1

Что такое Гемолитико-уремический синдром -

Термин гемолитико-уремический синдром впервые использован Gasser в 1955 г., поэтому в

литературе также встречается термин болезнь Гассера. Гемолитико-уремический синдром определяется
триадой симптомов: микроангиопатическая гемолитическая анемия, почечная недостаточность и
тромбоцитопения.
В настоящее время гемолитико-уремический синдром является одной из частых причин острой
почечной недостаточности у детей раннего возраста, своевременность постановки диагноза и лечения
определяет исход заболевания.
Эпидемиология. Гемолитико-уремический синдром встречается во всем мире. Ежегодная частота у
детей до 5-летнего возраста составляет 2-3, до 18-летнего – 0,97 случаев на 100 000 детского населения.
Заболеваемость гемолитико-уремическим синдромом имеет тенденцию к сезонному колебанию с
максимумом в теплое время года (июнь–сентябрь). Гемолитико-уремический синдром характерен для
грудного и раннего возраста (от 6 мес. до 4 лет). Возрастная зависимость не прослеживается при форме Д?
ГУС. Что провоцирует Гемолитико-уремический синдром:
Гемолитико-уремический синдром встречается у детей и взрослых. В грудном и раннем возрасте он
имеет клинико-патогенетические особенности, что позволяет говорить о его нозологической
самостоятельности именно как о болезни. У взрослых он наблюдается редко и рассматривается как синдром.
Установлена связь гемолитико-уремического синдрома с применением оральных контрацептивов, кокаина,
некоторых лекарств (циклоспорин А, митомицин С, хинин), с беременностью, опухолями, трансплантацией
костного мозга, системной красной волчанкой (антифосфолипидный синдром), СПИДом.
В детском возрасте самыми частыми причинами гемолитико-уремического синдрома являются диарея
(90 %) и инфекция верхних дыхательных путей (10 %). Этиологический фактор должен обладать способностью
повреждать эндотелиальные клетки. Такими свойствами наделены шига-подобный токсин или веротоксин,
продуцируемый Escherichia coli O157:H7, Shigella dysenteriae type І, Aeromonas hydrophilia, а также
нейраминидаза Streptococcus pneumoniae. Кроме этого, развитие гемолитико-уремического синдрома
вызывают не образующие веротоксин бактерии – Salmonella, Campylobacter, Yersinia, Clostridium difficile,
вирусы ветряной оспы, ECHO, Коксаки А и B. Некоторые исследователи предполагают, что гемолитико-
уремический синдром также связан с иммунными комплексами. Описаны семейные случаи гемолитико-
уремического синдрома, как доминантный, так и рецессивный тип аутосомного наследования. У этих больных
выявлено снижение продукции эндотелиальными клетками простациклина (эндогенного ингибитора
агрегации тромбоцитов).
У детей в 70-85 % случаев причиной гемолитико-уремического синдрома является E. coli O157:H7-
инфекция, приводящая к развитию диареи. Патогенная для человека E.coli О157:Н7 находится в кишечнике
здоровых кошек и крупного рогатого скота, передача которой происходит при контакте с животными,
употреблении пищи (говяжьего фарша и других мясных изделий), не прошедшей достаточной термической
обработки. Бактерии могут быть в непастеризованных молочных продуктах и фруктовых соках,
нехлорированной воде. Следует отметить, что пища, загрязненная E.coli, не имеет неприятного запаха и вкуса.
Инфицирование ребенка может произойти при посещении зоопарка и контакте с больным диареей.
Приблизительно 10-15% детей, инфицированных E. coli O157:H7, заболевают гемолитико-уремическим
синдромом, риск развития которого увеличивается в случае лечения диареи антиперистальтическими
препаратами, амоксициллином или его сочетанием с гентамицином, триметоприм-сульфаметаксазолом.
Течение и прогноз гемолитико-уремического синдрома связаны с этиологическим фактором. Выделяют 2
формы гемолитико-уремического синдрома: типичный гемолитико-уремический синдром – диарея плюс
гемолитико-уремический синдром (Д+ГУС), атипичный гемолитико-уремический синдром – диарея минус
гемолитико-уремический синдром (Д?ГУС). Последняя форма отмечается в 10 % случаев.
Причины гемолитико-уремического синдрома
А. Инфекционные:
- веротоксин-продуцирующая E. coli
- Schigella dysenteriae
- Микроорганизмы, секретирующие нейраминидазу (Str. pneumoniae и др.)
- ВИЧ-инфекция
- другие
Б. Неинфекционные:
- идиопатический гемолитико-уремический синдром
 2

- наследственный гемолитико-уремический синдром: аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный

- лекарственный гемолитико-уремический синдром: циклоспорин А, митомицин С, блеомицин,
дуанорубицин, цитозин-арабинозид, циклофосфамид, карбоплатина, доксорубицин, хлорозотоцин, оральные
контрацептивы и др.
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с беременностью
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с трансплантацией органов
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с системной красной волчанкой
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с опухолями
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный со склеродермией
- Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный со злокачественной гипертонией
- Гемолитико-уремический синдром, наслаивающийся на гломерулонефрит
При гемолитико-уремическом синдроме, обусловленном Streptococcus pneumoniae, нейраминидаза,
секретируемая возбудителем, удаляет остатки сиаловых кислот с поверхности эритроцитов, тромбоцитов и
клеток эндотелия клубочков, обнажая Т-криптантиген Thomsen-Friedenreich. Наличие в циркулирующей крови
IgM-антител к этому антигену приводит к агглютинации, которая, в свою очередь, ведет к гемолизу,
тромбоцитопении, внутрисосудистому тромбообразованию и дальнейшему усилению сосудистых
повреждений. Продукция антител к Т-криптантигену может быть индуцирована предшествующей
сенсибилизацией или же антитела могут попадать к больному с донорской плазмой.
Гемолитико-уремический синдром -(D-) – не связанный с диареей (спорадический или атипичный)
гемолитико-уремический синдром более часто наблюдается у детей старшего возраста и взрослых.
Заболевание, предшествующее его развитию, не сопровождается диарейным продромом, и, как правило,
проявляется в виде инфекции респираторного тракта более чем у 40% больных. Эта разновидность
гемолитико-уремического синдрома не имеет связи с сезонным фактором, клинически часто сочетается с
тяжелой артериальной гипертензией, кардиомиопатией и судорогами, характеризуется рецидивирующим
течением, и в большинстве случаев конечным результатом заболевания являются резидуальные нарушения
функции почек с исходом в терминальную хроническую почечную недостаточность.
У взрослых пациентов предрасполагающими к развитию гемолитико-уремического синдрома
состояниями следует считать беременность, системные заболевания, семейный анамнез, злокачественную
гипертензию, ВИЧ-инфекцию, злокачественные новообразования и терапию противоопухолевыми
препаратами. Эти состояния являются причиной более 50% всех случаев гемолитико-уремического синдрома
у взрослых.
Разновидность гемолитико-уремического синдрома, сочетающаяся с беременностью, обычно
рассматривается, как осложнение беременности (преэклампсия, эклампсия, инфицированный выкидыш) и во
многих случаях излечивается полностью после родоразрешения. Послеродовый гемолитико-уремический
синдром, обусловленный осложнениями в родах и послеродовом периоде (отслойка плаценты, эмболия
околоплодными водами, послеродовый сепсис) часто ассоциируется с тяжелым поражением почек (вплоть
до развития кортикального некроза), выраженной артериальной гипертензией и имеет плохой прогноз.
Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией, считается одной из наиболее
частых форм микроангиопатии у взрослых. Его исход напрямую зависит от течения основного заболевания и
при развернутой картине СПИД имеет плохой прогноз. Неблагоприятным течением характеризуется также
гемолитико-уремический синдром, наблюдающийся при опухолях и лечении противоопухолевыми
препаратами.
Имеются указания на то, что гемолитико-уремический синдром может рецидивировать после
трансплантации почки (в 13% случаев), причем при родственном донорстве риск рецидивов может возрастать
до 30%, но после лечения циклоспорином А риск таких рецидивов после трансплантации снижается.
Очень редкие формы гемолитико-уремического синдрома -(D-) – аутосомно-рецессивная и аутосомно-
доминантная. Причины наследственных форм гемолитико-уремического синдрома неизвестны.
Предполагается, что он может быть обусловлен врожденным дефектом системы комплемента, врожденной
коллагеновой гломерулопатией (тип III), дефектом антитромбина III, нарушением обмена простациклина и
врожденной аномалией метаболизма витамина В12 с метилмалоновой ацидурией и гомоцистинурией.
Недавно у ряда больных с наследственным гемолитико-уремическим синдромом был идентифицирован ген I-
й хромосомы, обозначенный, как фактор Н.
Диагноз наследственного гемолитико-уремического синдрома не может быть поставлен при первом
случае заболевания в семье. При диагностике этой формы гемолитико-уремического синдрома учитывается
наличие болевших им членов семьи, атипичный продром без диареи или его отсутствие, прогрессивно
 3

рецидивирующее течение, преобладание артериолярных изменений в почках и/или рецидивы после

трансплантации почек.
Таким образом, гемолитико-уремический синдром -(D-) представляет собой разнородную подгруппу,
отличающуюся от типичного гемолитико-уремического синдрома по эпидемиологическим, клиническим,
гистопатологическим характеристикам и прогнозу, сопряженному с высокой летальностью.
Патогенез (что происходит?) во время Гемолитико-уремического синдрома:
После употребления зараженной E. coli пищи или воды возбудитель связывается со специфическими
рецепторами толстой кишки, размножается и вызывает гибель клеток, что обычно сопровождается диареей, а
в случае инфицирования штаммами, продуцирующими веротоксин возникает повреждение сосудов
слизистой оболочки кишки с развитием геморрагического колита. Высвобождающийся в кишечнике
веротоксин поступает в печень, где подвергается метаболизму. Проникновение его в системный кровоток
возможно по порто-кавальным анастомозам, через которые в норме сбрасывается до 6% оттекающей от
кишечника крови. Поступление веротоксина в системную циркуляцию приводит к микроциркуляторным
нарушениям в органах-мишенях, формируя клиническую картину гемолитико-уремического синдрома или,
реже, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Первым органом-мишенью на пути проникшего
в кровоток веротоксина являются легкие, в которых возникают зоны лейкоцитарной инфильтрации и
дозозависимой секвестрации активированных гранулоцитов в сосудах микроциркуляторного русла. С
увеличением степени эндотоксемии распространение повреждающего действия гранулоцитов на легкие
приводит к формированию респираторного дистресс-синдрома. Повреждению других органов, в частности,
почек, также предшествует секвестрация активированных гранулоцитов в микроциркуляторной системе и
интерстиции органа. Предполагается, что вовлечение различных органов в патологический процесс при
гемолитико-уремическом синдроме может отображать различное, возможно, зависящее от возраста,
распределение рецепторов к веротоксину у детей и взрослых.
В последние годы выяснено, что около 90% детей с гемолитико-уремическим синдромом -(D+) имеют
признаки инфицирования веротоксин-продуцирующей E. coli (VTEC). Примерно у 70% этих больных был
выделен серотип 0157:Н7. Этот возбудитель выделяет два вида веротоксинов: ВТ-1 и ВТ-2, которые называют
также шига-подобными вследствие их сходства с токсином Schigella dysenteriae. Веротоксины представляют
семейство структурно сходных, состоящих из 2 субъединиц эндотоксинов. Субъединица А ответственна за
цитотоксические эффекты, тогда как субъединица В имеет высокую степень сродства к мембраносвязанным
гликосфинголипидам: глоботриозилкерамиду (Gb3) и глоботетраозилкерамиду (Gb4), а также к
галабиозилкерамиду (Ga2) и пентозилкерамиду (Р1). После связывания и проникновения ВТ в клетку
субъединица А отделяется и переносится из аппарата Гольджи в эндоплазматический ретикулум, где
расщепляется на субъединицы А1 и А2. Токсический эффект веротоксина обусловлен его субъединицей А1,
которая подавляет биосинтез белка путем инактивации рибосомальных субъединиц. Связывание
веротоксина, проникновение его в клетку, активация и ингибиция белкового синтеза клетки-хозяина
происходит в течение примерно 2 часов.
Установлено, что продукт жизнедеятельности бактерий – липополисахарид (ЛПС), является
дозозависимым синергистом с веротоксином, определяя степень его цитотоксичности. Синергизм
веротоксина и ЛПС инициирует воспалительную реакцию в органе-мишени, способствуя локальной
продукции медиаторов воспаления: фактора некроза опухоли (TNF-α) и интерлейкинов (IL).
Повреждение эндотелия является центральным патогенетическим механизмом гемолитико-
уремического синдрома и сопровождается активацией тромбоцитов с их последующей адгезией в зоне
повреждения, где может возникнуть опасность для субэндотелиальных структур. Фактором, определяющим
подверженность эндотелиальных клеток воздействию веротоксина, является наличие на их поверхности
рецепторов, обладающих высокой степенью сродства к токсину. Клетки не чувствительны к его токсическому
воздействию до тех пор, пока ограничена экспрессия ими Gb3-рецептора для веротоксина. Активно
делящиеся клетки эндотелия более чувствительны, чем неделящиеся, поскольку экспрессия Gb3-рецептора
происходит на ранней S-фазе клеточного цикла. Vero-клетки, имеющие Gb3-рецепторы, на протяжении
клеточного цикла могут изменять свою восприимчивость к веротоксину в 10 раз. Количество Gb3-рецепторов
у животных, вероятно, ограничено, поскольку адекватной модели гемолитико-уремического синдрома у них
не получено. При сравнении клеток эндотелия человека из разных тканей установлено, что эндотелиальные
клетки почек чувствительны к веротоксину в 1000 раз больше, чем клетки эндотелия пупочной вены. Более
того, экспрессия Gb3 у них была в 50 раз выше, хотя дальнейшей индукции при воздействии ЛПС, TNF-α или IL-
1не наблюдалось.
 4

Веротоксин связывается в почках пропорционально количеству имеющегося глоботриозилкерамида

(Gb3). ВТ-1 связывается с эндотелием почечных клубочков у детей, но не у взрослых, причем эта связь может
быть ликвидирована предварительным назначением α-галактозидазы. Кроме того, независимой целью
гемолитико-уремического синдрома -(D+) могут быть мезангиальные клетки, также выделяющие большое
количество Gb3. Эти клетки способны к фагоцитозу, в результате которого веротоксин в избытке
накапливается в мезангии с последующим его повреждением – мезангиолизисом, проявляющимся
дистрофией и некрозом клеток со своеобразным “разжижением” мезангиального матрикса.
Цитокины оказывают многочисленные воздействия на эндотелий, однако главным их эффектом
является стимулирование тромбообразования и адгезии нейтрофилов на стенках сосудов с последующим
высвобождением из них активных форм кислорода. Установлено, что веротоксин и другие бактериальные
токсины могут синергично индуцировать продукцию TNF-α в почках. Это в какой-то степени объясняет почти
постоянное вовлечение почек в патологический процесс при гемолитико-уремическом синдроме,
обусловленном VTEC.
ВТ-1 стимулирует синтез IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α моноцитами по принципу временной и
концентрационной зависимости. Моноциты выделяют рецепторы к веротоксина, и этот их эффект после
предварительной экспрессии ЛПС может возрастать в 30 раз.
Активированные полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ) служат причиной эндотелиального
повреждения вследствие высвобождения токсичных форм кислорода и лизосомальных ферментов,
например, эластазы. Тяжесть гемолитико-уремического синдрома, обусловленного Schigella dysenteriae или
VTEC, зависит от количества ПЯЛ в периферической крови. Соответственно, при высоком числе ПЯЛ
возрастают сывороточные концентрации эластазы и α1-антитрипсина. Дополнительным фактором
эндотелиального повреждения при гемолитико-уремическом синдроме служит перекисное окисление
липидов клеточных мембран, приводящее к повреждению не только эндотелия, но и эритроцитов.
Немаловажное значение при гемолитико-уремическом синдроме, вероятно, имеет снижение уровня
витамина Е, тем более, что дефицит его у новорожденных описан как гемолитико-уремический-подобный
синдром.
Эндотелиальное повреждение может развиваться под влиянием латентных (скрытых) эндотелиальных
антигенов. Гемолитико-уремический синдром может развиваться при пневмококковом сепсисе вследствие
повреждения эндотелия нейраминидазой, которая, как указывалось выше, “срывает” с клеточных мембран
сиаловую кислоту, обнажая антиген Thomsen-Friedenreich (Т-антиген) в клубочках почек, эритроцитах,
тромбоцитах. Затем, в присутствии IgM-антител к этому антигену, которые содержатся в плазме большинства
людей, происходит агглютинация тромбоцитов и эритроцитов.
В этот процесс вовлекается множество факторов, среди которых наиболее изученными являются
необычно большие мультимеры фактора Виллебранда (ФВ). Они откладываются в α-гранулах тромбоцитов и
в эндотелиальных клетках, преимущественно в тельцах Wiebel-Palade. Эти гигантские полимеры ФВ
образуются путем соединения его мономеров через дисульфидные связи и более эффективно, чем
маленькие плазменные формы, связываются с гликопротеиновыми рецепторами GPIb-IX и GPIIb-IIIa
тромбоцитов в циркулирующей крови.
В поврежденных микрососудах, в частности, в почках, возрастание shear stress («срезывающего
усилия», возникающего в результате движения слоев крови с разными скоростями: с более высокой
скоростью – в пристеночном слое и с меньшей – ближе к центру сосуда) может быть ответственно за
протеолиз фактора Виллебранда. Аномальная фрагментация ФВ в остром периоде гемолитико-уремического
синдрома или ТТП вследствие возрастания “срезывающего усилия” может поддерживать активацию
тромбоцитов и тромбообразование в микрососудах. Предполагается, что повреждение эндотелия может
быть следствием чрезмерного высвобождения необычно больших мультимеров ФВ, превышающего
способность крови к их переработке.
Кроме того, увеличение shear stress приводит к раздражению эндотелиальных механорецепторов,
стимулируя тем самым увеличение продукции эндотелием оксида азота (NO), который, в свою очередь,
индуцирует секрецию IL-1 и TNF-α из лейкоцитов с их последующей активацией. NO может также
взаимодействовать с кислородным радикалом, выделяющимся из активированных нейтрофилов, с
образованием других высокотоксичных радикалов, что обусловливает поддержание воспалительной реакции
и последующие морфологические повреждения.
Продуцируемые эндотелием радикал оксид азота (NO) и пептид эндотелин (ЭТ-1) являются
основными паракринными и аутокринными медиаторами, регулирующими локальный кровоток, а NO
способен также модулировать адгезию тромбоцитов, их аггрегацию и дегрануляцию.
 5

Веротоксин влияет на продукцию эндотелиальных медиаторов (ЭТ-1 и NO) и их ключевые

регуляторные энзимы: эндотелин-конвертирующий фермент (ЕСЕ) и эндотелиальную конституциональную
NO-синтетазу (есNOS). Выявлена также способность ВТ-1 и ВТ-2 стойко повышать уровень препро-ЭТ-1-
матричной РНК в сосудистом эндотелии, причем это повышение индуцировалось концентрациями
веротоксина, имеющими минимальное влияние на биосинтез белка и, следовательно, не проявляющими
рибосомальной блокады. Установлено, что веротоксин индуцирует экспрессию препро-ЭТ-1 в отсутствие
эндогенных цитокинов, т.е. активизация эндотелиальных клеток веротоксином может осуществляться
напрямую. Возрастание уровня препро-ЭТ-1 прямо или косвенно способствует развитию васкулопатии,
ассоциированной с веротоксином. Патофизиологические особенности геморрагического колита и
гемолитико-уремического синдрома, такие, как тяжелая артериальная гипертензия, фокальная ишемия
коркового слоя почек, слизистой оболочки кишечника и ЦНС, соотносятся с продукцией этого мощного
вазоконстриктора, опосредованной веротоксином. Сосуды почек проявляют исключительную
чувствительность к ЭТ-1. Он способен мощно активировать каскад реакций в клубочковых мезангиальных
клетках, а также индуцировать собственный синтез в этих клетках.
В целом ЭТ-1 оказывается причастным к различным аспектам ОПН. Например, в исследованиях с
использованием ЭТА- и ЭТВ-антагонистов рецепторов показана важная роль ЭТ-1 в ишемическом/
реперфузионном повреждении почек и в проявлении острой цефалоспориновой нефротоксичности.
Вызванная эндотелином вазоконстрикция может обусловить снижение мозгового кровотока,
способствуя повреждению нейронов и нейротоксикозу. В кишечнике ЭТ-1 может индуцировать ишемию и
повреждение слизистой оболочки, нарушить ионный транспорт и вызвать спазм гладкой мускулатуры,
особенно в стенке толстого кишечника. При определенных условиях ЭТ-1 может оказывать также
протромботическое влияние.
Много дискуссий ведется о роли дефицита простациклина (PgI2) в развитии гемолитико-уремического
синдрома. Установлено, что у некоторых больных с гемолитико-уремическим синдромом и тромботической
тромбоцитопенической пурпурой (ТТП, болезнь Мошковиц) сосудистая ткань продуцирует чрезвычайно
малое количество PgI2. Более того, плазма больных неспособна стимулировать нормальный синтез
простациклина эндотелиальными клетками. Однако при гемолитико-уремическом синдроме -(D+) не было
выявлено снижения уровня простациклин-стимули-рующего фактора.
У пациентов с гемолитико-уремическом синдроме -(D-) было установлено повышение митогенной
активности плазмы и сыворотки в отношении фибробластов, но при гемолитико-уремическом синдроме -(D+)
это повышение отсутствует в связи с наличием ингибитора роста клеток. Сыворотка больных ТТП в острой
фазе содержит повышенную концентрацию биологически активного трансформирующего фактора роста (TGF-
β1) и обладает ингибирующим действием на культуры незрелых гемопоэтических клеток-предшественников,
причем некоторая ингибирующая активность сохраняется даже при ремиссии заболевания.
Тромбоцитопения при гемолитико-уремическом синдроме является результатом активации и
потребления тромбоцитов в зоне эндотелиального повреждения, причем в некоторых случаях
“повреждение” может быть не более чем потерей нормального отрицательного заряда поверхности
эндотелиальной клетки вследствие воздействия бактериальной или вирусной нейраминидазы. Тромбоциты
способствуют поддержанию нормальной циркуляции крови, обеспечивая целостность и контроль гемостаза
после повреждения стенки сосуда. Активированные тромбоциты могут дезаггрегировать и циркулировать в
крови в дегранулированном (“истощенном”) состоянии. В то же время сообщается, что при ТТП
активированные тромбоциты не обнаружены. Тромбоцитарные изменения рассматриваются как вторичные
по отношению к эндотелиальному повреждению.
Плазменные факторы, активирующие тромбоциты, недостаточно изучены. При ТТП они вызывают
аггрегацию как тромбоцитов больного, так и нормальных тромбоцитов. Обнаруживаемый только во время
рецидива болезни белок с молекулярным весом 37 kDa способен связываться с гликопротеином IV на
мембране тромбоцитов. Эта агрегация угнетается белком с молекулярным весом 150 kDa, содержащимся в
нормальной плазме. Подобный фактор, вызывающий агрегацию тромбоцитов, описан у детей с
эпидемическим ГУС (ГУС-(D+). Вероятно, фактор агрегации тромбоцитов, обнаруженный при ТТП, имеет
отношение к анормальным мультимерам фактора Виллебранда.
Характерной особенностью гемолитико-уремического синдрома являются депозиты фибрина в
клубочках почек, которые частично удаляются при помощи внутреннего механизма с вовлечением тканевого
активатора плазминогена. Недостаточность этого механизма приводит к персистирующему отложению
фибрина в капиллярах клубочков и клубочковому некрозу. У детей с гемолитико-уремическим синдромом
был выявлен плазменный ингибитор гломерулярного фибринолиза, уровень которого в плазме коррелирует с
 6

исходом заболевания. Этот ингибитор в настоящее время известен, как ингибитор активации плазминогена-1
(PAI-1). Он обладает кислотоустойчивостью, не теряет своей активности при денатурации и оказывает мощное
угнетающее действие на тканевой активатор плазминогена. Нейтрализация этого ингибитора наступает под
влиянием специфичных анти-PAI-1 антител. При остром гемолитико-уремическом синдроме эффективность
активатора плазминогена низка, что обусловлено более высокой концентрацией PAI-1 в плазме по сравнению
с ОПН другой этиологии. Нормализация уровня PAI-1 в плазме (например, при помощи перитонеального
диализа) коррелирует с улучшением функции почек. В то же время van-Geet и соавторы, исследуя систему
коагуляции и фибринолиз у детей с гемолитико-уремическим синдромом, установили, что уровень PAI-1 не
имел особых отличий у больных с различными причинами ОПН, а уровни тканевого активатора плазминогена
и активатора плазминогена урокиназного типа были при гемолитико-уремическом синдроме значительно
выше, чем при других причинах ОПН; при этом гемодиализ вызывал повышение уровня тканевого активатора
плазминогена и уменьшение уровня PAI-1. По мнению авторов, у детей с гемолитико-уремическим
синдромом -(D+) имеет место ограничение внутрисосудистой коагуляции, и нет доказательств,
подтверждающих ухудшение фибринолиза. Эти противоречия, на наш взгляд, отражают всю сложность
нарушений в системе гемостаза, проявляющихся фазностью процессов коагуляции и фибринолиза.
Развитие микроангиопатической гемолитической анемии при гемолитико-уремическом синдроме
объясняется механическим повреждением эритроцитов нитями фибрина при прохождении клеток крови
через частично закупоренные микрососуды. Сопутствующее оксидантное повреждение мембран эритроцитов
вследствие активации перекисного окисления липидов ухудшает их деформируемость и понижает
устойчивость к механическому повреждению, способствуя тем самым усилению гемолиза.
Симптомы Гемолитико-уремического синдрома:
Продромальный период гемолитико-уремического синдрома длится 2-14 (в среднем 6) дней и
характеризуется эпизодом диареи с примесью крови. Начало гемолитико-уремического синдрома
сопровождается ухудшением общего состояния ребенка, нарастанием вялости и бледности кожных покровов,
у части больных приобретающих иктеричный оттенок. Лихорадка присутствует у 5-20% пациентов. Отмечается
снижение диуреза, появление пастозности век, голеней и азотемии. У 50-70% детей с Д+ГУС развивается
олигоанурическая ОПН. Наблюдается стойкая артериальная гипертензия.
При тяжелом течении гемолитико-уремического синдрома наблюдаются экстраренальные поражения.
Возможно вовлечение в процесс ЦНС (судороги, кома, корковая слепота), сердца (ишемия с развитием
недостаточности, аритмии), легких (кровоизлияния, отек), любого отдела ЖКТ (эзофагит, энтероколит, некроз,
перфорация, инвагинация кишечника, гепатит, панкреатит). У единичных больных встречается кровоизлияние
в сетчатку глаза или стекловидное тело.
Анемия характеризуется внезапным началом, быстрым снижением гемоглобина до 60-80 г/л, иногда
до критических цифр (30-40 г/л), с ретикулоцитозом, анизоцитозом. Кроме этого, отмечается лейкоцитоз.
Тромбоцитопения умеренная, иногда бывает кратковременной или рецидивирующей, может
привести к появлению петехий (у 15-18% пациентов), но обычно протекает без кровотечений.
Течение. Продолжительность гемолитико-уремического синдрома различна и зависит от его тяжести.
При среднетяжелом течении диурез не меняется, снижение функции почек умеренное. Тяжелое течение
гемолитико-уремического синдрома приводит к анурии, требующей диализа, и развитию экстраренальных
поражений. Наличие лихорадки и лейкоцитоза – критерий риска развития тяжелого гемолитико-
уремического синдрома.
Обычная длительность гемолитико-уремического синдрома 1-2 недели, затем наступает стабилизация
и постепенное восстановление. Вначале наблюдается повышение уровня тромбоцитов, затем улучшение
выделения мочи и в последнюю очередь разрешение анемии. Гемоглобин чаще нормализуется спустя 1
месяц после улучшения состояния.
Диагностика Гемолитико-уремического синдрома:
Диагностике гемолитико-уремического синдрома помогает микроскопическая картина крови,
позволяющая выявить фрагментированные эритроциты. Степень анемии и тромбоцитопении не коррелирует
с тяжестью почечной дисфункции. В периферической крови могут быть гигантские тромбоциты.
Плазма содержит свободный гемоглобин, который можно выявить макроскопически. Прямая и
непрямая реакция Кумбса имеет отрицательный результат. В костном мозге наблюдаются эритроидная
гиперплазия, увеличение количества мегакариоцитов.
Отмечаются умеренная и транзиторная непрямая гипербилирубинемия, значительное повышение
мочевины и креатинина крови. Трансаминазы крови могут быть несколько повышены. Уровень комплемента
крови (C3 и C4) снижен. Гаптоглобин значительно снижен.
 7

Электролитные нарушения (гипонатриемия, гиперкалиемия), ацидоз выявляются в

олигоанурической стадии ОПН.
Коагулопатия по лабораторным данным отсутствует. Это свидетельствует о том, что при развернутой
клинической картине гемолитико-уремического синдрома активное отложение фибрина уже закончилось.
Протромбиновое время, частичное активированное тромбопластиновое время и фибриноген крови – в
пределах нормы. Может отмечаться снижение уровня антитромбина-ІІІ, умеренный фибринолиз с
небольшим повышением продуктов деградации фибрина.
В анализе мочи обнаруживается протеинурия от незначительной до выраженной, эритроцитурия
вплоть до макрогематурии, гемоглобинурия, гемосидеринурия. При ультразвуковом исследовании почки
увеличены, повышенная эхогенность паренхимы. Существенные изменения наблюдаются при ультразвуковой
доплерографии почечных сосудов.
В обследовании детей необходимо предусмотреть бактериологическое исследование кала, с
обязательным посевом на ?E. coli? O157:H7.
Лечение Гемолитико-уремического синдрома:
В настоящее время осуществляется поддерживающее лечение, направленное на сохранение
гематокрита в приемлемых пределах, нормализацию содержания электролитов в сыворотке и поддержание
водного баланса, а также на борьбу с артериальной гипертензией и судорогами. Показана высококалорийная
диета с ограничением соли. При отечном синдроме применяют мочегонные средства (фуросемид), при
тахикардии – бета-адреноблокаторы. При тяжелой гипертензии предпочтительна непрерывная инфузия
нитропруссида натрия с постоянным АД-мониторингом. При сохранении гипертензии в дальнейшем показан
оральный прием гипотензивных средств.
Осуществляется ежедневный контроль за гематокритом. Если гематокрит менее 20 %, гемоглобин
менее 60 г/л, переливают эритроцитную массу. Переливание тромбоцитарной массы может ухудшить
состояние пациента, вызывая дальнейшее повреждение почек, поэтому к нему прибегают лишь в случае
значительных кровотечений или хирургического вмешательства.
Около 50% пациентов с типичным гемолитико-уремическим синдромом нуждаются в диализе
(перитонеальный или гемодиализ), причем в раннем его начале. Показания к назначению: олигурия,
резистентная к мочегонным средствам, выраженные гипергидратация, гиперкалиемия, гипонатриемия,
ацидоз. Некоторые авторы предлагают проведение плазмафереза с трансфузией свежезамороженной
плазмы при Д–ГУС, а также в случае длительной анурии (более 2 недель) или тяжелых осложнений со
стороны ЦНС при Д+ ГУС.
Лечение антибиотиками Д+ГУС остается спорным. Их применение может увеличить риск развития
гемолитико-уремического синдрома у детей с? диареей, поскольку в этой ситуации увеличивается продукция
веротоксина.
Согласно мнению редакционного совета JAMA, на сегодняшний день нет весомых доказательств
пользы применения антибактериальных препаратов для профилактики или лечения гемолитико-
уремического синдрома. Многие практикующие врачи, вероятно, не согласятся с этим заключением и будут
придерживаться тактики терапии гемолитико-уремического синдрома, основанной на их клиническом опыте.
Число проспективных контролируемых исследований эффективности антикоагулянтной терапии
невелико. У большинства детей выздоровление наступает без ее применения. Данный вид терапии сопряжен
со значительным риском геморрагических осложнений. Некоторые авторы указывают, что антикоагулянтная
терапия не дает немедленного антитромботического эффекта, но способна в тяжелых случаях оказывать
продолжительное благоприятное влияние на гипертензию и протеинурию.
Кортикостероиды, антитромбоцитарные (дипиридамол) и антиоксидантные средства также имеют
сомнительную эффективность. Использование внутривенного иммуноглобулина (2 г/кг массы внутривенно 2-5
дней) в одном исследовании при тяжелом гемолитико-уремическим синдромом с поражением ЦНС показало
более быстрое выздоровление пациентов.
В настоящее время ведется поиск средств, способных связать веротоксин в кишечнике и
предотвратить гемолитико-уремический синдром. Один из них– SYSNSORB Pk прошел испытания, но еще не
доступен для клинического применения.
Исходы и прогноз.
Исходом острой стадии гемолитико-уремического синдрома при благоприятном течении является
полиурическая стадия ОПН, которая продолжается 1-1,5 месяца. Летальность при адекватной помощи
составляет 5-15%, в слаборазвитых странах – до 70 %, при наследственном гемолитико-уремическом
 8

синдроме – 70-90 %. при рецидивах гемолитико-уремического синдрома – 30 %. Причина летальных

исходов – поражение ЦНС, сердечная или полиорганная недостаточность.
Долгосрочные исследования показали, что 70-85% пациентов восстанавливают почечную функцию.
Стойкость гипертонии или протеинурии спустя 1 год после гемолитико-уремического синдрома указывает на
риск хронической почечной недостаточности. Через 5-7 лет ХПН развивается у 5%, через 10-15 лет – еще у 10-
25% больных. Неблагоприятными прогностическими признаками являются: раннее появление анурии и ее
длительность более 2 недель, прогрессирующее поражение ЦНС, микротромбы более чем в 60 % гломерул,
лейкоцитоз более 20x109/л, атипичная форма гемолитико-уремического синдрома, возраст до 6 месяцев и
старше 4 лет.
Дети, перенесшие гемолитико-уремический синдром, нуждаются в контроле артериального давления,
креатинина сыворотки, анализа мочи (уровня протеинурии). Пациентам с постоянной гипертонией показано
назначение гипотензивных препаратов (ингибиторов АПФ).
Профилактика Гемолитико-уремического синдрома:
Лучшими способами профилактики гемолитико-уремического синдрома являются качественная
кулинарная обработка пищевых продуктов, особенно мясных, личные меры гигиены (мытье рук, исключение
купания в грязных водоемах), уменьшение фекального загрязнения мяса во время или после убоя животных.
 9

Гемолитико-уремический синдром у детей

Борисова Т.П., доктор медицинских наук,
профессор кафедры педиатрии Донецкого государственного медицинского университета им. М.Горького,
заместитель главного редактора «Medicus Amicus»

Термин гемолитико-уремический синдром (ГУС) впервые использован Gasser в 1955 г., поэтому в
литературе также встречается термин болезнь Гассера. ГУС определяется триадой симптомов:
микроангиопатическая гемолитическая анемия, почечная недостаточность и тромбоцитопения. В настоящее
время ГУС является одной из частых причин острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего
возраста, своевременность постановки диагноза и лечения определяет исход заболевания.
Этиология. ГУС встречается у детей и взрослых. В грудном и раннем возрасте он имеет клинико-
патогенетические особенности, что позволяет говорить о его нозологической самостоятельности именно как о
болезни. У взрослых он наблюдается редко и рассматривается как синдром. Установлена связь ГУС с
применением оральных контрацептивов, кокаина, некоторых лекарств (циклоспорин А, митомицин С, хинин),
с беременностью, опухолями, трансплантацией костного мозга, системной красной волчанкой
(антифосфолипидный синдром), СПИДом.
В детском возрасте самыми частыми причинами ГУС являются диарея (90 %) и инфекция верхних
дыхательных путей (10 %). Этиологический фактор должен обладать способностью повреждать
эндотелиальные клетки. Такими свойствами наделены шига-подобный токсин или веротоксин,
продуцируемый Escherichia coli O157:H7, Shigella dysenteriae type І, Aeromonas hydrophilia, а также
нейраминидаза Streptococcus pneumoniae. Кроме этого, развитие ГУС вызывают не образующие веротоксин
бактерии – Salmonella, Campylobacter, Yersinia, Clostridium difficile, вирусы ветряной оспы, ECHO, Коксаки А и B.
Некоторые исследователи предполагают, что ГУС также связан с иммунными комплексами. Описаны
семейные случаи ГУС, как доминантный, так и рецессивный тип аутосомного наследования. У этих больных
выявлено снижение продукции эндотелиальными клетками простациклина (эндогенного ингибитора
агрегации тромбоцитов).
У детей в 70-85 % случаев причиной ГУС является E. coli O157:H7-инфекция, приводящая к развитию
диареи. Патогенная для человека E.coli О157:Н7 находится в кишечнике здоровых кошек и крупного рогатого
скота, передача которой происходит при контакте с животными, употреблении пищи (говяжьего фарша и
других мясных изделий), не прошедшей достаточной термической обработки. Бактерии могут быть в
непастеризованных молочных продуктах и фруктовых соках, нехлорированной воде. Следует отметить, что
пища, загрязненная E.coli, не имеет неприятного запаха и вкуса.
Инфицирование ребенка может произойти при посещении зоопарка и контакте с больным диареей.
Приблизительно 10-15% детей, инфицированных E. coli O157:H7, заболевают ГУС, риск развития которого
увеличивается в случае лечения диареи антиперистальтическими препаратами, амоксициллином или его
сочетанием с гентамицином, триметроприм-сульфаметаксазолом.
Течение и прогноз ГУС связаны с этиологическим фактором. Выделяют 2 формы ГУС: типичный ГУС –
диарея плюс ГУС (Д+ГУС), атипичный ГУС – диарея минус ГУС (Д?ГУС). Последняя форма отмечается в 10 %
случаев.
Эпидемиология. ГУС встречается во всем мире. Ежегодная частота у детей до 5-летнего возраста
составляет 2-3, до 18-летнего – 0,97 случаев на 100 000 детского населения. Заболеваемость ГУС имеет
тенденцию к сезонному колебанию с максимумом в теплое время года (июнь–сентябрь). ГУС характерен для
грудного и раннего возраста (от 6 мес. до 4 лет). Возрастная зависимость не прослеживается при форме Д?
ГУС.Патогенез. E. coli вызывает повреждение кишечника и поступление в циркуляцию веротоксина.
Последний действует на клетки, имеющие специфические ветороксин-рецепторы, которые обнаружены в
эндотелии почек, кишечника, ЦНС, нейтрофилах, моноцитах. Наибольшее скопление таких рецепторов
отмечено в эндотелии гломерул и мезангии почек. В результате эндоцитоза веротоксин проникает в клетку и
приводит к блокаде синтеза белка (цитотоксическое действие). Кроме этого, липополисахариды E. coli
стимулируют синтез цитокинов (интерлейкинов IL-1, TNF), активизируют нейтрофилы с образованием протеаз,
что усиливает повреждение эндотелия. В результате повреждения эндотелиальных клеток наступает каскад
событий, которые завершаются образованием тромбоцит-фибрин-гиалиновых микротромбов, закрывающих
мелкие артерии и капилляры.
При ГУС гиалиновые тромбы в основном находятся в афферентной артериоле и гломерулярных
капиллярах. В результате сужения или облитерации их просвета снижается скорость клубочковой
фильтрации, уменьшается перфузия почечных канальцев, развивается их вторичная дисфункция или некроз. У
 10

части больных течение ГУС характеризуется вовлечением в процесс многих органов и систем. Это объясняется
тем, что тромботическая микроангиопатия поражает не только сосуды почек, но и головного мозга,
кишечника, печени, поджелудочной железы, легких, сердца. Тромбоцитопения и гемолитическая анемия
обусловлены микроангиопатией: повышенное потребление тромбоцитов из-за их агрегации и разрушения,
механическое повреждение эритроцитов во время продвижения по измененной капиллярной сети.
Морфология. Макроскопически почки отечные, бледные с множеством кровоизлияний на
поверхности. Васкулит обычно отсутствует. Гистологически в клубочках обнаруживаются набухшие
эндотелиальные клетки. Они отделены от базальной мембраны субэндотелиальной полоской, содержащей
вещество, в состав которого входят фибрин, тромбоциты, фрагменты эритроцитов. Мезангий расширен. В
капиллярах клубочков и мелких артериях определяются микротромбы. Это приводит к острому корковому
некрозу, вовлекающему гломерулы и канальцы.
Патологические изменения в головном мозге детей, умерших от ГУС, неспецифичны (отек, некроз
клеток); микротромбы обнаружены лишь в нескольких случаях. В отдаленном катамнезе у пациентов со
стойкой протеинурией и артериальной гипертензией при нефробиопсии отмечается гломерулосклероз.
Клиника. Продромальный период длится 2-14 (в среднем 6) дней и характеризуется эпизодом диареи с
примесью крови. Начало ГУС сопровождается ухудшением общего состояния ребенка, нарастанием вялости и
бледности кожных покровов, у части больных приобретающих иктеричный оттенок. Лихорадка присутствует у
5-20% пациентов. Отмечается снижение диуреза, появление пастозности век, голеней и азотемии. У 50-70%
детей с Д+ГУС развивается олигоанурическая ОПН. Наблюдается стойкая артериальная гипертензия.
При тяжелом течении ГУС наблюдаются экстраренальные поражения. Возможно вовлечение в
процесс ЦНС (судороги, кома, корковая слепота), сердца (ишемия с развитием недостаточности, аритмии),
легких (кровоизлияния, отек), любого отдела ЖКТ (эзофагит, энтероколит, некроз, перфорация, инвагинация
кишечника, гепатит, панкреатит). У единичных больных встречается кровоизлияние в сетчатку глаза или
стекловидное тело. Анемия характеризуется внезапным началом, быстрым снижением гемоглобина до 60-80
г/л, иногда до критических цифр (30-40 г/л), с ретикулоцитозом, анизоцитозом.
Кроме этого, отмечается лейкоцитоз. Тромбоцитопения умеренная, иногда бывает кратковременной
или рецидивирующей, может привести к появлению петехий (у 15-18% пациентов), но обычно протекает без
кровотечений. Диагностике ГУС помогает микроскопическая картина крови, позволяющая выявить
фрагментированные эритроциты (рис. 1). Степень анемии и тромбоцитопении не коррелирует с тяжестью
почечной дисфункции. В периферической крови могут быть гигантские тромбоциты. Плазма содержит
свободный гемоглобин, который можно выявить макроскопически.
Прямая и непрямая реакция Кумбса имеет отрицательный результат. В костном мозге наблюдаются
эритроидная гиперплазия, увеличение количества мегакариоцитов. Отмечаются умеренная и транзиторная
непрямая гипербилирубинемия, значительное повышение мочевины и креатинина крови. Трансаминазы
крови могут быть несколько повышены. Уровень комплемента крови (C3 и C4) снижен. Гаптоглобин
значительно снижен.
Электролитные нарушения (гипонатриемия, гиперкалиемия), ацидоз выявляются в олигоанурической
стадии ОПН. Коагулопатия по лабораторным данным отсутствует. Это свидетельствует о том, что при
развернутой клинической картине ГУС активное отложение фибрина уже закончилось.
Протромбиновое время, частичное активированное тромбопластиновое время и фибриноген крови –
в пределах нормы. Может отмечаться снижение уровня антитромбина-ІІІ, умеренный фибринолиз с
небольшим повышением продуктов деградации фибрина.
В анализе мочи обнаруживается протеинурия от незначительной до выраженной, эритроцитурия
вплоть до макрогематурии, гемоглобинурия, гемосидеринурия. При ультразвуковом исследовании почки
увеличены, повышенная эхогенность паренхимы.
Существенные изменения наблюдаются при ультразвуковой доплерографии почечных сосудов. В
обследовании детей необходимо предусмотреть бактериологическое исследование кала, с обязательным
посевом на ?E. coli? O157:H7.Течение. Продолжительность ГУС различна и зависит от его тяжести. При
среднетяжелом течении диурез не меняется, снижение функции почек умеренное. Тяжелое течение ГУС
приводит к анурии, требующей диализа, и развитию экстраренальных поражений. Наличие лихорадки и
лейкоцитоза – критерий риска развития тяжелого ГУС.
Обычная длительность ГУС 1-2 недели, затем наступает стабилизация и постепенное восстановление.
Вначале наблюдается повышение уровня тромбоцитов, затем улучшение выделения мочи и в последнюю
очередь разрешение анемии. Гемоглобин чаще нормализуется спустя 1 месяц после улучшения состояния.
 11

Терапия. В настоящее время осуществляется поддерживающее лечение, направленное на сохранение

гематокрита в приемлемых пределах, нормализацию содержания электролитов в сыворотке и поддержание
водного баланса, а также на борьбу с артериальной гипертензией и судорогами.
Показана высококалорийная диета с ограничением соли. При отечном синдроме применяют
мочегонные средства (фуросемид), при тахикардии – бета-адреноблокаторы. При тяжелой гипертензии
предпочтительна непрерывная инфузия нитропруссида натрия с постоянным АД-мониторингом. При
сохранении гипертензии в дальнейшем показан оральный прием гипотензивных средств.
Осуществляется ежедневный контроль за гематокритом. Если гематокрит менее 20 %, гемоглобин
менее 60 г/л, переливают эритроцитную массу. Переливание тромбоцитарной массы может ухудшить
состояние пациента, вызывая дальнейшее повреждение почек, поэтому к нему прибегают лишь в случае
значительных кровотечений или хирургического вмешательства.
Около 50% пациентов с типичным ГУС нуждаются в диализе (перитонеальный или гемодиализ),
причем в раннем его начале. Показания к назначению: олигурия, резистентная к мочегонным средствам,
выраженные гипергидратация, гиперкалиемия, гипонатриемия, ацидоз. Некоторые авторы предлагают
проведение плазмафереза с трансфузией свежезамороженной плазмы при Д–ГУС, а также в случае
длительной анурии (более 2 недель) или тяжелых осложнений со стороны ЦНС при Д+ ГУС.
Лечение антибиотиками Д+ГУС остается спорным. Их применение может увеличить риск развития ГУС
у детей с? диареей, поскольку в этой ситуации увеличивается продукция веротоксина. Согласно мнению
редакционного совета JAMA, на сегодняшний день нет весомых доказательств пользы применения
антибактериальных препаратов для профилактики или лечения ГУС.
Многие практикующие врачи, вероятно, не согласятся с этим заключением и будут придерживаться
тактики терапии ГУС, основанной на их клиническом опыте. Число проспективных контролируемых
исследований эффективности антикоагулянтной терапии невелико. У большинства детей выздоровление
наступает без ее применения.
Данный вид терапии сопряжен со значительным риском геморрагических осложнений. Некоторые
авторы указывают, что антикоагулянтная терапия не дает немедленного антитромботического эффекта, но
способна в тяжелых случаях оказывать продолжительное благоприятное влияние на гипертензию и
протеинурию.
Кортикостероиды, антитромбоцитарные (дипиридамол) и антиоксидантные средства также имеют
сомнительную эффективность. Использование внутривенного иммуноглобулина (2 г/кг массы внутривенно 2-5
дней) в одном исследовании при тяжелом ГУС с поражением ЦНС показало более быстрое выздоровление
пациентов.
В настоящее время ведется поиск средств, способных связать веротоксин в кишечнике и
предотвратить ГУС. Один из них– SYSNSORB Pk прошел испытания, но еще не доступен для клинического
применения.
Исходы и прогноз.
Исходом острой стадии ГУС при благоприятном течении является полиурическая стадия ОПН, которая
продолжается 1-1,5 месяца. Летальность при адекватной помощи составляет 5-15%, в слаборазвитых
странах – до 70 %, при наследственном ГУС – 70-90 %. при рецидивах ГУС – 30 %.
Причина летальных исходов – поражение ЦНС, сердечная или полиорганная недостаточность.
Долгосрочные исследования показали, что 70-85% пациентов восстанавливают почечную функцию. Стойкость
гипертонии или протеинурии спустя 1 год после ГУС указывает на риск хронической почечной
недостаточности (ХПН). Через 5-7 лет ХПН развивается у 5%, через 10-15 лет – еще у 10-25% больных.
Неблагоприятными прогностическими признаками являются: раннее появление анурии, и ее
длительность более 2 недель, прогрессирующее поражение ЦНС, микротромбы более чем в 60 % гломерул,
лейкоцитоз более 20x109/л, атипичная форма ГУС, возраст до 6 месяцев и старше 4 лет. Дети, перенесшие
ГУС, нуждаются в контроле артериального давления, креатинина сыворотки, анализа мочи (уровня
протеинурии). Пациентам с постоянной гипертонией показано назначение гипотензивных препаратов
(ингибиторов АПФ). Лучшими способами профилактики ГУС являются качественная кулинарная обработка
пищевых продуктов, особенно мясных, личные меры гигиены (мытье рук, исключение купания в грязных
водоемах), уменьшение фекального загрязнения мяса во время или после убоя животных.
Литература
1 Зверев Д.В., Теблоева Л.Т. Гемолитико-уремический синдром как ведущая причина острой почечной
недостаточности у детей раннего возраста. – Нефрология и диализ. – 2000. – Т.2.– №4.– С.317-321
2 Biega T. Hemolytic-Uremic Syndrome. – www/emedicine.com – Last Updated: June 27, 2006
 12

3 Garg A.X., Suri R.S., Barrowman N. et al/ Long-term Renal Prognosis of Diarrhea-Associated Hemolytic Uremic Syn-
drome. A Systematic Review, Meta-analysis and Meta-regression. – JAMA. – 2003. – V.290. – Р. 1360-1370.
4 Kaplan B.S., Cleary T.G., Obrig T.G. Recent advances in understanding of the hemolytic uremic syndrome. – Pedi-
atr. Nephrol. – 1990. – № 4. – Р.276-283.
5 Safdar N., Said A., Gangnon R.E., Maki D.G. Risk of Hemolytic Uremic Syndrome After Antibiotic Treatment of Es-
cherichia coli O157:H7 Enteritis: A Meta-analysis. – JAMA – 2002. – V.288. – P. 996-1013.
6 Shapiro W. Hemolytic Uremic Syndrome. – www/emedicine.com
Last Updated: July 13, 2006
 13

: Педиатрия (Гемолитико-уремический синдром)

Гемолитико - уремический синдром
Гемолитико-уремический синдром (болезнь Гассера) является одним из немногих
приобретенных заболеваний, встречающихся обычно в детской возрастной группе.
Вероятно, данный синдром охватывает целый спектр заболеваний, варьируя от
классической саморазрешающейся формы у детей грудного возраста до более
грозной и часто фатальной тромбоцитопенической тромбо-гемолитической пурпуры
(болезнь Мошкович), наблюдаемой у взрослых. Для этих заболеваний характерна
общая триада: острая почечная недостаточность с олигурией, гемолитическая
анемия и тромбоцитопения. Однако заболевания, протекающие под прикрытием
болезни Гассера, могут также иметь ту или иную степень артериальной
ангиопатии, гипертензии и поражения ЦНС, кишечника или печени.
Хотя общий знаменатель, который связывал бы различные формы болезни или
служил базисом для их классификации или выбора лечения, еще не найден,
некоторые из недавних основных научных достижений помогают проникнуть в суть
данной проблемы.

Этиология и патогенез

Повреждение эндотелиальных клеток играет центральную роль в патогенезе

почечных поражений, гемолиза и тромбоцитопении. Повреждение эндотелия может
ограничиваться капиллярными мембранами, но не исключено и вовлечение артерии.
Такое разграничение может помочь в более детальном классифицировании и
прогнозировании, а также объяснении природы большой группы симптомов.
Механизм повреждения эндотелия в настоящее время является объектом споров и
научных исследований. Идентифицировано по меньшей мере 5 агентов, способных
оказывать повреждающее действие на эндотелиальные клетки при болезни Гассера:
эндотоксин, нейраминидаза, эстроген - содержащие контрацептивы, истинный
цитотоксин (веротоксин), продуцируемый некоторыми штаммами кишечной палочки,
и токсин, вырабатываемый бактериями Григорьева - Шиги. Во время эпидемий
Гемолитико - уремического синдрома было выделено несколько видов вирусов,
чаще всего Коксаки, ECHO и аденовирус, но без четкой связи с заболеванием.
Более убедительным является развитие данного синдрома у больных с инфекциями,
вызванными шигеллой, сальмонеллой, цитотоксической, кишечной палочкой или
пневмококком. В настоящее время внимание исследователей сосредоточено на
веротоксин - продуцирующей E. Coli (VTEC O157:H7) и Shigella disenteriae
type1. Болезнь Гассера может также наблюдаться у женщин, принимающих
гормональные контрацептивные средства, содержащие эстроген, или у беременных.
Некоторые исследования отмечают высокую частоту возникновения Гемолитико -
уремического синдрома при использовании ампициллина для лечения дизентерии
вызваной Shigella disenteriae type1.[3]
Повреждение эндотелиальных клеток затрагивает и приводит в действие целый ряд
вторичных процессов: локальное внутрисосудистое свертывание крови, слипание
тромбоцитов и агрегацию тромбоцитов. У большинства больных отмечаются
появление продуктов распада фибрина в циркулирующей крови и тромбоцитопения.
Наличие циркулирующих мономеров фибрина (указывает на продолжающееся
внутрисосудистое свертывание) определяется у меньшинства больных;
предполагается, что у большинства больных к моменту обращения за медицинской
помощью внутрисосудистое свертывание прекращается. Фактически во всех случаях
наблюдается отложение фибрина в сосудах почечных клубочков, что приводит к
сужению или облитерации просвета капилляров, снижению скорости клубочковой
фильтрации и уменьшению перфузии почечных канальцев с их вторичной
дисфункцией или некрозом. У большинства больных с болезнью Гассера возникает
тромбоцитопения, которая обусловлена как возросшим потреблением тромбоцитов,
так и сокращением периода их жизни. Более того, циркулирующие в крови
 14

тромбоциты неполноценны; в них меньше серотонина, аденозиндифосфата, бета-

тромбоглобулина и снижена способность к агрегации, что предполагает их
истощение . Значение этих факторов и развитии поражений почек или ЦНС не
установлено, однако при возникновении у больного геморрагических осложнений
тромбоцитопении следует помнить о сниженной функции тромбоцитов.
Другим удивительным фактом является очевидное снижение продукции простациклина
(PGJ2) эндотелиальными клетками у некоторых больных с болезнью
Гассера и членов их семей. Простациклин является эндогенным ингибитором
агрегации тромбоцитов. Это предполагает, что у некоторых людей имеется
генетический дефект, который может привести к болезни Гассера, если
этиологический фактор вызовет повреждение сосудов. Такой механизм может быть
причиной заболевания в наблюдавшихся семейных случаях.
У больных с Гемолитико-уремическим синдромом при снижении гематокрита до 10-
15 % быстро возникает гемолитическая анемия. Реакция Кумбса, как правило,
бывает отрицательной, а осмотическая резистентность и ферменты эритроцитов
находятся в пределах нормы. Таким образом, анемия у них обусловлена,
вероятно, микроангиопатией, приводящей к повреждению эритроцитов во время их
продвижения по измененной капиллярной сети. Выживаемость перелитых с кровью
клеток также снижена. Главной причиной повреждения эритроцитов является
механическая травма, чему в ряде случаев способствует измененный
антиоксидантный статус эритроцитов.
Наконец, как показывают проведенные за последнее десятилетие исследования,
при болезни Гассера в процесс вовлекаются и другие органы, особенно печень и
мозг, а также сердце и легкие, возможно, вследствие все той же
микроангиопатии, обсуждавшейся выше. Судороги, ступор или кома нередко бывают
осложнением гемолитико-уремического синдрома, и их нельзя объяснить только
гипертензией, вызванной почечной недостаточностью, или нарушением
электролитного баланса. Тем не менее патологические изменения в мозге детей,
умерших от болезни Гассера, были неспецифическими (отек, некроз клеток);
микротромбы (предположительно вследствие повреждения сосудов) обнаружены лишь
в нескольких случаях.

Диагностические исследования

Продромальное заболевание обычно на несколько дней или недель предшествует

болезни Гассера и чаще всего проявляется диареей и рвотой. Кровавый стул
отмечается не всегда, но довольно часто. Реже заболеванию предшествует
инфекция верхних или нижних дыхательных путей или вирусная инфекция . Затем,
прежде чем синдром начнет проявляться, может последовать короткий период
относительно хорошего состояния. Наблюдаемые симптомы варьируют в зависимости
от тяжести заболевания и вовлечения в процесс различных органов. Часто при
первом обращении к врачу, связанном с жалобами на бледность или вялость
ребенка, обнаруживаются анемия и уремия. Гемолитико-уремический синдром может
также проявляться абдоминальными симптомами, симулирующими острый живот или
язвенный колит, с кровавой диареей и болезненностью брюшной стенки при
надавливании.
Симптомы заболевания широко варьируют как при вне почечных, так и при
почечных проявлениях. Различия в тяжести заболевания связаны скорее с
экстраренальными проявлениями, нежели с выраженностью и продолжительностью
почечной недостаточности. У нетяжелых больных наблюдаются анемия,
тромбоцитопения и азотемия, у более тяжелых - олигурия или анурия и
гипертензия. У самых тяжелых больных могут также отмечаться упорные судороги,
кома, легочная недостаточность или признаки миокардита.
Дифференциальный диагноз болезни Гассера включает септицемию и неотложные
абдоминальные хирургические состояния с сопутствующей преренальной олигурией
 15

или острым тубулярным некрозом (заворот кишок с инфарктом, непроходимость

кишечника, перфорация кишечника, дивертикул подвздошной кишки, слизистая
колика). однако в мазках крови при болезни Гассера обычно определяется
гемолиз, а абдоминальные признаки, как правило, обнаруживают
доброкачественный характер. Факторы тяжелого васкулита при почечной
недостаточности редко выявляются в детском возрасте (например, люпус-нефрит)
и обычно не вызывают тромбоцитопении.

Лабораторная оценка

Включает выявление наличия тромбоцитов в мазке и определение числа

лейкоцитов, коагуляционного профиля, содержания электролитов, функции печени,
измерение уровня азота мочевины в крови и креатинина, а также культуральные
исследования крови и кала. Особое внимание следует уделить выявлению
патогенных штаммов кишечной палочки, в частности 0157:Н7, которому
приписывается ведущая роль: в патогенезе болезни Гассера . У детей со
значительными нарушениями психики, судорогами или патологическими
изменениями, обнаруженными при неврологическом исследовании, можно произвести
компьютерную томографию черепа и поясничную пункцию для исключения
кровотечения или менингита. Рутинная биопсия почки не показана, она
проводится лишь в атипичных случаях и при необходимости инструментального
исследования.

Лечение

В настоящее время при болезни Гассера осуществляется поддерживающее лечение,

направленное на сохранение гематокрита) в приемлемых пределах, на
нормализацию содержания электролитов в сыворотке и поддержание водного
баланса, а также на борьбу с гипертензией и судорогами. Раннее проведение
перитонеального диализа для коррекции биохимических показателей сыворотки и
восстановления объема крови снижает смертность, тяжелобольных с 77% до менее
чем 10%.
Рутинный непрерывный мониторинг в отделении интенсивной терапии включает
контроль за ЭКГ. Для контроля за внутрисосудистым объемом и серийного
получения проб крови для лабораторных анализов устанавливают
центральновенозный катетер У больных с лабильной (транзиторной) гипертензией
целесообразно использование внутриартериального катетера. Катетер для
выведения мочи позволяет выполнять точное количественное определение диуреза
и клиренса креатинина. В случае анурии этот катетер удаляют ввиду риска
инфицирования.
Количество жидкостей, не содержащих натрия или калия, ограничивают объемом,
необходимым для возмещения неощутимых потерь воды (300 мл/м2 в день)
плюс ее потеря с мочой и фекалиями. Другие виды поддерживающего лечения, имеют
своей целью контроль за гиперкалимией, гипертензией и судорогами, если они
возникают. Гиперкалиемию, если она не является неотложным состоянием, можно
лечить с помощью катионообменных смол; глюкоза, инсулин и хлорид кальция
используются при неотложной терапии. При не значительно выраженной или
умеренной гипертензии лечение начинают с диализа для уменьшения
внутрисосудистого объема; если симптомы сохраняются, назначают
сосудорасширяющие средства. Для предупреждения тахикардии и повышения
эффективности лечения можно добавить бета - блокаторы, такие как анаприлин.
Тяжелая гипертензия лучше всего лечится с помощью непрерывной инфузии
нитропруссида натрия при постоянном АД-мониторинге с использованием
внутриартериального катетера. При сохранении гипертензии после окончания острой
фазы болезни можно перевести больного на пероральный прием гипотензивных
 16

средств.
Осуществляется ежедневный контроль за гематокритом и числом тромбоцитов. Если
гематокритное число меньше 20 %, больному переливают эритроцитную массу.
Необходимо иметь под рукой запас крови на случай внезапного снижения
гематокритного числа в результате гемолиза или кровотечения. Переливание
тромбоцитов производится при определении их числа ниже 20,0*109/л
или при наличии клинических признаков кровотечения.
Сообщалось о применении антикоагулянтной терапии гепарином или
противотромбоцитарными средствами, а также фибринолитической терапии
стрептокиназой, однако число проспективных контролируемых исследований их
эффективности пока невелико. Антикоагулянтная терапия, не дает немедленного
антитромботического эффекта, но способна оказывать продолжительное
благоприятное влияние на гипертензию и протеинурию в тяжелых случаях при
комбинированном назначении гепарина и стрептокиназы. Однако антикоагулянтная
терапия сопряжена со значительным риском геморрагических осложнений; у
большинства детей выздоровление наступает без ее применения.
Немногочисленные литературные данные не позволяют дать окончательную оценку
эффективности плазмафереза при лечении болезни Гассера. Описано лишь два
случая такого лечения; в одном из них уровень креатинина в сыворотке крови
начал снижаться еще до проведения плазмафереза на 14-й день болезни.
Оценивалась также эффективность повторного переливания плазмы при лечении
болезни Гассера у 10 детей и 7 взрослых. Отсутствие данных о проведении
исследований в контрольной группе затрудняет интерпретацию полученных
результатов; в целом же исход болезни был не лучше обычно наблюдаемого при
стандартном лечении. У 2 больных (13 %,) в результате переливания развился
сывороточный гепатит. Степень риска по отношению к эффективности рутинного
переливания плазмы, по-видимому, слишком высока, что не позволяет
рекомендовать повторные переливания плазмы больным с неослож ненной болезнью
Гассера. Более определенно установлена положительная роль плазмафереза или
переливания плазмы в лечении специально отобранных больных с рецидивирующим
гемолитико-уремическим синдромом или с явными признаками нарушения синтеза
простациклина.

Прогноз

На основании существующих клинико-патологических корреляций можно выделить

подгруппы форм гемолитико-уремического синдрома, что помогает врачу в выборе
лечения и прогнозировании исхода. Классическая форма болезни Гассера,
наблюдаемая у маленьких пациентов, проявляется преимуществвенно поражением
почечных клубочков и имеет хороший прогноз (табл. 1).

Таблица 1. Прогноз ГУС при разных формах заболевания.

Форма болезни
Возраст
Возможная этиология
Прогноз
Классическая <2лет Кишечная палочка Веротоксин Хороший
Постинфекционная Любой Эндотоксины, нейраминидаза Хороший
Наследственная Любой Нарушение метаболизма простациклина Плохой: может прогрессировать до
хронической почечной недостаточности
Аутоиммунная Молодые взрослые Активация комплемента Плохой
Связанная с беременностью Молодые взрослые Неизвестна Плохой
ПрочиеЛюбой Связана с коллагенозом Изменчивый
 17

У детей старшей возрастной группы и у взрослых отмечаются большая

выраженность артериальной ангиопатии, более тяжелая гипертензия и вовлечение
многих органов;в среднем у них выше летальность и частота отдаленных
последствий. Помимо возрастного фактора, неблагоприятными прогностическими
признаками являются отсутствие такого предвестника, как диарея ,
рецидивирование болезни и определение ее наследственной формы. Другими
словами, прогноз хуже в тех случаях, когда наблюдаемые проявления болезни
расходятся с ее классическим описанием. На противоположном конце спектра форм
гемолитико-уремического синдрома находится болезнь Мошкович
(тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура), часто фатальное
заболевание с более тяжелым неврологическим вовлечением и менее выраженным
заболеванием почек.
Хотя серьезное поражение ЦНС является плохим прогностическим признаком, у
больных, выживших после острой стадии болезни, может наблюдаться ослабление
симптомов со стороны ЦНС. Сообщилось о 5 случаях выздоровления детей после
продолжительной комы, осложнившей течение болезни Гассера. Как показывают
данные аутопсии, у больных, скончавшихся после острой стадии болезни Гассера,
микроэмбо лы не обнаруживаются ни в мозге, ни в других органах, кроме почек;
тогда как у детей, умерших во время острой фазы, наличие микротромбов обычно
определяется во многих органах. Это предполагает, что гистологические
изменения вне почек со временем разрешаются.
Долгосрочный прогноз при болезни Гассера, по-видимому, хороший. Критическим
при острой стадии заболевания является 2-недельный срок . Необходимость
проведения диализа в течение менее 2 недель предполагает последующую
нормализацию функции почек. Необходимость же продолжения перитонеального
диализа дольше этого срока указывает на возможное сохранение
частичной дисфункции почек, хотя необратимость почечной недостаточности может
быть констатирована лишь через несколько месяцев.
Литература:
1. Интенсивная терапия в педиатрии. Под ред. Дж. П. Моррея, М. 1995.
2. Неотложные состояния в педиатрии. Под ред. В. М. Сидельникова, Киев 1994.
3. Emerging Infectious Diseases, Vol.1, No. 4 - October-December 1995,
pages 134-140

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Atypical hemolytic uremic syndrome

Loirat C, Frémeaux-Bacchi V
Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Robert Debré, Université Paris VII, Pediatric Nephrology Department,
Paris, France. chantal.loirat@rdb.aphp.fr
Опубликовано: Orphanet J Rare Dis. 2011; 6: 60. PMID: 21902819.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) характеризуется триадой: механическая гемолитическая

анемия, тромбоцитопения и поражение почек. Атипичный ГУС (аГУС) определяют как не Шига-токсин-
индуцированный ГУС, и даже если некоторые авторы включают в него вторичный аГУС, вызванный
Streptococcus pneumoniae или другими причинами, термин аГУС обозначает первичное заболевание,
вызванное нарушением альтернативного пути активации комплемента.
На долю атипичного ГУС приходится 5-10% случаев ГУС у детей и большинство случаев ГУС у взрослых.
Частота комплемент-ассоцированного аГУС точно неизвестна. Тем не менее, было описано более 1000
пациентов с аГУС, исследованных на нарушения комплемента. Атипичный ГУС может развиться как у
новорожденных, так и у взрослых. У большинства пациентов возникают гемолитическая анемия,
тромбоцитопения и почечная недостаточность и у 20% – внепочечные проявления. От двух до десяти
 18

процентов больных умирают, у одной трети развивается терминальная стадия почечной недостаточности в
течение первого эпизода. У половины пациентов возникают рецидивы.
Мутации в генах, кодирующих белки, регулирующие комплемент, фактор H, мембранный
кофакторный белок (MCP), фактор I или тромбомодулин, были обнаружены у 20-30%, 5-15%, 4-10% и 3-5%
пациентов соответственно, а мутации в генах белков C3 конвертазы, С3 и фактора B – у 2-10% и 1-4% больных.
Кроме того, у 6-10% пациентов имеются антитела к фактору H.
Диагноз аГУС основывается на следующих положениях:
не ассоциирован с болезнью,
нет критерия Шигатоксин-ассоциированного ГУС (культура кала и ПЦР для Шига-токсинов; серология
на антитела к липополисахаридам),
отсутствие критерия тромботической тромбоцитопенической пурпуры (активность ADAMTS 13 в
сыворотке >10%).
Требуется исследование системы комплемента (концентрация в плазме C3, C4, фактора Н и фактора I,
экспрессия MCP на лейкоцитах и антитела к фактору H; генетический скрининг для выявления факторов
риска). Эта болезнь является семейной примерно в 20% случаев, с аутосомно-рецессивным или доминантным
типом передачи. Пенетрантность заболевания составляет 50%, что затрудняет генетическое
консультирование.
Вплоть до настоящего времени плазмотерапия является первой линией терапии, хотя ее
эффективность вызывает вопросы. Существует высокий риск рецидива после трансплантации, за
исключением MCP-ассоциированного ГУС. Описания случаев и исследования II фазы показывают
впечатляющую эффективность экулизумаба, блокирующего C5 комплемента; предполагается, что он будет
следующим стандартом медицинской помощи при данном заболевании.
Исключая пациентов, получавших интенсивную плазмотерапию или экулизумаб, худший прогноз
характеризует ГУС, ассоциированный с фактором H. Смертность может достигать 20%, и у 50% выживших
пациентов не восстанавливается функция почек. У половины пациентов с ГУС-ассоциированным с фактором I
развивается терминальная стадия почечной недостаточности. Напротив, у большинства пациентов с MCP-
ассоциированным ГУС функция почек сохранена. ГУС, возникший при наличии антител к фактору H, имеет
благоприятный исход при условии раннего лечения.