Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie «Nicolae Testemiţanu»

Промиелоцитарный лейкоз
Студент: Гербиш А.
Группа: М-1913
 Острый промиелоцитарный лейкоз
– особый вариант острого миелоидного
лейкоза
с преобладанием аномальных
промиелоцитов,
характеризующийся генетическими мутациями,
приводящими к рекомбинации гена RARA
с геном PML (мутация t (15; 17) (q22; q12))

2
 Как происходит мутация
Ген PML/RARa называют «химерным», поскольку в норме он не существует, а образуется в
результате хромосомной транслокации t(15;17) – обмена участками между 15-й и 17-й хромосомами.

PML/RARa кодирует аномальный белок PML/RARa с измененными свойствами нормального

белка RARa.

В норме белок RARa является рецептором ретиноевой кислоты в ядре клетки.

Белок RARa утрачивает контролирующую функцию при присоединении к нему ретиноевой
кислоты.

Аномальный белок PML/RARa за счет структурных изменений, вызванных включением в его состав
части белка PML, может контролировать работу расширенного спектра генов. В результате белок
PML/RARa нарушает работу генов, отвечающих за созревание молодых миелоидных клеток в
костном мозге, и приводит к развитию опухоли.

3
Созревание клеток останавливается на стадии промиелоцитов, которые
накапливаются в костном мозге и вытесняют нормальные клетки
кроветворения.
Целенаправленная терапия острого промиелоцитарного лейкоза проводится
полностью транс-ретиноевой кислотой (АTRA). Под действием препарата
нарушается связь белка PML/RARa с регулируемыми генами, блок
созревания промиелоцитов снимается.
Под действием другого препарата – триоксида мышьяка – происходит
разрушение самого белка PML/RAR.

4
 Этиология
 ОПЛ в большинстве случаев неизвестна.
В последние годы описывается все больше случаев возникновения ОПЛ как
вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией (ХТ) и
облучением.
Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный
ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения
ХТ по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами
топоизомеразы II (антрациклины, или митоксантрон, реже этопозид).

У 57 % пациентов первичной опухолью был рак молочной железы, далее

следуют неходжкинские лимфомы, значительно реже – лимфома Ходжкина.

5
 Эпидемиология заболевания
 заболевание диагностируется во всех возрастных группах, его частота
крайне низка у пациентов в возрасте до 10 лет.
 в возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ составляет 3‒4 %.
 в возрасте от 10 до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно
возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего
вероятность возникновения заболевания снижается.
 большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет.
Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет

6
Классификация заболевания
Пациенты с ОПЛ подразделяются на группы риска в зависимости
от лабораторных показателей общего анализа крови при
манифестации заболевания:
 группа низкого риска: лейкоциты <10 × 109 /л
 группа высокого риска: лейкоциты >10 × 109 /л

7
Смертность от ОПЛ в популяционных исследованиях

 Surveillance, Epidemiology, and End Results database (NCI, USA) -

17%
 Swedish Adult Acute Leukemia Registry - 29%
 Canadian study by Paulson et al. in 2014 – 22%

8
Клиническая картина заболевания
 типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический
синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный
фибринолиз, ДВС-синдром, обычно – лейкопения
• существуют ОПЛ, которые протекают легче: отсутствуют проявления геморрагического
синдрома, больные в течение нескольких месяцев наблюдаются по поводу лейкопении,
умеренной тромбоцитопении.
Проявления геморрагического синдрома (кровоточивость десен,
повышенная травмируемость кожных покровов, синяки, петехии, нередко
кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта) на момент диагностики
имеются у 90 % пациентов.
Гепатоспленомегалия или лимфаденопатия определяются менее чем у
20 % пациентов.

9
Иммунофенотип
• Определяется выраженная экспрессия CD33
• Экспрессируются антигены CD13 и CD117
• Маркеры ранних стадий дифференцировки клеток гранулоцитарного
ростка - CD34 определяются в 25% случаев.
• Практически всегда при ОПЛ позитивной бывает реакция с антителами к
антигену CD9
• Маркер NK–клеток (CD56) - явление нечастое (15%)

10
 Лабораторные диагностические исследования
у 80 % пациентов манифестация заболевания характеризуется лейкопенией
(медиана числа лейкоцитов составляет 1,8 × 109 /л).
у15‒20 % пациентов в дебюте болезни выявляется лейкоцитоз с увеличением
числа лейкоцитов до ≥150 × 10 /л.
у подавляющего числа пациентов (80‒90 %) определяется анемия, причем у
половины из них концентрация гемоглобина составляет <100 г/л
У 75 % пациентов содержание тромбоцитов снижается до ≤50 × 109 /л.

11
диагноз может быть заподозрен при морфологической оценке лейкемических
клеток.
Для этого необходимо получить цитологический препарат костного мозга
(КМ) путем пункции.
- Бластные клетки при ОПЛ характеризуются ядерным полиморфизмом и
наличием крупной фиолетово-бурой зернистости, густо заполняющей
цитоплазму, большим количеством палочек Ауэра (классический
гипергранулярный вариант ОПЛ).
- Классическим признаком опухолевых клеток ОПЛ является очень
выраженная цитохимическая реакция на миелопероксидазу (MPO), липиды,
которая выявляется с помощью суданового черного (SBB), и на
хлорацетатэстеразу

12
13
Когда выполнять контрольную пункцию костного мозга

• У больных ОПЛ после курса химиотерапии наблюдается две

волны «выхода» из агранулоцитоза.
• Первую контрольную пункцию костного мозга следует выполнять
не ранее завершения второй «волны» выхода в среднем на 30-35
день после завершения курса химиотерапии
• Более ранний анализ пунктата костного мозга может привести к ложному подсчету
процента бластных клеток – оставшихся и продолжающих дифференцироваться
опухолевых клеток, которые через 7-10 дней полностью исчезнут из костного мозга.

14
Принципы лечения. Терапия индукции ремиссии

• пациентам с верифицированным ОПЛ индукционная терапия: сочетанное

применение ATRA и антрациклинов с цитарабином или без него (режимы
AIDA, 7 + 3)
• всем пациентам курс ХТ должен быть начат не позднее 3-го дня от начала
лечения ATRA.
• Пациентам с числом лейкоцитов >10 × 109 /л курс противоопухолевыми
препаратами начинают одномоментно с ATRA. Оптимальным днем начала
курса ХТ для пациентов с числом лейкоцитов менее 10*109/л оптимально -
на второй день от начала приема ATRA, поскольку к этому времени уже
должен быть подтвержден диагноз ОПЛ, и вероятность развития раннего
ретиноидного синдрома крайне мала.

15
Консолидирующая терапия
• Рекомендуется пациентам с ОПЛ, завершившим индукционный этап
лечения, применение консолидирующей терапии с включением ATRA для
снижения вероятности развития рецидива заболевания
• пациентам с ОПЛ, получавшим на индукционном этапе ATRA и ХТ,
проводить 3 курса консолидации, включающей антрациклины
(идарубицин, даунорубицин и митоксантрон)

16
 Поддерживающая терапия
Рекомендуется у пациентов с ОПЛ, завершивших программу индукции и
консолидации ремиссии без применения АТО, проводить поддерживающее
лечение ATRA, метотрексатом и меркаптопурином в течение двух лет, либо до
констатации рецидива.

• всем пациентам с ОПЛ, получающим поддерживающую терапию, регулярное

выполнение общего анализа ПК с подсчетом лейкоцитарной формулы и
определением числа ретикулоцитов и тромбоцитов для своевременной
модификации доз цитостатических препаратов

17
 Библиография
 Генетическая энциклопедия
https://www.genokarta.ru/gene/PMLRARa
 meduniver.com
https://meduniver.com/Medical/gematologia/principi_atra_terapii.html
 Протокол по Клиническим рекомендациям (Общероссийский национальный союз
"Ассоциация онкологов России", 2019)
https://cyberleninka.ru/article/n/natsionalnye-klinicheskie-rekomendatsii-po-diagnostike-i-lecheniyu-ostryh-mi
eloidnyh-leykozov-vzroslyh

18
Спасибо за внимание!

19