрольного образца крови (А) и об­
разца крови пациента (Б) . CD4+ Т-клетки окрашены в оранжевый цвет (левый верхний квадрант), а С
CD4+ Т-клетки окрашены в зеленый цвет (правый нижний квадрант) (отметим, что это не цвета сзет.. ,•з­
лучаемого флуорохромами АРС и РЕ)
400 П РИЛОЖЕНИЕ 1 1 1
2. Основным фактором риска ВИЧ-инфек­
ции у этого пациента является употребле­
ние внутривенных наркотиков. Общие
иглы наркозависимых передают пере­
носимые с кровью вирусные частицы от
одного инфицированного человека дру­
гому. Другими существенными фактора­
ми риска В ИЧ-инфекции являются поло­
вые контакты с инфицированным лицом,
трансфузия контаминированных препара­
тов крови и рождение у инфицированной
матери (см.главу 1 2). На долю потребите­
лей внутривенных наркотиков приходит­
ся менее 10% случаев В ИЧ в С ША. Боль­
шинство (70%) инфицированных - это
мужчины, имеющие половые контакты
с другими мужчинами, а остальные явля­
ются гетеросексуалами (-25%). В миро­
вом масштабе больше 90% новых случаев
инфекций отмечается у гетеросексуалов.
За последние несколько десятилетий де­
мографические характеристики эпидемии
изменились.
3 . При острой инфекции часто не хватает вре­
мени для развития антительного ответа, но
уровни вируса высокие, поэтому легко мо­
гут быть обнаружены вирусные белки. Это
скрининговый тест, для широкого распро­
странения которого необходимо, чтобы он
был высокочувствительным, но одновре­
менно простым и недорогим. Новые, так
называемые тесты четвертого поколения,
были одобрены в США в 2010 г., а спустя
несколько лет - и в других странах. Если
скрининговый тест положительный, после
него доmкны быть проведены более специ­
фические (но и более сложные) анализы на
уровни и генотип вирусных нуклеиновых
кислот.
4. В ИЧ обладает очень высокой частотой
мутаций. Мутации в гене обратной транс­
криптазы, которые делают фермент рези­
стентным к ингибиторам нуклеозидов, ча­
сто возникают у пациентов, получающих
эти препараты. Резистентность к ингиби­
торам протеаз может возникать посред­
ством аналогичных механизмов. Тройная
комплексная терапия в значительной сте-
пени снижает вероятность развития ле­
карственной резистентности вируса, но
плохая приверженность лечению способ­
ствует появлению мутантных штаммов,
резистентных к нескольким препаратам.
Ненуклеозидные аналоги ингибиторов
обратной транскриптазы (NNRTis) также
являются эффективными анти-В ИЧ пре­
паратами, но мутация замещения лизина
на аспарагин в кодоне 103 (K103N) гена
обратной транскриптазы В ИЧ, обнару­
женная на момент постановки диагноза,
делает пациента резистентным к NNRTis.
Ингибиторы интегразы - это еще один
важный класс анти-ВИЧ препаратов, при­
меняемых при комбинированной тера­
пии. К другим препаратам относятся ин­
гибиторы проникновения и слияние ВИЧ
с клетками.
5. После первоначальной инфекции, кото­
рая часто начинается в слизистых тканях,
ВИЧ быстро проникает в разные типы кле­
ток организма, преимущественно в CD4+
Т-лимфоциты, а также в ДК и мононукле­
арные фагоциты. Постепенное снижение
количества CD4+ Т-клеток у этого пациен­
та было вызвано повторяющимися цикла­
ми ВИЧ -инфекции CD4+ Т-клеток в лим­
фоидных органах, приводящих к гибели
клеток. Симптомы СПИД обычно не воз­
никают до тех пор, пока количество CD4+
Т-клеток крови не станет меньше 200/мм3 ,
что отражает тяжелое истощение Т-клеток
в лимфоидных органах.
6. Это проявление у человека с известной
ВИЧ-инфекцией настолько в высшей сте­
пени показательно для пневмонии, вызван­
ной P.jirovecii (PJP) , что не было необходи­
мости ждать подтверждающего диагноза.
Дефицит Т-клеточно-опосредованного им­
мунитета у пациентов со СПИДом приво­
дит к нарушению иммунитета к вирусам,
грибам и простейшим, которые в других
случаях легко контролируются нормальной
иммунной системой и поэтому называют­
ся оппортунистическими инфекциями.
Р. jirovecii - это грибковый микроорга­
низм, который может жить в фагоцитах, но

обычно искореняется под действием ак­
тивированных CD4+ Т-клеток. В первые
дни противогрибкового лечения сильный
воспалительный ответ на погибающие ми­
кроорганизмы может вызвать опасное кли­
ническое ухудшение, поэтому в тяжелых
случаях сразу назначают противовоспали­
тельные стероиды.
7. При хорошо контролируемой ВИЧ­
инфекции у пациентов может быть поч­
ти нормальная вероятная продолжитель­
ность жизни, и в большинстве случаев
смерть наступает по причинам, не связан­
ным с В ИЧ-инфекцией. Как сама ВИЧ­
инфекция, так и некоторые антиретро-
П РИЛОЖ Е Н И Е 1 1 1 401
вирусные препараты ускоряют развитие
ишемической болезни сердца; поэтому ин­
фицированные лица, которых эффективно
лечат антиретровирусными препаратами,
как правило, часто умирают от заболева­
ний, напрямую не связанные с вирусной
инфекцией. У этого пациента самым вы­
соким риском было внутривенное потре­
бление наркотиков, от которых он отка­
зался в настоящее время. Кроме того, люди
с хорошо подавленной ВИЧ-инфекцией
очень редко передают вирус другим лицам,
поэтому лечение как предотвращает, так
и контролирует инфекцию.
 П РЕ Д МЕ Т Н Ы Й У К А З А Т ЕЛ Ь

Аллергены 1 62, 273, 274, 276, 288, 322 Изменчивость антигенная 2 16

Аллергия 1 2, 1 62, 270, 272, 276, 288, 322, 326 Иммунитет 1 2, 337
Аллоантигены 259, 26 1 , 262, 32 1 , 322, 324, 352 адаптивный 1 4, 56
Аллотрансплантат 259, 26 1 , 265, 323, 324, 352, 353, активный 18
360, 362, 367, 368 врожденный 14, 15, 37, 38, 40, 58, 238
Анафилаксия 276, 277 гуморальный 16, 22, 1 73, 175, 1 97, 2 1 3, 2 17, 334
Анергия 224, 232, 240 естественный 1 4
Антигены 1 5, 72, 108, 133, 1 62, 1 82, 223, 23 1 , 239, клеточно�опосредованный 17, 22, 1 2 5 , 1 52, 1 53,
242, 244, 255, 256, 258, 272 1 54, 1 56, 1 70, 2 1 7 , 342
трансплантационные 257 муконазальный 2 1 3
человеческие лейкоцитарные 78, 374 новорожденных 2 1 5
Антитела 1 3, 1 6, 22, 33, 56, 1 00, 1 04, 1 05, 144, 173, опухоль-специфический 249, 250
1 74, 1 75 , 1 85, 1 87, 1 90, 1 93, 1 97, 1 98, 200, 20 1 , пассивный 1 8
204, 2 1 8, 227, 249, 253, 264, 270, 273, 279, 28 1 , приобретенный 14, 1 6 , 20
286, 288, 307, 335 экспансия клональная 20
Апоптоз 1 19, 149, 1 67, 175, 222, 229, 240, 325, 328, специфический 1 4
340, 34 1 , 345, 393, 403 Иммунодефицит
Астма бронхиальная 273, 276 врожденный 290, 29 1 , 292, 294, 296, 299, 300
Аутоантигены 20, 1 2 1 , 1 23, 1 35, 2 19, 220, 223, 225, комбинированный тяжелый 292, 294, 300,
229, 23 1 , 234, 238, 240, 244, 254, 269, 279, 288, 308, 370
326, 368, 373 приобретенный 290, 300
Аутоантитела 23 1 , 240, 279, 28 1 , 326, 328, 364, 402 Иммунология 1 2 , 1 3
Аутоиммунитет 1 22, 2 1 9, 234, 235, 240, 269, 326 трансплантационная 256
Аутотолерантность 1 22, 220, 222, 229, 234, 236, 238, аллографт 256
240, 279, 292, 326, 373 донор 256
Белок С-реактивный 58, 327, 328, 353 ксенографт 256
Вакцинация 1 3, 1 8 , 2 1 6, 254, 255 реципиент 256
Вирус Иммуносупрессия 263, 264, 301
иммунодефицита человека 3 0 1 Иммунотерапия рака 249
Эпштейна-Барр 290, 306, 307, 330, 346, 403 Интерлейкины 44
Воспаление 38, 58, 60, 63, 1 64, 209, 279, 330, Интерфероны 38, 54, 1 58
337, 403 Инфламмасомы 44, 46
Гемотрансфузия 265 Киллинг 27, 38, 48, 50, 53, 60, 64, 92, 125, 1 36, 145,
Гиперчувствительность типа 1 48, 1 58, 1 60, 1 65, 1 66, 1 70, 1 90, 204, 243, 246,
замедленного 1 59, 284, 332 25 1 , 267, 284, 292, 299, 304, 307, 334, 336, 338,
немедленного 270, 272, 273, 276, 277, 288, 332 358, 373, 374
реакция фазы поздней 272 Кластер дифференциации 2 1 , 347
Гомеостаз 20, 149, 288 Клетки
Делеция 1 35, 232, 240, 244, 342 антиген-презентирующие 1 5 , 2 1 , 27, 75, 94
Заболевание дендритные 16, 27, 5 1 ; 73, 90
аллергическое 52, 204, 205, 270, 273, 288, 332, 375 фолликулярные 28
аутоиммунное 223, 229, 234, 235, 236, 238, 240, киллерные натуральные 52, 53, 54, 55, 204, 336
269, 279, 284, 285, 286, 326 лейкоциты 1 6
аутосомно-рецессивное 42, 29 1 лимфоидные 1 6
воспалительное 1 3 врожденные 1 5 , 52
иммунодефицитное 290 макрофаги 16
Защита противовирусная 65, 69 миелоидные 1 6

402
1 памяти 27, 1 92
плазматические 25
регуляторные 228
Пироптоз 46
П РЕДМЕТНЫ Й УКАЗАТЕЛ Ь 403

Полиморфизм 78, 8 1 , 92, 1 93, 2 1 1 , 235, 238, 307, 326

Презентация антигенов трансплантатов 259
селекция косвенная 260
негативная 1 22, 222, 350 непосредственная 259
позитивная 1 22, 355 Процессинг антигенов белковых 85, 87, 88, 90, 9 1
тучные 16, 5 1 , 1 64, 270, 273, 274 Путь передачи сигнала 54, 1 37, 1 39, 1 40, 1 4 1 ,
эффекторные 1 45, 1 48, 155 1 75, 178
Комплекс Реакция
гистосовместимости главный 22, 7 1 , 77, культуры лимфоцитов смешанной 26 1
78, 80, 82 трансфузионная 266
иммунный 28 1 , 283, 328, 337, 403 Репертуар иммунный 97
рецепторный В-клеточный 1 00 , 1 1 8 , 1 1 9, Рецепторы
1 78, 1 93 NОD-подобные 42
Костимуляция 1 30, 1 33, 1 36, 1 66, 223 RIG-подобные 46
Ксенотрансплантация 264 Тоll-подобные 4 1 , 359
Лимфоциты 1 6, 19, 2 1 , 24, 28, 40, 48, 1 1 1, 1 1 6, 1 2 1 , антигенные 19, 22, 48, 70, 92, 97, 98, 1 00, 1 02,
1 27, 1 45, 222 1 1 0, 1 12, 1 1 5, 1 1 9, 1 20, 1 75, 1 78, 1 92, 25 1 ,
аутореактивные 229, 235, 238 322, 359
наивные 25, 33, 349 ингибирующие 1 3 5
памяти 1 49 паттерн-распознающие 40
селекция 1 1 1 редактирование 1 20, 23 1 , 360
эффекторные 25 Ринит аллергический 276
Макрофаги 50, 1 58 Связь антител обратная 193
активация Сенсоры цитозольные 46
альтернативная 50 Синдром
классическая 50, 1 58 аутовоспалительный 46
Механизмы уклонения микроорганизмов 2 1 5 аутоиммунный лимфопролиферативный 229
Мимикрия молекулярная 238 Вискотта-Олдрича 299, 363
Молекулы адгезии 1 32 высвобождения цитокинов 252
Надзор иммунологический 243, 338 Ди Джорджи 296, 363
Нейроиммунология 286 иммунодефицита приобретенного 30 1 , 303, 306,
Неоантигены 244, 255 307, 363
Ответ истощения 307
иммунный 12, 1 6, 19, 28, 47, 66, 93, 1 05, 1 16, 1 28, Чедиака-Хигаси 293, 364
1 30, 1 49, 1 56, 1 64, 1 74, 178, 1 79, 1 8 1 , 1 83, 1 84, Система
1 86, 1 87, 1 90, 1 93, 204, 225, 228 , 229, 234, 242, иммунная 1 2 , 337
248, 257, 288, 290, 307, 337 адаптивная 1 5 , 2 1 , 40, 67, 243
адаптивный 14, 18, 19, 28, 70, 97, 1 54 память иммунологическая 1 9
аномальный 1 3 специфичность 1 8
вторичный 1 9 врожденная 37, 38, 40, 4 1 , 46, 47, 60
индукция 7 1 гуморальная 98
первичный 1 9 лимфа 29
противоопухолевый 242, 246, 249, 252 органы лимфоидные периферические 28
регулирование 66 селезенка 29
трансплантация 1 3, 242, 256, 257, 259 ткани 28, 29
клеточный аномальный 279 узлы лимфатичекие 29
Отторжение трансплантатов 77, 26 1 , 263, 352 комплемента 41 , 56, 1 78, 205, 2 1 8
Паттерн молекулярный 39, 4 1 активация 56, 205, 208, 2 1 1
Пептиды противомикробные 48 путь 56
404 П РЕДМЕТН Ы Й У КА З АТЕЛ Ь

комплекс мембраноатакующий 208 Фагоцитоз 63, 279, 325

функции 56, 208, 2 1 0 Фагоциты 16, 38, 47, 48, 1 54, 165
лизис клеток 5 8 , 208 моноциты 50
опсонизация 56, 208 нейтрофилы 48
Созревание аффинности 1 04, 1 90, 1 92, 200 Фактор
Суперантигены 284 некроза опухолей 20 1
Терапия транскрипции 1 60, 359, 370, 376
адаптивная 250 Феномен Артюса 283, 325
блокадой контрольных точек 227, 254 Хемоаттрактанты 58, 60, 6 1 , 63, 69
заболеваний антитело-опосредованных 28 1 Хемокины 32, 34, 74, 1 64, 372
таргетная 286 Цитокины 25, 46, 58, 60, 1 27, 1 30, 1 54, 1 56, 1 6 1 ,
Толерантность иммунологическая 2 1 , 2 1 9, 220, 1 62, 1 65 , 1 69, 1 85, 1 86, 1 89, 205, 228, 275, 284
223, 23 1 , 232, 233, 240 Цитотоксичность антителозависимая клеточно-
Трансплантат против хозяина 267 опосредованная 54
Трансплантация клеток стволовых гемопоэтиче­ Шок септический 60, 354, 362
ских 266, 369 Экспансия клональная 72, 1 27, 1 42, 1 43
Устойчивость микроорганизмов патогенных 1 67 Эрадикация инфекции 1 2, 1 8 , 25, 35, 53, 1 27, 1 43,
1 49, 1 50, 1 5 2, 1 54, 1 6 1 , 1 62, 1 67, 1 70