Поиск и разработка лекарств

Лекция 1
 • Методы поиска препаратов
• Фазы разработки препаратов
• Альтернативные методы поиска
• Роль биоинформатики в поиске препаратов
• Пример: поиск анти-ковид препаратов

2/4/2022 RY
 Поиск препаратов – процесс дорогостоящий, долгосрочный и
рискованный

Для разработки 1-го препарата в среднем тратятся: $1.8 млрд и 10-15 лет

Лекарственные препараты – низкомолекулярные (обычно 200-600 Da)

малые молекулы, с пероральным, местным или инъекционным
применением. Либо могут быть биологические агенты как антитела, РНК и
клеточная терапия.

2/4/2022 RY
Методы поиска препаратов

• Хемоцентрический/основанный на молекуле

• Основанный на цели

2/4/2022 RY
Методы поиска препаратов

• Хемоцентрический метод основывается на конкретном

соединении, которое дальше подвергается оптимизации.

• Данные соединения получают на основе этноботанических

знаний либо выделяют из природных веществ.

2/4/2022 RY
 Аспирин

Экстракт коры ивы – облегчение боли, лечение воспаления и жара

Бюхнер в 1828 – выделение
Хоффман в 1897 – ацетилсалициловая кислота
С 1899 – Аспирин
Сейчас также – антикоагулянтное средство
2/4/2022 RY
 Эрготамин

Артур Столл в 1918 – выделение эрготамина

Компания Sandoz в 1921 – начало продаж эрготамина (Gynergen®) для лечения мигрени
Альберт Хоффман в 1938 – внедрил диэтиламид никотиновой кислоты (Coramine®) в структуру
эрготамина. Результат – диэтиламид лизергиновой кислоты, известный как ЛСД
2/4/2022 RY
Методы поиска препаратов

• Основанный на цели метод – изучение взаимосвязи целей с

молекулами препаратов

Дизайн препарата – дизайн молекул, комплементарных по форме

и заряду к молекулярной цели, с которой они взаимодействуют и
связываются (в основном ингибируют).

2/4/2022 RY
Цели
• Основные классы целей, вместе которые составляют примерно
44% всех целей препаратов человека: рецепторы (GPCRs), киназы,
ионные каналы, ядерные рецепторы.

2/4/2022 RY
Идентификация цели
• Хорошая цель должна быть эффективной, соответствовать клиническим и
коммерческим требованиям и иметь способность связываться с
препаратом/"druggable".

Druggability – высокая аффинность цели при связывании с

малыми молекулами препаратов

‘Druggable genome’ (2002) – идентификация генов в геноме

человека, белки которых имеют способность связывания малых
молекул

Менее чем 10% всего протеома человека обладают таким

свойством
2/4/2022 RY
 Методы идентификации цели:

•Биоинформатика/Data mining
— identifying, selecting and prioritizing potential disease targets

•Генетическая ассоциация
— genetic polymorphism and connection with the disease

•Профиль экспрессии
— changes in mRNA/protein levels

•Сигнальные пути и фенотипический анализ

— In vitro cell-based mechanistic studies

•Функциональный скрининг
— knockdown, knockout or using target specific tools
2/4/2022 RY
Валидация цели
• Необходимо доказать, что цель напрямую участвует в процессе
заболевания, и что воздействие на цель будет иметь терапевтический
эффект.

Основные подходы:

•Генетическая манипуляция с генами целей (in vitro)

— knocking down the gene (shRNA, siRNA, miRNA), knocking out the gene (CRISPR, ZFNs),
knocking in the gene (viral transfection of mutant genes)

•Антитела
— interacting to the target with high affinity and blocking further interactions

2/4/2022 RY
Фазы разработки лекарств

2/4/2022 RY
 1. Поиск начальных малых молекул – a hit

Метод скрининга high throughput screening

(HTS): тестирование тысяч-миллионов
различных химических соединений либо
напрямую с помощью цели
биохимическим способом (target-based
screening), либо в клеточной системе
(phenotypic screening).

2/4/2022 RY
 2. Hit to lead – оптимизация выбранной
молекулы

- Химическая структура меняется для

оптимизации активности, селективности и
физических свойств
- Тестируется для определения
фармакокинетического профиля и
влияния на животных => безопасность и
эффективность
- Тестирование на животных/клеточных /ex
vivo моделях болезни

2/4/2022 RY
 3. Lead optimization (LO) –
для подбора оптимального баланса
свойств, в том числе физических
характеристик, биологической
активности и фармакокинетического
профиля и безопасности.

На данном этапе молекулярная

структура препарата не меняется,
препарат считается найденным.

2/4/2022 RY
2/4/2022 RY
Альтернативные подходы поиска препаратов
“The most fruitful basis for the discovery of a new drug is to
start with an old drug” (Nobel laureate Sir James Black)

• Repositioning/Репозиционирование
• Reformulation/Реформулировка
• Fast follower

2/4/2022 RY
2/4/2022 RY
 JAK inhibitors
Метод fast follower: препарат
модифицируется для улучшения
терапевтического профиля,
селективности и безопасности.

Обычно начинается с фазы LO.

2/4/2022 RY
Реформулировка – комбинирование двух эффективных препаратов в одну
формулировку для улучшения эффективности/изменение метода
применения.

Пример: вальсартан является утвержденной терапией для регуляции

кровяного давления. Преклинические испытания показали эффект 1% геля
вальсартана в заживлении ран, в данной форме препарат может быть
использован как новое средство лечения хронических ран у диабетиков.

2/4/2022 RY
Репозиционирование – использование утвержденного препарата для новой
цели

Пример: талидомид, используемый как седативное, был одобрен для лечения

кожного заболевания/erythema nodosum leprosum у пациентов с проказой.

2/4/2022 RY
2/4/2022 RY
2/4/2022 RY
Биоинформатические подходы в поиске препаратов
• Основанный на болезни:
- рак
- генетические болезни
- инфекционные болезни
• Основанный на препаратах:
- Репозиционирование препаратов и поиск в доступных ресурсах
- Проверка способности цели связываться с
препаратом/druggabillity:
- Основанная на лиганде
- Основанная на структуре
2/4/2022 RY
2/4/2022 RY
Поиск аnti-SARS-
CoV-2 препаратов

Примерно 20 белков могут быть “druggable”

целями:

Spike
ACE2
TMPRSS2 (host surface serine protease) Nsp13
(viral helicase)
RdRp
Mpro (viral main protease)
AAK1 (AP2-associated kinase 1)
GAK (cyclin G-associated kinase)
BIKE (kinase)
2/4/2022 RY
 Основной фокус – виртуальный (in silico)
скрининг
LBVS и SBVS

В основном скрининг баз данных утвержденных

лекарств

2/4/2022 RY
2/4/2022 RY
 Пример: поиск ингибиторов Mpro

Docking-based virtual screening

Glide SP, AutoDock Vina, AutoDock 4.2
~ 2000 approved drugs

Consensus docking score, intermolecular contacts, conformation, stability in molecular

dynamics simulations, and potential for synthetic modification

Evaluation for Mpro inhibition

17 compounds

Drugs with significant inhibitory effects

5 compounds: manidipine, boceprevir, lercanidipine, efonidipine, and bedaquiline

2/4/2022 RY Ghahremanpour MM, et al 2020