III.

ЛЕЙКЕМИЯ - ОБЩИЕ АСПЕКТЫ

А. Нозологическая характеристика и разграничение

Лейкемия — первичное злокачественное заболевание кроветворных органов,

характеризующееся опухолевой, генерализованной пролиферацией незрелых
предшественников лейкоцитов, которые прогрессивно инфильтрируют и замещают костный
мозг, лимфатические ткани и внутренние органы с последующим выбросом в
периферическую кровь.

Термин «лейкемия» был введен Вирховым (1846) для обозначения состояния, при котором
количество лейкоцитов настолько велико, что кровь становится белой. Клинически и
гематологически, однако, установлено, что не все лейкозы развиваются с повышенным
числом лейкоцитов; различают лейкемические формы (количество лейкоцитов более 20
000), сублейкемические формы (10-20 000 лейкоцитов/мм3), алейкемические формы (с
нормальным числом лейкоцитов) и лейкопенические формы (менее 4000/мм3). Таким
образом, определение лейкемии включает не увеличение числа лейкоцитов, а
гемопоэтические дисфункции, при которых нарушается регуляция функций костного мозга:
чрезмерное изменение функции пролиферации и отрицательное изменение функции
дифференцировки клеток с вариабельным изменением цитодиабаза. (разрыв
интрамедуллярных синусов и выделение опухолевых бластов).
Интенсивность отделяемого определяется центральным нарушением созревания и
объясняет различное количество лейкоцитов в периферической крови. Степень нарушения
созревания и дифференцировки определяет на основании цитологических
(морфологических, гистохимических, иммунологических) и эволюционных критериев два
больших класса лейкозов: острые и хронические.
При острых лейкозах клетки белого ряда, избыточно размножающиеся в костном мозге и
других участках и появляющиеся в крови, морфологически сходны с некоторыми типами

50
очень молодые клетки (миелобласты, промиелоциты, монобласты, лимфобласты), но также
имеют различия, которые выражаются:

- отсутствие нормальных функциональных свойств соответствующих клеток;

 - появление цитологических «атипичных» (злокачественных) признаков: асинхронность
морфологического развития между цитоплазмой и ядром; незрелая цитоплазма, иногда с
аномальными азурофильными гранулами, очень мелкими, но уродливыми ядрами, с
нештатными, крупными и деформированными ядрышками; часто амитотические деления
(путем простого расщепления ядра, затем клетки).

При хронических лейкозах, хотя морфологическая дифференцировка является

«нормальной», она остается недостаточной по крайней мере в одном из аспектов:
ферментативном, иммунологическом, в качестве мембранных маркеров или генетическом.
Следовательно, функциональные свойства, отличные от свойств клеток, поместят эти клетки
в спектр злокачественности.

Б. Этиопатогенез лейкозов
Заболеваемость лейкозами (острыми и хроническими) в последние десятилетия заметно и
реально возросла, регистрируется во всех возрастных группах (особенно у детей) и во всем
мире (особенно в промышленно развитых странах и в городских районах).

Хотя этиопатогенез лейкозов не совсем ясен, в настоящее время принято считать, что
несколько факторов способствуют их возникновению, повышая восприимчивость и изменяя
генетическую информацию. Это достигается химическим или физическим повреждением
хромосом или включением вирусных нуклеиновых кислот.

1) Генетические или конституциональные факторы (способные повышать восприимчивость

организма):

а) повышенная семейная предрасположенность - в 8-10% случаев имеется семейный

анамнез по лейкемии ("семейные лейкозы"); описаны лейкозы у моно- или гетерозиготных
близнецов.

б) генетические (хромосомные) заболевания высокого риска: синдром Дауна, медуллярная

аплазия Фанкони, синдром Клайнфельтера, трисомия Х и др.

в) конституциональные состояния без хромосомных аномалий: иммунодефициты,

несовершенный остеогенез и др.
2) Вирусная инфекция уже доказана, известны лейкозы (иногда эндемические), вызванные
вирусом HTLV I («вирус Т-лейкемии/лимфомы человека»), вирусом ВИЧ («вирус
иммунодефицита человека») и вирусом Эпштейна-Барр;
- ДНК-вирусы путем прямого действия (встраивания вирусного генома в ядро) приводят к
появлению канцерогенного гена;

- РНК-вирусы с помощью обратной транскриптазы способны индуцировать синтез

патологической ДНК (=провируса), которая затем определяет синтез новых молекул
патологической РНК в раковых клетках и сохраняется "замаскированной" в геноме, будучи
передается дочерним клеткам.
HTLV I представляет собой ретровирус, который недавно был идентифицирован в
лейкемических клетках или в некоторых Т-клеточных неходжкинских лимфомах; обладает
особой агрессивностью и настоящие «эндемики» по HTLV-I уже доказаны в ряде районов
мира (юго-восток Японии, Карибский бассейн, юго-восток США); доказывает вирусную
этиологию по крайней мере некоторых групп острых лейкозов и злокачественных лимфом.

Генетическая информация онкогенных вирусов будет находиться в «репрессированном»

состоянии (роль онкогенов) и требует присутствия экзогенных дерепрессорных факторов для
злокачественной трансформации.

3) Факторы с лейкемогенным потенциалом (триггеры, дерепрессоры):

а) ионизирующее излучение (рентгеновские лучи, гамма-лучи, нейтроны, радиоактивные
изотопы), особенно на внутриутробном этапе (удваивает риск). Защита костного мозга и
селезенки при облучении устраняет лейкемогенный риск, а тимэктомия подавляет
радиационно-индуцированный лейкемогенез.

б) Химические вещества (бензол, углеводороды, бензопирен, метилхолантрен и др.) и

противоопухолевые вещества (циклофосфамид, пуринетол, уретан) обладают
лейкемогенным действием через индукцию провируса.

в) Вирусы герпеса (простой герпес, цитомегалический вирус, вирус ветряной оспы, вирус
Эпштейна-Барр) являются лейкемогенными за счет явлений дерепрессии.
г) эстрогенные гормоны в супрафизиологических дозах способствуют лейкемогенному
процессу.

Патогенез

Факторы, ответственные за лейкемогенез, определяют остановку созревания, автономную

пролиферацию и накопление злокачественных клеток в органах кроветворения с
прогрессирующим замещением нормальной мозговой популяции и затем выбросом в
периферический кровоток. Лейкемии представляют собой клональные заболевания,
патологические недифференцированные предшественники которых происходят из одной
мутировавшей клетки-предшественника. Эти предшественники представляют собой
случайные хромосомные аномалии, что отличает их от нормальных предшественников.
Злокачественная пролиферация представляет собой выражение онкогенной мутации на
уровне клетки-предшественника.

Злокачественный процесс с неограниченным распространением возникает в результате

воздействия некоторых явлений, нарушающих защитные силы организма:

1. контактное торможение, позволяющее поддерживать пролиферацию клеток в

определенных пределах (плотность клеток на единицу поверхности) в результате
раздражений, происходящих от межклеточного контакта, при лейкозах отсутствует;
пролиферация клеток будет продолжаться бесконечно.

2. врожденный противораковый иммунный надзор неэффективен, воздействуя на NK

(«естественные киллеры») клетки и другие факторы, участвующие в иммунном ответе, что
приведет к параличу или даже клеточному и гуморальному иммунному облегчению
неопластического процесса.

3) колониестимулирующие и колониеингибирующие факторы, играющие роль в регуляции

нормальной клеточной пролиферации и дифференцировки, перестают действовать на
злокачественно трансформированные клетки, развивающиеся в их отсутствие.

C. Классификация лейкозов
I. Острые лейкозы:
1. Острые лимфобластные лейкозы
2. Острые нелимфобластные (миелоидные) лейкозы.

II. Хронические лейкозы:

1. Хронический миелоидный или гранулоцитарный лейкоз

2. Хронический лимфолейкоз:
а) хронический лимфатический лейкоз
б) хронический пролимфоцитарный лейкоз
в) волосатоклеточный лейкоз

———

IV. ОСТРЫЙ ЛЕЙКЕМИЯ

Острые лейкозы (ЛА) представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний,

поражающих гемопоэтические стволовые клетки и клетки, частично направленные к
определенной клеточной линии. По клеточному происхождению их делят на острые
нелимфобластные лейкозы (также называемые миелоидными) и лимфобластные лейкозы.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) отличается от миелоидного лейкоза (ОМЛ)

клинически, но особенно с точки зрения терапии. В настоящее время классификация
основана на иммунофенотипических характеристиках бластов при постановке диагноза. В
специализированных центрах проводится морфологическая, цитохимическая,
иммунологическая, цитогенетическая и молекулярная оценка, после чего назначается
соответствующее лечение.
 Острые лейкозы (ЛА) характеризуются злокачественной пролиферацией и острой эволюцией
(с летальным исходом, при отсутствии лечения, в течение нескольких недель)
лейкообразующей системы, сопровождающейся глобальной и тяжелой недостаточностью
всего кроветворения (анемия, тромбоцитопения).

Физиопатологическим последствием изменения функции костного мозга (чрезмерная

пролиферация с инвазией лимфокроветворных тканей; тотальное блокирование созревания
и дифференцировки; снижение цитодиабаза) будет являться приостановка кроветворения со
снижением всех зрелых клеток центральной и периферической крови. элементов, отбирая
только молодые пролиферирующие злокачественные клетки.
Острые лейкозы классифицируют на:

1. Нелимфобластные (миелоидные) ЛА (ЛАМ), включающие не только миелобластные ЛА, но

и промиелоцитарные, чисто моноцитарные, миеломоноцитарные, эритролейкозы.

2. Лимфобластная ЛА (ЛАЛ), чаще встречающаяся у детей (80-85%), при которой

пролиферирующие клетки представлены различными видами злокачественных
лимфобластов. Он составляет лишь 20% острых лейкозов у взрослых.

С клинической точки зрения существуют некоторые различия между острым миелобластным

и лимфобластным лейкозом:

ОЛЛ чаще встречается у детей и ОМЛ у взрослых, увеличение средостения опухолями

вилочковой железы наблюдается особенно при Т-ОЛЛ, аденопатии значительно чаще
встречаются при ОЛЛ , а гипертрофия десен характерна для LAM4-5 (моноцитарная).

Классификация острых лейкозов в настоящее время основана на иммунофенотипировании

бластов костного мозга или периферической крови методом проточной цитометрии. Метод
основан на распознавании антигенов на клеточной поверхности или
внутрицитоплазматически с помощью моноклональных антител, меченных красителем.
Антигены называются CD (кластер дифференцировки).

Острый лимфобластный лейкоз:

76% с В-клетками и 24% с Т-клетками.
Большинство из них с В-клетками являются клетками-предшественниками.
 С примитивными пре-В клетками (ранними, про-пре-В): CD10-, CD19+, TdT+, cIgM-, sIgM-
 Общие ОЛЛ: CD10+, CD19+, CD20+, TdT+, cIgM-, sIgM-
 С пре-В-клетками: CD10±, CD19+, CD20+, TdT+, cIgM+, sIgM-
 Со зрелыми В-клетками: TdT-, CD10±, , CD19+, CD20+, sIgM+
 С Т-клетками: про-Т: CD7+, cCD3+, пре-Т: CD7+, cCD3+, CD2+
корковые: CD7+, cCD3+, CD2+, CD4+, CD8+, CD1a+
костный мозг: CD7+, sCD3, CD2+, либо CD4+, либо CD+

Острый миелобластный лейкоз

Бифенотипический (смешанный) лейкоз - экспрессирует антигены миелоидного и
лимфоидного происхождения на одной и той же клетке.

Острый недифференцированный лейкоз

Морфологический анализ позволяет поставить правильный диагноз в 70% случаев.
Цитохимия и иммунофенотипирование повышают точность диагностики до 95%. Оценка,
проводимая во время постановки диагноза, направлена на наиболее точную характеристику
типа пролиферирующих клеток, что приводит к пониманию патогенеза и направленности
терапии на обнаруженную генетическую или молекулярную аномалию, например, t( 15;17)
транслокация в LAM3.

Анализ собранного материала

Материалом для исследования служат аспирация костного мозга и костно-медуллярная
биопсия.

Морфологический и цитохимический анализ проводят путем считывания мазков из аспирата

или биоптата отпечатков пальцев. Аспират костного мозга с антикоагулянтом используется
для иммунологических и генетических исследований.
Морфологическая классификация
70% лейкозов можно разделить на ALL или LAM, используя только этот метод. Бласты могут
отсутствовать в периферической крови у 8% больных.

Классификация FAB (франко-американо-британская), основанная на морфологических и

цитохимических критериях, использовалась до текущей классификации ВОЗ, которая в
основном основана на иммунофенотипических и цитогенетических критериях. Он будет
представлен в рамках морфологической диагностики острых лейкозов.

Клиническая симптоматика

Клиническая картина в двух группах ОЛ сходна, с особенностями и трудной клинической

дифференциацией, особенно в отношении локализации симптомов.
Сложность клинической картины при ЛА зависит от стадии, на которой выявлено
заболевание. Он может быть вначале моно- или малосимптомным и крайне полиморфным
на поздних стадиях заболевания. Ближайший прогноз и продолжительность жизни зависят
от ранней диагностики заболевания (как правило, диагноз уточняется через 3-4 недели после
появления первых клинические проявления).

Пока объем патологических клеток не превышает 106 лейкозных клеток, лейкозный процесс
клинически и гематологически латентен; симптоматика считается полной, когда это число
превышает 1012.
Начало чаще коварное, но быстро прогрессирующее, с ухудшением всех симптомов и
признаков.

Клинические проявления ЛА можно систематизировать на две большие категории:

А. - проявления, зависящие от мозговой недостаточности;

Б. - проявления лейкемического инфильтративного синдрома.

А. Клинические проявления, зависящие от мозговой недостаточности

В клинической картине преобладают три основных синдрома:

1. Инфекционный синдром – обусловлен недостатком функциональных гранулоцитов (ниже

500/мкм), но, наконец, и функциональных лимфоцитов и моноцитов. Лихорадка
присутствует более чем в 70% случаев и обычно связана с вторичной инфекцией самыми
разнообразными микробными микробами (особенно Pseudomonas) или грибками (Candida),
а также метаболическими причинами (неинфекционными; «лейкемическая лихорадка»).
Она может быть начальным признаком, появляющимся в полном здравии, а может быстро
приобретать характер тяжелого септического состояния, с дополнительными инфекциями
(как правило, полиэтиологическими) дыхательных путей и, как правило, полости рта (ангина
с язвенной болезнью). некротического характера, острый гнойный тонзиллит, гингивит
некротический, изъязвления на дужках и небных покрышках), а также инфекции кожи
патогенными микробами (стафилококки, стрептококки).

Следует отметить, что после применяемой цитостатической химиотерапии могут возникнуть

гранулоцитопения и выраженное снижение иммунного ответа, что вызовет серьезные
грибковые инфекции Pneumocystis carini, Mycoplasma или ряд вирусных инфекций (особенно
опоясывающий герпес, с обширными характерами).
Инфекционный синдром также будет способствовать вариабельному изменению общего
состояния (анорексия, астения, недомогание).

2. Анемический синдром - проявляется тяжелой (по апластическому типу) арегенеративной

анемией, прогрессирующей, которая может достигать значений 4-5 г Hgb/100 мл за 3-4
недели. Бледность поражает кожу и слизистые оболочки, в запущенных стадиях бывает
очень выраженной (багровая, трупная бледность) и сопровождается сердцебиением,
одышкой при физической нагрузке, тахикардией, анемическим дыханием,
головокружением, шумом в ушах.
 3. Геморрагический синдром обусловлен тяжелой и прогрессирующей тромбоцитопенией, к
которой прибавляется наличие CID-синдрома (особенно при промиелоцитарных формах),
нарушения коагуляции, а также нарушения проницаемости капилляров (вследствие
серьезной недостаточности метаболизма и синтеза белков). ). В некоторых случаях также
способствует усиленный фибринолиз.
Проявляется носовым кровотечением (тяжелым и рефрактерным к лечению), гингиворагией,
геморрагическими высыпаниями на коже (экхимозы, ушибы), а также висцеральными
кровоизлияниями (метроррагия, кровохарканье, мелена, плевро-перикардиальные
кровоизлияния, редко гематурия), включая мозговые и менингеальные кровоизлияния или
ретроорбитальные кровоизлияния (с выпячиванием глазных яблок).

В большинстве случаев геморрагический синдром является причиной смерти больных

острым лейкозом.

Б. Проявления лейкемического инфильтративного синдрома

Висцеральный инфильтративный синдром является следствием накопления лейкозных

бластов в различных органах и тканях (генерализованная злокачественная метаплазия). Они
могут присутствовать с самого начала заболевания или могут появиться в другое время в
ходе последующей эволюции. Между лимфобластной и нелимфобластной формами ЛА
возможны дифференцировки только на ранних их стадиях.

1. Аденопатии - распространены «реактивные» с подчелюстной локализацией и

болезненным характером (чаще при формах с гипертрофией миндалин); увеличенные,
средних размеров узлы (никогда не такие объемные, как при хронических формах),
имеющие генерализованный характер, почти всегда присутствуют при лимфобластных
формах (и крайне редко при нелимфобластных). Чаще всего интересуют поверхностные
группы (шейные, подмышечные, паховые), иногда также и глубокие ганглиозные группы
(медиастинальные, брюшные).

Определения медиастинальных и (реже) абдоминальных лимфатических узлов могут

клинически обусловливать компрессионные явления: медиастинальный синдром с кашлем,
дисфонией, обструктивной одышкой, отеком в области мыса и др. соответственно
субокклюзионные явления.
 2. Спленомегалия менее выражена и чаще встречается при ЛАЛ. Быстрое развитие болезни
не допускает развития объемной спленомегалии; его возможное обнаружение ставит под
сомнение диагноз AL.

3. Костно-суставное поражение (через инфильтрацию костной полости и надкостницы)

встречается часто, проявляется болями (иногда интенсивными), локализующимися в
метафизарных отделах длинных костей, на уровне грудины или в широких костях; может
присутствовать функциональная импотенция, иногда с воспалительным отеком и
болезненными околосуставными пустулами, очень редко возникают деформации костей.
Костно-суставные проявления чаще встречаются у детей, при лимфобластной форме и
создают проблемы дифференциальной диагностики с острым суставным ревматизмом.

4. Кожные и слизистые проявления (чаще при формах ЛАМ);

- пятна, макуло-папулы, иногда небольшие опухоли кожи («лейкемии»);
- гнойничковые или везикулярные высыпания, с негнойной, атоничной геморрагической
жидкостью,
отсутствие склонности к заживлению;
- инфильтрация десен (особенно при монобластных формах).

5. В результате инфильтрации могут возникать менинго-церебральные проявления.

лейкемические (очень часто встречаются при лимфобластных формах, при лейкемических
менингозах, лейкобластной инфильтрации головного мозга и периферических нервов),
менинго-мозговых кровоизлияниях или инфекциях. Клинически нервно-менингеальные
определения в половине случаев протекают бессимптомно (выявляются только при рутинной
люмбальной пункции) или имеют выраженный полиморфизм (менингеальный синдром,
признаки внутричерепной гипертензии, центральные парезы, джексоновскую эпилепсию и
др.). Они могут представлять собой форму начала (замаскированную) острого лейкоза.
6. Другие проявления:
- железистая локализация: отек слюнных и слезных желез (синдром Микулича),
тестикулярные, яичниковые, молочные определения;
- отек почек (за счет лейкемической почечной инфильтрации);
- легочные проявления: плевральные скопления, микронодулярные легочные затемнения;
- миоперикардиальные проявления: инфильтративный миокардит и перикардит.

Центральная нервная система, яички и почки, пораженные при лейкемическом процессе,

излюбленные места скопления лейкозных клеток в гнезда, которые остаются не
затронутыми лечением (так называемые «святилища»), являются источником рецидива
заболевания и представляют собой неблагоприятный прогностический фактор.

Параклинические исследования

1. Исследование периферической крови

- количество лейкоцитов обычно повышено, чаще всего около 40-50 000/мм3; иногда он
достигает 100-300 000/мм3, а иногда бывают низкие, даже субнормальные значения (ниже
4000/мм3, лейкопенические формы); 43% ЛАЛ имеют количество лейкоцитов ниже 10
000/мм3.
- имеется апластическая, прогрессирующая анемия; чаще всего на момент постановки
диагноза Hgb составляет около 7 г/100 мл, но бывают случаи и с очень тяжелой анемией (3-4
г/100 мл);
- тромбоцитопения прогрессирующая, чаще 50-70 000/мм3;
- анализ крови является решающим; в мазке преобладают очень молодые и атипичные
бластные элементы, с незрелым ядром, с митозами, с многочисленными и/или
чудовищными ядрышками, с базофильной цитоплазмой, иногда с недифференцированными
крупнозернистыми азурофильными гранулами, иногда в виде палочек Ауэра, асинхронность
созревания ядер . Почти все ядерные элементы в крови относятся к этому типу; очень мало
взрослых элементов, проявляющих какие-то признаки дегенерации, токсичности. Процент
нейтрофильных гранулоцитов снижен (5-25%). Промежуточных возрастных элементов нет, и
этот «лейкемический перерыв» представляет собой важный диагностический элемент (как
положительный, так и в дифференциации от лейкемической реакции или хронического
миелоза). Бластические элементы могут относиться к лимфоцитарному ряду (лимфобласты в
лимфобластном ЛА) или к миелоидному ряду (в нелимфобластном ЛА).

2. Решающим аргументом в пользу положительного диагноза является миелограмма

(особенно при алейкемических формах с отсутствием бластов на периферии). Это позволяет
установить клеточный тип лейкоза. Для подтверждения диагноза необходимо наличие
лейкемической инфильтрации не менее 20% бластов. Происходит уменьшение нормальной
популяции костного мозга и замещение его патологическими бластами; это может быть
гиперцеллюлярный костный мозг, с мономорфным видом, в результате лейкемической
инфильтрации, или гипоплазированный (лейкемические клетки располагаются небольшими
гнездами). Можно наблюдать следующие морфологические аспекты лейкемических
бластов:
- лимфобласты - мелкие клетки, с грубым ядерным хроматином, с нечеткими ядрышками и
незернистой базофильной цитоплазмой.
- миелобласты - крупные клетки, ядро более неправильной формы, более тонкое строение
хроматина и большее количество ядрышек, зернистая цитоплазма, с наличием телец Ауэра
(азурофильные, патогномоничные палочки).
- монобласты - крупные клетки, с извитым или дольчатым ядром, с 1-4 ядрышками,
мелкозернистой цитоплазмой.
- промиелоциты - крупный размер клеток, обилие первичных атипичных грануляций и
наличие телец Микадо (сросшиеся или разветвленные тельца Ауэра).

3. Другие расследования

а) - ускоренный ВШ; измененные тесты на диспротеинемию; гиперурикемия (в начале

заболевания или в его развитии после химиотерапии). Мочевая кислота может осаждаться в
почечных канальцах с риском острой почечной недостаточности.
- различные нарушения гемостаза (в т.ч. ХВД, гиперфибринолиз);

б) бактериологические исследования (глоточный экссудат, посев крови, мочи и др.)

необходим для правильного лечения сопутствующих инфекций.

в) иммунные тесты могут выявить дефицит клеточного иммунитета и изменение тестов

гуморального иммунитета.

г) рентгенологические исследования легких и костей.

д) исследование спинномозговой жидкости (ЦСЖ) обязательно при формах

лимфобластный или при появлении каких-либо неврологических проявлений. Люмбальная
пункция также позволяет вводить интраспинальные цитостатические препараты.

е) при осмотре глазного дна можно обнаружить лейкемические инфильтраты сетчатки,

кровоизлияния в сетчатку, стаз и папиллярный отек.
Положительный диагноз LA
Предполагают наличие более 20% бластов в периферической крови или аспирате костного
мозга. В дополнение к клиническому аспекту и представленным исследованиям, с
практической точки зрения, диагноз ЛА основывается на 4 категориях исследований:

1. морфологические исследования

2. цитохимические исследования

3. изучение клеточного иммунофенотипа

4. цитогенетический и молекулярный анализы

1. Морфологические критерии в диагностике ЛА.

А. Нелимфобластный (миелоидный) ЛА
По возрасту миелобластного ряда, пораженного лейкемическим процессом, известно
несколько цитологических подтипов (М1-М6):

- М0 = недифференцированный ЛА, морфологически не диагностируется, бласты

отрицательны на миелопеоксидазу; можно диагностировать с помощью
иммунофенотипирования.

- M1 = миелобластный LA, бласты демонстрируют минимальные признаки

дифференцировки в сторону
гранулоцитарный ряд, без признаков созревания. Клинически имеет тяжелую эволюцию, с
массивным смещением костного мозга и формированием лейкопенической или
алейкемической форм, часто требующих для диагностики биопсии костного мозга.

- М2 = ЛА миелобласто-промиелоцитарный, с частичным созреванием до

промиелоцитарной стадии;
это наиболее частая форма с наличием телец Ауэра. К этой морфологической форме
относится острый миелобластный лейкоз с t(8;21). Он имеет лучший прогноз.

- M3 = промиелоцитарный LA - более 30% элементов являются гипергранулярными

промиелоцитами,
с выраженной морфологической атипией, с наличием телец Ауэра. Описана также
микрогранулированная форма. Особым клиническим проявлением является очень тяжелый
геморрагический синдром (через CID), запускаемый тромбопластином, высвобождаемым из
азурофильных грануляций. При исходно наиболее тяжелой форме ЛА раннее введение
транс-ретиноевой кислоты (АТРА) значительно улучшило прогноз заболевания. Для
постановки диагноза необходимо провести цитогенетическое исследование либо путем
изучения кариотипа, либо FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) для t(15;17) и/или
молекулярный анализ для слитого гена PML/RARA.

- М4 = миелобласто-моноцитарный ЛА - распространенная форма, клинически с

проявлениями
гипертрофия кожи и десен (иногда с некротически-геморрагическим характером).
Ферментные тесты на неспецифические эстеразы положительные, уровень лизоцима в моче
и сыворотке повышен.
- M5 = моноцитарный LA, при котором пролиферирует только моноцитарная серия, и
клинически
серологически похож на М4. Форма с эозинофилией (LAM5a) ассоциирована с inv(16) и un
благоприятный прогноз.

- M6 = Миело-эритробластный ЛА представляет собой двойную злокачественную

пролиферацию (стволовой клетки из
которые происходят из красного и гранулоцитарного ряда); развивается в три
последовательные фазы: преимущественно эритробластная (ранее известная как синдром
Ди Гульельмо); смешанная эритро-миелобластная; чистый миелобласт. Эволюция более
серьезная. Более 50% клеток составляют эритробласты; среди неэритроидных клеток более
30% составляют миелобласты.

- M7 = (мегакариобластный LA) может быть определен только иммунофенотипически,

CD42b, CD41a, CD61 положительный, миелопероксидаза и Судан черный отрицательный.

Также был описан М8 (острый панмиелоз), при котором все элементы стволовых клеток в
костном мозге пролиферируют. Это лейкопеническая форма с очень тяжелым течением.

B. Лимфобластный ЛА

По морфологическому критерию описывают три цитологических подтипа:

- L1= лимфобластный ЛА, который чаще встречается у детей и в котором элементы относятся
к типу
микролимфобластные, с гомогенной морфологией; у них высокий уровень терапевтических
ремиссий, более 95% («LAL низкого риска»). Лимфобласты небольшие (в два раза больше
нормального лимфоцита), с небольшим количеством цитоплазмы, гомогенным или
конденсированным хроматином, усеченным или свернутым ядром, редко видимым
ядрышком.

- L2= ЛА с элементами пролимфобластного типа, с большой морфологической

изменчивостью;
 это часто встречается у взрослых и редко у детей; эволюция протекает более тяжело (тип
LAL «высокого риска» - с повышенным риском).

- L3= LA с очень гомогенной клеточной морфологией, с крупными элементами, подобными

наблюдаемым при лимфоме Беркитта (на самом деле это В-лимфобласты); прогноз очень
тяжелый
(LAL типа "very high risk" - очень высокий риск)

2. С цитохимической точки зрения миелобластная МА показывает положительную реакцию

на пероксидазы и с суданской чернью в бластных клетках. Острый монобластный или
миеломонобластный ЛА характеризуется положительной реакцией на эстеразы, а
положительная реакция PAS характеризует лимфобластный ЛА. Цитохимическое
исследование утратило свое значение с внедрением методов иммунофенотипирования и
генетического анализа.

3. Использование моноклональных антител с помощью проточной цитометрии позволяет

провести иммунофенотипирование, т.е. выделить антигены, характерные для каждой
подгруппы ЛА, и соответственно их классифицировать. В то же время выявлены
биклональные или бифенотипические формы ЛА, а также линейная неверность некоторых
ЛА. Недавно эти последние термины были заменены термином смешанный ЛА. Применяя
методы идентификации мембранных иммунологических рецепторов (с помощью
моноклональных антител), было выявлено, что лимфобластные МА могут иметь в качестве
субстрата пролиферацию клеток Т-, В- или «нулевого» типа (без специфических маркеров Т-
или В-типа).

4. Цитогенетический и молекулярный анализ лежит в основе современной классификации

острых лейкозов ВОЗ (таблица № V). Можно выделить ряд генетических аномалий,
некоторые из которых патогномоничны, например, t(15;17) в промиелоцитарном LA.
Считается важным анализировать как минимум четыре гена: (1) bcr-abl для исключения
хронического миелоидного лейкоза, начинающегося с бластного гноя, (2) PML-RAR alpha для
исключения микрогранулярного промиелоцитарного лейкоза, не распознаваемого
морфологически, (3 ) FLT3 и (4) NPM1, последний имеет прогностическое значение и неявно
указывает на показания к лечению (трансплантация).
 HLA-типирование также полезно для поиска совместимого донора для возможной
трансплантации стволовых клеток после достижения полной ремиссии. Также исследуется
вирусная серология, и в случае отрицательного статуса ЦМВ (цитомегаловируса) пациенту
будут переливать только отрицательные продукты крови на ЦМВ-инфекцию.
Таблица № VII. ВОЗ (2008) классификация острых лейкозов
Острый миелоидный лейкоз и родственные новообразования

Острый миелоидный лейкоз с рецидивирующими генетическими аномалиями

ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 APL с t(15;17)(q22;q12); ПМЛ-
РАРА
ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); ДЭК-НУП214
ОМЛ с inv(3)(q21q26.2) или t(3;3)(q21;q26.2); РПН1-ЭВИ1
ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 Предварительный объект: ОМЛ с
мутировавшим NPM1

Временная сущность: ОМЛ с мутировавшим CEBPA

Острый миелоидный лейкоз с изменениями, связанными с миелодисплазией Миелоидные
новообразования, связанные с терапией
Острый миелоидный лейкоз, не уточненный иначе
ОМЛ с минимальной дифференциацией
ОМЛ без созревания
ОМЛ с созреванием
Острый миеломоноцитарный лейкоз
Острый монобластный/моноцитарный лейкоз Острый эритроидный лейкоз
Чистый эритроидный лейкоз
Эритролейкоз, эритроидный/миелоидный Острый мегакариобластный лейкоз
Острый базофильный лейкоз

Острый панмиелоз с миелофиброзом

Миелоидная саркома
Миелоидные пролиферации, связанные с синдромом Дауна
Транзиторный аномальный миелопоэз
Миелоидный лейкоз, ассоциированный с синдромом Дауна Бластическая плазмацитоидная
новообразование дендритных клеток
Острые лейкозы неоднозначного происхождения
Острый недифференцированный лейкоз
Смешанный фенотип острого лейкоза с t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 Острый лейкоз со
смешанным фенотипом с t(v;11q23); MLL переставлен
Смешанный фенотип острый лейкоз, В-миелоидный, БДУ
Смешанный фенотип острый лейкоз, Т-миелоидный, БДУ
Предварительная форма: лимфобластный лейкоз/лимфома из естественных клеток-
киллеров (NK)
В-лимфобластный лейкоз/лимфома
В-лимфобластный лейкоз/лимфома, БДУ
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с рецидивирующими генетическими аномалиями
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL 1
B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(v;11q23); реаранжировка MLL
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) В-
лимфобластный лейкоз/лимфома с гипердиплоидией
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с гиподиплоидией
В-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH
B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1
Т-лимфобластный лейкоз/лимфома
Диагноз острого лейкоза можно уточнить при формах с рецидивирующими
цитогенетическими аномалиями, даже если процент бластов в костном мозге ниже 20%.

В заключение: морфологический облик клеток, их цитохимические и цитоферментные

особенности, фенотипирование клеточной поверхности (спецификация иммунологических
маркеров), а также расширение исследований цитогенетическими и молекулярными
исследованиями (иногда с диагностическим и прогностическим значением), таким образом
доказывают большую гетерогенность лейкозов. Эта неоднородность связана с
разнообразием стадий процесса дифференцировки и созревания клеток-предшественников,
на которые может воздействовать лейкемический стимул.

На диагноз ОЛ указывают признаки неэффективного кроветворения (анемия,

тромбоцитарно-геморрагический синдром или инфекционный синдром), связанные с
пролиферацией и бластной инфильтрацией в лимфатических или нелимфатических органах.

Подтверждение проводится исследованием ткани костного мозга (пролиферация не менее

20% атипичных бластов, смещение нормального костного мозга) и часто исследованием
периферической крови (выделение тех же атипичных бластных клеток в периферической
крови). .

Цитогенетическое и молекулярное исследование уточняют диагноз.

Трудности положительной диагностики возникают при: лейкемических лейкозах с

гипопластическим или апластическим костным мозгом; при лейкозах «тлеющего» или
«низкопроцентного» типа (при лейкозных бластах в узких гнездах; требует исследования
концентрата лейкоцитов, биопсии костного мозга и тщательного динамического наблюдения
за развитием больного); и в «легких», малосимптомных формах (проявляется только при
обычной ангине или «гриппоподобных состояниях»; всегда требует гематологического
контроля).

Дифференциальный диагноз ЛА

1. лейкемоидные реакции при некоторых инфекционных, септических или

паранеопластических состояниях, при которых в периферической крови отмечается
гиперлейкоцитоз (15-40 000 в/мкм) и умеренное отклонение влево, с появлением низкого
процента метамиелоцитов или даже миелоциты. Однако никогда не появляются
миелобласты, отсутствует лейкозный перерыв и не нарушается общий гемопоэз (без анемии
и тромбоцитопении).

2. инфекционный мононуклеоз и вирусный инфекционный лимфоцитоз (развивающийся с

лихорадкой, стенокардией, адено- и гепатоспленомегалией).
Общее состояние хорошее, отсутствует геморрагии, нейтропения и тромбоцитопения,
полиморфизм аномальных мононуклеаров, сохранение нормального ряда в костном мозге и
выделение сывороточных гетерофильных антител (проба Пола Баннеля) исключают
предположение о ЛА.

3. апластическая анемия (при которой также присутствуют анемический, инфекционный и

геморрагический синдромы) дифференцируется от ЛА отсутствием бластоза в
периферической крови, «пустынным» видом костного мозга с участками жировой
трансформации и отсутствием патологические клетки в костномозговых очагах; некоторые
случаи апластической анемии можно вылечить, в то время как при ЛА развитие всегда
приводит к летальному исходу.

4. миелодиспластические синдромы («предлейкемические состояния»), при которых

панцитопения в периферической крови сопровождается богатым, гиперклеточным костным
мозгом с признаками выраженного «дисмиелопоэза», а при наличии бластов процент их
никогда не превышает 20%; ряд случаев со временем перерастает в острый лейкоз.

5. наличие «ревматических» проявлений требует дифференциальной диагностики с

суставным ревматизмом в дебюте. Наличие геморрагического синдрома (даже фруст),
нейтро- и тромбоцитопении предполагает наличие ОЛ и требует прицельного
гематологического исследования (миелограммы).

6. Стадия бластной трансформации хронического гранулоцитарного лейкоза фактически

представляет собой ЛА, завершающий эволюцию этого заболевания в течение нескольких
лет. Клинически отмечается объемная спленомегалия, в лейкоцитарной формуле отсутствует
лейкемический перерыв (имеется определенный процент промежуточных мозговых
элементов)

Эволюция
 При отсутствии лечения развитие ЛА постоянно приводит к летальному исходу во
временном интервале порядка недель или месяцев (2-3 мес). В ряде случаев смерть может
наступить очень быстро (в течение нескольких дней) вследствие кровоизлияния в мозг.
Иногда спонтанная эволюция может затягиваться на несколько месяцев. С помощью
современных средств лечения полные клинические ремиссии могут быть достигнуты более
чем в 95% случаев лимфобластного ОЛ, при этом более половины пациентов выживают
более 5 лет (кажущееся излечение, особенно у детей). При нелимфобластном ЛА процент
полных ремиссий ниже (50-70% случаев), а 20-40% больных выживают более 5 лет.

Неблагоприятными прогностическими факторами являются:

а) для ЛАЛ: возраст до 2 лет и старше 10-12 лет, мужской пол (тестикулярные «святилища»),
лимфаденопатия средостения, поражения ЦНС и яичек, высокое количество лейкоцитов,
подгруппа L3, иммунологический тип с Т-клетками и со зрелыми клетками В .
Неблагоприятные прогностические факторы при ОЛЛ у взрослых: возраст от 30 до 50 лет,
лейкоцитоз 25000 и более (для Т более 50000), цитогенетические аномалии: t(1;19), t(9;22),
t(4;11). ) или другие аномалии 11q23. Прогностические факторы позволяют
стратифицировать пациентов в соответствии с риском

б) для ЛАМ: лейкоцитоз более 100 000/мм3, тромбоцитопения, начальное поражение

мозговых оболочек, гипертрофия десен, CID-синдром, отсутствие первоначального ответа на
терапию. У них неблагоприятный прогноз: крайний возраст, вторичные лейкозы, М0, М5,
М6, М7.

Однако в конечном итоге все случаи заканчиваются геморрагическими или инфекционными

осложнениями. Также могут возникать метаболические осложнения (мочевая нефропатия,
которой также способствует лечение цитостатиками) или связанные с побочными реакциями
на лекарства (см. главу о цитостатиках).

Уход
Целью лечения ЛА является эрадикация лейкемических клеток-предшественников и их
предшественников при сохранении нормальных предшественников.
Современные терапевтические средства направлены на:

1. устранение непосредственной жизненной опасности, создаваемой большими

осложнениями заболевания (поддерживающая терапия);

2. уменьшение массы лейкозных клеток до достижения полной ремиссии (полная

индукционная терапия ремиссии);

3. профилактика рецидивов (полная поддерживающая терапия);

4. эрадикация остаточной лейкемической популяции (после цитостатической терапии) путем

неспецифической стимуляции опухолевой реактивности организма (иммунотерапия).

1. Общие мероприятия и поддерживающая терапия:

а) изоляция больного и недопущение инфекционных контактов; сбалансированное питание,

исключающее овощи и свежие фрукты; стерилизация кишечной флоры антибиотиками из
группы хинолонов (спорно, т.к. могут выделяться резистентные штаммы)

б) установка центрального венозного катетера с целью создания безопасной венозной

линии для проведения химиотерапии, медикаментозного лечения и парентерального
питания, переливания продуктов крови, а также забора крови для анализа

в) перед любым терапевтическим вмешательством у подходящих пациентов будет взята

кровь для HLA-типирования с целью трансплантации стволовых клеток в качестве лечения
консолидации
г) гематологическая реанимация (поддерживающая терапия) показана при инфекции,
выраженной тромбоцитопении (менее 20 000/мм3), выраженном лейкоцитозе (более 100
000/мм3), выраженной анемии (Hgb менее 8 г%), гиперурикемии, ХИДК.
[10:49 pm, 18/10/2022] Karine Galoyan: Инфекция будет лечиться в срочном порядке с
помощью комбинации антибиотиков широкого спектра действия (гентамицин +
цефалоспорин + карбенициллин), при необходимости противогрибковая (лихорадка выше 38
градусов, которая не спадает после 72 часов лечения антибиотиками).

Таргетная антибактериальная терапия будет применяться в соответствии с результатами

антибиотикограммы и посевов.

Трансфузии или эритроцитарная масса корректируют анемию. Гиперлейкоцитоз и

гиперурикемия (с риском кровоизлияния в мозг, соответственно почечной недостаточности)
требуют адекватной гидратации (диурез более 1500 мл/сут), подщелачивания мочи
(бикарбонат натрия) и введения аллопуринола (Милурит, 400-600 мг/сут).

А. Лечение ЛАМ

Индукционная терапия

Даунорубицин 45–60 мг/м2/день или идарубицин 12 мг/м2/день, дни 1–3 внутривенно в

сочетании с цитозин-арабинозидом (Цитозар, ARA-C) 100–200 мг/м2/день внутривенно,
продолжают 1–7 дни. 60-85% больных достигают полной ремиссии.

Полная ремиссия: нейтрофилы более 1500, тромбоциты более 100 000, костный мозг с
клеточностью не менее 20% с менее чем 5% бластов, отсутствие телец Ауэра и отсутствие
экстрамедуллярных очагов в течение 4 недель. Средняя продолжительность ремиссии
составляет 8-12 месяцев, без другого лечения.

После достижения ремиссии проводится консолидирующее лечение (высокодозная

химиотерапия или трансплантация костного мозга от родственного донора).
 Консолидирующее лечение (или усиление ремиссии) при ЛАМ: Цитозар 3 г/м2 каждые 12
часов в течение 4-12 введений в сочетании с антрациклином, митоксантроном или
амсакрином. Долгосрочная выживаемость (иногда эквивалентная излечению) составляет
около 20% при консолидации с помощью высоких доз Цитозара и удваивается (40%) у
пациентов, получающих консолидацию с трансплантацией стволовых клеток. Разница не так
велика, если учесть, что обычно для трансплантации отбирают молодых пациентов с лучшей
эволюцией. Решение должно приниматься индивидуально, в зависимости от генетических и
молекулярных прогностических факторов, доступности трансплантации, наличия
совместимого донора, сопутствующих заболеваний, но не в последнюю очередь желания
пациента.

Трансплантацию стволовых клеток также можно проводить у пациентов во второй или

третьей ремиссии или у пациентов без ремиссии, но результаты хуже. Это лечение для
закрепления уже достигнутой ремиссии или может превратить частичную ремиссию в
полную.

Поддерживающее лечение не имеет такого же эффекта, как при ОЛЛ, его эффективность не
доказана, оно не продлевает выживаемость. Принято, однако, что введение высокой дозы
Цитозара, 2-3 г/м2, 4-6 введений с 12-часовыми интервалами, по крайней мере, один цикл,
продлевает выживаемость.

Лечение особых форм:

Пожилые: люди старше 60-70 лет, с сопутствующими заболеваниями: химиотерапия

Цитозаром и Фармарубицином в меньших дозах или только Цитозар подкожно 2х30мг/сут
10-15 дней в месяц

Лечение моноклональными антителами Милотарг (анти-CD33) может быть связано.

Процент 30-50% пациентов достигает ремиссии с уровнем смертности 15-20% при
индукционном лечении.

У беременных: при формах с гиперлейкоцитозом показан аферез; препараты крови можно

вводить так же, как и другим пациентам; химиотерапии из-за ее определенного
тератогенного потенциала следует избегать, по крайней мере, в течение первого триместра
беременности.
Мутагенный эффект различен для разных химиотерапевтических препаратов. Другое
решение — прервать беременность и назначить стандартное лечение.

Вторичный ОМЛ (на фоне предшествующей химиотерапии): лечение идентично, но только у

меньшинства пациентов достигается ремиссия, а выживаемость составляет менее одного
года.

Лечение рецидивов и рефрактерных форм:

При рецидиве можно применять тот же протокол или протокол, в котором используются
цитостатики, отличные от тех, которые применялись изначально. Пациентам можно
проводить трансплантацию, но результаты хуже, чем у пациентов в стадии ремиссии с
химиочувствительным заболеванием.

Лечение промиелоцитарного лейкоза: это форма, характеризующаяся наличием

транслокации t(15;17). Профилактику и лечение геморрагических проявлений проводят
концентратом тромбоцитов и свежезамороженной плазмой.

Индукционная терапия включает ретиноевую кислоту 45 мг/м2/день перорально в сочетании

с антрациклином (идарубицин 12 мг/м2/день) на 2, 4, 6 и 8 день (Цитозар только у пациентов
с высоким риском). За индукцией следует консолидация (3 месячных цикла), целью лечения
является достижение полной молекулярной ремиссии в конце консолидации.

Поддерживающую терапию ретиноевой кислотой, метотрексатом и пури-нетолом проводят в

течение 2 лет.

При рецидивах и у пациентов, устойчивых к ретиноевой кислоте, можно прибегнуть к

лечению триоксидом мышьяка. Доза составляет 0,15 мг/кг/день в течение 2 часов
ежедневно до достижения ремиссии в течение максимум 60 дней.

Консолидацию дают только 5 дней в неделю по 25 доз.

B. Лечение ЛАЛ

Только специфическое цитостатическое лечение отличается от ЛАМ, общие меры и

поддерживающая терапия аналогичны. Протоколы для взрослых, хотя и становятся все
более агрессивными, приближаются к применяемым для детей, но дают слабые результаты.

Считается, что взрослый ОЛЛ является другим заболеванием, чем детский ОЛЛ, из-за
связанного с ним аномального кариотипа. У взрослых нет ОЛЛ низкого риска (только
стандартный, высокий и очень высокий риск). В целом частота полной ремиссии высока,
85%, но у большинства больных рецидивы возникают именно из-за цитогенетических
изменений.
Индукция проводится винкристином 1,4 мг/м2/сут в 1, 8, 15 и 22 дни, даунорубицином 45
мг/м2/сут на 1, 8, 15 и 22 дни, преднизолоном 60 мг/сут на 1-28 дни, до которых связывается
аспарагиназой и иногда циклофосфамидом.

Для консолидации вводят комбинации высоких доз метотрексата и высоких доз ARA-C. 6-
меркатопурин (пури-нетол) также используется как для консолидации, так и в качестве
поддерживающего лечения.

Профилактику рецидивов в ЦНС проводят следующим образом: проводят первое введение

метотрексата 15 мг интратекально и собирают ЦСЖ. Если жидкость не содержит бластов,
протокол продолжают только профилактическим введением метотрексата.

Если анализ спинномозговой жидкости положительный, продолжайте трехкратное введение

метотрексата 15 мг, цитозара 40 мг и дексаметазона 4 мг.

При менингеальном и церебральном определениях цитозин-арабинозид можно вводить в

липосомальной форме (препарат DepoCyteR) с интервалом в 21 день.
Одна треть взрослых ОЛЛ содержит минорный (190 кДа) слитый ген bcl-abl, который
отличается от такового при хроническом миелоидном лейкозе.

Поэтому при постановке диагноза проводится цитогенетический и молекулярный анализ на

эту мутацию и одновременно с химиотерапией проводится лечение иматинибом мезилатом
(ГливекР) 400 мг/сут, неселективным ингибитором тирозинкиназы.
Молодых пациентов будут лечить по протоколу индукции ремиссии для пациентов с очень
высоким риском одновременно с введением Гливека.

После достижения ремиссии будет выполнена аллогенная трансплантация от родственного

или неродственного донора. Таким способом удается вылечить 35-50% больных. Пожилым
пациентам без родственного донора трансплантация не показана.

от неродственного донора и продолжается стандартный протокол химиотерапии. Лечение

Гливеком будет продолжаться неопределенно долго, как и при хроническом миелоидном
лейкозе.